テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法
【課題】テトラヒドロピリジン誘導体を合成する手法を確立すること。
【解決手段】
下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体。
（ここでＲ２は、アリール基であり、Ｒ３はアリール基又はアルキル基である。）
【解決手段】
下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体。
（ここでＲ２は、アリール基であり、Ｒ３はアリール基又はアルキル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
現在、触媒的不斉合成法は様々な金属触媒を用いることにより達成されているが、これら触媒には高度に立体選択的な反応場を構築すべく緻密に設計された配位子が用いられており、例えば、従来の技術として、イミダゾリン−アミノフェノール配位子が下記特許文献１に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−０４４９２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、金属錯体を触媒として用いたピロールとニトロアルケンのマイケル反応を触媒的不斉合成法に応用した例は無く、反応基質の拡大のためには金属触媒を用いた反応系の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒を用いたマイケル反応及びそれにより得られるピロール誘導体を出発原料とするテトラヒドロピリジン誘導体合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子を配位させた触媒の存在下で、ピロールとニトロアルケンを反応させることで、ピロール誘導体を合成し、ピロール誘導体の還元、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行うことで（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るピロール誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、ピロールとニトロアルケンを反応させる。
【化１】
【０００９】
なおこの結果、下記式（２）で示されるピロール誘導体を得ることができる。
【化２】
（ここでＲ１はアリ−ル基又はアルキル基である）
【００１０】
また、上記式（２）で示されるピロール誘導体はニトロ基の還元し、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応により下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を合成することができる。なお、ここでの還元反応は限定されるわけではないが、例えばニッケルボライドと水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより達成できる。
【化３】
（ここでＲ２はアリール基であり、Ｒ３はアリール基又はアルキル基である）
【発明の効果】
【００１１】
以上、本発明により、金属触媒を用いたマイケル反応及びそれにより得られるピロール誘導体を用いて合成したテトラヒドロピリジン誘導体を提供することが可能となり、反応基質の拡大を行なうことができる。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１３】
（実施形態１）
本実施形態に係るピロール誘導体の製造方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、ピロールと、ニトロアルケンを反応させる。
【化４】
【００１４】
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。またフェノール環にニトロ基を有するため活性が高い。
【００１５】
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、ＣｕＣｌ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２等を用いることができる。
【００１６】
本実施形態に係る触媒は、ピロールを用いた不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、ピロールとニトロアルケンを反応させてピロール誘導体を合成することができる。
【化５】
【００１７】
上記反応は、トルエン中において行なうことが好ましい。
【００１８】
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（４）で示される。ここにおいてＲ１は限定されるわけではないが、例えばアリール基又はアルキル基を用いることができる。アリール基の場合、限定されるわけではないが、電子求引性基であることが好ましく、具体的にはフェニル基、トリル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基等を挙げることができるがこれに限定されない。またアルキル基の場合、炭素数３以上８以下の直鎖状の又は分岐を有するものであることが好ましく、具体的には、イソプロピル基、シクロヘキシル基、１−フェニルエチル基を挙げることができる。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、ピロールを１モルとした場合、０．５モル以上１モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．５モル以上０．６モル以下の範囲内である。
【化６】
【００１９】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すピロール誘導体を得ることができる。
【化７】
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基である。）
【００２０】
（配位子の合成）
また本実施形態に係る配位子は、限定されるわけではないが、合成によって製造することができる。合成方法も、上記配位子を得ることができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば以下に示す方法により合成することができる。
【００２１】
まず、下記式（５）で示されるジアミンに対し、酸存在のもと、クロロオルト酢酸トリエチルを反応させることで、下記式（６）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンを得ることができる。
【化８】
【化９】
【００２２】
次に、上記式（６）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンに対し、塩基として有機アミンのもと、スルホニルクロライド又はアルキルはライドを反応させることで、下記式（７）で示される化合物を得ることができる。
【化１０】
【００２３】
次に、上記式（７）で示される化合物に対し、アルキルアミンを反応させることで下記式（８）により示される第二級アミン部位を持つイミダゾリン化合物を得ることができる。特に、上記式（７）において、Ｘがクロル基の場合、ヨウ化ナトリウムの存在の元に行なうのが好ましい。
【化１１】
【００２４】
次に、上記式（８）で示されるイミダゾリン化合物に対し、還元剤のもと３−ニトロ−５−ブロモサリチルアルデヒドを反応させることで上記式（１）の本実施形態に係る配位子を得ることができる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
【化１２】
【００２５】
以上、本実施形態に係る触媒によると、不斉触媒を用いて不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応と複数の化合物を一度に合成することが可能であり、より高効率で有用な不斉合成法、それに用いられる触媒更には配位子となる。
【００２６】
（実施例）
ここで、上記実施形態に係る触媒の効果につき、実際に触媒を作成し、その効果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る触媒も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。
【００２７】
（触媒の準備）
本実施例では、下記式（１）で示される配位子を合成し、その配位子を金属に配位させ、不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いた。
【化１３】
【００２８】
（配位子の合成）
まず（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミンを１ｇ用意し、これに酸の存在下、クロロオルト酢酸トリエチルと室温で１５時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製することでクロロメチル末端を有するイミダゾリンを１．０１ｇ得た。
【００２９】
次に、上記で得たクロロメチル末端を有するイミダゾリンを０．２７１ｇ用い、ジイソプロピルエチルアミン０．２５７ｍｌの存在下、パラトルエンスルホニルクロライド０．２４８ｇと０℃で６０分反応させ、シリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製することでトシル化されたイミダゾリンを０．４０１ｇ得た。
【００３０】
次に、上記で得たトシル化されたイミダゾリンを０．５４３ｇ用い、ヨウ化カリウムの存在下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと室温で１４時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製することで二級アミン部位を有するイミダゾリンを６７７ｇ得た。
【００３１】
次に、二級アミン部位を有するイミダゾリン０．５０９ｇを用い、３−ブロモ５−ニトロサリチルアルデヒド０．４９２ｇと１時間室温で攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を０℃にて２時間かけて２．０ｍｌ加え、その後室温にて３０分攪拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製することで上記式（１）で示される配位子を０．３４２ｇ得た。
【００３２】
なお、この結果得られた化合物について、プロトン核磁気共鳴分光法による測定を行ったところ、上記式（１）で示される化合物であることが確認できた。なおプロトン核磁気共鳴分光法による測定の結果を以下に示しておく。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｄ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、１H）、３．９３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．０５（ｍ、１H）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ、２H）、６．９９−７．０２（ｍ、２H）、７．１２−７．１５（ｍ、２H）、７．２０−７．２５（ｍ、３H）、７．３３−７．４５（ｍ、８H）、８．００−８．０２（ｍ、１H）、８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ，１Ｈ）
【００３３】
そしてこの得られた配位子を０．０１２２ｇ用い、これにトリフロオメタンスルホンサン銅（Ｉ）を配位させることで触媒として不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なった。
【００３４】
（実施例１）
本実施例は、トルエン中に無水トルエン０．３７５ｍｌに溶解したトランス−β−ニトロスチレン０．０２２ｇ、ピロール０．０２１ｍｌを上記触媒の存在下、０℃、２７時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０３２ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は７３％（９０％ｅｅ）であった。
【化１４】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ， ３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ， ２Ｈ），６．６７−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １３７．９，１２９．２，１２８．９，１２８．１，１２７．９，１１８．２，１０８．６，１０５．８，７９．２，４２．９，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（７０：３０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．８ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝９．６ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１１．０ｍｉｎ， ９０％ｅｅ，［α］Ｄ２０＝−６７．６（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３，９０％ｅｅ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１９，３０２９，１５４８，１３６９ｃｍ−１．
【００３５】
（実施例２）
本実施例は、上記実施例１と、反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（２−２）を０．０３０ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は８１％（８３％ｅｅ）であった。
【化１５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｂｒ， １Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．７，１２９．３，１２８．５，１２８．３，１２６．２，１１７．５，１０８．８，１０５．６，８０．３，３６．７，３３．７，３２．９、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （７０：３０ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．８ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１６．７ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１８．８ ｍｉｎ、８３％ｅｅ；［α］Ｄ２０＝−７．６（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３，８３％ｅｅ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２１，２９２５，１５４９，１３７９ｃｍ−１．
【００３６】
（実施例３）
本実施例は、上記実施例１において得られたピロール誘導体（２−１）に対し還元反応を行ったものである。本反応は、メタノール中にピロール誘導体（２−１）０．０２２ｇ、ニッケルクロライド０．０２４ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．０４５ｇを０℃、２０分反応させることで行った。この結果、下記（９）に示す化合物を０．０１９ｇ得た。
【化１６】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．９９ （ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．７，１３４．２，１３０．３，１２９．９，１２８．５，１１９．０，１０９．２，１０６．６，４８．４，３１．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３６１，３１８９，３０９５，２９２４，２８５４，１５７７，１４５２ｃｍ−１．
【００３７】
次に、上記得られた還元体（９）を用いてピクテット・スペングラー反応を行った。具体的に説明すると本反応は、１，２−ジクロロエタン中に還元体（９）０．０１５ｇ、４−ブロモベンズアルデヒド０．０２２ｇ、硫酸ナトリウム０．１００ｇ、トリフルオロ酢酸０．００６ｍｌを４０℃、１．５時間反応させることで行った。この結果、下記（３−１）に示す化合物を０．０２６ｇ得た。また（３−１）の収率は８０％（８３％ｅｅ）であった。
【化１７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１８ （ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ， １Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．０，１４１．８，１３１．４，１３０．１，１２８．８，１２８．３，１２７．２，１２１．２，１１９．９，１１６．８，１０５．８，５８．１，５２．３，４２．０，２９．７； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ）：３５３．０６５３，ｆｏｕｎｄ，ｍ／ｚ３５３．０６２６；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （９０：１０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．８ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）； ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１６．７ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝ ２５．８ｍｉｎ、９１％ｅｅ．［α］Ｄ２０＝＋１２．１（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ３）
【００３８】
（実施例４）
本反応は、１，２−ジクロロエタン中に、上記実施例３と同様にして得られた還元体（９）０．０１６ｇ、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０１１ｍｌ、硫酸ナトリウム０．１００ｇ、トリフルオロ酢酸０．００７ｍｌを４０℃、１時間反応させることで行った。この結果、下記（３−２）に示す化合物を０．０２３ｇ得た。また（３−１）の収率は９４％であった。
【化１８】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ）， ６．１６（ｂｒ，１Ｈ），６．０３−６．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．４１（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．７，１２８．８，１２８．４，１２７．８，１２７．４，１１８．３，１１７．１，１０４．９，５８．９，５１．４，４２．３，４１．０，２９．８，２７．２，２６．７，２６.６８，２６．５；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２ （Ｍ＋Ｈ）：２８１．２０１８，ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８１．２０１３；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（９０：１０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ， １．０ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝４３．４ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１０．６ｍｉｎ；８０％ｅｅ．［α］Ｄ２０＝＋１９．３（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）
【００３９】
以上の通り、本実施例によると、不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、多環式のピロール化合物を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テトラヒドロピリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【０００３】
現在、触媒的不斉合成法は様々な金属触媒を用いることにより達成されているが、これら触媒には高度に立体選択的な反応場を構築すべく緻密に設計された配位子が用いられており、例えば、従来の技術として、イミダゾリン−アミノフェノール配位子が下記特許文献１に記載されている。
【０００４】
【特許文献１】特開２００８−０４４９２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、金属錯体を触媒として用いたピロールとニトロアルケンのマイケル反応を触媒的不斉合成法に応用した例は無く、反応基質の拡大のためには金属触媒を用いた反応系の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒を用いたマイケル反応及びそれにより得られるピロール誘導体を出発原料とするテトラヒドロピリジン誘導体合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子を配位させた触媒の存在下で、ピロールとニトロアルケンを反応させることで、ピロール誘導体を合成し、ピロール誘導体の還元、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応を行うことで（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るピロール誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、ピロールとニトロアルケンを反応させる。
【化１】
【０００９】
なおこの結果、下記式（２）で示されるピロール誘導体を得ることができる。
【化２】
（ここでＲ１はアリ−ル基又はアルキル基である）
【００１０】
また、上記式（２）で示されるピロール誘導体はニトロ基の還元し、続くアルデヒドとのピクテット・スペングラー反応により下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を合成することができる。なお、ここでの還元反応は限定されるわけではないが、例えばニッケルボライドと水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより達成できる。
【化３】
（ここでＲ２はアリール基であり、Ｒ３はアリール基又はアルキル基である）
【発明の効果】
【００１１】
以上、本発明により、金属触媒を用いたマイケル反応及びそれにより得られるピロール誘導体を用いて合成したテトラヒドロピリジン誘導体を提供することが可能となり、反応基質の拡大を行なうことができる。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１３】
（実施形態１）
本実施形態に係るピロール誘導体の製造方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、ピロールと、ニトロアルケンを反応させる。
【化４】
【００１４】
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。またフェノール環にニトロ基を有するため活性が高い。
【００１５】
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、ＣｕＣｌ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２等を用いることができる。
【００１６】
本実施形態に係る触媒は、ピロールを用いた不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、ピロールとニトロアルケンを反応させてピロール誘導体を合成することができる。
【化５】
【００１７】
上記反応は、トルエン中において行なうことが好ましい。
【００１８】
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（４）で示される。ここにおいてＲ１は限定されるわけではないが、例えばアリール基又はアルキル基を用いることができる。アリール基の場合、限定されるわけではないが、電子求引性基であることが好ましく、具体的にはフェニル基、トリル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、１−ナフチル基等を挙げることができるがこれに限定されない。またアルキル基の場合、炭素数３以上８以下の直鎖状の又は分岐を有するものであることが好ましく、具体的には、イソプロピル基、シクロヘキシル基、１−フェニルエチル基を挙げることができる。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、ピロールを１モルとした場合、０．５モル以上１モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．５モル以上０．６モル以下の範囲内である。
【化６】
【００１９】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すピロール誘導体を得ることができる。
【化７】
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基である。）
【００２０】
（配位子の合成）
また本実施形態に係る配位子は、限定されるわけではないが、合成によって製造することができる。合成方法も、上記配位子を得ることができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば以下に示す方法により合成することができる。
【００２１】
まず、下記式（５）で示されるジアミンに対し、酸存在のもと、クロロオルト酢酸トリエチルを反応させることで、下記式（６）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンを得ることができる。
【化８】
【化９】
【００２２】
次に、上記式（６）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンに対し、塩基として有機アミンのもと、スルホニルクロライド又はアルキルはライドを反応させることで、下記式（７）で示される化合物を得ることができる。
【化１０】
【００２３】
次に、上記式（７）で示される化合物に対し、アルキルアミンを反応させることで下記式（８）により示される第二級アミン部位を持つイミダゾリン化合物を得ることができる。特に、上記式（７）において、Ｘがクロル基の場合、ヨウ化ナトリウムの存在の元に行なうのが好ましい。
【化１１】
【００２４】
次に、上記式（８）で示されるイミダゾリン化合物に対し、還元剤のもと３−ニトロ−５−ブロモサリチルアルデヒドを反応させることで上記式（１）の本実施形態に係る配位子を得ることができる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
【化１２】
【００２５】
以上、本実施形態に係る触媒によると、不斉触媒を用いて不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応と複数の化合物を一度に合成することが可能であり、より高効率で有用な不斉合成法、それに用いられる触媒更には配位子となる。
【００２６】
（実施例）
ここで、上記実施形態に係る触媒の効果につき、実際に触媒を作成し、その効果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る触媒も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。
【００２７】
（触媒の準備）
本実施例では、下記式（１）で示される配位子を合成し、その配位子を金属に配位させ、不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応に用いた。
【化１３】
【００２８】
（配位子の合成）
まず（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミンを１ｇ用意し、これに酸の存在下、クロロオルト酢酸トリエチルと室温で１５時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製することでクロロメチル末端を有するイミダゾリンを１．０１ｇ得た。
【００２９】
次に、上記で得たクロロメチル末端を有するイミダゾリンを０．２７１ｇ用い、ジイソプロピルエチルアミン０．２５７ｍｌの存在下、パラトルエンスルホニルクロライド０．２４８ｇと０℃で６０分反応させ、シリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製することでトシル化されたイミダゾリンを０．４０１ｇ得た。
【００３０】
次に、上記で得たトシル化されたイミダゾリンを０．５４３ｇ用い、ヨウ化カリウムの存在下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと室温で１４時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィ−を用いて精製することで二級アミン部位を有するイミダゾリンを６７７ｇ得た。
【００３１】
次に、二級アミン部位を有するイミダゾリン０．５０９ｇを用い、３−ブロモ５−ニトロサリチルアルデヒド０．４９２ｇと１時間室温で攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を０℃にて２時間かけて２．０ｍｌ加え、その後室温にて３０分攪拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−を用いて精製することで上記式（１）で示される配位子を０．３４２ｇ得た。
【００３２】
なお、この結果得られた化合物について、プロトン核磁気共鳴分光法による測定を行ったところ、上記式（１）で示される化合物であることが確認できた。なおプロトン核磁気共鳴分光法による測定の結果を以下に示しておく。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｄ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、１H）、３．９３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．０５（ｍ、１H）、４．１５（ｄ、２Ｈ）、４．７０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．０４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ、２H）、６．９９−７．０２（ｍ、２H）、７．１２−７．１５（ｍ、２H）、７．２０−７．２５（ｍ、３H）、７．３３−７．４５（ｍ、８H）、８．００−８．０２（ｍ、１H）、８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ，１Ｈ）
【００３３】
そしてこの得られた配位子を０．０１２２ｇ用い、これにトリフロオメタンスルホンサン銅（Ｉ）を配位させることで触媒として不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なった。
【００３４】
（実施例１）
本実施例は、トルエン中に無水トルエン０．３７５ｍｌに溶解したトランス−β−ニトロスチレン０．０２２ｇ、ピロール０．０２１ｍｌを上記触媒の存在下、０℃、２７時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０３２ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は７３％（９０％ｅｅ）であった。
【化１４】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ， ３Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ， ２Ｈ），６．６７−６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．１８（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １３７．９，１２９．２，１２８．９，１２８．１，１２７．９，１１８．２，１０８．６，１０５．８，７９．２，４２．９，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（７０：３０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．８ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝９．６ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１１．０ｍｉｎ， ９０％ｅｅ，［α］Ｄ２０＝−６７．６（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３，９０％ｅｅ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３４１９，３０２９，１５４８，１３６９ｃｍ−１．
【００３５】
（実施例２）
本実施例は、上記実施例１と、反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（２−２）を０．０３０ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は８１％（８３％ｅｅ）であった。
【化１５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｂｒ， １Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１７−６．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．０７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．７，１２９．３，１２８．５，１２８．３，１２６．２，１１７．５，１０８．８，１０５．６，８０．３，３６．７，３３．７，３２．９、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （７０：３０ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．８ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１６．７ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１８．８ ｍｉｎ、８３％ｅｅ；［α］Ｄ２０＝−７．６（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３，８３％ｅｅ）；ＩＲ（ｎｅａｔ）３４２１，２９２５，１５４９，１３７９ｃｍ−１．
【００３６】
（実施例３）
本実施例は、上記実施例１において得られたピロール誘導体（２−１）に対し還元反応を行ったものである。本反応は、メタノール中にピロール誘導体（２−１）０．０２２ｇ、ニッケルクロライド０．０２４ｇ、水素化ホウ素ナトリウム０．０４５ｇを０℃、２０分反応させることで行った。この結果、下記（９）に示す化合物を０．０１９ｇ得た。
【化１６】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１５−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．９９ （ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４４．７，１３４．２，１３０．３，１２９．９，１２８．５，１１９．０，１０９．２，１０６．６，４８．４，３１．６；ＩＲ（ｎｅａｔ）３３６１，３１８９，３０９５，２９２４，２８５４，１５７７，１４５２ｃｍ−１．
【００３７】
次に、上記得られた還元体（９）を用いてピクテット・スペングラー反応を行った。具体的に説明すると本反応は、１，２−ジクロロエタン中に還元体（９）０．０１５ｇ、４−ブロモベンズアルデヒド０．０２２ｇ、硫酸ナトリウム０．１００ｇ、トリフルオロ酢酸０．００６ｍｌを４０℃、１．５時間反応させることで行った。この結果、下記（３−１）に示す化合物を０．０２６ｇ得た。また（３−１）の収率は８０％（８３％ｅｅ）であった。
【化１７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．７１−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１８ （ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ， １Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．０，１４１．８，１３１．４，１３０．１，１２８．８，１２８．３，１２７．２，１２１．２，１１９．９，１１６．８，１０５．８，５８．１，５２．３，４２．０，２９．７； ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ）：３５３．０６５３，ｆｏｕｎｄ，ｍ／ｚ３５３．０６２６；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （９０：１０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．８ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）； ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１６．７ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝ ２５．８ｍｉｎ、９１％ｅｅ．［α］Ｄ２０＝＋１２．１（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ３）
【００３８】
（実施例４）
本反応は、１，２−ジクロロエタン中に、上記実施例３と同様にして得られた還元体（９）０．０１６ｇ、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド０．０１１ｍｌ、硫酸ナトリウム０．１００ｇ、トリフルオロ酢酸０．００７ｍｌを４０℃、１時間反応させることで行った。この結果、下記（３−２）に示す化合物を０．０２３ｇ得た。また（３−１）の収率は９４％であった。
【化１８】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ）， ６．１６（ｂｒ，１Ｈ），６．０３−６．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．６０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．４１（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４０．７，１２８．８，１２８．４，１２７．８，１２７．４，１１８．３，１１７．１，１０４．９，５８．９，５１．４，４２．３，４１．０，２９．８，２７．２，２６．７，２６.６８，２６．５；ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２ （Ｍ＋Ｈ）：２８１．２０１８，ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ ２８１．２０１３；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（９０：１０ ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ， １．０ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝４３．４ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔｒ＝１０．６ｍｉｎ；８０％ｅｅ．［α］Ｄ２０＝＋１９．３（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）
【００３９】
以上の通り、本実施例によると、不斉Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は、多環式のピロール化合物を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて下記式（２）で示されるピロール誘導体を合成し、更に、下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を合成する方法。
【化１】
【化２】
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基である。）
【化３】
（ここでＲ２はアリール基であり、Ｒ３はアリール基又はアルキル基である。）
【請求項２】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて下記式（２）で示されるピロール誘導体を合成する方法。
【化４】
【化５】
（ここでＲ１はアリ−ル基又はアルキル基である。）
【請求項３】
下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体。
【化６】
（ここでＲ２はアリール基であり、Ｒ２はアリ−ル基又はアルキル基である。）
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて下記式（２）で示されるピロール誘導体を合成し、更に、下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を合成する方法。
【化１】
【化２】
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基である。）
【化３】
（ここでＲ２はアリール基であり、Ｒ３はアリール基又はアルキル基である。）
【請求項２】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いて下記式（２）で示されるピロール誘導体を合成する方法。
【化４】
【化５】
（ここでＲ１はアリ−ル基又はアルキル基である。）
【請求項３】
下記式（３）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体。
【化６】
（ここでＲ２はアリール基であり、Ｒ２はアリ−ル基又はアルキル基である。）
【公開番号】特開２０１１−６３６３（Ｐ２０１１−６３６３Ａ）
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１５２５８６（Ｐ２００９−１５２５８６）
【出願日】平成２１年６月２６日（２００９．６．２６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年４月２４日 Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３２８５−３２８７としてインターネット上にて発表
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２６日（２００９．６．２６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成２１年４月２４日 Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，３２８５−３２８７としてインターネット上にて発表
【出願人】（３０４０２１８３１）国立大学法人 千葉大学 (601)
【Ｆターム（参考）】
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