ヒト化抗ＴＧＦ−β抗体
ヒト化抗ＴＧＦ-β抗体、並びにそれらの調整方法及び使用方法、例えば癌などのＴＧＦ-β疾患の治療方法を提供する。また、ヒト化抗体を含有する多様な使用を意図する製造品を提供する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト可変重鎖（ＶＨ）ドメイン内に組み込まれた非ヒト高頻度可変領域残基を含むＶＨドメインを含んでなり、該可変ドメインがKabat等., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)による番号付けに従った配列番号６の４８、４９、６７、６９、７１、７３及び７８からなる群から選択した位置にフレームワーク領域（ＦＲ）置換を含有する、ＴＧＦ-βに結合するヒト化抗体。
【請求項２】
位置４９、６７及び７１にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項３】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置６７のフェニルアラニンがアラニンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化される、請求項２に記載のヒト化抗体。
【請求項４】
位置４８、４９及び７１にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項５】
位置４８のバリンがイソロイシンに変化され、位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化される、請求項４に記載のヒト化抗体。
【請求項６】
位置４９、６９及び７１にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項７】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置６９のイソロイシンがロイシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化される、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項８】
付加的なＦＲ置換が位置７３にある、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項９】
位置７３のアスパラギンがリシンに変化される、請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１０】
位置４９、７１及び７３にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化され、位置７３のアスパラギンがリシンに変化される、請求項１０に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
位置４９、７１及び７８にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化され、位置７８のロイシンがアラニンに変化される、請求項１２に記載のヒト化抗体。
【請求項１４】
可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＲＡＳＱＳＶＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号：３６）又はＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号：３７）；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：３８）又はＹＡＳＳＬＱＳ（配列番号：３９）；及びＨＱＹＬＳＳＤＴ（配列番号：４０）を含んでなる、請求項１ないし１３の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１５】
可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＲＡＳＱＳＶＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号：３６）；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：３８）；及びＨＱＹＬＳＳＤＴ（配列番号：４０）を含んでなる、請求項１ないし１４の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１６】
配列番号：３のＶＬドメインアミノ酸配列を含んでなる、請求項１ないし１５の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１７】
ＶＨドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＧＹＡＦＴＮＹＬＩＥ（配列番号：４１）；ＶＮＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４２）又はＶＩＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４３）；及びＳＧＧＦＹＦＤＹ（配列番号：４４）を含んでなる、請求項１ないし１６の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１８】
ＶＨドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＧＹＡＦＴＮＹＬＩＥ（配列番号：４１）；ＶＮＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４２）；及びＳＧＧＦＹＦＤＹ（配列番号：４４）を含んでなる、請求項１ないし１７の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１９】
ＶＨドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＧＹＡＦＴＮＹＬＩＥ（配列番号：４１）；ＶＩＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４３）；及びＳＧＧＦＹＦＤＹ（配列番号：４４）を含んでなる、請求項１ないし１７の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２０】
配列番号：４のＶＨドメインアミノ酸配列を含んでなる、請求項１ないし３又は１４ないし１８の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２１】
完全なＩｇＧ１抗体である、請求項１ないし２０の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２２】
抗体断片である、請求項１ないし２０の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２３】
Ｆａｂ断片である、請求項２２に記載のヒト化抗体。
【請求項２４】
細胞障害性剤と接合されていない、請求項１ないし２３の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２５】
細胞障害性剤と接合される、請求項１ないし２３の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２６】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体と担体を含んでなる組成物。
【請求項２７】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体をコードする単離された核酸。
【請求項２８】
請求項２７に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項２９】
請求項２７に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項３０】
核酸が発現されて抗体が産生されるように、請求項２９に記載の宿主細胞を培養することを含んでなるヒト化抗体の産生方法。
【請求項３１】
さらに宿主細胞培養物から抗体を回収することを含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗体が宿主細胞培養液から回収される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
培養する前に、可変重鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターと、可変軽鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターとが宿主細胞に同時形質移入される、請求項３０ないし３２の何れか一に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物のＴＧＦ-β疾患の治療方法。
【請求項３５】
哺乳動物が霊長類である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物がヒトである、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
疾患が線維形成、動脈損傷、感染、関節リウマチ又は癌である、請求項３４ないし３６の何れか一に記載の方法。
【請求項３８】
癌が大腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌又は悪性黒色腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、有効量のヒト化抗体以外の治療的薬剤を哺乳動物に投与することを含む、請求項３４ないし３８の何れか一に記載の方法。
【請求項４０】
治療的薬剤が化学療法剤、細胞障害性剤、サイトカイン、成長阻害性剤、抗血管形成剤又は抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療的薬剤が抗血管形成剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療的薬剤が抗体である、請求項３９ないし４１の何れか一に記載の方法。
【請求項４３】
抗体が血管内皮性成長因子と結合する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗体がＨｅｒ-２抗原と結合する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
抗体が完全な抗体である、請求項４２ないし４４の何れか一に記載の方法。
【請求項４６】
抗体が抗体断片である、請求項４２ないし４４の何れか一に記載の方法。
【請求項４７】
抗体断片がＦａｂ断片である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗体が細胞障害性剤と接合される、請求項４２ないし４７の何れか一に記載の方法。
【請求項４９】
抗体が細胞障害性剤と接合されていない、請求項４２ないし４７の何れか一に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体を生体試料と接触することと、ＴＧＦ-βへの抗体結合が起こっているかどうかを検出することとを含む、生体試料中のＴＧＦ-βを検出する方法。
【請求項５１】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体を含有している容器と、有効量の抗体で哺乳動物のＴＧＦ-β疾患を治療することを使用者に示す指示書とを含んでなる製造品。
【請求項５２】
さらに、ヒト化抗体以外の治療的薬剤を含有している容器を含んでなり、該指示書が有効量の薬剤と抗体とを組み合わせて疾患を治療することを使用者に示す、請求項５１に記載の製造品。
【請求項５３】
哺乳動物がヒトである、請求項５１又は５２の製造品。
【請求項５４】
有効量のＴＧＦ-β抗体と血管内皮性成長因子と結合する抗体とを哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の癌の治療方法。
【請求項５５】
哺乳動物がヒトである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＴＧＦ-β抗体が以下の一又は一以上と結合する請求項５４又は５５の方法：
ＴＧＦ-β１、ＴＧＦ-β２及びＴＧＦ-β３。
【請求項５７】
抗体がＴＧＦ-β１と結合する、請求項５４ないし５６の何れか一に記載の方法。
【請求項５８】
抗体がＴＧＦ-β１とＴＧＦ-β２の両方と結合する、請求項５４ないし５７の何れか一に記載の方法。
【請求項１】
ヒト可変重鎖（ＶＨ）ドメイン内に組み込まれた非ヒト高頻度可変領域残基を含むＶＨドメインを含んでなり、該可変ドメインがKabat等., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)による番号付けに従った配列番号６の４８、４９、６７、６９、７１、７３及び７８からなる群から選択した位置にフレームワーク領域（ＦＲ）置換を含有する、ＴＧＦ-βに結合するヒト化抗体。
【請求項２】
位置４９、６７及び７１にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項３】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置６７のフェニルアラニンがアラニンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化される、請求項２に記載のヒト化抗体。
【請求項４】
位置４８、４９及び７１にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項５】
位置４８のバリンがイソロイシンに変化され、位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化される、請求項４に記載のヒト化抗体。
【請求項６】
位置４９、６９及び７１にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項７】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置６９のイソロイシンがロイシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化される、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項８】
付加的なＦＲ置換が位置７３にある、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項９】
位置７３のアスパラギンがリシンに変化される、請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１０】
位置４９、７１及び７３にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化され、位置７３のアスパラギンがリシンに変化される、請求項１０に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
位置４９、７１及び７８にＦＲ置換を含んでなる、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】
位置４９のアラニンがグリシンに変化され、位置７１のアルギニンがアラニンに変化され、位置７８のロイシンがアラニンに変化される、請求項１２に記載のヒト化抗体。
【請求項１４】
可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＲＡＳＱＳＶＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号：３６）又はＲＡＳＱＧＩＳＳＹＬＡ（配列番号：３７）；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：３８）又はＹＡＳＳＬＱＳ（配列番号：３９）；及びＨＱＹＬＳＳＤＴ（配列番号：４０）を含んでなる、請求項１ないし１３の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１５】
可変軽鎖（ＶＬ）ドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＲＡＳＱＳＶＬＹＳＳＮＱＫＮＹＬＡ（配列番号：３６）；ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号：３８）；及びＨＱＹＬＳＳＤＴ（配列番号：４０）を含んでなる、請求項１ないし１４の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１６】
配列番号：３のＶＬドメインアミノ酸配列を含んでなる、請求項１ないし１５の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１７】
ＶＨドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＧＹＡＦＴＮＹＬＩＥ（配列番号：４１）；ＶＮＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４２）又はＶＩＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４３）；及びＳＧＧＦＹＦＤＹ（配列番号：４４）を含んでなる、請求項１ないし１６の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１８】
ＶＨドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＧＹＡＦＴＮＹＬＩＥ（配列番号：４１）；ＶＮＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４２）；及びＳＧＧＦＹＦＤＹ（配列番号：４４）を含んでなる、請求項１ないし１７の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項１９】
ＶＨドメイン相補性決定領域（ＣＤＲ）残基ＧＹＡＦＴＮＹＬＩＥ（配列番号：４１）；ＶＩＮＰＧＳＧＧＳＮＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号：４３）；及びＳＧＧＦＹＦＤＹ（配列番号：４４）を含んでなる、請求項１ないし１７の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２０】
配列番号：４のＶＨドメインアミノ酸配列を含んでなる、請求項１ないし３又は１４ないし１８の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２１】
完全なＩｇＧ１抗体である、請求項１ないし２０の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２２】
抗体断片である、請求項１ないし２０の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２３】
Ｆａｂ断片である、請求項２２に記載のヒト化抗体。
【請求項２４】
細胞障害性剤と接合されていない、請求項１ないし２３の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２５】
細胞障害性剤と接合される、請求項１ないし２３の何れか一に記載のヒト化抗体。
【請求項２６】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体と担体を含んでなる組成物。
【請求項２７】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体をコードする単離された核酸。
【請求項２８】
請求項２７に記載の核酸を含んでなるベクター。
【請求項２９】
請求項２７に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項３０】
核酸が発現されて抗体が産生されるように、請求項２９に記載の宿主細胞を培養することを含んでなるヒト化抗体の産生方法。
【請求項３１】
さらに宿主細胞培養物から抗体を回収することを含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗体が宿主細胞培養液から回収される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
培養する前に、可変重鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターと、可変軽鎖ドメインをコードする核酸を含有するベクターとが宿主細胞に同時形質移入される、請求項３０ないし３２の何れか一に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物のＴＧＦ-β疾患の治療方法。
【請求項３５】
哺乳動物が霊長類である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
哺乳動物がヒトである、請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
疾患が線維形成、動脈損傷、感染、関節リウマチ又は癌である、請求項３４ないし３６の何れか一に記載の方法。
【請求項３８】
癌が大腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌又は悪性黒色腫である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、有効量のヒト化抗体以外の治療的薬剤を哺乳動物に投与することを含む、請求項３４ないし３８の何れか一に記載の方法。
【請求項４０】
治療的薬剤が化学療法剤、細胞障害性剤、サイトカイン、成長阻害性剤、抗血管形成剤又は抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療的薬剤が抗血管形成剤である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
治療的薬剤が抗体である、請求項３９ないし４１の何れか一に記載の方法。
【請求項４３】
抗体が血管内皮性成長因子と結合する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗体がＨｅｒ-２抗原と結合する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
抗体が完全な抗体である、請求項４２ないし４４の何れか一に記載の方法。
【請求項４６】
抗体が抗体断片である、請求項４２ないし４４の何れか一に記載の方法。
【請求項４７】
抗体断片がＦａｂ断片である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗体が細胞障害性剤と接合される、請求項４２ないし４７の何れか一に記載の方法。
【請求項４９】
抗体が細胞障害性剤と接合されていない、請求項４２ないし４７の何れか一に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体を生体試料と接触することと、ＴＧＦ-βへの抗体結合が起こっているかどうかを検出することとを含む、生体試料中のＴＧＦ-βを検出する方法。
【請求項５１】
請求項１ないし２５の何れか一に記載のヒト化抗体を含有している容器と、有効量の抗体で哺乳動物のＴＧＦ-β疾患を治療することを使用者に示す指示書とを含んでなる製造品。
【請求項５２】
さらに、ヒト化抗体以外の治療的薬剤を含有している容器を含んでなり、該指示書が有効量の薬剤と抗体とを組み合わせて疾患を治療することを使用者に示す、請求項５１に記載の製造品。
【請求項５３】
哺乳動物がヒトである、請求項５１又は５２の製造品。
【請求項５４】
有効量のＴＧＦ-β抗体と血管内皮性成長因子と結合する抗体とを哺乳動物に投与することを含む哺乳動物の癌の治療方法。
【請求項５５】
哺乳動物がヒトである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＴＧＦ-β抗体が以下の一又は一以上と結合する請求項５４又は５５の方法：
ＴＧＦ-β１、ＴＧＦ-β２及びＴＧＦ-β３。
【請求項５７】
抗体がＴＧＦ-β１と結合する、請求項５４ないし５６の何れか一に記載の方法。
【請求項５８】
抗体がＴＧＦ-β１とＴＧＦ-β２の両方と結合する、請求項５４ないし５７の何れか一に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【公表番号】特表２００８−５０５６１０（Ｐ２００８−５０５６１０Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０６５８６（Ｐ２００７−５０６５８６）
【出願日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０９９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７８３２
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０９９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７８３２
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]