本発明は、ヒドロキシアルキルデンプンと顆粒球コロニー刺激因子タンパク質(G−CSF)の複合体に関し、ここで、これらの複合体は、ヒドロキシアルキルデンプンまたはヒドロキシアルキルデンプンの誘導体と該タンパク質との間の共有結合によって形成される。また、本発明は、これらの複合体の製造方法およびこれらの複合体の使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)であるタンパク質およびヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であるポリマーまたはその誘導体を含む複合体の製造方法であって、
該ポリマーまたはその誘導体の少なくとも1つの官能基Aと該タンパク質の少なくとも1つの官能基Zを反応させることによって共有結合を形成する
［ここで、Zは、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびケト基から選ばれる；
ここで、Zがアルデヒド基またはケト基である場合、AはＺと該結合を形成するアミノ基を含む；または
ここで、Zがアミノ基である場合、Aは反応性カルボキシ基およびアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基から選ばれる
［ここで、Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基である場合、該方法はさらに、
i)1つの官能基がポリマーと反応し、少なくとも1つの他の官能基がアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基であるか、またはさらに化学的に修飾されてアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基が得られる官能基である、少なくとも二官能性の化合物とポリマーを反応させることによって；または
ii)ポリマーを酸化して少なくとも1つ、特に少なくとも2つのアルデヒド基を得ることによって；
ポリマーにAを導入してポリマー誘導体を得ることを含む；または
ここで、Aが反応性カルボキシ基である場合、該方法はさらに、
i)ポリマーをその還元末端で選択的に酸化し、得られるカルボキシ基を活性化することによって；または
ii)ポリマーをその酸化されていない還元末端で炭酸ジエステルと反応させることによって；
ポリマーにAを導入してポリマー誘導体を得ることを含む］；または
ここで、Zがチオール基である場合、Aは該結合を形成するマレイミド基またはZとハロゲンアセチル基を含む］ことを含む方法。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒドロキシエチルデンプンの平均分子量が、2〜200 kD、好ましくは4〜130 kD、より好ましくは4〜70 kDである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Zが、アルデヒド基またはケト基である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
アルデヒド基またはケト基が、タンパク質の糖質側鎖および／またはタンパク質のN末端基に位置する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
タンパク質の糖質側鎖および／またはタンパク質のN末端基を酸化して、アルデヒド基またはケト基を得ることをさらに含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
酵素的に、または過ヨウ素酸塩を用いて、いずれの場合にも、必要であれば、末端シアル酸を除去した後に、酸化反応を行う請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Aを含むポリマー誘導体とZを含むタンパク質との反応の前に、ポリマーをその酸化されていない還元末端で、ポリマーの酸化されていない還元末端および基Aと反応することができる官能基を含む二官能性以上の架橋化合物と反応させることをさらに含む請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Aが、アミノオキシ基またはヒドラジド基である請求項４〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
二官能性以上の連結化合物がホモ二官能性化合物である請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
ホモ二官能性化合物が、アミノオキシ基を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ホモ二官能性化合物が、O−[2−(2−アミノオキシ−エトキシ)−エチル]ヒドロキシルアミンである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ポリマーと二官能性以上の連結化合物の反応を水性媒体中で行う請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーと二官能性以上の連結化合物の反応が、オキシム結合および／またはオキシアミノ結合をもたらす請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Zがアミノ基である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
ポリマーをその還元末端で選択的に酸化し、酸化されたポリマーをその酸化された還元末端でN,N'−ジスクシンイミジルカーボネートと反応させて、反応性カルボキシ基Aを含むポリマー誘導体を得ることをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
還元末端が酸化されていないポリマーの少なくとも1つのヒドロキシ基を炭酸ジエステルと反応させて、反応性カルボキシ基Aを得ることをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
炭酸ジエステルが、対称ジエステルである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該エステルのアルコール成分が、N−ヒドロキシスクシンイミド、スルホン化N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールならびにニトロ−およびハロゲン−置換フェノールから選ばれる請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
ハロゲン置換フェノールが、ニトロフェノール、ジニトロフェノール、トリクロロフェノール、トリフルオロフェノール、ペンタクロロフェノールおよびペンタフルオロフェノールから選ばれる請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
反応性エステル基Aを得るための、還元末端が酸化されていないポリマーの少なくとも1つのヒドロキシ基と炭酸ジエステルとの反応を、無水非プロトン性極性溶媒中で行う請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
溶媒が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはその混合物である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基であり、方法が、ポリマーを二官能性以上の化合物の官能基Mと反応させてポリマー誘導体を得ることをさらに含み、該二官能性以上の化合物が、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aである少なくとも1つの他の官能基Qをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
Mがアミノ基を含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Aがアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基であり、方法が、ポリマーを二官能性以上の化合物の官能基Mと反応させてポリマー誘導体を得ることをさらに含み、該二官能性以上の化合物が、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aである少なくとも1つの他の官能基Qをさらに含み、方法が、官能基Qを少なくとも1つの適当な化合物と反応させて、アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基Aを含むポリマー誘導体を得ることをさらに含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
MおよびQがアミノ基を含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも1つの適当な化合物が、カルボキシ基およびアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基を含む請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも1つの適当な化合物が、ホルミル安息香酸または4−(4−ホルミル−3,5−ジメトキシフェノキシ)酪酸である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Mがアミノ基を含み、Qがベータヒドロキシアミノ基を含む請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項３０】
ポリマーをその酸化された還元末端で二官能性以上の化合物の官能基Mと反応させる請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ベータヒドロキシアミノ基を酸化してアルデヒド基を得ることをさらに含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
過ヨウ素酸塩を用いて酸化反応を行う請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ポリマーを、過ヨウ素酸塩を用いる開環酸化反応に付して、少なくとも1つ、特に、少なくとも2つのアルデヒド基Aを有するポリマー誘導体を得る請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
ポリマーまたはポリマー誘導体とタンパク質の反応が還元的アミノ化である請求項２３〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
NaCNBH₃の存在下で還元的アミノ化を行う請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
pH7以下で還元的アミノ化を行う請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
pHが、6以下である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
温度0〜25℃にて還元的アミノ化を行う請求項３４〜３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
水性媒体中で還元的アミノ化を行う請求項３４〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
Zがチオール基である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
ポリマーの官能基Aがハロゲンアセチル基を含み、方法が、ポリマーをその必要に応じて酸化された還元末端でそれぞれアミノ基を含む少なくとも2つの官能基を有する二官能性以上の化合物と反応させて、アミノ基を含む少なくとも1つの官能基を有するポリマー誘導体を得ることをさらに含み、方法が、ポリマー誘導体をモノハロゲン置換酢酸および／または反応性モノハロゲン置換酢酸誘導体と反応させることを含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ハロゲンがBrまたはIである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
二官能性以上の化合物が、2〜10個の炭素原子を有するジアミノアルカンである請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
二官能性以上の化合物が、1〜5個のアルキレン単位を有するジアミノポリエチレングリコールである請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
ポリマーを、その酸化された還元末端で二官能性以上の化合物と反応させる請求項４１〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
ジメチルホルムアミドおよび水の混合物を含む溶媒の存在下でハロゲンアセチル基を含むポリマー誘導体をタンパク質と反応させる請求項４１〜４５に記載の方法。
【請求項４７】
Aがマレイミド基を含み、方法が、ポリマーをその必要に応じて酸化された還元末端で、必要に応じて酸化された還元末端と反応することができる官能基Uを含む二官能性以上の化合物と反応させることを含み、二官能性以上の化合物が、化学的に修飾されてマレイミド基が得られる官能基Wをさらに含み、方法が、官能基Wを化学的に修飾してマレイミド基を得ることをさらに含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
Uが、アミノ基を含む請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Wが、アミノ基を含む請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
Wを含むポリマー誘導体を、Wと反応することができる官能基を含み、マレイミド基をさらに含む二官能性以上の化合物と反応させる請求項４７〜４９に記載の方法。
【請求項５１】
二官能性以上の化合物が、N−(α−マレイミドアセトキシ)スクシンイミドエステルである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれかに記載の方法によって得られる複合体。
【請求項５３】
Aが反応性カルボキシ基であり、Aがポリマーの少なくとも1つのヒドロキシ基を炭酸ジエステルと反応させることによってその還元末端が酸化されていないポリマーに導入された、1つのポリマー分子およびアミド結合を介してポリマーに結合した少なくとも1つ、特に1〜10個のタンパク質分子を含む請求項５２に記載の複合体。
【請求項５４】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化１】

および／または
【化２】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；
Gは、OおよびSから選ばれ、Oが好ましい；および
Lは、必要に応じて適当に置換された直鎖、分枝鎖および／または環式炭化水素残基であり、必要に応じて少なくとも1つのヘテロ原子を含み、2〜60個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル残基が好ましい］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項５５】
−L−が−(CH₂)n−(ここで、n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10、好ましくは2、3、4、5、6、より好ましくは2、3、4および特に好ましくは4である)である請求項５４に記載の複合体。
【請求項５６】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化３】

および／または
【化４】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
Gは、OおよびSから選ばれ、Oが好ましい］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項５７】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化５】

および／または
【化６】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
Lは、必要に応じて適当に置換された直鎖、分枝鎖および／または環式炭化水素残基であり、必要に応じて少なくとも1つのヘテロ原子を含み、2〜60個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル残基が好ましい］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項５８】
−L−が、式：
−[(CR_aR_b)_mG]_n[CR_cR_d]_o−
［式中、R_a、R_b、R_cおよびR_dは独立して、水素、アルキル、アリール、好ましくは水素である；
Gは、OおよびSから選ばれ、Oが好ましい；
mは1、2、3または4；
残基R_aおよびR_bは、mグループ：CR_aR_b中で同一または異なってよい；
nは0〜20、好ましくは0〜10、より好ましくは1、2、3、4、5、最も好ましくは1または2；
oは0〜20、好ましくは0〜10、より好ましくは1、2、3、4、5、最も好ましくは1または2；
残基R_cおよびR_dは、oグループ：CR_cR_d中で同一または異なってよい］
である請求項５７に記載の複合体。
【請求項５９】
R_a、R_b、R_cおよびR_d が水素であり、m＝2、n＝1およびo＝2である請求項５７または５８に記載の複合体。
【請求項６０】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化７】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項６１】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化８】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
結合：−O−(C＝O)−は、カルボキシ基または反応性カルボキシ基とHAS分子のヒドロキシ基との反応によって形成された］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項６２】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化９】

および／または
【化１０】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
Lは、必要に応じて置換された直鎖、分枝鎖および／または環式炭化水素残基であり、必要に応じて少なくとも1つのヘテロ原子を含み、1〜60個、好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜20個、より好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜2個および特に好ましくは1個の炭素原子を有し、特に、CH₂が好ましい］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項６３】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化１１】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
L₁およびL₂は独立して、必要に応じて置換された直鎖、分枝鎖および／または環式炭化水素残基であり、必要に応じて少なくとも1つのヘテロ原子を含み、1〜60個、好ましくは1〜40個、より好ましくは1〜20個、より好ましくは1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキルおよび／またはヘテロアラルキル部分を含む；および
Dは、結合であり、L₁に結合した適当な官能基F²とL₂に結合した適当な官能基F₃によって形成された共有結合が好ましい］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項６４】
−L−が−(CH₂)n−(ここで、n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10、好ましくは2、3、4、5、6、より好ましくは2、3、4および特に好ましくは4である)である請求項６３に記載の複合体。
【請求項６５】
L₂が、必要に応じて適当に置換されたアリール部分、好ましくは6個の炭素原子を含むアリール部分、特に好ましくはL₂がC₆H₄を含む請求項６３または６４に記載の複合体。
【請求項６６】
F₂が、
C−C−二重結合またはC−C−三重結合または芳香族C−C−結合；
チオ基またはヒドロキシ基；
アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド；
1,2−ジオール；
1,2−アミノ−チオアルコール；
アジド；
1,2−アミノアルコール；
アミノ基：−NH₂またはアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基もしくはアルカリールアミノ基などの構造単位：−NH−を含むアミノ基の誘導体；
ヒドロキシルアミノ基：−O−NH₂またはヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基もしくはヒドロキサルアルカリールアミノ基などの構造単位：−O−NH−を含むヒドロキシルアミノ基の誘導体；
それぞれ構造単位：−NH−O−を含むアルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基またはアルカリールオキシアミノ基；
カルボニル基：−Q−C(＝G)−Mを有する残基(ここで、GはOまたはS、およびMはたとえば、
−OHまたは−SH；
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルカリールオキシ基；
アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基またはアルカリールチオ基；
アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリールカルボニルオキシ基；
N−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造を有するか、または構造単位：O−N(ここで、Nはヘテロアリール化合物の一部)を有するヒドロキシルアミンのエステルなどの活性化エステル、またはG＝Oであり、Qが不在である場合、ペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルまたはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を含むアリールオキシ化合物；
ここで、Qは不在またはNHまたはSまたはOなどのヘテロ原子；
−NH−NH₂または−NH−NH−；
−NO₂；
ニトリル基；
アルデヒド基またはケト基などのカルボニル基；
カルボキシ基；
−N＝C＝O基または−N＝C＝S基；
ヨウ化ビニルまたは臭化ビニル基またはトリフレートなどのビニルハライド基；
−C≡C−H；
−(C＝NH₂Cl)−Oアルキル
基：−(C＝O)−CH₂−Hal(ここで、HalはCl、BrまたはI)；
−CH＝CH−SO₂−；
構造式：−S−S−を含むジスルフィド基；
基：

；
基：

から選ばれる請求項６３〜６５に記載の複合体。
【請求項６７】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化１２】

［式中、部分：−CH₂−NH−の炭素原子は、開環酸化反応によってポリマーに導入されたアルデヒド基から誘導され、窒素原子は、タンパク質のアミノ基から誘導される］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項６８】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化１３】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
Lは、必要に応じて置換された直鎖、分枝鎖および／または環式炭化水素残基であり、必要に応じて少なくとも1つのヘテロ原子を含み、2〜60個、好ましくは2〜40個、より好ましくは2〜20個、より好ましくは2〜10個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキルおよび／またはヘテロアラルキル部分を含む；および
イオウ原子は、タンパク質のシステイン残基またはジスルフィド基から誘導される］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項６９】
−L−が、式：
−[(CR_aR_b)_mG]_n[CR_cR_d]_o−
［式中、R_a、R_b、R_cおよびR_dは独立して、水素、アルキル、アリール、好ましくは水素である；
Gは、OおよびSから選ばれ、Oが好ましい；
mは1、2、3または4、最も好ましくは2；
残基R_aおよびR_bは、mグループ：CR_aR_b中で同一または異なってよい；
nは1〜20、好ましくは1〜10、最も好ましくは1、2、3または4；
oは1〜20、好ましくは1〜10、より好ましくは1、2、3、4、5、より好ましくは1または2、最も好ましくは1；
残基R_cおよびR_dは、oグループ：CR_cR_d中で同一または異なってよい；または
nは0；および
oは2〜20、好ましくは2〜10、より好ましくは2、3、4、5、6、7または8；
残基R_cおよびR_dは、oグループ：CR_cR_d中で同一または異なってよい］
である請求項６８に記載の複合体。
【請求項７０】
ポリマーがヒドロキシアルキルデンプン(HAS)であり、タンパク質が顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)である、式：
【化１４】

［式中、R₁、R₂およびR₃は独立して、水素または2〜10個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基もしくはヒドロキシアルカリール基であり、好ましくは水素またはヒドロキシアルキル基、より好ましくは水素またはヒドロキシエチル基である；および
Lは、必要に応じて置換された直鎖、分枝鎖および／または環式炭化水素残基であり、必要に応じて少なくとも1つのヘテロ原子を含み、2〜60個、好ましくは2〜40個、より好ましくは2〜20個、より好ましくは2〜10個の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアルキルおよび／またはヘテロアラルキル部分を含む；および
イオウ原子は、タンパク質のシステイン残基またはジスルフィド基から誘導される］
で示されるタンパク質およびポリマーまたはその誘導体を含む複合体。
【請求項７１】
−L−が、式：
−[(CR_aR_b)_mG]_n[CR_cR_d]_o−
［式中、R_a、R_b、R_cおよびR_dは独立して、水素、アルキル、アリール、好ましくは水素である；
Gは、OおよびSから選ばれ、Oが好ましい；
mは1、2、3または4、最も好ましくは2；
残基R_aおよびR_bは、mグループ：CR_aR_b中で同一または異なってよい；
nは1〜20、好ましくは1〜10、最も好ましくは1、2、3または4；
oは1〜20、好ましくは1〜10、より好ましくは1、2、3、4、5、より好ましくは1または2、最も好ましくは1；
残基R_cおよびR_dは、oグループ：CR_cR_d中で同一または異なってよい；または
nは0；および
oは2〜20、好ましくは2〜10、より好ましくは2、3、4、5、6、7または8；
残基R_cおよびR_dは、oグループ：CR_cR_d中で同一または異なってよい］
である請求項７０に記載の複合体。
【請求項７２】
ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシエチルデンプンである請求項５４〜７１のいずれかに記載の複合体。
【請求項７３】
ヒドロキシエチルデンプンの分子量が、2〜200 kD、好ましくは4〜130 kD、より好ましくは4〜70 kDである請求項７２に記載の複合体。
【請求項７４】
ヒトまたは動物の身体の治療方法に用いるための請求項５２〜７３のいずれかに記載の複合体。
【請求項７５】
請求項５２〜７３のいずれかに記載の複合体を治療有効量で含む医薬組成物。
【請求項７６】
少なくとも1つの医薬的に許容しうる希釈剤、補助剤または担体をさらに含む請求項７５に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
造血機能または免疫機能の低下を特徴とする疾患の治療用医薬の製造のための、請求項５２〜７３のいずれかに記載の複合体の使用。
【請求項７８】
疾患が、化学療法、放射線療法、感染性疾患、重篤な慢性の好中球減少症または白血病の結果である請求項７７に記載の使用。

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【公表番号】特表２００７−５０１８７０（Ｐ２００７−５０１８７０Ａ）
【公表日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２３２４（Ｐ２００６−５２２３２４）
【出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８１８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４０５０
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５０５３４４０２９）フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (8)
【氏名又は名称原語表記】ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ　ＫＡＢＩ　ＤＥＵＴＳＣＨＬＡＮＤ　ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】