ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法
【課題】 ジアセチル化合物であるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を高収率・高純度で得ることのできる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法を提供する。
【解決手段】 特定のビス−アミノフェニル化合物と、無水酢酸とを、ビス−アミノフェニル化合物に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたは１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、特定のビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得る。
【解決手段】 特定のビス−アミノフェニル化合物と、無水酢酸とを、ビス−アミノフェニル化合物に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたは１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、特定のビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のビス−アミノフェニル化合物を出発原料として、高純度かつ高収率でビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得ることができる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチル化合物は、アセトアニリドやアセトアミノフェンなどのようにそれ自体が医薬分野などで有用な化合物である。さらには、アセチル化合物は、アセチル基を保護基として用いることによって次工程の反応を選択的に行うことができる点で、中間体化合物としても広く利用されている（特許文献１〜３）。
【０００３】
アセチル化合物を得る方法としては、アミン化合物を出発原料として、無溶媒もしくは氷酢酸などの反応溶媒の存在下にて、無水酢酸もしくは塩化アセチルなどを作用させるアセチル化反応が一般的に用いられる。代表的な合成例としては、アニリンを出発原料としたアセトアニリドの合成例が挙げられる。
【０００４】
特許文献１〜３には、アミン化合物の一種である下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるジアミン化合物であるビス−アミノフェニル化合物を出発原料として、ジアセチル化合物である下記一般式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物を合成した例が開示されている。これらの例においては、反応溶媒として、氷酢酸やトルエンが用いられている。
【特許文献１】特開２００６−１０４１８３号公報
【特許文献２】特開２００６−１０６６７７号公報
【特許文献３】特開平０７−１２６２２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物から得られるビス−アセチルアミノフェニル化合物は、分子内に占めるアセチル基の部位が相対的に大きいという特徴をもつ。そのため、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物にアセチル基を付与すると、反応溶媒への溶解性が大きく変化する。
【００１０】
特許文献１および２には、トルエン中でこのアセチル化反応（ジアセチル化反応）を行った例が開示されている。トルエン中では、反応生成物であるジアセチル化合物が結晶化しやすいが、同様に、反応中間体であるモノアセチル化合物も結晶化しやすい。このため、モノアセチル化合物が反応途中で一部結晶化してしまい、反応に寄与することができず、結果的に、ジアセチル化合物の結晶中にモノアセチル化合物が不純物として残ってしまう問題があった。
【００１１】
特許文献３には、氷酢酸を反応溶媒として用いた例が開示されている。この例においては、氷酢酸中に溶解しているジアセチル化合物に対して、中和および再沈の後処理を施して、ジアセチル化合物の結晶を得ている。しかしながら、これらの後処理を施すと、中和および再沈の後処理のそれぞれにおいて収率が低下するという問題があった。また、再沈による結晶化では、不純物を抱き込みやすいため、ジアセチル化合物の結晶の純度が十分に高くないという問題があった。さらに、反応途中でモノアセチル化合物が不純物としてジアセチル化合物の結晶中に残ってしまうという問題もあった。
【００１２】
なお、特開２００３−２７７３６１号公報には、非プロトン性極性溶媒中で、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩を無水酢酸と反応させるアセチル化反応が開示されている。その効果として、特開２００３−２７７３６１号公報には、モノアセチル化合物を濾過性よく、かつ、高収率・高純度の結晶として取り出せることが記載されている。しかしながら、特開２００３−２７７３６１号公報に開示されている反応系はモノアセチル化反応であるため、ジアセチル化反応特有の問題であるモノアセチル化合物が不純物として残ってしまうという問題の解決手段を何ら教示するものではない。
【００１３】
したがって、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物からビス−アセチルアミノフェニル化合物を合成するうえでは、モノアセチル化合物のほとんどが反応に寄与するとともに、高収率・高純度でジアセチル化合物を得るための新たな方法が望まれていた。
【００１４】
本発明の目的は、ジアセチル化合物であるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を高収率・高純度で得ることのできる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記一般式（１）
・一般式（１）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【００１８】
【化４】
【００１９】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２０】
また、本発明は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることによって、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２１】
また、本発明は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で反応させることによって、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２２】
また、本発明は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、ジアセチル化合物であるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を高収率・高純度で得ることのできる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、上述のとおり、下記一般式（２）
・一般式（２）
【００２５】
【化５】
【００２６】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得る、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２７】
そして、本発明の製造方法において、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物を得るための出発原料としては、下記一般式（１）
・一般式（１）
【００２８】
【化６】
【００２９】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩が用いられる。
【００３０】
前記一般式（１）中のＲ１およびＲ２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。該アルキル基が有してもよい置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ２が互いに結合して形成される環としては、炭素数が４〜６の環が挙げられる。
【００３１】
本発明の効果がより顕著に得られるビス−アミノフェニル化合物は、下記構造式（３）
・構造式（３）
【００３２】
【化７】
【００３３】
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩である。前記構造式（３）で示されるビス−アミノフェニルを出発原料として用いた場合は、下記構造式（４）
・構造式（４）
【００３４】
【化８】
【００３５】
で示されるビス−アセチルアミノフェニルが得られる。
【００３６】
本発明の製造方法で用いられるビス−アミノフェニル化合物の好ましい例を以下に列挙するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
【化９】
【００３８】
本発明の製造方法で得られるビス−アセチルアミノフェニル化合物の好ましい例を以下に列挙するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
【化１０】
【００４０】
本発明の製造方法で用いられる反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルホルムアミドである。これらの反応溶媒の存在下で反応を行うと、モノアセチル化合物が反応残渣として残りにくく、結晶中に不純物が取り込まれにくく、高純度のビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得ることができる。また、再沈などの後処理も必要ではなくなる。これら溶媒の中でも、特に好ましい溶媒は、Ｎ−メチルホルムアミドである。
【００４１】
本発明で用いられる反応溶媒の量は、溶媒の種類によって異なる。
【００４２】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。
【００４３】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが用いられる。
【００４４】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドが用いられる。
【００４５】
反応溶媒としてＮ−メチルホルムアミドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドが用いられる。
【００４６】
無溶媒もしくは上記の下限未満の溶媒量であると、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩が溶けきらずに反応残渣として残ってしまったり、モノアセチル化合物が反応残渣として残ってしまったりする問題がある。また、上記の上限より多い溶媒量であると、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物が結晶として得られず、再沈などの後処理を別途施す必要が生じ、その結果、収率・純度が低下するという問題がある。
【００４７】
上記の反応溶媒は、各々他の溶媒と混合して用いてもよい。他の反応溶媒の溶媒量は、本発明の効果を十分に得る観点からは、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩の質量に対して１質量倍以下であることが好ましい。
【００４８】
また、本発明で用いられる無水酢酸の量は、本発明の効果を十分に得る観点からは、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して２モル倍量以上であることが好ましい。
【００４９】
本発明の製造方法において、ジアセチル化反応の手順は、とくに制限はない。たとえば、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩を均一に溶解させた溶媒中に無水酢酸を滴下して反応させてもよい。また、無水酢酸中に前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩を均一に溶解させた溶媒を滴下して反応させてもよい。滴下時間に関しては、０．１〜２００分間で滴下終了することが好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法において、ジアセチル化反応の反応温度は、０〜１４０℃が好ましい。
【００５１】
本発明の製造方法において、ジアセチル化反応の反応時間は、５分〜１０時間が好ましい。
【実施例】
【００５２】
以下に、具体的な実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明の実施の形態は、これらにのみ限定されるものではない。なお、実施例中、「室温」は２５℃である。
【００５３】
本発明において、ＨＰＬＣ純度の測定は、次の条件で行った。
【００５４】
使用測定機：ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社製、ＳＥＲＩＥＳ１１００
ＨＰＬＣカラム：Ｓｈｏｄｅｘ社製、ＯＤＳｐａｋ Ｆ−４１１
展開液：メタノール／水＝６５／３５（体積比）
展開速度：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
サンプル注入量：０．８μＬ
測定用サンプル：測定試料５ｍｇをＴＨＦ１．０ｍＬに溶解させて調製
本発明において、結晶として得られたビス−アセチルアミノフェニル化合物のＤＳＣ吸熱ピーク測定は、次の条件で行った。
【００５５】
使用測定機：真空理工（株）製、ＤＳＣ−７０００
測定用サンプル：測定試料８ｍｇをアルミニウムパン中に封入
測定リファレンス：空のアルミニウムパン
測定環境：Ｎ２雰囲気下
昇温条件：２０℃から昇温速度１０℃／分で３００℃まで昇温させる
測定の結果得られた温度２５０〜３００℃の範囲における吸熱ピークの温度を、ビス−アセチルアミノフェニル化合物のＤＳＣ吸熱ピークとした。
【００５６】
本発明において、ビス−アミノフェニル化合物組成物中のビス−アミノフェニル化合物の含有率は、上記ＨＰＬＣ測定における光吸収強度を用いて、標準添加法により求めた。
【００５７】
〔実施例１〕
例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物組成物（ビス−アミノフェニル化合物の含有率：８１．０％）３０．０ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４．３ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２０．５ｇ（０．２０１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００５８】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール７２．９ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【００５９】
得られた例示化合物（Ａ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は８１％、ＨＰＬＣ純度は９７．５％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７４．０℃であった。
【００６０】
〔実施例２〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６１】
〔実施例３〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６２】
〔実施例４〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド４８．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６３】
〔実施例５〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６４】
〔実施例６〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド２９１．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６５】
〔実施例７〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６６】
〔実施例８〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３６．５ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６７】
〔実施例９〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４８．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６８】
〔実施例１０〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６９】
〔実施例１１〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド４８．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７０】
〔実施例１２〕
実施例２において、無水酢酸を４０．９ｇ（０．４０１ｍｏｌ）とした以外は実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７１】
〔実施例１３〕
実施例２において、無水酢酸を３０分間かけて滴下した以外は実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７２】
〔実施例１４〕
実施例２において、反応を室温下で行った以外は実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７３】
〔実施例１５〕
実施例１４において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを４８．６ｇとした以外は実施例１４と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７４】
〔実施例１６〕
実施例１において、例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物組成物（ビス−アミノフェニル化合物の含有率：９７．０％）を３０．０ｇ（０．１０９ｍｏｌ）とし、無水酢酸を２４．５ｇ（０．２４０ｍｏｌ）とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを８７．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７５】
〔実施例１７〕
実施例１６において、Ｎ−メチルホルムアミドを５８．２ｇとした以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７６】
〔実施例１８〕
例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の塩酸塩３０．０ｇ（０．０８８ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１６．０ｇ（０．１９５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸１９．８ｇ（０．１９５ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００７７】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す。
【００７８】
〔実施例１９〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを６０ｇとした以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７９】
〔実施例２０〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８０】
〔実施例２１〕
実施例１８において、例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の塩酸塩組成物（塩酸塩の含有率：８０．０％）を３０．０ｇ（０．０７１ｍｏｌ）とし、酢酸ナトリウム１２．８ｇ（０．１５６ｍｏｌ）とし、無水酢酸を１５．９ｇ（０．１５６ｍｏｌ）とし、Ｎ−メチルホルムアミドを７２ｇとした以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８１】
〔実施例２２〕
実施例２１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド４８ｇとした以外は実施例２１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８２】
〔実施例２３〕
例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の硫酸塩３０．０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１４．９ｇ（０．１８１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸１８．５ｇ（０．１８１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００８３】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す
〔実施例２４〕
実施例２３において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例２３と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８４】
〔実施例２５〕
実施例２３において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例２３と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８５】
〔実施例２６〕
例示化合物（ｂ）で示されるビス−アミノフェニル化合物を３０．０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｇを、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２９．８ｇ（０．２９２ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００８６】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【００８７】
得られた例示化合物（Ｂ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は７６％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２６０．０℃であった。
【００８８】
〔実施例２７〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを９０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８９】
〔実施例２８〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド３０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９０】
〔実施例２９〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９１】
〔実施例３０〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド９０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９２】
〔実施例３１〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド３６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９３】
〔実施例３２〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９４】
〔実施例３３〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４５ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９５】
〔実施例３４〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９６】
〔実施例３５〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド３０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９７】
〔実施例３６〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９８】
〔実施例３７〕
例示化合物（ｂ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の塩酸塩３０．０ｇ（０．１００ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１８．１ｇ（０．２２１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２２．５ｇ（０．２２１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００９９】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す。
【０１００】
〔実施例３８〕
実施例３７において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例３７と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【０１０１】
〔実施例３９〕
例示化合物（ｂ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の硫酸塩３０．０ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１３．６ｇ（０．１６６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸１６．９ｇ（０．１６６ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１０２】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す。
【０１０３】
〔実施例４０〕
実施例３９において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例３９と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【０１０４】
〔実施例４１〕
例示化合物（ｃ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１４１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸３１．７ｇ（０．３１１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１０５】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１０６】
得られた例示化合物（Ｃ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２６０．０℃であった。
【０１０７】
〔実施例４２〕
例示化合物（ｄ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２６．５ｇ（０．２５９ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１０８】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１０９】
得られた例示化合物（Ｄ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１０】
〔実施例４３〕
例示化合物（ｅ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１１２ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２５．１ｇ（０．２４６ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１１１】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１１２】
得られた例示化合物（Ｅ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１３】
〔実施例４４〕
例示化合物（ｆ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２２．３ｇ（０．２１８ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１１４】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１１５】
得られた例示化合物（Ｆ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１６】
〔実施例４５〕
例示化合物（ｇ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２９．８ｇ（０．２９２ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１１７】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１１８】
得られた例示化合物（Ｇ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１９】
〔実施例４６〕
例示化合物（ｈ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２６．５ｇ（０．２５９ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１２０】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１２１】
得られた例示化合物（Ｈ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１２２】
〔実施例４７〕
例示化合物（ｉ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１２５ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２８．０ｇ（０．２７５ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１２３】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１２４】
得られた例示化合物（Ｉ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１２５】
〔実施例４８〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７２．９ｇおよび氷酢酸２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【０１２６】
〔比較例１〕
実施例１において、無水酢酸を塩化アセチル１５．８ｇ（０．２０１ｍｏｌ）とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１２７】
〔比較例２〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを９７．２ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１２８】
〔比較例３〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド３１５．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１２９】
〔比較例４〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１３０】
〔比較例５〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１３１】
〔比較例６〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いなかった以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３２】
〔比較例７〕
比較例６において、無水酢酸を４０．９ｇ（０．４０１ｍｏｌ）とした以外は比較例６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３３】
〔比較例８〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをトルエン７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３４】
〔比較例９〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１，２−ジクロロベンゼン７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３５】
〔比較例１０〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをアセトニトリル７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３６】
〔比較例１１〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをホルムアミド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３７】
〔比較例１２〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチル−２−ピロリドン２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１３８】
〔比較例１３〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３９】
〔比較例１４〕
実施例１６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸８７．３ｇとした以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４０】
〔比較例１５〕
実施例１６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸１１６．４ｇとし、反応を室温下で行った以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４１】
〔比較例１６〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸９０ｇとした以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４２】
〔比較例１７〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸２１０ｇとし、反応を室温下で行った以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】
【表２】
【０１４５】
表１および２中、「Ｎ．Ｄ．」は、検出されなかったことを意味する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のビス−アミノフェニル化合物を出発原料として、高純度かつ高収率でビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得ることができる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチル化合物は、アセトアニリドやアセトアミノフェンなどのようにそれ自体が医薬分野などで有用な化合物である。さらには、アセチル化合物は、アセチル基を保護基として用いることによって次工程の反応を選択的に行うことができる点で、中間体化合物としても広く利用されている（特許文献１〜３）。
【０００３】
アセチル化合物を得る方法としては、アミン化合物を出発原料として、無溶媒もしくは氷酢酸などの反応溶媒の存在下にて、無水酢酸もしくは塩化アセチルなどを作用させるアセチル化反応が一般的に用いられる。代表的な合成例としては、アニリンを出発原料としたアセトアニリドの合成例が挙げられる。
【０００４】
特許文献１〜３には、アミン化合物の一種である下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
【０００６】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるジアミン化合物であるビス−アミノフェニル化合物を出発原料として、ジアセチル化合物である下記一般式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物を合成した例が開示されている。これらの例においては、反応溶媒として、氷酢酸やトルエンが用いられている。
【特許文献１】特開２００６−１０４１８３号公報
【特許文献２】特開２００６−１０６６７７号公報
【特許文献３】特開平０７−１２６２２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物から得られるビス−アセチルアミノフェニル化合物は、分子内に占めるアセチル基の部位が相対的に大きいという特徴をもつ。そのため、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物にアセチル基を付与すると、反応溶媒への溶解性が大きく変化する。
【００１０】
特許文献１および２には、トルエン中でこのアセチル化反応（ジアセチル化反応）を行った例が開示されている。トルエン中では、反応生成物であるジアセチル化合物が結晶化しやすいが、同様に、反応中間体であるモノアセチル化合物も結晶化しやすい。このため、モノアセチル化合物が反応途中で一部結晶化してしまい、反応に寄与することができず、結果的に、ジアセチル化合物の結晶中にモノアセチル化合物が不純物として残ってしまう問題があった。
【００１１】
特許文献３には、氷酢酸を反応溶媒として用いた例が開示されている。この例においては、氷酢酸中に溶解しているジアセチル化合物に対して、中和および再沈の後処理を施して、ジアセチル化合物の結晶を得ている。しかしながら、これらの後処理を施すと、中和および再沈の後処理のそれぞれにおいて収率が低下するという問題があった。また、再沈による結晶化では、不純物を抱き込みやすいため、ジアセチル化合物の結晶の純度が十分に高くないという問題があった。さらに、反応途中でモノアセチル化合物が不純物としてジアセチル化合物の結晶中に残ってしまうという問題もあった。
【００１２】
なお、特開２００３−２７７３６１号公報には、非プロトン性極性溶媒中で、インドリン−２−スルホン酸アルカリ金属塩を無水酢酸と反応させるアセチル化反応が開示されている。その効果として、特開２００３−２７７３６１号公報には、モノアセチル化合物を濾過性よく、かつ、高収率・高純度の結晶として取り出せることが記載されている。しかしながら、特開２００３−２７７３６１号公報に開示されている反応系はモノアセチル化反応であるため、ジアセチル化反応特有の問題であるモノアセチル化合物が不純物として残ってしまうという問題の解決手段を何ら教示するものではない。
【００１３】
したがって、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物からビス−アセチルアミノフェニル化合物を合成するうえでは、モノアセチル化合物のほとんどが反応に寄与するとともに、高収率・高純度でジアセチル化合物を得るための新たな方法が望まれていた。
【００１４】
本発明の目的は、ジアセチル化合物であるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を高収率・高純度で得ることのできる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記一般式（１）
・一般式（１）
【００１６】
【化３】
【００１７】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【００１８】
【化４】
【００１９】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２０】
また、本発明は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることによって、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２１】
また、本発明は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で反応させることによって、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２２】
また、本発明は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、ジアセチル化合物であるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を高収率・高純度で得ることのできる、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、上述のとおり、下記一般式（２）
・一般式（２）
【００２５】
【化５】
【００２６】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得る、ビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法である。
【００２７】
そして、本発明の製造方法において、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物を得るための出発原料としては、下記一般式（１）
・一般式（１）
【００２８】
【化６】
【００２９】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩が用いられる。
【００３０】
前記一般式（１）中のＲ１およびＲ２のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。該アルキル基が有してもよい置換基としては、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。Ｒ１およびＲ２が互いに結合して形成される環としては、炭素数が４〜６の環が挙げられる。
【００３１】
本発明の効果がより顕著に得られるビス−アミノフェニル化合物は、下記構造式（３）
・構造式（３）
【００３２】
【化７】
【００３３】
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩である。前記構造式（３）で示されるビス−アミノフェニルを出発原料として用いた場合は、下記構造式（４）
・構造式（４）
【００３４】
【化８】
【００３５】
で示されるビス−アセチルアミノフェニルが得られる。
【００３６】
本発明の製造方法で用いられるビス−アミノフェニル化合物の好ましい例を以下に列挙するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
【化９】
【００３８】
本発明の製造方法で得られるビス−アセチルアミノフェニル化合物の好ましい例を以下に列挙するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３９】
【化１０】
【００４０】
本発明の製造方法で用いられる反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルホルムアミドである。これらの反応溶媒の存在下で反応を行うと、モノアセチル化合物が反応残渣として残りにくく、結晶中に不純物が取り込まれにくく、高純度のビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得ることができる。また、再沈などの後処理も必要ではなくなる。これら溶媒の中でも、特に好ましい溶媒は、Ｎ−メチルホルムアミドである。
【００４１】
本発明で用いられる反応溶媒の量は、溶媒の種類によって異なる。
【００４２】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが用いられる。
【００４３】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが用いられる。
【００４４】
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドが用いられる。
【００４５】
反応溶媒としてＮ−メチルホルムアミドを用いる場合は、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドが用いられる。
【００４６】
無溶媒もしくは上記の下限未満の溶媒量であると、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩が溶けきらずに反応残渣として残ってしまったり、モノアセチル化合物が反応残渣として残ってしまったりする問題がある。また、上記の上限より多い溶媒量であると、前記一般式（２）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物が結晶として得られず、再沈などの後処理を別途施す必要が生じ、その結果、収率・純度が低下するという問題がある。
【００４７】
上記の反応溶媒は、各々他の溶媒と混合して用いてもよい。他の反応溶媒の溶媒量は、本発明の効果を十分に得る観点からは、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩の質量に対して１質量倍以下であることが好ましい。
【００４８】
また、本発明で用いられる無水酢酸の量は、本発明の効果を十分に得る観点からは、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して２モル倍量以上であることが好ましい。
【００４９】
本発明の製造方法において、ジアセチル化反応の手順は、とくに制限はない。たとえば、前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩を均一に溶解させた溶媒中に無水酢酸を滴下して反応させてもよい。また、無水酢酸中に前記一般式（１）で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩を均一に溶解させた溶媒を滴下して反応させてもよい。滴下時間に関しては、０．１〜２００分間で滴下終了することが好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法において、ジアセチル化反応の反応温度は、０〜１４０℃が好ましい。
【００５１】
本発明の製造方法において、ジアセチル化反応の反応時間は、５分〜１０時間が好ましい。
【実施例】
【００５２】
以下に、具体的な実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。ただし、本発明の実施の形態は、これらにのみ限定されるものではない。なお、実施例中、「室温」は２５℃である。
【００５３】
本発明において、ＨＰＬＣ純度の測定は、次の条件で行った。
【００５４】
使用測定機：ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社製、ＳＥＲＩＥＳ１１００
ＨＰＬＣカラム：Ｓｈｏｄｅｘ社製、ＯＤＳｐａｋ Ｆ−４１１
展開液：メタノール／水＝６５／３５（体積比）
展開速度：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
サンプル注入量：０．８μＬ
測定用サンプル：測定試料５ｍｇをＴＨＦ１．０ｍＬに溶解させて調製
本発明において、結晶として得られたビス−アセチルアミノフェニル化合物のＤＳＣ吸熱ピーク測定は、次の条件で行った。
【００５５】
使用測定機：真空理工（株）製、ＤＳＣ−７０００
測定用サンプル：測定試料８ｍｇをアルミニウムパン中に封入
測定リファレンス：空のアルミニウムパン
測定環境：Ｎ２雰囲気下
昇温条件：２０℃から昇温速度１０℃／分で３００℃まで昇温させる
測定の結果得られた温度２５０〜３００℃の範囲における吸熱ピークの温度を、ビス−アセチルアミノフェニル化合物のＤＳＣ吸熱ピークとした。
【００５６】
本発明において、ビス−アミノフェニル化合物組成物中のビス−アミノフェニル化合物の含有率は、上記ＨＰＬＣ測定における光吸収強度を用いて、標準添加法により求めた。
【００５７】
〔実施例１〕
例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物組成物（ビス−アミノフェニル化合物の含有率：８１．０％）３０．０ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４．３ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２０．５ｇ（０．２０１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００５８】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール７２．９ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【００５９】
得られた例示化合物（Ａ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は８１％、ＨＰＬＣ純度は９７．５％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７４．０℃であった。
【００６０】
〔実施例２〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６１】
〔実施例３〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６２】
〔実施例４〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド４８．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６３】
〔実施例５〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６４】
〔実施例６〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド２９１．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６５】
〔実施例７〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６６】
〔実施例８〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３６．５ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６７】
〔実施例９〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４８．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６８】
〔実施例１０〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００６９】
〔実施例１１〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド４８．６ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７０】
〔実施例１２〕
実施例２において、無水酢酸を４０．９ｇ（０．４０１ｍｏｌ）とした以外は実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７１】
〔実施例１３〕
実施例２において、無水酢酸を３０分間かけて滴下した以外は実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７２】
〔実施例１４〕
実施例２において、反応を室温下で行った以外は実施例２と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７３】
〔実施例１５〕
実施例１４において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを４８．６ｇとした以外は実施例１４と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７４】
〔実施例１６〕
実施例１において、例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物組成物（ビス−アミノフェニル化合物の含有率：９７．０％）を３０．０ｇ（０．１０９ｍｏｌ）とし、無水酢酸を２４．５ｇ（０．２４０ｍｏｌ）とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを８７．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７５】
〔実施例１７〕
実施例１６において、Ｎ−メチルホルムアミドを５８．２ｇとした以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７６】
〔実施例１８〕
例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の塩酸塩３０．０ｇ（０．０８８ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１６．０ｇ（０．１９５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸１９．８ｇ（０．１９５ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００７７】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す。
【００７８】
〔実施例１９〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを６０ｇとした以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００７９】
〔実施例２０〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８０】
〔実施例２１〕
実施例１８において、例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の塩酸塩組成物（塩酸塩の含有率：８０．０％）を３０．０ｇ（０．０７１ｍｏｌ）とし、酢酸ナトリウム１２．８ｇ（０．１５６ｍｏｌ）とし、無水酢酸を１５．９ｇ（０．１５６ｍｏｌ）とし、Ｎ−メチルホルムアミドを７２ｇとした以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８１】
〔実施例２２〕
実施例２１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド４８ｇとした以外は実施例２１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８２】
〔実施例２３〕
例示化合物（ａ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の硫酸塩３０．０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１４．９ｇ（０．１８１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸１８．５ｇ（０．１８１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００８３】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す
〔実施例２４〕
実施例２３において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例２３と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８４】
〔実施例２５〕
実施例２３において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例２３と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８５】
〔実施例２６〕
例示化合物（ｂ）で示されるビス−アミノフェニル化合物を３０．０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｇを、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２９．８ｇ（０．２９２ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００８６】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【００８７】
得られた例示化合物（Ｂ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は７６％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２６０．０℃であった。
【００８８】
〔実施例２７〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを９０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００８９】
〔実施例２８〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド３０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９０】
〔実施例２９〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９１】
〔実施例３０〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド９０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９２】
〔実施例３１〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド３６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９３】
〔実施例３２〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９４】
〔実施例３３〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４５ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９５】
〔実施例３４〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９６】
〔実施例３５〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド３０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９７】
〔実施例３６〕
実施例２６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド６０ｇとした以外は実施例２６と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【００９８】
〔実施例３７〕
例示化合物（ｂ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の塩酸塩３０．０ｇ（０．１００ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１８．１ｇ（０．２２１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２２．５ｇ（０．２２１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【００９９】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す。
【０１００】
〔実施例３８〕
実施例３７において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例３７と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【０１０１】
〔実施例３９〕
例示化合物（ｂ）で示されるビス−アミノフェニル化合物の硫酸塩３０．０ｇ（０．０７６ｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム１３．６ｇ（０．１６６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で１時間攪拌した。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸１６．９ｇ（０．１６６ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１０２】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。結果を表１に示す。
【０１０３】
〔実施例４０〕
実施例３９において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド６０ｇとした以外は実施例３９と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【０１０４】
〔実施例４１〕
例示化合物（ｃ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１４１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸３１．７ｇ（０．３１１ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１０５】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１０６】
得られた例示化合物（Ｃ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２６０．０℃であった。
【０１０７】
〔実施例４２〕
例示化合物（ｄ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２６．５ｇ（０．２５９ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１０８】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１０９】
得られた例示化合物（Ｄ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１０】
〔実施例４３〕
例示化合物（ｅ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１１２ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２５．１ｇ（０．２４６ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１１１】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１１２】
得られた例示化合物（Ｅ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１３】
〔実施例４４〕
例示化合物（ｆ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．０９９ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２２．３ｇ（０．２１８ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１１４】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１１５】
得られた例示化合物（Ｆ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１６】
〔実施例４５〕
例示化合物（ｇ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２９．８ｇ（０．２９２ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１１７】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１１８】
得られた例示化合物（Ｇ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１１９】
〔実施例４６〕
例示化合物（ｈ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１１８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２６．５ｇ（０．２５９ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１２０】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１２１】
得られた例示化合物（Ｈ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１２２】
〔実施例４７〕
例示化合物（ｉ）で示されるビス−アミノフェニル化合物３０．０ｇ（０．１２５ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｇとともに、５００ｍＬ三つ口丸底フラスコ内へ投入し、室温下で攪拌しながら溶解させた。その後、オイルバス中で６０℃まで加熱した。そこへ、無水酢酸２８．０ｇ（０．２７５ｍｏｌ）を３分間かけて滴下した。
【０１２３】
滴下が終了した時間を反応開始時間として、１時間反応させた。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けた。その後、メタノール９０ｇを投入して、液を希釈した。反応液を濾過して、濾紙上の濾物を回収し、真空乾燥機にて１晩乾燥させた。
【０１２４】
得られた例示化合物（Ｉ）で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の収率は６９％、ＨＰＬＣ純度は９７．０％であり、モノアセチル化合物はＨＰＬＣ測定では検出されなかった。ＤＳＣ吸熱ピークは２７０．０℃であった。
【０１２５】
〔実施例４８〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７２．９ｇおよび氷酢酸２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。
【０１２６】
〔比較例１〕
実施例１において、無水酢酸を塩化アセチル１５．８ｇ（０．２０１ｍｏｌ）とした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１２７】
〔比較例２〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを９７．２ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１２８】
〔比較例３〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチルホルムアミド３１５．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１２９】
〔比較例４〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１３０】
〔比較例５〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１３１】
〔比較例６〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いなかった以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３２】
〔比較例７〕
比較例６において、無水酢酸を４０．９ｇ（０．４０１ｍｏｌ）とした以外は比較例６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３３】
〔比較例８〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをトルエン７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３４】
〔比較例９〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１，２−ジクロロベンゼン７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３５】
〔比較例１０〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをアセトニトリル７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３６】
〔比較例１１〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをホルムアミド７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３７】
〔比較例１２〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＮ−メチル−２−ピロリドン２４．３ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。反応終了後、室温まで放冷させた後、室温下で１時間攪拌を続けたが、結晶は得られなかった。
【０１３８】
〔比較例１３〕
実施例１において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸７２．９ｇとした以外は実施例１と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１３９】
〔比較例１４〕
実施例１６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸８７．３ｇとした以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４０】
〔比較例１５〕
実施例１６において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸１１６．４ｇとし、反応を室温下で行った以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４１】
〔比較例１６〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸９０ｇとした以外は実施例１６と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４２】
〔比較例１７〕
実施例１８において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを氷酢酸２１０ｇとし、反応を室温下で行った以外は実施例１８と同様にして反応を行った。結果を表２に示す。
【０１４３】
【表１】
【０１４４】
【表２】
【０１４５】
表１および２中、「Ｎ．Ｄ．」は、検出されなかったことを意味する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化２】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化３】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化４】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化５】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化６】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項４】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化７】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化８】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項５】
前記ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩が下記構造式（３）
・構造式（３）
【化９】
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩であり、前記ビス−アセチルアミノフェニル化合物が下記構造式（４）
・構造式（４）
【化１０】
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項１】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化１】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜３質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化２】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化３】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化４】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化５】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜２質量倍のＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化６】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項４】
下記一般式（１）
・一般式（１）
【化７】
（一般式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基を示す、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、互いに結合して環を形成してもよい。）
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩と、無水酢酸とを、該ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩に対して１〜１２質量倍のＮ−メチルホルムアミドの存在下で反応させることによって、下記一般式（２）
・一般式（２）
【化８】
（一般式（２）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、一般式（１）中のＲ１およびＲ２と同義である。）
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶を得るビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【請求項５】
前記ビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩が下記構造式（３）
・構造式（３）
【化９】
で示されるビス−アミノフェニル化合物もしくはその硫酸塩もしくはその塩酸塩であり、前記ビス−アセチルアミノフェニル化合物が下記構造式（４）
・構造式（４）
【化１０】
で示されるビス−アセチルアミノフェニル化合物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のビス−アセチルアミノフェニル化合物の結晶の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−６４９７１（Ｐ２０１０−６４９７１Ａ）
【公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２３１１９４（Ｐ２００８−２３１１９４）
【出願日】平成２０年９月９日（２００８．９．９）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月９日（２００８．９．９）
【出願人】（０００００１００７）キヤノン株式会社 (59,756)
【Ｆターム（参考）】
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