本発明は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）遺伝子を標的とする脂質製剤二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）、及びＴＴＲの発現を阻害するｄｓＲＮＡを使用する方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の有効量を投与することを含む、対象におけるＴＴＲアミロイド沈着を減少させる方法であって、前記組成物が前記対象におけるＴＴＲの発現を阻害するＴＴＲ ｄｓＲＮＡを含み、前記ＴＴＲ ｄｓＲＮＡがセンス鎖及びアンチセンス鎖及び長さ１５〜３０の塩基対の二本鎖構造を含み、前記アンチセンス鎖が配列番号１７０の１５個以上の連続するヌクレオチドを含む方法。
【請求項２】
アンチセンス鎖が配列番号１７０を含み、センス鎖が配列番号１６９を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンチセンス鎖が配列番号７３０からなり、センス鎖が配列番号７２９からなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ｓｉＲＮＡが、２’‐Ｏ‐メチル修飾ヌクレオチド、５’‐ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、コレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオチド、２’‐デオキシ‐２’‐フルオロ修飾ヌクレオチド、２’‐デオキシ‐修飾ヌクレオチド、ロックトヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’‐アミノ修飾ヌクレオチド、２’‐アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、及びヌクレオチドを含む非天然塩基からなる群から選択される少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項１又は２又は３に記載の方法。
【請求項５】
アンチセンス鎖が配列番号１０１０からなり、センス鎖が配列番号１００９からなる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が陽イオン性脂質を含む核酸脂質製剤を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記陽イオン脂質がＤＬｉｎＤＭＡ、ＭＣ３、又はＴｅｃｈＧ１（Ｃ１２‐２００）を含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＴＴＲアミロイド沈着がＶ３０Ｍ変異ＴＴＲを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記対象がヒト対象である請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有効量が０．０１〜３０．０ｍｇ／ｋｇの投与量である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
対象におけるＴＴＲ沈着を測定することを更に含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
６．８〜７．８の範囲のｐＨ、２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度、５．６〜８．４ｍｇ／ｍｇの範囲の脂質：ｓｉＲＮＡ比、及び６０〜１２０ｎｍ≦０．１５の範囲の粒径を含む、表１７の製剤ＡＬＮ‐ＴＴＲ０１からなる組成物。
【請求項１３】
対象におけるＴＴＲアミロイド沈着を減少させる方法であって、請求項１２の組成物の有効量を前記対象に投与すること及び前記対象におけるＴＴＲ沈着を測定することを含む方法。
【請求項１４】
少なくとも３日間、霊長類におけるＴＴＲのｍＲＮＡ発現を減少させる方法であって、ＡＤ‐１８３２８からなるＴＴＲ ｄｓＲＮＡの０．０１〜３０．０ｍｇ／ｋｇの単回用量を前記霊長類に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＴＴＲのｍＲＮＡ発現が３０日間減少する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記霊長類がヒトである請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
単回用量が１．０又は３．０又は１０．０ｍｇ／ｋｇである請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＴＴＲ ｄｓＲＮＡがＳＮＡＬＰ（ＡＬＮ‐ＴＴＲ０１）製剤化される請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＴＴＲのｍＲＮＡ発現を測定することを更に含む請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
組成物を０．０３ｍｇ／ｋｇの投与量にて対象に投与することを含む、対象におけるＴＴＲのｍＲＮＡ発現を減少させる方法であって、前記組成物がＴＴＲ ｄｓＲＮＡ ＡＤ‐１８３２８及び脂質製剤を含む方法。
【請求項２１】
前記対象がヒトである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記脂質製剤が陽イオン性脂質であるＭＣ３又はＴｅｃｈ Ｇ１（Ｃ１２‐２００）を含む請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記脂質製剤がＬＮＰ‐１２（５０／１０／３８．５／１．５のモル比のＴｅｃｈ Ｇ１／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ２００‐ＤＭＧ）を含む請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２４】
対象におけるＴＴＲのｍＲＮＡ発現を測定することを更に含む請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。

【図１】

【図２Ａ】

【図２Ｂ】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【公表番号】特表２０１３−５１０１６１（Ｐ２０１３−５１０１６１Ａ）
【公表日】平成２５年３月２１日（２０１３．３．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７９７１（Ｐ２０１２−５３７９７１）
【出願日】平成２２年１１月３日（２０１０．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５５３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５６８８３
【国際公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，　ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】