ビスホスホネート含有徐放性製剤
注射後体液と接触してゲル化デポ系を形成する、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む非経腸投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体医薬組成物、特にソマトスタチン類似体を含むデポ剤製剤、ならびに該デポ剤製剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デポ剤製剤は、典型的に非経腸的に投与する。ソマトスタチンデポ剤製剤は、小さいゲージの針を通して注射により皮下または筋肉内に投与するか、またはカニューレを通して到達できる組織に置いてよい。しかしながら、非経腸投与は、とりわけ繰り返し注射が必要であるとき、特に苦痛である。さらに、液体形態で投与し、注射後に体内で固体インプラントを形成するデポ剤製剤は困難を伴い得る。固化工程がしばしば注射前のシリンジ中で始まり、針が詰まる原因となる。
【０００３】
さらに、これらのデポ剤製剤は有機溶媒に溶解すべきポリマーまたはポリマーの混合物を含み得、例えばそれらは５０％を超える有機溶媒を含み得る。有機溶媒が注射用溶液に残れば、それはインプラント部位での、重篤な組織刺激または壊死の原因となり得る。
【０００４】
ＥＰ７７９８０５は、体液と接触するとゲルを形成する可溶性ペプチド塩および組成物の３０重量％までの薬学的に許容される担体から成る、医薬組成物を開示する。ＥＰ７７９８０５に記載のペプチドは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばランレオチドである。
【０００５】
驚くべきことに、有利な非経腸ソマトスタチンデポ剤製剤が、ポリマーを使用せず、かつ有機溶媒を使用せずに、３〜７のｐＨを有するソマトスタチン類似体の塩および水を含む組成物として得られることが、本発明により判明した。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、一つの局面において、注射後体液と接触してゲル化デポ剤を形成する、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、またはコハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、乳酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む、非経腸投与用医薬組成物を提供する。ソマトスタチン類似体塩の塩：塩基比は、０.１〜２の範囲であってよく、ソマトスタチン類似体塩の可溶性を提供する。本医薬組成物は、約３.０〜７.０、好ましくは４.０〜６.０、およびより好ましくは約４.０〜５.０のｐＨを有する。所望により本組成物は、約３.０〜７.０、好ましくは約４.０〜６.０、最も好ましくは４.０〜５.０にｐＨを安定化させる量で薬学的に許容される緩衝剤を含み得る。
【０００７】
他の局面において、本発明は、注射後体液と接触してゲル化デポ剤を形成する、約３.０〜７.０のｐＨを有する、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を含む、非経腸投与用医薬組成物を提供する。
【０００８】
約３.０〜７.０のｐＨを有する組成物は良好な溶解性を提供し、故に本発明の組成物は、沈殿無しで長期間貯蔵できる。本組成物を、患者に注射により投与し、そこで、本組成物が、患者体液と接触する前ではなく、接触後に、ゲル化デポ剤を形成し始める。本ゲル化デポ剤は、アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、長期間にわたり、患者内で放出する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、
ｉ)アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を水に溶解し、
ii)所望により本溶液のｐＨを安定化するために緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、デポ剤製剤の製造法を提供する。
【００１０】
さらなる局面において、本発明は、
ｉ)アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、３.０〜７.０のｐＨを有する水に溶解し、
ii)所望により本溶液のｐＨを安定化するために緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、デポ剤製剤の製造法を提供する。
【００１１】
本発明は、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩に関する。
【００１２】
ソマトスタチンは、構造式
【化１】
を有する、テトラデカペプチドである。
【００１３】
特に興味深いソマトスタチン類似体は、例えばＷＯ９７／０１５７９およびＷＯ９７／２５９７７に記載されている。該ソマトスタチン類似体は、式Ｉ
【化２】
〔式中、Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化３】
のラジカルであり、ここで、Ｒ１は所望により置換されているフェニルであり、該置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化４】
であり、ここで、
Ｚ１はＯまたはＳであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列のＬｙｓは、天然ソマトスタチン−１４のＬｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。
【００１４】
ここで使用するソマトスタチン類似体は、式Ｉの配列を含み、そしてさらに１個以上のアミノ酸単位が削除されているおよび／または１個以上の他のアミノ酸ラジカルで置換されているおよび／または１個以上の官能基が１個以上の他の官能基で置換されているおよび／または１個以上の基が１個または数個の他の等配電子基で置換されている、天然に存在するソマトスタチン−１４由来の直鎖または環状ペプチドである。一般に、本用語は、下記に定義する少なくとも１種のソマトスタチン受容体サブタイプにnM範囲の親和性を有する、上記式Ｉの配列を含む、天然ソマトスタチン−１４の全ての修飾誘導体を包含する。
【００１５】
好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が、上記で定義の式Ｉの配列で置換されている化合物である。
【００１６】
より好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位の残基が式Ｉの配列を含む、上記の化合物である。特に好ましいのは、ヘキサペプチド単位の１位および２位の残基が、当分野で既知のいずれかのもの、例えばA.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993に記載の通り、または、ソマトスタチン−１４のＰｈｅ６および／またはＰｈｅ７の置換基として既知のものである、ソマトスタチンヘキサペプチドである。
【００１７】
より特に、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位が、例えば６位の残基のα−カルボニル基と１位の残基のα−アミノ基の間に直接ペプチド架橋を有する、環状である化合物である。
【００１８】
式Ｉの配列のＬｙｓ、Ｘ１およびＸ２はＬ−立体配置を有するが、ＴｒｐはＤ−またはＬ−立体配置を有し得る。好ましくはＴｒｐはＤ−立体配置を有する。
Ｘ１は、好ましくは式(ａ)または(ｂ)の残基であり、Ｒ２は好ましくは
【化５】
である。
【００１９】
Ｘ２がＣα側鎖上に芳香族残基を有するとき、それは、適当には天然または非天然α−アミノ酸、例えばＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、ベンゾチエニル−Ａｌａ、Ｔｉｃおよびサイロニン、好ましくはＰｈｅまたはＮａｌ、より好ましくはＰｈｅである。Ｘ２は、好ましくはＣα側鎖に芳香族残基を担持するα−アミノ酸である。
【００２０】
Ｒ１が置換フェニルであるとき、それは、適当にはハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで、例えばオルトおよび／またはパラを置換されている。より好ましくはＲ１は非置換フェニルである。
Ｚ１は好ましくはＯである。
【００２１】
本発明の代表的化合物は、例えば式(II)
【化６】
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りであり、
ＡはＰｒｏ、
【化７】
から選択される二価残基であり、
ここで、Ｒ３はＮＲ８Ｒ９−Ｃ２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ２−６アルキレンまたはＣ２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルであるか、または独立してＲ３について定義の意味の一つを有し、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲａはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは−(ＣＨ２)１−３−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４ａは所望により環置換されたベンジルであり、Ｒ５およびＲ６の各々は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ω−アミノ−Ｃ１−４アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ７は直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ２ＯＨ−(ＣＨＯＨ)ｃ−ＣＨ２−であり、ここで、ｃは０、１、２、３または４であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、そしてＲ１１は所望により環置換されているベンジル、−(ＣＨ２)１−３−ＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ２)１−５−ＮＲ５Ｒ６であり、そして
ＺＺａは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。
【００２２】
ＺＺａは、Ｄ−またはＬ−立体配置を有し得る。ＺＺａが天然または非天然α−アミノ酸単位であるとき、それは、適当には例えばＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、所望により環置換されているＰｈｅまたはＮα−ベンジル−Ｇｌｙであり得る。ＺＺａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は、例えばＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンで、好ましくはパラ位を置換され得る。ＺＺａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は、好ましくは非置換である。
【００２３】
ＡがＰｒｏアミノ酸残基であるとき、該プロリン環上に存在する置換基、例えばＲ３−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−などは、好ましくは４位である。このような置換プロリン残基は、ｃｉｓ形態、例えば
【化８】
ならびにｔｒａｎｓ形態で存在し得る。個々の各幾何異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物である。
【００２４】
Ａが
【化９】
〔式中、ＮＲ８Ｒ９はヘテロ環式基を形成する。〕
であるとき、このような基は芳香族または飽和であってよく、１個の窒素または１個の窒素と窒素および酸素から選択される第二のヘテロ原子を含み得る。好ましくは本ヘテロ環式基は、例えばピリジルまたはモルホリノである。この残基中のＣ２−６アルキレンは、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００２５】
Ａ中のＲ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９としての任意のアシルは、例えばＲ１２ＣＯ−(式中、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチルである)であり得る。Ａ中のＲ４ａまたはＲ１１が環置換されているベンジルであるとき、本ベンゼン環は、ＺＺａについて上記の通り置換され得る。
【００２６】
特に好ましいのは、遊離形、塩形または保護された形の式III
【化１０】
〔式中、Ｃ−２での立体配置は(Ｒ)もしくは(Ｓ)またはその混合物であり、そして
ＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物であり、その合成は、例えば引用により本明細書に包含するＷＯ２００２／１０１９２に記載の通りに行い得る。
【００２７】
塩は、例えば引用により本明細書に包含するＷＯ２００２／１０１９２に記載の方法により得る。
【００２８】
好ましくはＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンである。式IIの好ましい化合物は、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物、すなわち遊離形、塩形または保護された形のシクロ[{４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ}−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ](ここでは化合物Ａと呼ぶ)およびシクロ[{４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ}−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]である。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＣＯ−を意味し、Ｂｚｌはベンジルを意味する。
【００２９】
保護された形の本発明の塩は、少なくとも１個のアミノ基が保護されており、かつ脱保護により式IIの化合物に至り、好ましくは生理学的に除去可能であるソマトスタチン類似体に対応する。適当なアミノ保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載の通りであり、その内容は引用により本明細書に包含する。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【００３０】
本発明の組成物は、緩衝剤を含み得る。適当な緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、グリシン緩衝剤および酒石酸塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。本緩衝剤の濃度は約５mM〜３０mM、好ましくは約１０mM〜２５mMであり得る。
【００３１】
さらなる局面において、本発明は、１８Ｇから２５Ｇ、例えば２０Ｇの範囲の針を通してシリンジにより注射できる粘性液体形態の医薬組成物を提供する。本溶液は、０.２μmフィルターを通した滅菌濾過後１〜１０４mPa.sを有して、または、滅菌濾過および蒸発もしくは昇華による溶媒除去後１０２〜１０６mPa.sの粘性を有して、シリンジに入れ得る。溶媒除去は、溶液をシリンジに入れた後に行い得る。
【００３２】
シリンジ中の溶液は、針、例えば２０Ｇ針を通して、体の皮下、筋肉内、皮内または腹腔内に注射するか、またはカニューレを通して到達できる組織部位に置き得る。患者の体液と接触したら、ゲル化デポ剤が形成される。非経腸投与用の液体組成物はシリンジに充填でき、好ましくは充填済シリンジを使用指示と共に提供し得る。
【００３３】
他の局面において、本発明は、薬学的活性剤の長時間の放出のためのデポ剤製剤を提供する。注射後体内に形成されるインプラントは、本活性剤を長時間にわたり放出する。本放出期間は、１日〜９０日まで、例えば１日〜６０日まで、例えば３０〜６０日の範囲であり得る。
【００３４】
本発明の組成物は、特定の活性剤に関して既知の適応症の処置に有用である。アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を含む本発明の組成物は、下記適応症に有用であり得る：
ａ)過剰なＧＨ分泌および／または過剰なＩＧＦ−１分泌を含むまたはそれが関連する病因の障害の予防または処置、例えば末端肥大症の処置ならびにＩ型もしくはII型糖尿病、とりわけその合併症、例えば血管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害および曙現象、およびインスリンまたはグルカゴン放出が関連する他の代謝障害、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インシュリン性肥満の処置、
【００３５】
ｂ)腸管皮膚瘻および膵皮膚瘻、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多発性嚢胞腎、ダンピング症候群、水様下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘発下痢、急性または慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍(例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)、リンパ球悪性疾患、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞性癌腫ならびに消化器出血、例えば食道静脈瘤出血の処置、
【００３６】
ｃ)炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば嚢胞様黄斑浮腫、特発性嚢胞様黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管関連障害および増殖性網膜症を含む、上記の通りの血管形成、炎症性障害の予防または処置、
【００３７】
ｄ)移植血管疾患、例えば、例えば臓器、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植の移植における同種または異種移植脈管障害、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症の予防またはそれらと戦うため、または血管移植片狭窄、血管傷害、例えばカテーテル法または血管掻爬法、例えば経皮経管的血管形成術、レーザー処置または血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵襲法後の再狭窄および／または血管閉塞の予防または処置、
【００３８】
ｅ)下垂体腫瘍、例えばクッシング病、胃腸膵、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行性ホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、髄様甲状腺癌腫、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移巣のようなソマトスタチン受容体発現または蓄積腫瘍、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置。
【００３９】
好ましくは、本発明の組成物は、末端肥大症、カルチノイドおよび／またはクッシング病の処置に有用である。
【００４０】
本発明の液体組成物の活性および特徴は、標準臨床試験または動物試験において示され得る。
【００４１】
本発明の組成物の適当な投与量は、例えば処置すべき状態(例えば耐性の性質の疾患タイプ)、使用する薬剤、望む効果および投与形態に依存して、もちろん変化する。
【００４２】
アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン塩を含む本発明の組成物について、一月あたり、注射当たり約０.１〜約１００mg、好ましくは約３〜約６０mg程度、または一月あたり約０.０１〜約４mg、好ましくは０.１〜１mg／動物体重kg程度の投与量で、１回または分割投与で、例えば非経腸投与により満足が行く結果が得られる。患者のための適当な毎月の投与量は、故に、約０.１mg〜約８０mg程度のアスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩である。
【００４３】
本発明は、０.１〜２の範囲の塩：塩基比でアスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および、規定された３.０〜７.０、好ましくは約４.０〜６.０、より好ましくは約４.０〜５.０のｐＨの水を含む、単純な医薬組成物を提供する。０.１〜２の範囲の塩：塩基比は、規定のｐＨでソマトスタチン類似体塩の溶解性、ならびに、体液との接触、故に環境ｐＨ変化後の沈殿およびデポ剤形成を提供する。本ｐＨは緩衝剤により安定化し得る。本組成物の製造法は、単純に水をソマトスタチン類似体塩に添加することによる。約４.０〜６.０のｐＨで、本組成物は良好な溶解性を示し、故に、例えば充填済の、シリンジ中の沈殿または針が詰まるのを避ける。投与部位で重篤な副作用の原因となり得る有機溶媒の使用はない。
【００４４】
下記は、本発明の方法および組成物の、例示の方法のみでの記載である。
【実施例】
【００４５】
実施例１
【表１】
本発明の組成物の２ml溶液を、０.８ｇ ソマトスタチン二アスパラギン酸塩と１.３６ml 注射用水の混合により製造する。
【００４６】
実施例２
実施例１に示す組成を有する医薬製品のウサギにおける放出プロファイル。本組成物を非経腸的に注射し、血液サンプルを２ヶ月の間に数回採り、ソマトスタチン二アスパラギン酸塩を測定している。
【表２】
【００４７】
実施例３
【表３】
本発明の組成物の二コハク酸塩形態を、０.９９９ｇ ソマトスタチン二コハク酸塩と１.６ml 注射用水の混合により製造する。
【００４８】
実施例４
【表４】
本発明の組成物の二グルタミン酸塩形態を、０.９１６ｇ ソマトスタチン二グルタミン酸塩と１.４４ml 注射用水の混合により製造する。
【００４９】
実施例５
実施例３および４に示す組成を有する医薬製品のウサギにおける放出プロファイル本組成物を非経腸的に注射し、血液サンプルを２ヶ月の間に数回採り、ソマトスタチン二コハク酸塩およびソマトスタチン二グルタミン酸塩を測定している。
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体医薬組成物、特にソマトスタチン類似体を含むデポ剤製剤、ならびに該デポ剤製剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
デポ剤製剤は、典型的に非経腸的に投与する。ソマトスタチンデポ剤製剤は、小さいゲージの針を通して注射により皮下または筋肉内に投与するか、またはカニューレを通して到達できる組織に置いてよい。しかしながら、非経腸投与は、とりわけ繰り返し注射が必要であるとき、特に苦痛である。さらに、液体形態で投与し、注射後に体内で固体インプラントを形成するデポ剤製剤は困難を伴い得る。固化工程がしばしば注射前のシリンジ中で始まり、針が詰まる原因となる。
【０００３】
さらに、これらのデポ剤製剤は有機溶媒に溶解すべきポリマーまたはポリマーの混合物を含み得、例えばそれらは５０％を超える有機溶媒を含み得る。有機溶媒が注射用溶液に残れば、それはインプラント部位での、重篤な組織刺激または壊死の原因となり得る。
【０００４】
ＥＰ７７９８０５は、体液と接触するとゲルを形成する可溶性ペプチド塩および組成物の３０重量％までの薬学的に許容される担体から成る、医薬組成物を開示する。ＥＰ７７９８０５に記載のペプチドは、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えばランレオチドである。
【０００５】
驚くべきことに、有利な非経腸ソマトスタチンデポ剤製剤が、ポリマーを使用せず、かつ有機溶媒を使用せずに、３〜７のｐＨを有するソマトスタチン類似体の塩および水を含む組成物として得られることが、本発明により判明した。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、一つの局面において、注射後体液と接触してゲル化デポ剤を形成する、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、またはコハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、乳酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む、非経腸投与用医薬組成物を提供する。ソマトスタチン類似体塩の塩：塩基比は、０.１〜２の範囲であってよく、ソマトスタチン類似体塩の可溶性を提供する。本医薬組成物は、約３.０〜７.０、好ましくは４.０〜６.０、およびより好ましくは約４.０〜５.０のｐＨを有する。所望により本組成物は、約３.０〜７.０、好ましくは約４.０〜６.０、最も好ましくは４.０〜５.０にｐＨを安定化させる量で薬学的に許容される緩衝剤を含み得る。
【０００７】
他の局面において、本発明は、注射後体液と接触してゲル化デポ剤を形成する、約３.０〜７.０のｐＨを有する、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を含む、非経腸投与用医薬組成物を提供する。
【０００８】
約３.０〜７.０のｐＨを有する組成物は良好な溶解性を提供し、故に本発明の組成物は、沈殿無しで長期間貯蔵できる。本組成物を、患者に注射により投与し、そこで、本組成物が、患者体液と接触する前ではなく、接触後に、ゲル化デポ剤を形成し始める。本ゲル化デポ剤は、アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、長期間にわたり、患者内で放出する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、
ｉ)アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を水に溶解し、
ii)所望により本溶液のｐＨを安定化するために緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、デポ剤製剤の製造法を提供する。
【００１０】
さらなる局面において、本発明は、
ｉ)アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、３.０〜７.０のｐＨを有する水に溶解し、
ii)所望により本溶液のｐＨを安定化するために緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、デポ剤製剤の製造法を提供する。
【００１１】
本発明は、アスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩に関する。
【００１２】
ソマトスタチンは、構造式
【化１】
を有する、テトラデカペプチドである。
【００１３】
特に興味深いソマトスタチン類似体は、例えばＷＯ９７／０１５７９およびＷＯ９７／２５９７７に記載されている。該ソマトスタチン類似体は、式Ｉ
【化２】
〔式中、Ｘ１は式(ａ)または(ｂ)
【化３】
のラジカルであり、ここで、Ｒ１は所望により置換されているフェニルであり、該置換基はハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであり得、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化４】
であり、ここで、
Ｚ１はＯまたはＳであり、そして
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族残基を有するα−アミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ、(Ｂｚｌ)ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、該配列のＬｙｓは、天然ソマトスタチン−１４のＬｙｓ９に対応する。〕
のアミノ酸配列を含む。
【００１４】
ここで使用するソマトスタチン類似体は、式Ｉの配列を含み、そしてさらに１個以上のアミノ酸単位が削除されているおよび／または１個以上の他のアミノ酸ラジカルで置換されているおよび／または１個以上の官能基が１個以上の他の官能基で置換されているおよび／または１個以上の基が１個または数個の他の等配電子基で置換されている、天然に存在するソマトスタチン−１４由来の直鎖または環状ペプチドである。一般に、本用語は、下記に定義する少なくとも１種のソマトスタチン受容体サブタイプにnM範囲の親和性を有する、上記式Ｉの配列を含む、天然ソマトスタチン−１４の全ての修飾誘導体を包含する。
【００１５】
好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチン−１４の８位から１１位の残基が、上記で定義の式Ｉの配列で置換されている化合物である。
【００１６】
より好ましくは、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位を含み、該ヘキサペプチド単位の３位から６位の残基が式Ｉの配列を含む、上記の化合物である。特に好ましいのは、ヘキサペプチド単位の１位および２位の残基が、当分野で既知のいずれかのもの、例えばA.S. Dutta in Small Peptides, Vol.19, 292-354, Elsevier, 1993に記載の通り、または、ソマトスタチン−１４のＰｈｅ６および／またはＰｈｅ７の置換基として既知のものである、ソマトスタチンヘキサペプチドである。
【００１７】
より特に、本ソマトスタチン類似体は、ヘキサペプチド単位が、例えば６位の残基のα−カルボニル基と１位の残基のα−アミノ基の間に直接ペプチド架橋を有する、環状である化合物である。
【００１８】
式Ｉの配列のＬｙｓ、Ｘ１およびＸ２はＬ−立体配置を有するが、ＴｒｐはＤ−またはＬ−立体配置を有し得る。好ましくはＴｒｐはＤ−立体配置を有する。
Ｘ１は、好ましくは式(ａ)または(ｂ)の残基であり、Ｒ２は好ましくは
【化５】
である。
【００１９】
Ｘ２がＣα側鎖上に芳香族残基を有するとき、それは、適当には天然または非天然α−アミノ酸、例えばＰｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、ベンゾチエニル−Ａｌａ、Ｔｉｃおよびサイロニン、好ましくはＰｈｅまたはＮａｌ、より好ましくはＰｈｅである。Ｘ２は、好ましくはＣα側鎖に芳香族残基を担持するα−アミノ酸である。
【００２０】
Ｒ１が置換フェニルであるとき、それは、適当にはハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシで、例えばオルトおよび／またはパラを置換されている。より好ましくはＲ１は非置換フェニルである。
Ｚ１は好ましくはＯである。
【００２１】
本発明の代表的化合物は、例えば式(II)
【化６】
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は上記で定義の通りであり、
ＡはＰｒｏ、
【化７】
から選択される二価残基であり、
ここで、Ｒ３はＮＲ８Ｒ９−Ｃ２−６アルキレン、グアニジノ−Ｃ２−６アルキレンまたはＣ２−６アルキレン−ＣＯＯＨであり、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−４アルキルであるか、または独立してＲ３について定義の意味の一つを有し、Ｒ３ｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり、ＲａはＯＨまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒｂは−(ＣＨ２)１−３−または−ＣＨ(ＣＨ３)−であり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４ａは所望により環置換されたベンジルであり、Ｒ５およびＲ６の各々は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ω−アミノ−Ｃ１−４アルキレン、ω−ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキレンまたはアシルであり、Ｒ７は直接結合またはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−４アルキレン、アシルまたはＣＨ２ＯＨ−(ＣＨＯＨ)ｃ−ＣＨ２−であり、ここで、ｃは０、１、２、３または４であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原子を含み得るヘテロ環式基を形成し、そしてＲ１１は所望により環置換されているベンジル、−(ＣＨ２)１−３−ＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ(ＯＨ)−または−(ＣＨ２)１−５−ＮＲ５Ｒ６であり、そして
ＺＺａは天然または非天然α−アミノ酸単位である。〕
の化合物である。
【００２２】
ＺＺａは、Ｄ−またはＬ−立体配置を有し得る。ＺＺａが天然または非天然α−アミノ酸単位であるとき、それは、適当には例えばＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、所望により環置換されているＰｈｅまたはＮα−ベンジル−Ｇｌｙであり得る。ＺＺａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は、例えばＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはハロゲンで、好ましくはパラ位を置換され得る。ＺＺａがＰｈｅであるとき、そのベンゼン環は、好ましくは非置換である。
【００２３】
ＡがＰｒｏアミノ酸残基であるとき、該プロリン環上に存在する置換基、例えばＲ３−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−などは、好ましくは４位である。このような置換プロリン残基は、ｃｉｓ形態、例えば
【化８】
ならびにｔｒａｎｓ形態で存在し得る。個々の各幾何異性体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物である。
【００２４】
Ａが
【化９】
〔式中、ＮＲ８Ｒ９はヘテロ環式基を形成する。〕
であるとき、このような基は芳香族または飽和であってよく、１個の窒素または１個の窒素と窒素および酸素から選択される第二のヘテロ原子を含み得る。好ましくは本ヘテロ環式基は、例えばピリジルまたはモルホリノである。この残基中のＣ２−６アルキレンは、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００２５】
Ａ中のＲ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９としての任意のアシルは、例えばＲ１２ＣＯ−(式中、Ｒ１２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチルである)であり得る。Ａ中のＲ４ａまたはＲ１１が環置換されているベンジルであるとき、本ベンゼン環は、ＺＺａについて上記の通り置換され得る。
【００２６】
特に好ましいのは、遊離形、塩形または保護された形の式III
【化１０】
〔式中、Ｃ−２での立体配置は(Ｒ)もしくは(Ｓ)またはその混合物であり、そして
ＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンまたはグアニジン−Ｃ２−６アルキレンであり、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物であり、その合成は、例えば引用により本明細書に包含するＷＯ２００２／１０１９２に記載の通りに行い得る。
【００２７】
塩は、例えば引用により本明細書に包含するＷＯ２００２／１０１９２に記載の方法により得る。
【００２８】
好ましくはＲはＮＲ１０Ｒ１１−Ｃ２−６アルキレンである。式IIの好ましい化合物は、Ｒが２−アミノ−エチルである化合物、すなわち遊離形、塩形または保護された形のシクロ[{４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ}−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ](ここでは化合物Ａと呼ぶ)およびシクロ[{４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ}−ＤＰｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ]である。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＣＯ−を意味し、Ｂｚｌはベンジルを意味する。
【００２９】
保護された形の本発明の塩は、少なくとも１個のアミノ基が保護されており、かつ脱保護により式IIの化合物に至り、好ましくは生理学的に除去可能であるソマトスタチン類似体に対応する。適当なアミノ保護基は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に記載の通りであり、その内容は引用により本明細書に包含する。このようなアミノ保護基の例は、アセチルである。
【００３０】
本発明の組成物は、緩衝剤を含み得る。適当な緩衝剤は、酢酸塩緩衝剤、乳酸塩緩衝剤、グリシン緩衝剤および酒石酸塩緩衝剤を含むが、これらに限定されない。本緩衝剤の濃度は約５mM〜３０mM、好ましくは約１０mM〜２５mMであり得る。
【００３１】
さらなる局面において、本発明は、１８Ｇから２５Ｇ、例えば２０Ｇの範囲の針を通してシリンジにより注射できる粘性液体形態の医薬組成物を提供する。本溶液は、０.２μmフィルターを通した滅菌濾過後１〜１０４mPa.sを有して、または、滅菌濾過および蒸発もしくは昇華による溶媒除去後１０２〜１０６mPa.sの粘性を有して、シリンジに入れ得る。溶媒除去は、溶液をシリンジに入れた後に行い得る。
【００３２】
シリンジ中の溶液は、針、例えば２０Ｇ針を通して、体の皮下、筋肉内、皮内または腹腔内に注射するか、またはカニューレを通して到達できる組織部位に置き得る。患者の体液と接触したら、ゲル化デポ剤が形成される。非経腸投与用の液体組成物はシリンジに充填でき、好ましくは充填済シリンジを使用指示と共に提供し得る。
【００３３】
他の局面において、本発明は、薬学的活性剤の長時間の放出のためのデポ剤製剤を提供する。注射後体内に形成されるインプラントは、本活性剤を長時間にわたり放出する。本放出期間は、１日〜９０日まで、例えば１日〜６０日まで、例えば３０〜６０日の範囲であり得る。
【００３４】
本発明の組成物は、特定の活性剤に関して既知の適応症の処置に有用である。アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を含む本発明の組成物は、下記適応症に有用であり得る：
ａ)過剰なＧＨ分泌および／または過剰なＩＧＦ−１分泌を含むまたはそれが関連する病因の障害の予防または処置、例えば末端肥大症の処置ならびにＩ型もしくはII型糖尿病、とりわけその合併症、例えば血管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、神経障害および曙現象、およびインスリンまたはグルカゴン放出が関連する他の代謝障害、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インシュリン性肥満の処置、
【００３５】
ｂ)腸管皮膚瘻および膵皮膚瘻、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多発性嚢胞腎、ダンピング症候群、水様下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘発下痢、急性または慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍(例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイドなど)、リンパ球悪性疾患、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞性癌腫ならびに消化器出血、例えば食道静脈瘤出血の処置、
【００３６】
ｃ)炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば嚢胞様黄斑浮腫、特発性嚢胞様黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管関連障害および増殖性網膜症を含む、上記の通りの血管形成、炎症性障害の予防または処置、
【００３７】
ｄ)移植血管疾患、例えば、例えば臓器、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植の移植における同種または異種移植脈管障害、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症の予防またはそれらと戦うため、または血管移植片狭窄、血管傷害、例えばカテーテル法または血管掻爬法、例えば経皮経管的血管形成術、レーザー処置または血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵襲法後の再狭窄および／または血管閉塞の予防または処置、
【００３８】
ｅ)下垂体腫瘍、例えばクッシング病、胃腸膵、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行性ホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または結腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、傍神経節腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、髄様甲状腺癌腫、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびそれらの転移巣のようなソマトスタチン受容体発現または蓄積腫瘍、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置。
【００３９】
好ましくは、本発明の組成物は、末端肥大症、カルチノイドおよび／またはクッシング病の処置に有用である。
【００４０】
本発明の液体組成物の活性および特徴は、標準臨床試験または動物試験において示され得る。
【００４１】
本発明の組成物の適当な投与量は、例えば処置すべき状態(例えば耐性の性質の疾患タイプ)、使用する薬剤、望む効果および投与形態に依存して、もちろん変化する。
【００４２】
アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン塩を含む本発明の組成物について、一月あたり、注射当たり約０.１〜約１００mg、好ましくは約３〜約６０mg程度、または一月あたり約０.０１〜約４mg、好ましくは０.１〜１mg／動物体重kg程度の投与量で、１回または分割投与で、例えば非経腸投与により満足が行く結果が得られる。患者のための適当な毎月の投与量は、故に、約０.１mg〜約８０mg程度のアスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩である。
【００４３】
本発明は、０.１〜２の範囲の塩：塩基比でアスパラギン酸塩、例えば一もしくは二アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、例えば一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩、例えば一もしくは二グルタミン酸塩、またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および、規定された３.０〜７.０、好ましくは約４.０〜６.０、より好ましくは約４.０〜５.０のｐＨの水を含む、単純な医薬組成物を提供する。０.１〜２の範囲の塩：塩基比は、規定のｐＨでソマトスタチン類似体塩の溶解性、ならびに、体液との接触、故に環境ｐＨ変化後の沈殿およびデポ剤形成を提供する。本ｐＨは緩衝剤により安定化し得る。本組成物の製造法は、単純に水をソマトスタチン類似体塩に添加することによる。約４.０〜６.０のｐＨで、本組成物は良好な溶解性を示し、故に、例えば充填済の、シリンジ中の沈殿または針が詰まるのを避ける。投与部位で重篤な副作用の原因となり得る有機溶媒の使用はない。
【００４４】
下記は、本発明の方法および組成物の、例示の方法のみでの記載である。
【実施例】
【００４５】
実施例１
【表１】
本発明の組成物の２ml溶液を、０.８ｇ ソマトスタチン二アスパラギン酸塩と１.３６ml 注射用水の混合により製造する。
【００４６】
実施例２
実施例１に示す組成を有する医薬製品のウサギにおける放出プロファイル。本組成物を非経腸的に注射し、血液サンプルを２ヶ月の間に数回採り、ソマトスタチン二アスパラギン酸塩を測定している。
【表２】
【００４７】
実施例３
【表３】
本発明の組成物の二コハク酸塩形態を、０.９９９ｇ ソマトスタチン二コハク酸塩と１.６ml 注射用水の混合により製造する。
【００４８】
実施例４
【表４】
本発明の組成物の二グルタミン酸塩形態を、０.９１６ｇ ソマトスタチン二グルタミン酸塩と１.４４ml 注射用水の混合により製造する。
【００４９】
実施例５
実施例３および４に示す組成を有する医薬製品のウサギにおける放出プロファイル本組成物を非経腸的に注射し、血液サンプルを２ヶ月の間に数回採り、ソマトスタチン二コハク酸塩およびソマトスタチン二グルタミン酸塩を測定している。
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射後体液と接触してゲル化デポ系を形成する、一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む、非経腸投与用医薬組成物。
【請求項２】
３.０〜７.０のｐＨを有し、注射後体液と接触してゲル化デポ系を形成する、一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む、非経腸投与用医薬組成物。
【請求項３】
該ソマトスタチン類似体塩が、０.１〜２の範囲の塩：塩基比を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４.０〜６.０のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約４.０〜５.０のｐＨを有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約３〜７のｐＨを提供するための量で薬学的に許容される緩衝剤を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約４.０〜５.０のｐＨを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該薬学的に許容される緩衝剤が、酢酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、グリシン緩衝剤および乳酸塩緩衝剤の少なくとも１種から選択される、請求項６および７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
該薬学的に許容される緩衝剤が酢酸塩緩衝剤である、請求項６から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該酢酸塩緩衝剤を、約１０mM〜２５mMの濃度で使用する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該ゲル化デポ系が、アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、１〜９０日の期間にわたり患者内で継続的に放出する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該ゲル化デポ系が、アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、１〜６０日の期間にわたり患者内で継続的に放出する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１から１０６mPa sの粘性を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の組成物および使用指示を含む、充填済シリンジ。
【請求項１５】
ｉ)一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を水に溶解し、
ii)所望により薬学的に許容される量の緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１６】
ｉ)一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を水に溶解し、
ii)３.０〜７.０のｐＨを得るために薬学的に許容される量の緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１】
注射後体液と接触してゲル化デポ系を形成する、一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む、非経腸投与用医薬組成物。
【請求項２】
３.０〜７.０のｐＨを有し、注射後体液と接触してゲル化デポ系を形成する、一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩および水を含む、非経腸投与用医薬組成物。
【請求項３】
該ソマトスタチン類似体塩が、０.１〜２の範囲の塩：塩基比を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４.０〜６.０のｐＨを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約４.０〜５.０のｐＨを有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約３〜７のｐＨを提供するための量で薬学的に許容される緩衝剤を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
約４.０〜５.０のｐＨを有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該薬学的に許容される緩衝剤が、酢酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、グリシン緩衝剤および乳酸塩緩衝剤の少なくとも１種から選択される、請求項６および７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
該薬学的に許容される緩衝剤が酢酸塩緩衝剤である、請求項６から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該酢酸塩緩衝剤を、約１０mM〜２５mMの濃度で使用する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該ゲル化デポ系が、アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、１〜９０日の期間にわたり患者内で継続的に放出する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該ゲル化デポ系が、アスパラギン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グルタミン酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を、１〜６０日の期間にわたり患者内で継続的に放出する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１から１０６mPa sの粘性を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか１項に記載の組成物および使用指示を含む、充填済シリンジ。
【請求項１５】
ｉ)一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を水に溶解し、
ii)所望により薬学的に許容される量の緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１６】
ｉ)一もしくは二アスパラギン酸塩、一もしくは二グルタミン酸塩、乳酸塩、一もしくは二コハク酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩のソマトスタチン類似体塩を水に溶解し、
ii)３.０〜７.０のｐＨを得るために薬学的に許容される量の緩衝剤を添加し、そして所望により
iii)該溶液をシリンジに充填する
工程を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造法。
【公表番号】特表２００８−５２４２９０（Ｐ２００８−５２４２９０Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７３１８（Ｐ２００７−５４７３１８）
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６８６８
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２０日（２００５．１２．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６６８６８
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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