ヒト化抗体
本開示は、ラクダ科ファミリーの種の通常型抗体レパートリーに由来するヒト化抗体に関する。特に、本開示は、ラクダ科動物VHドメイン、及びラムダ軽鎖クラス又はカッパ軽鎖クラスのいずれかのラクダ科動物VLを含み、ヒト化する少なくとも1つのアミノ酸置換が、該VHドメイン及び／又はVLドメインに存在することを特徴とする、抗体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクダ科動物VHドメイン、及びラムダ軽鎖クラス（Vλ）又はカッパ軽鎖クラス（Vκ）のいずれかのラクダ科動物VLドメインを含み、少なくとも1つのアミノ酸置換が、該VHドメイン及び／又は該VLドメイン中に存在し、該アミノ酸置換（複数可）が、以下からなる群から選択されることを特徴とする、抗体：
（a）該ラクダ科動物VHドメイン中のアミノ酸置換（複数可）、ここで、Kabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H5、H7、H11、H12、H13、H14、H29、H30、H37、H40、H48、H67、H68、H69、H71、H74、H77、H78、H80、H81、H82b、H83、H84、H85、H86、H89、H93、H94、及びH108からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸は、ヒトVHドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される；並びに
（b）該ラクダ科動物VLドメイン中のアミノ酸置換、ここで、該ラムダ軽鎖クラス（Vλ）のラクダ科動物VLドメインについて、Kabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L1、L2、L3、L7、L8、L9、L11、L14、L15、L17、L18、L19、L20、L38、L39、L40、L42、L44、L46、L47、L49、L58、L59、L60、L66、L67、L69、L70、L71、L72、L74、L76、L78、L80、L84、及びL103からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸は、ヒトVλドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換され；かつ該カッパ軽鎖クラス（Vκ）のラクダ科動物VLドメインについて、Kabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K1、K3、K4、K7、K9、K11、K12、K13、K14、K15、K18、K19、K36、K42、K43、K45、K46、K58、K63、K70、K77、K78、K79、K80、K83、K100、K103、K104、及びK106からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸は、ヒトVκドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される。
【請求項２】
前記ラクダ科動物VHドメインが、ヒトVH3ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H13、H14、H29、H30、H37、H40、H74、H77、H78、H82b、H83、H84、H86、H89、H93、又はH94のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVH3ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
前記H74のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項４】
前記H74のアミノ酸がS又はA、好ましくはSと交換される、請求項3記載の抗体。
【請求項５】
前記H83のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項６】
前記H83のアミノ酸がR又はK、好ましくはRと交換される、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
前記H84のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項８】
前記H84のアミノ酸がA又はT、好ましくはAと交換される、請求項7記載の抗体。
【請求項９】
前記H94のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項１０】
前記H94のアミノ酸がRと交換される、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項2記載の抗体：
好ましくはQ又はEと交換されたH1；
好ましくはQ、R、又はKと交換されたH13；
好ましくはPと交換されたH14
好ましくはF又はVと交換されたH29；
好ましくはS、D、又はGと交換されたH30；
好ましくはV、F、又はI、最も好ましくはVと交換されたH37；
好ましくはAと交換されたH40；
好ましくはT又はSと交換されたH77；
好ましくはL又はA、最も好ましくはLと交換されたH78；
好ましくはSと交換されたH82b；
好ましくはDと交換されたH86；
好ましくはV又はL、最も好ましくはVと交換されたH89；
好ましくはA又はTと交換されたH93。
【請求項１２】
前記ラクダ科動物VHドメインがヒトVH1ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H7、H11、H12、H13、H69、H71、H78、H80、又はH86のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVH1ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項１３】
前記H11のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１４】
前記H12のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１５】
前記H13のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１６】
前記H69のアミノ酸が、好ましくはI、M、又はS、最も好ましくはMと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１７】
前記H71のアミノ酸が、好ましくはR、A、E、又はT、最も好ましくはRと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１８】
前記H80のアミノ酸が、好ましくはMと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１９】
前記H86のアミノ酸が、好ましくはDと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２０】
前記H78のアミノ酸が、好ましくはV又はAと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２１】
前記H1のアミノ酸が、好ましくはQ又はEと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２２】
前記H7のアミノ酸が、好ましくはSと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２３】
前記ラクダ科動物VHドメインがヒトVH4ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H16、H23、H30、H48、H49、H67、H68、H71、H81、H84、H85、H86のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVH4ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項２４】
前記H16のアミノ酸が、好ましくはEと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２５】
前記H23のアミノ酸が、好ましくはA又はTと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２６】
前記H30のアミノ酸が、好ましくはSと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２７】
前記H48のアミノ酸が、好ましくはIと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２８】
前記H1のアミノ酸が、好ましくはQ又はEと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２９】
前記H67のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３０】
前記H68のアミノ酸が、好ましくはTと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３１】
前記H71のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３２】
前記H81のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３３】
前記H84のアミノ酸が、好ましくはAと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３４】
前記H85のアミノ酸が、好ましくはAと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３５】
前記H86のアミノ酸が、好ましくはDと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３６】
前記H108のアミノ酸が、好ましくはLと交換される、請求項1〜35のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３７】
前記ラクダ科動物VLドメインが前記ラムダ軽鎖クラス（Vλ）に属し、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L1、L2、L3、L5、L7、L8、L9、L11、L14、L15、L17、L18、L19、L20、L38、L39、L40、L42、L44、L46、L47、L49、L58、L59、L60、L66、L67、L69、L70、L71、L72、L74、L76、L78、L80、L81、L84、L103、L104、L108のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVラムダドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項３８】
ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ1ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L11、L14、L18、L19、L38、L69、L74、L76、又はL80のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ1ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項３９】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項38記載の抗体：
前記L11のアミノ酸が、好ましくはA又はVと交換される；
前記L14のアミノ酸が、好ましくはA又はT、より好ましくはAと交換される；
前記L18のアミノ酸が、好ましくはR又はK、より好ましくはRと交換される；
前記L19のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
前記L38のアミノ酸が、好ましくはQと交換される；
前記L69のアミノ酸が、好ましくはTと交換される；
前記L74のアミノ酸が、好ましくはA又はGと交換される；
前記L76のアミノ酸が、好ましくはS又はTと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはS、T、又はAと交換される。
【請求項４０】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ2ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L3、L8、L14、L15、L17、L18、L39、L42、L47、L58、L59、又はL80のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ2ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４１】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項40記載の抗体：
前記L3のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
前記L8のアミノ酸が、好ましくはA、P、又はRと交換される；
前記L14のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
前記L15のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L17のアミノ酸が、好ましくはQと交換される；
前記L18のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
前記L39のアミノ酸が、好ましくはH又はP、より好ましくはHと交換される；
前記L42のアミノ酸が、好ましくはK又はT、より好ましくはKと交換される；
前記L47のアミノ酸が、好ましくはMと交換される；
前記L58のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
前記L59のアミノ酸が、好ましくはP又はSと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはAと交換される。
【請求項４２】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ3ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L1、L2、L3、L5、L7、L8、L9、L11、L14、L15、L19、L20、L44、L46、L49、L60、L66、L67、L69、L70、L71、L72、L76、L78、又はL84のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ3ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４３】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項42記載の抗体：
前記L1のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
前記L2のアミノ酸が、好ましくはYと交換される；
前記L3のアミノ酸が、好ましくはEと交換される；
前記L5のアミノ酸が、好ましくはMと交換される；
前記L7のアミノ酸が、好ましくはD又はPと交換される；
前記L8のアミノ酸が、好ましくはP、S、L、又はH、好ましくはPと交換される；
前記L9のアミノ酸が、好ましくはS又はAと交換される；
前記L11のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
前記L14のアミノ酸が、好ましくはA又はSと交換される；
前記L15のアミノ酸が、好ましくはP、L、又はT、好ましくはPと交換される；
前記L19のアミノ酸が、好ましくはA又はV、好ましくはAと交換される；
前記L20のアミノ酸が、好ましくはR又はS、好ましくはRと交換される；
前記L44のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L46のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
前記L49のアミノ酸が、好ましくはYと交換される；
前記L60のアミノ酸が、好ましくはE又はD、より好ましくはEと交換される；
前記L66のアミノ酸が、好ましくはS、N、又はTと交換される；
前記L67のアミノ酸が、好ましくはS又はPと交換される；
前記L69のアミノ酸が、好ましくはT又はNと交換される；
前記L70のアミノ酸が、好ましくはT、M、又はI、より好ましくはTと交換される；
前記L71のアミノ酸が、好ましくはA、V、又はTと交換される；
前記L72のアミノ酸が、好ましくはT又はS、より好ましくはTと交換される；
前記L76のアミノ酸が、好ましくはS又はT、より好ましくはSと交換される；
前記L78のアミノ酸が、好ましくはV、A、T、又はI、より好ましくはV又はAと交換される；
前記L84のアミノ酸が、好ましくはAと交換される。
【請求項４４】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ5ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L2、L11、L17、L19、L40、L70、L72、又はL80のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ5ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４５】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項44記載の抗体：
前記L2のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L11のアミノ酸が、好ましくはL、S、又はHと交換される；
前記L17のアミノ酸が、好ましくはA又はE、より好ましくはAと交換される；
前記L19のアミノ酸が、好ましくはA又はVと交換される；
前記L40のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L70のアミノ酸が、好ましくはA又はT、より好ましくはAと交換される；
前記L72のアミノ酸が、好ましくはI又はL、より好ましくはIと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはS又はP、より好ましくはSと交換される。
【請求項４６】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ8ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L2、L11、L60、L67、L80、L81、又はL84のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ8ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４７】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項46記載の抗体：
前記L2のアミノ酸が、好ましくはTと交換される；
前記L11のアミノ酸が、好ましくはFと交換される；
前記L60のアミノ酸が、好ましくはDと交換される；
前記L67のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
前記L81のアミノ酸が、好ましくはDと交換される；
前記L84のアミノ酸が、好ましくはSと交換される。
【請求項４８】
前記L103のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項37〜47のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４９】
前記ラクダ科動物VLドメインが前記カッパ軽鎖クラス（Vκ）に属し、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K1、K2、K3、K4、K11、K12、K13、K14、K15、K42、K43、K70、K77、K79、K80、K83、K7、K9、K14、K18、K36、K46、K63、K19、K39、K45、K58、K68、K78、K100、K103、K104、又はK106のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVカッパドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項５０】
前記ラクダ科動物VκドメインがヒトVκ1ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K1、K2、K4、K11、K12、K13、K15、K42、K43、K70、K77、K79、K80、又はK83のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVκ1ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項49記載の抗体。
【請求項５１】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項50記載の抗体：
K2のアミノ酸が、好ましくはD、A、又はNと交換される；
K4のアミノ酸が、好ましくはM又はLと交換される；
K11のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
K12のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K13のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K15のアミノ酸が、好ましくはV又はT、最も好ましくはVと交換される；
K42のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K43のアミノ酸が、好ましくはA又はV、最も好ましくはAと交換される；
K70のアミノ酸が、好ましくはD又はE、最も好ましくはDと交換される；
K77のアミノ酸が、好ましくはS又はC、より好ましくはSと交換される
K79のアミノ酸が、好ましくはQと交換される；
K80のアミノ酸が、好ましくはP又はS、最も好ましくはPと交換される；
K83のアミノ酸が、好ましくはF、I、又はV、最も好ましくはFと交換される。
【請求項５２】
前記ラクダ科動物VκドメインがヒトVκ2ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K7、K9、K12、K14、K18、K36、K46、K63、K77、K79、又はK83のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVκ2ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項50記載の抗体。
【請求項５３】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項52記載の抗体：
K7のアミノ酸が、好ましくはT又はSと交換されている
K9のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K12のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
K14のアミノ酸が、好ましくはTと交換される；
K18のアミノ酸が、好ましくはP又はQ、最も好ましくはPと交換される；
K36のアミノ酸が、好ましくはY、F、又はL、最も好ましくはYと交換される；
K46のアミノ酸が、好ましくはL又はR、最も好ましくはLと交換される；
K63のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
K77のアミノ酸が、好ましくはRと交換される；
K79のアミノ酸が、好ましくはEと交換される；
K83のアミノ酸が、好ましくはV又はF、最も好ましくはVと交換される。
【請求項５４】
前記ラクダ科動物VκドメインがヒトVκ4ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K9、K11、K12、K13、K15、K18、K19、K39、K43、K45、K58、K68、K78、K80、又はK83のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVκ4ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項50記載の抗体。
【請求項５５】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項54記載の抗体：
K9のアミノ酸が、好ましくはDと交換される；
K11のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K12のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
K13のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
K15のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K18のアミノ酸が、好ましくはRと交換される；
K19のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
K39のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K43のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
K45のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K58のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
K68のアミノ酸が、好ましくはGと交換される；
K78のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K80のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
K83のアミノ酸が、好ましくはVと交換される。
【請求項５６】
前記L103のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項50〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５７】
前記L104のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項50〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５８】
前記L106のアミノ酸が、好ましくはIと交換される、請求項50〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５９】
前記ラクダ科動物VH及び／又はVLドメインが、少なくとも1つの異種CDR、フレームワーク領域、又はそれらの部分を含む、請求項1〜58のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６０】
前記異種CDR又はフレームワーク領域が、齧歯類、ウサギ目動物、ラクダ科動物、霊長類、又は軟骨魚類から得られる、請求項59記載の抗体。
【請求項６１】
前記ヒトVH又はVL（VλもしくはVκ）ドメイン配列が、体細胞突然変異したヒト可変領域又はその部分である、請求項1〜60のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６２】
前記ヒトVH又はVL（VλもしくはVκ）ドメイン配列が、コンセンサス配列又はその部分を含む、請求項1〜61のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６３】
抗体断片から形成されるFab、Fab'、F（ab'）2、二重特異性Fab'、Fv断片、ダイアボディ、線状抗体、単鎖可変断片（scFv）、抗体、又は多重特異性抗体である、請求項1〜62のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６４】
非ラクダ科動物抗体由来の少なくとも1つのCH1、CH2、又はCH3ドメインをさらに含む、請求項1〜63のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６５】
前記非ラクダ科動物抗体がヒト抗体である、請求項64記載の抗体。
【請求項６６】
IgG、IgM、IgD、IgE、及びIgAからなる群から選択されるヒト重鎖定常領域を含む、請求項1〜65のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６７】
ヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域を含む、請求項1〜66のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６８】
前記ラクダ科動物VH及び／又はVLドメインが、ラクダ、リャマ、ヒトコブラクダ、ビクーナ、グアナコ、又はアルパカに由来する、請求項1〜67のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６９】
前記ラクダ科動物VH及び／又はVLドメイン配列が、リャマ又はアルパカに由来する、請求項1〜68のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７０】
請求項1〜69のいずれか一項記載の抗体をコードするポリヌクレオチド分子。
【請求項７１】
宿主細胞又は無細胞発現系での前記抗体の発現を可能にする調節配列に機能的に連結された請求項70記載のポリヌクレオチド分子を含む発現ベクター。
【請求項７２】
請求項71記載の発現ベクターを含む宿主細胞又は無細胞発現系。
【請求項７３】
前記抗体の発現を可能にする条件下で請求項71記載の宿主細胞又は無細胞発現系を培養し、かつ発現された抗体を回収することを含む、組換え抗体の産生方法。
【請求項１】
ラクダ科動物VHドメイン、及びラムダ軽鎖クラス（Vλ）又はカッパ軽鎖クラス（Vκ）のいずれかのラクダ科動物VLドメインを含み、少なくとも1つのアミノ酸置換が、該VHドメイン及び／又は該VLドメイン中に存在し、該アミノ酸置換（複数可）が、以下からなる群から選択されることを特徴とする、抗体：
（a）該ラクダ科動物VHドメイン中のアミノ酸置換（複数可）、ここで、Kabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H5、H7、H11、H12、H13、H14、H29、H30、H37、H40、H48、H67、H68、H69、H71、H74、H77、H78、H80、H81、H82b、H83、H84、H85、H86、H89、H93、H94、及びH108からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸は、ヒトVHドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される；並びに
（b）該ラクダ科動物VLドメイン中のアミノ酸置換、ここで、該ラムダ軽鎖クラス（Vλ）のラクダ科動物VLドメインについて、Kabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L1、L2、L3、L7、L8、L9、L11、L14、L15、L17、L18、L19、L20、L38、L39、L40、L42、L44、L46、L47、L49、L58、L59、L60、L66、L67、L69、L70、L71、L72、L74、L76、L78、L80、L84、及びL103からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸は、ヒトVλドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換され；かつ該カッパ軽鎖クラス（Vκ）のラクダ科動物VLドメインについて、Kabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K1、K3、K4、K7、K9、K11、K12、K13、K14、K15、K18、K19、K36、K42、K43、K45、K46、K58、K63、K70、K77、K78、K79、K80、K83、K100、K103、K104、及びK106からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸は、ヒトVκドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される。
【請求項２】
前記ラクダ科動物VHドメインが、ヒトVH3ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H13、H14、H29、H30、H37、H40、H74、H77、H78、H82b、H83、H84、H86、H89、H93、又はH94のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVH3ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
前記H74のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項４】
前記H74のアミノ酸がS又はA、好ましくはSと交換される、請求項3記載の抗体。
【請求項５】
前記H83のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項６】
前記H83のアミノ酸がR又はK、好ましくはRと交換される、請求項5記載の抗体。
【請求項７】
前記H84のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項８】
前記H84のアミノ酸がA又はT、好ましくはAと交換される、請求項7記載の抗体。
【請求項９】
前記H94のアミノ酸が交換される、請求項1又は請求項2記載の抗体。
【請求項１０】
前記H94のアミノ酸がRと交換される、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項2記載の抗体：
好ましくはQ又はEと交換されたH1；
好ましくはQ、R、又はKと交換されたH13；
好ましくはPと交換されたH14
好ましくはF又はVと交換されたH29；
好ましくはS、D、又はGと交換されたH30；
好ましくはV、F、又はI、最も好ましくはVと交換されたH37；
好ましくはAと交換されたH40；
好ましくはT又はSと交換されたH77；
好ましくはL又はA、最も好ましくはLと交換されたH78；
好ましくはSと交換されたH82b；
好ましくはDと交換されたH86；
好ましくはV又はL、最も好ましくはVと交換されたH89；
好ましくはA又はTと交換されたH93。
【請求項１２】
前記ラクダ科動物VHドメインがヒトVH1ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H7、H11、H12、H13、H69、H71、H78、H80、又はH86のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVH1ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項１３】
前記H11のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１４】
前記H12のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１５】
前記H13のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１６】
前記H69のアミノ酸が、好ましくはI、M、又はS、最も好ましくはMと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１７】
前記H71のアミノ酸が、好ましくはR、A、E、又はT、最も好ましくはRと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１８】
前記H80のアミノ酸が、好ましくはMと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項１９】
前記H86のアミノ酸が、好ましくはDと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２０】
前記H78のアミノ酸が、好ましくはV又はAと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２１】
前記H1のアミノ酸が、好ましくはQ又はEと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２２】
前記H7のアミノ酸が、好ましくはSと交換される、請求項1又は請求項12記載の抗体。
【請求項２３】
前記ラクダ科動物VHドメインがヒトVH4ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物VHドメインの位置H1、H16、H23、H30、H48、H49、H67、H68、H71、H81、H84、H85、H86のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVH4ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項２４】
前記H16のアミノ酸が、好ましくはEと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２５】
前記H23のアミノ酸が、好ましくはA又はTと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２６】
前記H30のアミノ酸が、好ましくはSと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２７】
前記H48のアミノ酸が、好ましくはIと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２８】
前記H1のアミノ酸が、好ましくはQ又はEと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項２９】
前記H67のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３０】
前記H68のアミノ酸が、好ましくはTと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３１】
前記H71のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３２】
前記H81のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３３】
前記H84のアミノ酸が、好ましくはAと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３４】
前記H85のアミノ酸が、好ましくはAと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３５】
前記H86のアミノ酸が、好ましくはDと交換される、請求項1又は請求項23記載の抗体。
【請求項３６】
前記H108のアミノ酸が、好ましくはLと交換される、請求項1〜35のいずれか一項記載の抗体。
【請求項３７】
前記ラクダ科動物VLドメインが前記ラムダ軽鎖クラス（Vλ）に属し、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L1、L2、L3、L5、L7、L8、L9、L11、L14、L15、L17、L18、L19、L20、L38、L39、L40、L42、L44、L46、L47、L49、L58、L59、L60、L66、L67、L69、L70、L71、L72、L74、L76、L78、L80、L81、L84、L103、L104、L108のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVラムダドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項３８】
ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ1ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L11、L14、L18、L19、L38、L69、L74、L76、又はL80のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ1ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項３９】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項38記載の抗体：
前記L11のアミノ酸が、好ましくはA又はVと交換される；
前記L14のアミノ酸が、好ましくはA又はT、より好ましくはAと交換される；
前記L18のアミノ酸が、好ましくはR又はK、より好ましくはRと交換される；
前記L19のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
前記L38のアミノ酸が、好ましくはQと交換される；
前記L69のアミノ酸が、好ましくはTと交換される；
前記L74のアミノ酸が、好ましくはA又はGと交換される；
前記L76のアミノ酸が、好ましくはS又はTと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはS、T、又はAと交換される。
【請求項４０】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ2ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L3、L8、L14、L15、L17、L18、L39、L42、L47、L58、L59、又はL80のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ2ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４１】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項40記載の抗体：
前記L3のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
前記L8のアミノ酸が、好ましくはA、P、又はRと交換される；
前記L14のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
前記L15のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L17のアミノ酸が、好ましくはQと交換される；
前記L18のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
前記L39のアミノ酸が、好ましくはH又はP、より好ましくはHと交換される；
前記L42のアミノ酸が、好ましくはK又はT、より好ましくはKと交換される；
前記L47のアミノ酸が、好ましくはMと交換される；
前記L58のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
前記L59のアミノ酸が、好ましくはP又はSと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはAと交換される。
【請求項４２】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ3ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L1、L2、L3、L5、L7、L8、L9、L11、L14、L15、L19、L20、L44、L46、L49、L60、L66、L67、L69、L70、L71、L72、L76、L78、又はL84のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ3ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４３】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項42記載の抗体：
前記L1のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
前記L2のアミノ酸が、好ましくはYと交換される；
前記L3のアミノ酸が、好ましくはEと交換される；
前記L5のアミノ酸が、好ましくはMと交換される；
前記L7のアミノ酸が、好ましくはD又はPと交換される；
前記L8のアミノ酸が、好ましくはP、S、L、又はH、好ましくはPと交換される；
前記L9のアミノ酸が、好ましくはS又はAと交換される；
前記L11のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
前記L14のアミノ酸が、好ましくはA又はSと交換される；
前記L15のアミノ酸が、好ましくはP、L、又はT、好ましくはPと交換される；
前記L19のアミノ酸が、好ましくはA又はV、好ましくはAと交換される；
前記L20のアミノ酸が、好ましくはR又はS、好ましくはRと交換される；
前記L44のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L46のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
前記L49のアミノ酸が、好ましくはYと交換される；
前記L60のアミノ酸が、好ましくはE又はD、より好ましくはEと交換される；
前記L66のアミノ酸が、好ましくはS、N、又はTと交換される；
前記L67のアミノ酸が、好ましくはS又はPと交換される；
前記L69のアミノ酸が、好ましくはT又はNと交換される；
前記L70のアミノ酸が、好ましくはT、M、又はI、より好ましくはTと交換される；
前記L71のアミノ酸が、好ましくはA、V、又はTと交換される；
前記L72のアミノ酸が、好ましくはT又はS、より好ましくはTと交換される；
前記L76のアミノ酸が、好ましくはS又はT、より好ましくはSと交換される；
前記L78のアミノ酸が、好ましくはV、A、T、又はI、より好ましくはV又はAと交換される；
前記L84のアミノ酸が、好ましくはAと交換される。
【請求項４４】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ5ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L2、L11、L17、L19、L40、L70、L72、又はL80のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ5ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４５】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項44記載の抗体：
前記L2のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L11のアミノ酸が、好ましくはL、S、又はHと交換される；
前記L17のアミノ酸が、好ましくはA又はE、より好ましくはAと交換される；
前記L19のアミノ酸が、好ましくはA又はVと交換される；
前記L40のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
前記L70のアミノ酸が、好ましくはA又はT、より好ましくはAと交換される；
前記L72のアミノ酸が、好ましくはI又はL、より好ましくはIと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはS又はP、より好ましくはSと交換される。
【請求項４６】
前記ラクダ科動物VλドメインがヒトVλ8ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vλドメインの位置L2、L11、L60、L67、L80、L81、又はL84のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVλ8ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項37記載の抗体。
【請求項４７】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項46記載の抗体：
前記L2のアミノ酸が、好ましくはTと交換される；
前記L11のアミノ酸が、好ましくはFと交換される；
前記L60のアミノ酸が、好ましくはDと交換される；
前記L67のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
前記L80のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
前記L81のアミノ酸が、好ましくはDと交換される；
前記L84のアミノ酸が、好ましくはSと交換される。
【請求項４８】
前記L103のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項37〜47のいずれか一項記載の抗体。
【請求項４９】
前記ラクダ科動物VLドメインが前記カッパ軽鎖クラス（Vκ）に属し、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K1、K2、K3、K4、K11、K12、K13、K14、K15、K42、K43、K70、K77、K79、K80、K83、K7、K9、K14、K18、K36、K46、K63、K19、K39、K45、K58、K68、K78、K100、K103、K104、又はK106のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVカッパドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項1記載の抗体。
【請求項５０】
前記ラクダ科動物VκドメインがヒトVκ1ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K1、K2、K4、K11、K12、K13、K15、K42、K43、K70、K77、K79、K80、又はK83のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVκ1ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項49記載の抗体。
【請求項５１】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項50記載の抗体：
K2のアミノ酸が、好ましくはD、A、又はNと交換される；
K4のアミノ酸が、好ましくはM又はLと交換される；
K11のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
K12のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K13のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K15のアミノ酸が、好ましくはV又はT、最も好ましくはVと交換される；
K42のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K43のアミノ酸が、好ましくはA又はV、最も好ましくはAと交換される；
K70のアミノ酸が、好ましくはD又はE、最も好ましくはDと交換される；
K77のアミノ酸が、好ましくはS又はC、より好ましくはSと交換される
K79のアミノ酸が、好ましくはQと交換される；
K80のアミノ酸が、好ましくはP又はS、最も好ましくはPと交換される；
K83のアミノ酸が、好ましくはF、I、又はV、最も好ましくはFと交換される。
【請求項５２】
前記ラクダ科動物VκドメインがヒトVκ2ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K7、K9、K12、K14、K18、K36、K46、K63、K77、K79、又はK83のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVκ2ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項50記載の抗体。
【請求項５３】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項52記載の抗体：
K7のアミノ酸が、好ましくはT又はSと交換されている
K9のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K12のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
K14のアミノ酸が、好ましくはTと交換される；
K18のアミノ酸が、好ましくはP又はQ、最も好ましくはPと交換される；
K36のアミノ酸が、好ましくはY、F、又はL、最も好ましくはYと交換される；
K46のアミノ酸が、好ましくはL又はR、最も好ましくはLと交換される；
K63のアミノ酸が、好ましくはSと交換される；
K77のアミノ酸が、好ましくはRと交換される；
K79のアミノ酸が、好ましくはEと交換される；
K83のアミノ酸が、好ましくはV又はF、最も好ましくはVと交換される。
【請求項５４】
前記ラクダ科動物VκドメインがヒトVκ4ドメインと相同であり、かつKabatによる、該ラクダ科動物Vκドメインの位置K9、K11、K12、K13、K15、K18、K19、K39、K43、K45、K58、K68、K78、K80、又はK83のうちの1つ又は複数のアミノ酸が、ヒトVκ4ドメイン配列中の対応する位置に見られるアミノ酸と交換される、請求項50記載の抗体。
【請求項５５】
以下のアミノ酸交換のうちの1つ又は複数が行なわれる、請求項1又は請求項54記載の抗体：
K9のアミノ酸が、好ましくはDと交換される；
K11のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K12のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
K13のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
K15のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K18のアミノ酸が、好ましくはRと交換される；
K19のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
K39のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K43のアミノ酸が、好ましくはPと交換される；
K45のアミノ酸が、好ましくはKと交換される；
K58のアミノ酸が、好ましくはVと交換される；
K68のアミノ酸が、好ましくはGと交換される；
K78のアミノ酸が、好ましくはLと交換される；
K80のアミノ酸が、好ましくはAと交換される；
K83のアミノ酸が、好ましくはVと交換される。
【請求項５６】
前記L103のアミノ酸が、好ましくはKと交換される、請求項50〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５７】
前記L104のアミノ酸が、好ましくはVと交換される、請求項50〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５８】
前記L106のアミノ酸が、好ましくはIと交換される、請求項50〜55のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５９】
前記ラクダ科動物VH及び／又はVLドメインが、少なくとも1つの異種CDR、フレームワーク領域、又はそれらの部分を含む、請求項1〜58のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６０】
前記異種CDR又はフレームワーク領域が、齧歯類、ウサギ目動物、ラクダ科動物、霊長類、又は軟骨魚類から得られる、請求項59記載の抗体。
【請求項６１】
前記ヒトVH又はVL（VλもしくはVκ）ドメイン配列が、体細胞突然変異したヒト可変領域又はその部分である、請求項1〜60のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６２】
前記ヒトVH又はVL（VλもしくはVκ）ドメイン配列が、コンセンサス配列又はその部分を含む、請求項1〜61のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６３】
抗体断片から形成されるFab、Fab'、F（ab'）2、二重特異性Fab'、Fv断片、ダイアボディ、線状抗体、単鎖可変断片（scFv）、抗体、又は多重特異性抗体である、請求項1〜62のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６４】
非ラクダ科動物抗体由来の少なくとも1つのCH1、CH2、又はCH3ドメインをさらに含む、請求項1〜63のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６５】
前記非ラクダ科動物抗体がヒト抗体である、請求項64記載の抗体。
【請求項６６】
IgG、IgM、IgD、IgE、及びIgAからなる群から選択されるヒト重鎖定常領域を含む、請求項1〜65のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６７】
ヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域を含む、請求項1〜66のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６８】
前記ラクダ科動物VH及び／又はVLドメインが、ラクダ、リャマ、ヒトコブラクダ、ビクーナ、グアナコ、又はアルパカに由来する、請求項1〜67のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６９】
前記ラクダ科動物VH及び／又はVLドメイン配列が、リャマ又はアルパカに由来する、請求項1〜68のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７０】
請求項1〜69のいずれか一項記載の抗体をコードするポリヌクレオチド分子。
【請求項７１】
宿主細胞又は無細胞発現系での前記抗体の発現を可能にする調節配列に機能的に連結された請求項70記載のポリヌクレオチド分子を含む発現ベクター。
【請求項７２】
請求項71記載の発現ベクターを含む宿主細胞又は無細胞発現系。
【請求項７３】
前記抗体の発現を可能にする条件下で請求項71記載の宿主細胞又は無細胞発現系を培養し、かつ発現された抗体を回収することを含む、組換え抗体の産生方法。
【図１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ−１】
【図６Ａ−２】
【図６Ｂ−１】
【図６Ｂ−２】
【図６Ｃ−１】
【図６Ｃ−２】
【図６Ｄ−１】
【図６Ｄ−２】
【図６Ｅ−１】
【図６Ｅ−２】
【図６Ｆ−１】
【図６Ｆ−２】
【図６Ｇ−１】
【図６Ｇ−２】
【図６Ｈ−１】
【図６Ｈ−２】
【図６Ｉ−１】
【図６Ｉ−２】
【図６Ｊ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図７Ｆ】
【図７Ｇ】
【図７Ｈ】
【図７Ｉ】
【図７Ｊ】
【図８Ａ−１】
【図８Ａ−２】
【図８Ｂ−１】
【図８Ｂ−２】
【図８Ｃ−１】
【図８Ｃ−２】
【図８Ｄ−１】
【図８Ｄ−２】
【図８Ｅ−１】
【図８Ｅ−２】
【図８Ｆ−１】
【図８Ｆ−２】
【図８Ｇ−１】
【図８Ｇ−２】
【図８Ｈ−１】
【図８Ｈ−２】
【図８Ｉ−１】
【図８Ｉ−２】
【図８Ｊ−１】
【図８Ｊ−２】
【図８Ｋ−１】
【図８Ｋ−２】
【図８Ｌ−１】
【図８Ｌ−２】
【図８Ｍ−１】
【図８Ｍ−２】
【図８Ｎ−１】
【図８Ｎ−２】
【図９Ａ−１】
【図９Ａ−２】
【図９Ｂ−１】
【図９Ｂ−２】
【図９Ｃ−１】
【図９Ｃ−２】
【図９Ｄ−１】
【図９Ｄ−２】
【図９Ｅ−１】
【図９Ｅ−２】
【図９Ｆ−１】
【図９Ｆ−２】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１０Ｇ】
【図１０Ｈ】
【図１１Ａ−１】
【図１１Ａ−２】
【図１１Ｂ−１】
【図１１Ｂ−２】
【図１１Ｃ−１】
【図１１Ｃ−２】
【図１１Ｄ−１】
【図１１Ｄ−２】
【図１１Ｅ−１】
【図１１Ｅ−２】
【図１１Ｆ−１】
【図１１Ｆ−２】
【図１１Ｇ−１】
【図１１Ｇ−２】
【図１２Ａ−１】
【図１２Ａ−２】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ−１】
【図１３Ａ−２】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ−１】
【図１４Ａ−２】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ−１】
【図１５Ａ−２】
【図１５Ｂ−１】
【図１５Ｂ−２】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ−１】
【図１６Ａ−２】
【図１６Ｂ−１】
【図１６Ｂ−２】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ−１】
【図１７Ａ−２】
【図１７Ｂ−１】
【図１７Ｂ−２】
【図１７Ｃ】
【図１８Ａ−１】
【図１８Ａ−２】
【図１８Ｂ−１】
【図１８Ｂ−２】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ−１】
【図１９Ａ−２】
【図１９Ｂ−１】
【図１９Ｂ−２】
【図１９Ｃ】
【図２０Ａ−１】
【図２０Ａ−２】
【図２０Ｂ−１】
【図２０Ｂ−２】
【図２０Ｃ】
【図２１Ａ−１】
【図２１Ａ−２】
【図２１Ｂ】
【図２２Ａ−１】
【図２２Ａ−２】
【図２２Ｂ】
【図２３Ａ−１】
【図２３Ａ−２】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ−１】
【図２４Ａ−２】
【図２４Ｂ】
【図２５Ａ−１】
【図２５Ａ−２】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ−１】
【図２６Ａ−２】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ−１】
【図２７Ａ−２】
【図２７Ｂ−１】
【図２７Ｂ−２】
【図２７Ｃ−１】
【図２７Ｃ−２】
【図２８Ａ−１】
【図２８Ａ−２】
【図２８Ｂ−１】
【図２８Ｂ−２】
【図２８Ｃ−１】
【図２８Ｃ−２】
【図２９Ａ−１】
【図２９Ａ−２】
【図２９Ｂ−１】
【図２９Ｂ−２】
【図２９Ｃ】
【図３０Ａ−１】
【図３０Ａ−２】
【図３０Ｂ−１】
【図３０Ｂ−２】
【図３１】
【図３２Ａ−１】
【図３２Ａ−２】
【図３２Ｂ】
【図３３Ａ−１】
【図３３Ａ−２】
【図３３Ｂ−１】
【図３３Ｂ−２】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７Ａ−１】
【図３７Ａ−２】
【図３７Ｂ−１】
【図３７Ｂ−２】
【図３７Ｃ−１】
【図３７Ｃ−２】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１Ａ】
【図４１Ｂ】
【図４２】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ−１】
【図６Ａ−２】
【図６Ｂ−１】
【図６Ｂ−２】
【図６Ｃ−１】
【図６Ｃ−２】
【図６Ｄ−１】
【図６Ｄ−２】
【図６Ｅ−１】
【図６Ｅ−２】
【図６Ｆ−１】
【図６Ｆ−２】
【図６Ｇ−１】
【図６Ｇ−２】
【図６Ｈ−１】
【図６Ｈ−２】
【図６Ｉ−１】
【図６Ｉ−２】
【図６Ｊ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図７Ｆ】
【図７Ｇ】
【図７Ｈ】
【図７Ｉ】
【図７Ｊ】
【図８Ａ−１】
【図８Ａ−２】
【図８Ｂ−１】
【図８Ｂ−２】
【図８Ｃ−１】
【図８Ｃ−２】
【図８Ｄ−１】
【図８Ｄ−２】
【図８Ｅ−１】
【図８Ｅ−２】
【図８Ｆ−１】
【図８Ｆ−２】
【図８Ｇ−１】
【図８Ｇ−２】
【図８Ｈ−１】
【図８Ｈ−２】
【図８Ｉ−１】
【図８Ｉ−２】
【図８Ｊ−１】
【図８Ｊ−２】
【図８Ｋ−１】
【図８Ｋ−２】
【図８Ｌ−１】
【図８Ｌ−２】
【図８Ｍ−１】
【図８Ｍ−２】
【図８Ｎ−１】
【図８Ｎ−２】
【図９Ａ−１】
【図９Ａ−２】
【図９Ｂ−１】
【図９Ｂ−２】
【図９Ｃ−１】
【図９Ｃ−２】
【図９Ｄ−１】
【図９Ｄ−２】
【図９Ｅ−１】
【図９Ｅ−２】
【図９Ｆ−１】
【図９Ｆ−２】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１０Ｆ】
【図１０Ｇ】
【図１０Ｈ】
【図１１Ａ−１】
【図１１Ａ−２】
【図１１Ｂ−１】
【図１１Ｂ−２】
【図１１Ｃ−１】
【図１１Ｃ−２】
【図１１Ｄ−１】
【図１１Ｄ−２】
【図１１Ｅ−１】
【図１１Ｅ−２】
【図１１Ｆ−１】
【図１１Ｆ−２】
【図１１Ｇ−１】
【図１１Ｇ−２】
【図１２Ａ−１】
【図１２Ａ−２】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ−１】
【図１３Ａ−２】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ−１】
【図１４Ａ−２】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ−１】
【図１５Ａ−２】
【図１５Ｂ−１】
【図１５Ｂ−２】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ−１】
【図１６Ａ−２】
【図１６Ｂ−１】
【図１６Ｂ−２】
【図１６Ｃ】
【図１７Ａ−１】
【図１７Ａ−２】
【図１７Ｂ−１】
【図１７Ｂ−２】
【図１７Ｃ】
【図１８Ａ−１】
【図１８Ａ−２】
【図１８Ｂ−１】
【図１８Ｂ−２】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ−１】
【図１９Ａ−２】
【図１９Ｂ−１】
【図１９Ｂ−２】
【図１９Ｃ】
【図２０Ａ−１】
【図２０Ａ−２】
【図２０Ｂ−１】
【図２０Ｂ−２】
【図２０Ｃ】
【図２１Ａ−１】
【図２１Ａ−２】
【図２１Ｂ】
【図２２Ａ−１】
【図２２Ａ−２】
【図２２Ｂ】
【図２３Ａ−１】
【図２３Ａ−２】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ−１】
【図２４Ａ−２】
【図２４Ｂ】
【図２５Ａ−１】
【図２５Ａ−２】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ−１】
【図２６Ａ−２】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ−１】
【図２７Ａ−２】
【図２７Ｂ−１】
【図２７Ｂ−２】
【図２７Ｃ−１】
【図２７Ｃ−２】
【図２８Ａ−１】
【図２８Ａ−２】
【図２８Ｂ−１】
【図２８Ｂ−２】
【図２８Ｃ−１】
【図２８Ｃ−２】
【図２９Ａ−１】
【図２９Ａ−２】
【図２９Ｂ−１】
【図２９Ｂ−２】
【図２９Ｃ】
【図３０Ａ−１】
【図３０Ａ−２】
【図３０Ｂ−１】
【図３０Ｂ−２】
【図３１】
【図３２Ａ−１】
【図３２Ａ−２】
【図３２Ｂ】
【図３３Ａ−１】
【図３３Ａ−２】
【図３３Ｂ−１】
【図３３Ｂ−２】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７Ａ−１】
【図３７Ａ−２】
【図３７Ｂ−１】
【図３７Ｂ−２】
【図３７Ｃ−１】
【図３７Ｃ−２】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１Ａ】
【図４１Ｂ】
【図４２】
【公表番号】特表２０１３−５１６１６５（Ｐ２０１３−５１６１６５Ａ）
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４６４６５（Ｐ２０１２−５４６４６５）
【出願日】平成２３年１月４日（２０１１．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５００７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８０３５０
【国際公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（５１１００２１７９）アルゲン−エックス ビー．ブイ． (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月４日（２０１１．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５００７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８０３５０
【国際公開日】平成２３年７月７日（２０１１．７．７）
【出願人】（５１１００２１７９）アルゲン−エックス ビー．ブイ． (2)
【Ｆターム（参考）】
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