ビタミンＡ類安定化製剤
【課題】ビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤を提供すること。
【解決手段】（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ含有する、液状または半固形状の製剤。特定の実施形態において、本発明の製剤は、液剤、軟膏剤、クリーム剤またはエアゾール剤などであり得る。
【解決手段】（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ含有する、液状または半固形状の製剤。特定の実施形態において、本発明の製剤は、液剤、軟膏剤、クリーム剤またはエアゾール剤などであり得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡ類は、視覚や聴覚、生殖などの生体機能の維持や、成長促進、さらに皮膚や粘膜などの上皮組織を正常に保つ機能などに関与することが知られた、人体に必須の栄養素である。そしてこれまで、ビタミンＡ類は、夜盲症、結膜乾燥症、角膜乾燥症、角膜軟化症などの眼科系疾患や、角化性皮膚疾患(尋常性魚鱗癬、毛孔性苔癬、単純性粃糠疹等）などの皮膚科系疾患といった幅広い分野で治療薬として用いられている。さらに、ビタミンＡ類の有する抗酸化作用、老化防止作用などを利用して、皮膚老化防止用の外用剤などとしても広く利用されている。
【０００３】
しかしながら、ビタミンＡ類は、構造的に極めて不安定であり、酸化され易い傾向を有する。この傾向は、液体中又は半固形体中に配合された場合に特に顕著であり、異性化や分解、重合等を起こして変質を生じ、有効成分量が低下したり、変色や変臭などの問題が生じやすいことが知られている。従って、液状または半固形状の製剤中に安定にビタミンＡ類を配合することは困難とされてきた。
【０００４】
これまでにも、ビタミンＡ類を安定化する種々の方法が検討されている。例えば、特許文献１は、ビタミンＡ類と共に、（Ａ）ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステル、ソルビン酸からなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤、（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸塩、および（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物を、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００５】
また特許文献２は、ビタミンＡ類と共に、（Ａ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤、（Ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩の一種または二種以上、および（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物を、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００６】
また特許文献３は、ビタミンＡ類と共に、抗酸化剤および／または紫外線吸収剤を包接させたシクロデキストリンを、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００７】
また特許文献４は、ビタミンＡ類と共に、ブタンジオールと油溶性抗酸化剤を、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００８】
また特許文献５は、ビタミンＡ類と共に、水溶性ベンゾフェノン系化合物をビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００９】
さらに特許文献６は、ビタミンＡ類と共に、塩基性アミノ酸をビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【００１０】
しかし、これらの液状又は半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類安定化作用は未だ十分に満足できるものではなく、液状又は半固形状の製剤中においてビタミンＡ類を安定化し得る、更なる有用な新規方法の開発が望まれていた。
【００１１】
一方、卵白アルブミン及びその加水分解物、並びに羊毛ケラチン及びその加水分解物は、保湿成分や界面活性剤成分などとしてこれまでにも製剤上用いられてきた、人体に対し安全な天然由来成分である。しかしこれまで、これらの成分が、液状又は半固形状の製剤中においてビタミンＡ類を安定に維持できる作用を有することは、全く教示も示唆もされていなかった。
【００１２】
【特許文献１】特開平６−３２７１３号公報
【特許文献２】特開平６−３２７１４号公報
【特許文献３】特開平６−３２７１５号公報
【特許文献４】特開平６−３２７１６号公報
【特許文献５】特開平６−３２７１７号公報
【特許文献６】特開平６−３２７１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、かかる従来の問題に鑑み、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類を安定化する方法を提供すること、並びにビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討し、膨大な数の候補物質の中からビタミンＡ類安定化作用を有する物質を探索した結果、卵白アルブミン及び羊毛ケラチン、並びに平均分子量が３００以上であるそれらの加水分解物を有用物質として特定し、そしてこれらの中から選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇの割合で配合することにより、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類を顕著に安定化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
従って、本発明は以下を提供する。
（１）（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ含有する、液状または半固形状の製剤。
（２）液剤、軟膏剤、クリーム剤またはエアゾール剤である、項目（１）に記載の製剤。
（３）他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まない、項目（１）または（２）に記載の製剤。
（４）（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせることを特徴とする、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類の安定化方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、ビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤が提供される。また本発明により、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類を安定化する方法が提供される。
【００１７】
本発明により、顕著なビタミンＡ類安定化作用を有する物質として特定された卵白アルブミン及び羊毛ケラチン、並びにそれらの加水分解物は、人体に対し安全な天然由来成分である。本発明に従ってビタミンＡ類を配合した液状又は半固形状の製剤では、上述のような天然由来成分によりビタミンＡ類を顕著に安定化できるので、他のビタミンＡ類安定化剤（例えば、合成のビタミンＡ類安定化剤）を必ずしも含ませる必要がない。またビタミンＡ類と、卵白アルブミン及び羊毛ケラチン並びに平均分子量が３００以上であるこれらの加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種とを単に組合わせて配合するという極めて単純な操作で、特殊な設備や複雑な方法等を利用する必要なく容易に、不安定なビタミンＡ類を顕著に安定化し得るという点においても非常に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。本明細書の全体にわたって、単数形の表現は、特に他に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書中において使用される用語は、特に他に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられていることが理解されるべきである。
【００１９】
本発明に用いられる「ビタミンＡ類」とは、ビタミンＡ（即ち、レチノール）及びその誘導体（例えば、レチノールの各種異性体及びエステル類等）を指す。具体的には、ビタミンＡ類として、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ脂肪酸エステル、δ-トコフェリルレチノエート、α-トコフェリルレチノエートおよびβ-トコフェリルレチノエートなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましくは、本発明にはレチノールが使用される。
【００２０】
本発明では、上述のようなビタミンＡ類から、いずれか１種類のみが用いられても良いし、２種類以上が組み合わせて用いられても良い。
【００２１】
本発明に用いられるビタミンＡ類には、合成物を用いてもよいし、または天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を用いてもよい。ここでビタミンＡ油とは、レチノールを含有する水産動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものとして周知である。また本発明に用いられるビタミンＡ類には、市販品も利用可能であり、例えば、油化産業株式会社、岩瀬コスファ株式会社、株式会社マツモト交商、東振化学株式会社、株式会社シバハシケミファなどから容易に入手可能である。
【００２２】
本発明の製剤中に配合されるビタミンＡ類の量には、特に制限はなく、使用目的や所望される効果の程度等に応じて適宜変動され得る。好ましくは、１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり５００ＩＵ〜１５００万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、より好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり１０００ＩＵ〜１５０万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、さらに好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり１万ＩＵ〜１００万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、特に好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり２万〜５０万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、最も好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり２．５万〜２５万ＩＵのビタミンＡ類を含むように配合される。
【００２３】
ここでＩＵとは、当業者に通常理解され得る通り、ビタミンＡ類等の脂溶性ビタミン類の量に関する国際単位であり、レチノールの場合、１ＩＵ＝約０．３０μｇのレチノールに対応し、酢酸レチノールの場合、１ＩＵ＝０．３４μｇの酢酸レチノールに対応し、パルミチン酸レチノールの場合、１ＩＵ＝０．５５μｇのパルミチン酸レチノールに対応すること等が周知である。
【００２４】
本発明に用いられ得る「卵白アルブミン」とは、アルブミンとして公知のタンパク質であって卵白由来のものを指す。
【００２５】
本発明に用いられ得る卵白アルブミンには、公知の卵白アルブミンのアミノ酸配列構造等に基づいて人為的に合成された物を用いてもよいが、好ましくは、卵白からの抽出により得られた天然のアルブミン、又は卵白からの抽出により得られた天然のアルブミンを含む抽出画分が用いられる。また更に好ましくは、上述のような卵白アルブミンは、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。本発明に用いられ得る卵白アルブミンには、市販品も利用可能であり、例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社、岩瀬コスファ株式会社、油化産業株式会社、株式会社シバハシケミファ、株式会社マツモト交商、日光ケミカルズ株式会社、久木田薬品工業株式会社、池田物産株式会社などから容易に入手可能である。
【００２６】
さらに本発明には、卵白アルブミンを加水分解して得られた、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物もまた好適に用いられ得る。卵白アルブミンを加水分解する方法としては、当該分野で周知のように、酸を用いる方法、アルカリを用いる方法、若しくは加水分解酵素を用いる方法、またはこれらの組合せによる方法などが挙げられるが、これらに限定されない。得られた加水分解物の平均分子量は、例えば、当該分野で周知のゲル濾過法やＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動法などにより容易に測定され得る。好ましくは、このようにして得られた平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物は、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。
【００２７】
本発明に用いられ得る卵白アルブミン加水分解物は、平均分子量が３００以上である限りにおいて、任意の分子量のものであり得る。しかし好ましくは、卵白アルブミン加水分解物の平均分子量の下限として、３５０以上であることが好ましく、４００以上であることが好ましく、１０００以上であることがより好ましく、２０００以上であることがさらに好ましく、５０００以上であることが特に好ましい。また本発明に用いられ得る卵白アルブミン加水分解物の平均分子量の上限としては、対応する天然の卵白アルブミンの平均分子量未満である限りにおいて特に制限はないが、１０００００以下であることが好ましく、５００００以下であることがより好ましく、３００００以下であることがより好ましく、２００００以下であることがより好ましく、１００００以下であることがさらに好ましく、５０００以下であることが特に好ましい。
【００２８】
特に好ましくは、本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物は、対応する天然の卵白アルブミンに近いアミノ酸組成を有することが好ましい。
【００２９】
本発明に用いられ得る「羊毛ケラチン」とは、ケラチンとして公知のタンパク質であって羊毛由来のものを指す。
【００３０】
本発明に用いられ得る羊毛ケラチンには、公知の羊毛ケラチンのアミノ酸配列構造等に基づいて人為的に合成された物を用いてもよいが、好ましくは、羊毛からの抽出により得られた天然のケラチン、又は羊毛からの抽出により得られた天然のケラチンを含む抽出画分が用いられる。また更に好ましくは、上述のような羊毛ケラチンは、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。本発明に用いられ得る羊毛ケラチンには、市販品も利用可能であり、例えば、東京化成工業株式会社などから容易に入手可能である。
【００３１】
さらに本発明には、羊毛ケラチンを加水分解して得られた、平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物もまた好適に用いられ得る。羊毛ケラチンを加水分解する方法としては、当該分野で周知のように、酸を用いる方法、アルカリを用いる方法、若しくは加水分解酵素を用いる方法、またはこれらの組合せによる方法などが挙げられるが、これらに限定されない。さらにまた、羊毛ケラチンを加水分解する方法として、例えば、特許第２８２０７１９号公報、特許第２７７７１９６号公報、特開平３−１１０９９号公報などに記載の方法なども、好適に利用され得る。得られた加水分解物の平均分子量は、例えば、当該分野で周知のゲル濾過法やＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動法などにより容易に測定され得る。好ましくは、このようにして得られた平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物は、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物には、市販品も利用可能であり、例えば、株式会社成和化成、一丸ファルコス株式会社などから容易に入手可能である。
【００３２】
本発明に用いられ得る羊毛ケラチン加水分解物は、平均分子量が３００以上である限りにおいて、任意の分子量のものであり得る。しかし好ましくは、羊毛ケラチン加水分解物の平均分子量の下限として、３５０以上であることが好ましく、４００以上であることが特に好ましい。また本発明に用いられ得る羊毛ケラチン加水分解物の平均分子量の上限としては、対応する天然の羊毛ケラチンの平均分子量未満である限りにおいて特に制限はないが、３００００以下であることが好ましく、２００００以下であることがより好ましく、１００００以下であることがさらに好ましく、５０００以下であることが特に好ましい。
【００３３】
特に好ましくは、本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物は、対応する天然の羊毛ケラチンに近いアミノ酸組成を有することが好ましい。例えば、本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物は、シスチン５〜１０mol％、システイン酸０．１〜３mol％、アスパラギン酸３〜９mol％、グルタミン酸９〜１５mol％、アルギニン３〜９mol％、ヒスチジン０．１〜４mol％及びリジン０．１〜６mol％というアミノ酸組成を有し、より好ましくは、シスチン７．５〜９．５mol％、システイン酸０．１〜２mol％、アスパラギン酸５〜７mol％、グルタミン酸１１〜１３mol％、アルギニン５．５〜７．５mol％、ヒスチジン０．１〜２mol％及びリジン２〜４mol％というアミノ酸組成を有する。
【００３４】
本発明では、上述の卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、または平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物のうち、いずれか１種類のみを用いても良いし、あるいは２種類以上を組合わせて用いても良い。
【００３５】
本発明では、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇの割合で組合わせることにより、ビタミンＡ類を安定化することができる。好ましくは、本発明では、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０５〜５．５ｍｇの割合で、より好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．１〜５ｍｇの割合で、さらに好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．５〜４．８ｍｇの割合で、特に好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して１〜４．５ｍｇの割合で、最も好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して２〜４ｍｇの割合で配合する。
【００３６】
本発明の製剤中における卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種の配合率は、本発明の効果を奏し得る限り特に制限はなく、必要に応じて適宜変動され得る。好ましくは、本発明の製剤中における卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種の配合率は、０．００１〜９重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０５〜１重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％であり得る。
【００３７】
本発明の製剤は、液状又は半固形状の形態をとる。ここで液状又は半固形状とは、常温（１５〜２５℃）での状態を指す。液状又は半固形状とは、固体とは異なり、流動性を有する状態をいう。具体的には、液状又は半固形状の製剤として、例えば、液剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、ローション剤、ムース剤、ホイップ剤、ゲル剤、ゼリー剤、エキス剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、酒精剤、シロップ剤、注射剤、チンキ剤、リニメント剤、リモナーデ剤、坐剤、貼付剤、パップ剤などが挙げられるが、これらに限定されない。また本発明の製剤は、ソフトカプセル剤の内容物にも利用され得る。好ましくは、本発明の液状又は半固形状の製剤は、液剤、軟膏剤、クリーム剤、またはエアゾール剤である。
【００３８】
本発明の製剤は、本発明の効果を妨げない限り、必要に応じてさらなる他の有用成分を組合わせて含有してもよい。このような有用成分の種類は特に制限されず、例えば、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、保湿成分、刺激軽減剤、老化防止成分、紫外線吸収剤、他のビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、健胃成分などとして公知の成分が例示できる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品分野において従来より使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【００３９】
美白成分としては、プラセンタ、アルブチン、システイン、エラグ酸、コウジ酸、フィチン酸、ルシノール、ハイドロキノン；イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、カミツレ、カンゾウ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、テルミナリア、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、エノキ、カキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ ｋａｋｉ）、チョウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油などが挙げられる。これらの美白成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４０】
抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。これらの抗炎症成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４１】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾール等が挙げられる。これらの抗菌成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４２】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類：グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類：グルコース、トレハロースなどの糖類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。これらの細胞賦活化成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４３】
収斂成分は、皮膚外用収斂成分及び点眼用収斂成分などを含み、皮膚外用収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸を挙げることができる。また、点眼用収斂成分としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなどの有機酸を挙げることができる。これらの収斂成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４４】
抗酸化成分としては、トコフェロール及びその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリンなどが挙げられる。これらの抗酸化成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４５】
保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、コラーゲンペプチド、ゼラチン等のペプチド；グリセリン、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール；ソルビトールなどの糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン等のムコ多糖もしくはそれらの誘導体（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム）；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのＮＭＦ由来成分のほか、ポリグルタミン酸などが挙げられる。これらの保湿成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４６】
老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。これらの老化防止成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４７】
紫外線吸収剤としては、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、４−［N，N−ジ（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤、グアイアズレン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、パラヒドロキシアニソール、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−tert−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシル等が挙げられる。中でも好ましくは、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル等が挙げられる。これらの紫外線吸収剤は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４８】
他のビタミン類としては、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、モノパルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；その他、γ−オリザノール、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子等が挙げられる。これらの他のビタミン類は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４９】
アミノ酸類としては、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。これらのアミノ酸類は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５０】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分としては、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。これらの抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５１】
局所麻酔薬成分としては、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。これらの局所麻酔薬成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５２】
ステロイド成分としては、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなどが挙げられる。これらのステロイド成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５３】
健胃成分としては、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、メントール、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコールおよびマレイン酸トリメプチンなどが挙げられる。これらの健胃成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５４】
上記に挙げた種々のさらなる他の有用成分の配合量は、特に制限されず、通常は薬事法上許容される配合量を目安に適宜選択され得る。例えば、上述の各有用成分は、製剤全体に対して０．００００１〜１５重量％、より好ましくは０．０００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．００１〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜３重量％の範囲で適宜配合され得る。
【００５５】
また本発明の製剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品分野などにおいて通常用いられる種々の成分や添加物を適宜含有していてもよい。該成分または添加物の種類や配合割合については、当業者により適宜設定され得る。このような成分または添加物としては、例えば、担体又は基剤（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、香料又は清涼化剤、キレート剤、緩衝剤、着色剤、分散剤、セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩、水溶性高分子、保存剤などの各種添加剤を挙げることができるが、これらに限定されない。これらの各添加剤等としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品分野において従来より使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【００５６】
セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。これらのセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５７】
水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらの水溶性高分子は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５８】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。これらの保存剤は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まないことができる。ここで、他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まないとは、他のビタミンＡ類安定化剤の量が０．０００００１重量％未満であること、好ましくは、他のビタミンＡ類安定化剤を全く含まないことを意味する。
【００６０】
他のビタミンＡ類安定化剤としては、以下が公知である：特許文献１に記載される、（Ａ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステル、ソルビン酸からなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤と（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸塩と（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物とを組合わせたビタミンＡ類安定化剤；特許文献２に記載に記載される、（Ａ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤と（Ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩の一種または二種以上と（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物とを組合わせたビタミンＡ類安定化剤；特許文献３に記載される、抗酸化剤および／または紫外線吸収剤を包接させたシクロデキストリンからなるビタミンＡ類安定化剤；特許文献４に記載される、ブタンジオールと油溶性抗酸化剤からなるビタミンＡ類安定化剤；特許文献５に記載される、水溶性ベンゾフェノン系化合物からなるビタミンＡ類安定化剤；特許文献６に記載される、塩基性アミノ酸からなるビタミンＡ類安定化剤。
【００６１】
本発明の製剤は、当該分野で公知の任意の方法を利用して、（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせ、さらに必要に応じて上述のような他の有用成分や添加物等を配合することにより、常法で製造することができる。
【００６２】
本発明の製剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などの分野に幅広く利用することができる任意の製剤（例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、若しくは化粧品製剤、又は特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、若しくは製菓錠剤などのような食品用製剤など）であり得る。また本発明の製剤の用途は特に制限されず、例えば、内服用、外用（皮膚外用剤、点眼剤などを含む）、または注射用などであり得る。好ましくは、本発明の製剤は外用製剤であり、より好ましくは皮膚外用剤である。皮膚外用剤としては、例えば、基礎化粧料、にきび治療剤、美白剤、抗シワ剤、口紅、ヘアトニックなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の製剤は、用途などに応じて、１日あたり１回から複数回（例えば、２回、３回など）に分けて、常法に従って使用することができる。
【００６４】
また本発明は、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類の安定化方法をも包含する。本発明の安定化方法において、ビタミンＡ類の安定化は、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせることにより達成できる。
【００６５】
本発明のビタミンＡ類安定化方法において使用される、ビタミンＡ類、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物の種類や量などは、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。さらに本発明のビタミンＡ類安定化方法では、本発明の効果を損なわない限り、種々の他の有用成分や添加物等をさらに組合わせてもよい。このような他の有用成分や添加物等もまた、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。
【００６６】
さらに本発明は、ビタミンＡ類の安定化された液状または半固形状の製剤の製造方法をも包含する。この本発明の製造方法は、ビタミンＡ類の安定化のために、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせる工程を包含することを特徴とする。
【００６７】
この本発明の製造方法において使用される、ビタミンＡ類、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物の種類や量などは、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。さらにこの本発明の製造方法では、本発明の効果を損なわない限り、種々の他の有用成分や添加物等をさらに組合わせてもよい。このような他の有用成分や添加物等もまた、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。
【実施例】
【００６８】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６９】
実施例１：ビタミンＡ類安定化作用を有する物質の探索：
多数の各種タンパク質又はタンパク質分解物を検体物質として用い、これらをビタミンＡ類と共存させ、ビタミンＡ類に対する安定化作用の有無を調べた。具体的には、検体物質として以下のものを用いた：羊毛ケラチン（Ｋｅｒａｔｉｎ，Ｐｏｗｄｅｒ試薬、東京化成工業（株）社製）、魚鱗コラーゲン（マリンコラーゲン１００００試薬、日本化薬（株）社製）、魚コラーゲン（フィッシュコラーゲン／ペプチドＷＰ試薬、マルハ（株）社製）、豚皮ゼラチン（ゼラチン（調理用）試薬、新田ゼラチン（株）社製）、魚鱗・魚皮ゼラチン（イクオスペプチドＨＤＬ−５０００試薬、新田ゼラチン（株）社製）、卵白アルブミン（Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）試薬、シグマアルドリッチジャパン（株）社製）、卵白塩化リゾチーム（塩化リゾチーム（卵白由来）試薬、和光純薬工業（株）社製）、牛乳カゼインナトリウム（カゼインナトリウム試薬、和光純薬工業（株）社製）、牛ゼラチン酵素分解物（ゼラチン（酵素分解物）試薬、和光純薬工業（株）社製）、および羊毛ケラチン加水分解物（プロモイス（登録商標）ＷＫ、（株）成和化成社製）。ここで、羊毛ケラチン加水分解物として使用したプロモイス（登録商標）ＷＫは、平均分子量が４００であり、そしてシスチン８．７mol％、システイン酸０．９mol％、アスパラギン酸６．１mol％、グルタミン酸１２．０mol％、アルギニン６．３mol％、ヒスチジン１．１mol％及びリジン３．０mol％というアミノ酸組成を有することが分かっている。
【００７０】
まず、レチノール（Ｒｅｔｉｎｏｌ ５０Ｃ、ＢＡＳＦ社製）２３３ｍｇ（約７８万ＩＵ：０．８１ｍｍｏｌに相当）を、５ｍＬの９５％エタノールに溶解した。次いでこれとは別に、レチノール可溶化のためのオレイン酸ナトリウム（オレイン酸ナトリウム試薬、和光純薬工業社製）５００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、８５ｍＬの水に溶解した。次いで、この２つの溶液を混合し、さらに水を加えて１００ｍＬに調整することにより、レチノールを２３３ｍｇ（約７８万ＩＵ：０．８１ｍｍｏｌに相当）含有するレチノール溶液を調製した。
【００７１】
次いで、上述の各種検体物質１０ｍｇを５ｍＬの水に溶解し、検体物質溶液を調製した。ここで、羊毛ケラチンの場合には、羊毛ケラチン１０ｍｇに加えて、羊毛ケラチンの溶解のために尿素６００ｍｇ及びＳＤＳ ５０ｍｇも同時に水５ｍＬ中に溶解した。さらに、羊毛ケラチン加水分解物であるプロモイス（登録商標）WKは２５％水溶液であった為、４倍の４０ｍｇを水に溶かし、合計５ｍＬとした。
【００７２】
上述のようにして調製したレチノール溶液５ｍＬと各種検体物質溶液５ｍＬとを混合し、レチノール１１．７ｍｇ（３９０００ＩＵ：０．０４ｍｍｏｌに相当）及び検体物質１０ｍｇ（溶液の０．１％に相当）を含有する、１０ｍＬの試験溶液をそれぞれ調製した。さらにコントロールとして、上述のレチノール溶液５ｍＬに水５ｍＬを混合したコントロール溶液を調製した。各種試験溶液及びコントロール溶液中におけるレチノール含量の変化についての評価は、３１５ｎｍでの吸光度測定法により行った。まず、調製直後に各種試験溶液及びコントロール溶液から０．１ｍＬをそれぞれ採取し、これらを水で２００倍に希釈した後、これらの希釈液の３１５ｎｍでの吸光度を測定した（エージング前の吸光度）。次いで、各種試験溶液及びコントロール溶液を、遮光下にて５０℃で保存し、試験開始より１ヵ月後に、前述と同様にして再度レチノール含量を測定した（エージング後の吸光度）。このようにして測定したエージング後の吸光度値を、エージング前の吸光度値で除算し、１００を乗算して、５０℃で１ヶ月間保存した後のレチノールの残存率（％）を算出した。この結果を、以下の表１に示す。
【表１】
【００７３】
表１に示されるとおり、種々のタンパク質又はタンパク質分解物を含む検体物質の間で、レチノール安定化作用には著しい差異が認められた。例えば、コラーゲンやゼラチン、リゾチーム、カゼインなどを用いた場合、５０℃１ヵ月後のレチノール含量は、コントロールの１３．９％とほぼ同等であるか又はそれよりも低くなったのに対し、羊毛ケラチン又は卵白アルブミンを用いた場合には、５０℃１ヵ月後でも２４．２％又は２１．４％であり、コントロールに比べ有意に高いレチノール含量を維持できることが明らかになった。さらに、羊毛ケラチンの加水分解物を用いた場合でも、５０℃１ヵ月後に２５．９％であり、有意に高いレチノール含量を維持できることが示された。以上の結果から、羊毛ケラチン及び卵白アルブミンが、高いビタミンＡ類安定化作用を有する物質であることが示された。さらにまた、この高いビタミンＡ類安定化作用を有する物質は、加水分解されて平均分子量４００という小さな分解物になっても、高いビタミンＡ類安定化作用を保持していることが実証された。
【００７４】
実施例２：ビタミンＡ類の安定性評価試験：
本実施例では、実施例１において高いビタミンＡ類安定化作用を有する物質として特定された、卵白アルブミン、羊毛ケラチン及び羊毛ケラチン加水分解物について更に詳細に、種々の条件下におけるそのビタミンＡ類安定化作用を調べた。
【００７５】
実施例１と同様の手順により、各試験溶液１０ｍＬ（レチノール１１．７ｍｇ（３９０００ＩＵ：０．０４ｍｍｏｌに相当）及び検体物質１０ｍｇ（溶液の０．１％に相当）を含有）と、コントロール溶液１０ｍＬを調製した。これらの溶液中におけるレチノール含量の変化についての評価も実施例１と同様に、３１５ｎｍでの吸光度測定法により行った。具体的には、まず調製直後にエージング前の吸光度（３１５ｎｍ）を測定し、溶液中のレチノール含量を評価した。次いで、各試験溶液及びコントロール溶液を、遮光下にて４０℃又は３０℃で保存し、試験開始から１ヵ月後に同様にしてエージング後の吸光度（３１５ｎｍ）を測定した。実施例１で説明した計算式に従って、４０℃又は３０℃で１ヶ月間保存した後のレチノールの残存率（％）を算出した。この結果を、以下の表２に示す。
【表２】
【００７６】
表２に示されるとおり、卵白アルブミン、羊毛ケラチン及び羊毛ケラチン加水分解物は、レチノールと共に４０℃で１ヶ月間保存した場合、レチノールの残存率を４８．８〜６１．３％まで高く維持し得、さらに３０℃１ヶ月間の保存の場合には、レチノール残存率を８０．０〜９４．４％とコントロールに比べてさらに著しく高く維持し得ることが実証された。
【００７７】
以下に製剤実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００７８】
実施例３：液剤
ビタミンＡ油 ０．１ｇ（２５万ＩＵ）
卵白アルブミン ０．１ｇ
エチルアルコール ３０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０．０ｇ
エチルパラベン ０．４ｇ
エデト酸塩 ０．２ｇ
精製水 ５９．２ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色の液剤を得た。この液剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は８５％であった。一方、卵白アルブミンを含まずに、精製水を５９．３ｇとした以外は上記と同様の組成を有するコントロール液剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は６０％であった。
【００７９】
実施例４：軟膏剤
ビタミンＡ油 ０．５ｇ（５０万ＩＵ）
羊毛ケラチン加水分解物 ０．１ｇ
黄色ワセリン ８６．４ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色の軟膏剤を得た。この軟膏剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は９４％であった。一方、羊毛ケラチン加水分解物を含まずに、黄色ワセリンを８６．５ｇとした以外は上記と同様の組成を有するコントロール軟膏剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は７５％であった。
【００８０】
実施例５：クリーム剤
ビタミンＡ油 ０．５ｇ（５０万ＩＵ）
羊毛ケラチン加水分解物 ０．３ｇ
酢酸トコフェロール ２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５．０ｇ
セトステアリルアルコール ７．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ３．０ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
メチルパラベン ０．２ｇ
エデト酸塩 ０．１ｇ
精製水 ７１．４ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色のクリーム剤を得た。このクリーム剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は９０％であった。一方、羊毛ケラチン加水分解物を含まずに、精製水を７１．７ｇとした以外は上記と同様の組成を有するコントロールクリーム剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は６８％であった。
【００８１】
実施例６：エアゾール剤
ビタミンＡ油 ０．５ｇ（５０万ＩＵ）
羊毛ケラチン末 ０．１ｇ
タルク １．０ｇ
エチルアルコール ５０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０．０ｇ
エチルパラベン ０．４ｇ
エデト酸塩 ０．２ｇ
精製水 ３７．８ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色の原液を得た。この原液３０％に液化天然ガスを７０％の重量割合で混合し、これを高圧耐性缶に充填して、エアゾール剤とした。このエアゾール剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は８８％であった。一方、羊毛ケラチン末を含まずに、精製水を３７．９重量部とした以外は上記と同様の組成で作製したエアゾール剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は７８％であった。
【００８２】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示した。しかし本願発明は、添付の特許請求の範囲の記載によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、それらの内容が具体的に本明細書に記載されているのと同様に、その内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＡ類は、視覚や聴覚、生殖などの生体機能の維持や、成長促進、さらに皮膚や粘膜などの上皮組織を正常に保つ機能などに関与することが知られた、人体に必須の栄養素である。そしてこれまで、ビタミンＡ類は、夜盲症、結膜乾燥症、角膜乾燥症、角膜軟化症などの眼科系疾患や、角化性皮膚疾患(尋常性魚鱗癬、毛孔性苔癬、単純性粃糠疹等）などの皮膚科系疾患といった幅広い分野で治療薬として用いられている。さらに、ビタミンＡ類の有する抗酸化作用、老化防止作用などを利用して、皮膚老化防止用の外用剤などとしても広く利用されている。
【０００３】
しかしながら、ビタミンＡ類は、構造的に極めて不安定であり、酸化され易い傾向を有する。この傾向は、液体中又は半固形体中に配合された場合に特に顕著であり、異性化や分解、重合等を起こして変質を生じ、有効成分量が低下したり、変色や変臭などの問題が生じやすいことが知られている。従って、液状または半固形状の製剤中に安定にビタミンＡ類を配合することは困難とされてきた。
【０００４】
これまでにも、ビタミンＡ類を安定化する種々の方法が検討されている。例えば、特許文献１は、ビタミンＡ類と共に、（Ａ）ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステル、ソルビン酸からなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤、（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸塩、および（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物を、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００５】
また特許文献２は、ビタミンＡ類と共に、（Ａ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤、（Ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩の一種または二種以上、および（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物を、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００６】
また特許文献３は、ビタミンＡ類と共に、抗酸化剤および／または紫外線吸収剤を包接させたシクロデキストリンを、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００７】
また特許文献４は、ビタミンＡ類と共に、ブタンジオールと油溶性抗酸化剤を、ビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００８】
また特許文献５は、ビタミンＡ類と共に、水溶性ベンゾフェノン系化合物をビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【０００９】
さらに特許文献６は、ビタミンＡ類と共に、塩基性アミノ酸をビタミンＡ類安定化剤として配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上した皮膚外用剤を教示する。
【００１０】
しかし、これらの液状又は半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類安定化作用は未だ十分に満足できるものではなく、液状又は半固形状の製剤中においてビタミンＡ類を安定化し得る、更なる有用な新規方法の開発が望まれていた。
【００１１】
一方、卵白アルブミン及びその加水分解物、並びに羊毛ケラチン及びその加水分解物は、保湿成分や界面活性剤成分などとしてこれまでにも製剤上用いられてきた、人体に対し安全な天然由来成分である。しかしこれまで、これらの成分が、液状又は半固形状の製剤中においてビタミンＡ類を安定に維持できる作用を有することは、全く教示も示唆もされていなかった。
【００１２】
【特許文献１】特開平６−３２７１３号公報
【特許文献２】特開平６−３２７１４号公報
【特許文献３】特開平６−３２７１５号公報
【特許文献４】特開平６−３２７１６号公報
【特許文献５】特開平６−３２７１７号公報
【特許文献６】特開平６−３２７１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、かかる従来の問題に鑑み、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類を安定化する方法を提供すること、並びにビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討し、膨大な数の候補物質の中からビタミンＡ類安定化作用を有する物質を探索した結果、卵白アルブミン及び羊毛ケラチン、並びに平均分子量が３００以上であるそれらの加水分解物を有用物質として特定し、そしてこれらの中から選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇの割合で配合することにより、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類を顕著に安定化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
従って、本発明は以下を提供する。
（１）（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ含有する、液状または半固形状の製剤。
（２）液剤、軟膏剤、クリーム剤またはエアゾール剤である、項目（１）に記載の製剤。
（３）他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まない、項目（１）または（２）に記載の製剤。
（４）（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせることを特徴とする、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類の安定化方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により、ビタミンＡ類を安定に配合した液状または半固形状の製剤が提供される。また本発明により、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類を安定化する方法が提供される。
【００１７】
本発明により、顕著なビタミンＡ類安定化作用を有する物質として特定された卵白アルブミン及び羊毛ケラチン、並びにそれらの加水分解物は、人体に対し安全な天然由来成分である。本発明に従ってビタミンＡ類を配合した液状又は半固形状の製剤では、上述のような天然由来成分によりビタミンＡ類を顕著に安定化できるので、他のビタミンＡ類安定化剤（例えば、合成のビタミンＡ類安定化剤）を必ずしも含ませる必要がない。またビタミンＡ類と、卵白アルブミン及び羊毛ケラチン並びに平均分子量が３００以上であるこれらの加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種とを単に組合わせて配合するという極めて単純な操作で、特殊な設備や複雑な方法等を利用する必要なく容易に、不安定なビタミンＡ類を顕著に安定化し得るという点においても非常に有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。本明細書の全体にわたって、単数形の表現は、特に他に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書中において使用される用語は、特に他に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられていることが理解されるべきである。
【００１９】
本発明に用いられる「ビタミンＡ類」とは、ビタミンＡ（即ち、レチノール）及びその誘導体（例えば、レチノールの各種異性体及びエステル類等）を指す。具体的には、ビタミンＡ類として、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ脂肪酸エステル、δ-トコフェリルレチノエート、α-トコフェリルレチノエートおよびβ-トコフェリルレチノエートなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましくは、本発明にはレチノールが使用される。
【００２０】
本発明では、上述のようなビタミンＡ類から、いずれか１種類のみが用いられても良いし、２種類以上が組み合わせて用いられても良い。
【００２１】
本発明に用いられるビタミンＡ類には、合成物を用いてもよいし、または天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を用いてもよい。ここでビタミンＡ油とは、レチノールを含有する水産動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものとして周知である。また本発明に用いられるビタミンＡ類には、市販品も利用可能であり、例えば、油化産業株式会社、岩瀬コスファ株式会社、株式会社マツモト交商、東振化学株式会社、株式会社シバハシケミファなどから容易に入手可能である。
【００２２】
本発明の製剤中に配合されるビタミンＡ類の量には、特に制限はなく、使用目的や所望される効果の程度等に応じて適宜変動され得る。好ましくは、１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり５００ＩＵ〜１５００万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、より好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり１０００ＩＵ〜１５０万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、さらに好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり１万ＩＵ〜１００万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、特に好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり２万〜５０万ＩＵのビタミンＡ類を含むように、最も好ましくは１００ｇの液状又は半固形状の製剤あたり２．５万〜２５万ＩＵのビタミンＡ類を含むように配合される。
【００２３】
ここでＩＵとは、当業者に通常理解され得る通り、ビタミンＡ類等の脂溶性ビタミン類の量に関する国際単位であり、レチノールの場合、１ＩＵ＝約０．３０μｇのレチノールに対応し、酢酸レチノールの場合、１ＩＵ＝０．３４μｇの酢酸レチノールに対応し、パルミチン酸レチノールの場合、１ＩＵ＝０．５５μｇのパルミチン酸レチノールに対応すること等が周知である。
【００２４】
本発明に用いられ得る「卵白アルブミン」とは、アルブミンとして公知のタンパク質であって卵白由来のものを指す。
【００２５】
本発明に用いられ得る卵白アルブミンには、公知の卵白アルブミンのアミノ酸配列構造等に基づいて人為的に合成された物を用いてもよいが、好ましくは、卵白からの抽出により得られた天然のアルブミン、又は卵白からの抽出により得られた天然のアルブミンを含む抽出画分が用いられる。また更に好ましくは、上述のような卵白アルブミンは、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。本発明に用いられ得る卵白アルブミンには、市販品も利用可能であり、例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社、岩瀬コスファ株式会社、油化産業株式会社、株式会社シバハシケミファ、株式会社マツモト交商、日光ケミカルズ株式会社、久木田薬品工業株式会社、池田物産株式会社などから容易に入手可能である。
【００２６】
さらに本発明には、卵白アルブミンを加水分解して得られた、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物もまた好適に用いられ得る。卵白アルブミンを加水分解する方法としては、当該分野で周知のように、酸を用いる方法、アルカリを用いる方法、若しくは加水分解酵素を用いる方法、またはこれらの組合せによる方法などが挙げられるが、これらに限定されない。得られた加水分解物の平均分子量は、例えば、当該分野で周知のゲル濾過法やＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動法などにより容易に測定され得る。好ましくは、このようにして得られた平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物は、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。
【００２７】
本発明に用いられ得る卵白アルブミン加水分解物は、平均分子量が３００以上である限りにおいて、任意の分子量のものであり得る。しかし好ましくは、卵白アルブミン加水分解物の平均分子量の下限として、３５０以上であることが好ましく、４００以上であることが好ましく、１０００以上であることがより好ましく、２０００以上であることがさらに好ましく、５０００以上であることが特に好ましい。また本発明に用いられ得る卵白アルブミン加水分解物の平均分子量の上限としては、対応する天然の卵白アルブミンの平均分子量未満である限りにおいて特に制限はないが、１０００００以下であることが好ましく、５００００以下であることがより好ましく、３００００以下であることがより好ましく、２００００以下であることがより好ましく、１００００以下であることがさらに好ましく、５０００以下であることが特に好ましい。
【００２８】
特に好ましくは、本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物は、対応する天然の卵白アルブミンに近いアミノ酸組成を有することが好ましい。
【００２９】
本発明に用いられ得る「羊毛ケラチン」とは、ケラチンとして公知のタンパク質であって羊毛由来のものを指す。
【００３０】
本発明に用いられ得る羊毛ケラチンには、公知の羊毛ケラチンのアミノ酸配列構造等に基づいて人為的に合成された物を用いてもよいが、好ましくは、羊毛からの抽出により得られた天然のケラチン、又は羊毛からの抽出により得られた天然のケラチンを含む抽出画分が用いられる。また更に好ましくは、上述のような羊毛ケラチンは、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。本発明に用いられ得る羊毛ケラチンには、市販品も利用可能であり、例えば、東京化成工業株式会社などから容易に入手可能である。
【００３１】
さらに本発明には、羊毛ケラチンを加水分解して得られた、平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物もまた好適に用いられ得る。羊毛ケラチンを加水分解する方法としては、当該分野で周知のように、酸を用いる方法、アルカリを用いる方法、若しくは加水分解酵素を用いる方法、またはこれらの組合せによる方法などが挙げられるが、これらに限定されない。さらにまた、羊毛ケラチンを加水分解する方法として、例えば、特許第２８２０７１９号公報、特許第２７７７１９６号公報、特開平３−１１０９９号公報などに記載の方法なども、好適に利用され得る。得られた加水分解物の平均分子量は、例えば、当該分野で周知のゲル濾過法やＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動法などにより容易に測定され得る。好ましくは、このようにして得られた平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物は、本発明に使用する前に、加熱滅菌および／または濾過滅菌などにより滅菌処理される。本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物には、市販品も利用可能であり、例えば、株式会社成和化成、一丸ファルコス株式会社などから容易に入手可能である。
【００３２】
本発明に用いられ得る羊毛ケラチン加水分解物は、平均分子量が３００以上である限りにおいて、任意の分子量のものであり得る。しかし好ましくは、羊毛ケラチン加水分解物の平均分子量の下限として、３５０以上であることが好ましく、４００以上であることが特に好ましい。また本発明に用いられ得る羊毛ケラチン加水分解物の平均分子量の上限としては、対応する天然の羊毛ケラチンの平均分子量未満である限りにおいて特に制限はないが、３００００以下であることが好ましく、２００００以下であることがより好ましく、１００００以下であることがさらに好ましく、５０００以下であることが特に好ましい。
【００３３】
特に好ましくは、本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物は、対応する天然の羊毛ケラチンに近いアミノ酸組成を有することが好ましい。例えば、本発明に用いられ得る平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物は、シスチン５〜１０mol％、システイン酸０．１〜３mol％、アスパラギン酸３〜９mol％、グルタミン酸９〜１５mol％、アルギニン３〜９mol％、ヒスチジン０．１〜４mol％及びリジン０．１〜６mol％というアミノ酸組成を有し、より好ましくは、シスチン７．５〜９．５mol％、システイン酸０．１〜２mol％、アスパラギン酸５〜７mol％、グルタミン酸１１〜１３mol％、アルギニン５．５〜７．５mol％、ヒスチジン０．１〜２mol％及びリジン２〜４mol％というアミノ酸組成を有する。
【００３４】
本発明では、上述の卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、または平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物のうち、いずれか１種類のみを用いても良いし、あるいは２種類以上を組合わせて用いても良い。
【００３５】
本発明では、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇの割合で組合わせることにより、ビタミンＡ類を安定化することができる。好ましくは、本発明では、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０５〜５．５ｍｇの割合で、より好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．１〜５ｍｇの割合で、さらに好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．５〜４．８ｍｇの割合で、特に好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して１〜４．５ｍｇの割合で、最も好ましくは１万ＩＵのビタミンＡ類に対して２〜４ｍｇの割合で配合する。
【００３６】
本発明の製剤中における卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種の配合率は、本発明の効果を奏し得る限り特に制限はなく、必要に応じて適宜変動され得る。好ましくは、本発明の製剤中における卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種の配合率は、０．００１〜９重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０５〜１重量％、特に好ましくは０．１〜０．５重量％であり得る。
【００３７】
本発明の製剤は、液状又は半固形状の形態をとる。ここで液状又は半固形状とは、常温（１５〜２５℃）での状態を指す。液状又は半固形状とは、固体とは異なり、流動性を有する状態をいう。具体的には、液状又は半固形状の製剤として、例えば、液剤、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤、ローション剤、ムース剤、ホイップ剤、ゲル剤、ゼリー剤、エキス剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、酒精剤、シロップ剤、注射剤、チンキ剤、リニメント剤、リモナーデ剤、坐剤、貼付剤、パップ剤などが挙げられるが、これらに限定されない。また本発明の製剤は、ソフトカプセル剤の内容物にも利用され得る。好ましくは、本発明の液状又は半固形状の製剤は、液剤、軟膏剤、クリーム剤、またはエアゾール剤である。
【００３８】
本発明の製剤は、本発明の効果を妨げない限り、必要に応じてさらなる他の有用成分を組合わせて含有してもよい。このような有用成分の種類は特に制限されず、例えば、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、保湿成分、刺激軽減剤、老化防止成分、紫外線吸収剤、他のビタミン類、アミノ酸類、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、健胃成分などとして公知の成分が例示できる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品分野において従来より使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【００３９】
美白成分としては、プラセンタ、アルブチン、システイン、エラグ酸、コウジ酸、フィチン酸、ルシノール、ハイドロキノン；イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、カミツレ、カンゾウ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、テルミナリア、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、エノキ、カキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ ｋａｋｉ）、チョウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油などが挙げられる。これらの美白成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４０】
抗炎症成分としては、アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。これらの抗炎症成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４１】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾール等が挙げられる。これらの抗菌成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４２】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類：チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類：グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類：グルコース、トレハロースなどの糖類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。これらの細胞賦活化成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４３】
収斂成分は、皮膚外用収斂成分及び点眼用収斂成分などを含み、皮膚外用収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸を挙げることができる。また、点眼用収斂成分としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなどの有機酸を挙げることができる。これらの収斂成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４４】
抗酸化成分としては、トコフェロール及びその誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリンなどが挙げられる。これらの抗酸化成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４５】
保湿成分としては、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンなどのアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、コラーゲンペプチド、ゼラチン等のペプチド；グリセリン、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール；ソルビトールなどの糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン等のムコ多糖もしくはそれらの誘導体（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム）；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素などのＮＭＦ由来成分のほか、ポリグルタミン酸などが挙げられる。これらの保湿成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４６】
老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。これらの老化防止成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４７】
紫外線吸収剤としては、ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、４−［N，N−ジ（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤、グアイアズレン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、パラヒドロキシアニソール、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−tert−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシル等が挙げられる。中でも好ましくは、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル等が挙げられる。これらの紫外線吸収剤は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４８】
他のビタミン類としては、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、モノパルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；その他、γ−オリザノール、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子等が挙げられる。これらの他のビタミン類は１種または２種以上を用いてもよい。
【００４９】
アミノ酸類としては、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。これらのアミノ酸類は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５０】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分としては、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。これらの抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５１】
局所麻酔薬成分としては、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。これらの局所麻酔薬成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５２】
ステロイド成分としては、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなどが挙げられる。これらのステロイド成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５３】
健胃成分としては、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、メントール、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコールおよびマレイン酸トリメプチンなどが挙げられる。これらの健胃成分は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５４】
上記に挙げた種々のさらなる他の有用成分の配合量は、特に制限されず、通常は薬事法上許容される配合量を目安に適宜選択され得る。例えば、上述の各有用成分は、製剤全体に対して０．００００１〜１５重量％、より好ましくは０．０００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．００１〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜３重量％の範囲で適宜配合され得る。
【００５５】
また本発明の製剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品分野などにおいて通常用いられる種々の成分や添加物を適宜含有していてもよい。該成分または添加物の種類や配合割合については、当業者により適宜設定され得る。このような成分または添加物としては、例えば、担体又は基剤（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、香料又は清涼化剤、キレート剤、緩衝剤、着色剤、分散剤、セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩、水溶性高分子、保存剤などの各種添加剤を挙げることができるが、これらに限定されない。これらの各添加剤等としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品分野において従来より使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【００５６】
セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどが挙げられる。これらのセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５７】
水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらの水溶性高分子は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５８】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。これらの保存剤は１種または２種以上を用いてもよい。
【００５９】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まないことができる。ここで、他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まないとは、他のビタミンＡ類安定化剤の量が０．０００００１重量％未満であること、好ましくは、他のビタミンＡ類安定化剤を全く含まないことを意味する。
【００６０】
他のビタミンＡ類安定化剤としては、以下が公知である：特許文献１に記載される、（Ａ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステル、ソルビン酸からなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤と（Ｂ）エチレンジアミン四酢酸塩と（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物とを組合わせたビタミンＡ類安定化剤；特許文献２に記載に記載される、（Ａ）ＢＨＴ、ＢＨＡ、α、β、γ、δ−トコフェロール、ノルジヒドログアヤレチン、没食子酸プロピル、ビタミンＣ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる油溶性抗酸化剤と（Ｂ）アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸、イソアスコルビン酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩の一種または二種以上と（Ｃ）ベンゾフェノン系化合物とを組合わせたビタミンＡ類安定化剤；特許文献３に記載される、抗酸化剤および／または紫外線吸収剤を包接させたシクロデキストリンからなるビタミンＡ類安定化剤；特許文献４に記載される、ブタンジオールと油溶性抗酸化剤からなるビタミンＡ類安定化剤；特許文献５に記載される、水溶性ベンゾフェノン系化合物からなるビタミンＡ類安定化剤；特許文献６に記載される、塩基性アミノ酸からなるビタミンＡ類安定化剤。
【００６１】
本発明の製剤は、当該分野で公知の任意の方法を利用して、（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせ、さらに必要に応じて上述のような他の有用成分や添加物等を配合することにより、常法で製造することができる。
【００６２】
本発明の製剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品などの分野に幅広く利用することができる任意の製剤（例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、若しくは化粧品製剤、又は特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、若しくは製菓錠剤などのような食品用製剤など）であり得る。また本発明の製剤の用途は特に制限されず、例えば、内服用、外用（皮膚外用剤、点眼剤などを含む）、または注射用などであり得る。好ましくは、本発明の製剤は外用製剤であり、より好ましくは皮膚外用剤である。皮膚外用剤としては、例えば、基礎化粧料、にきび治療剤、美白剤、抗シワ剤、口紅、ヘアトニックなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の製剤は、用途などに応じて、１日あたり１回から複数回（例えば、２回、３回など）に分けて、常法に従って使用することができる。
【００６４】
また本発明は、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類の安定化方法をも包含する。本発明の安定化方法において、ビタミンＡ類の安定化は、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせることにより達成できる。
【００６５】
本発明のビタミンＡ類安定化方法において使用される、ビタミンＡ類、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物の種類や量などは、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。さらに本発明のビタミンＡ類安定化方法では、本発明の効果を損なわない限り、種々の他の有用成分や添加物等をさらに組合わせてもよい。このような他の有用成分や添加物等もまた、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。
【００６６】
さらに本発明は、ビタミンＡ類の安定化された液状または半固形状の製剤の製造方法をも包含する。この本発明の製造方法は、ビタミンＡ類の安定化のために、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を、１万ＩＵのビタミンＡ類に対して０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせる工程を包含することを特徴とする。
【００６７】
この本発明の製造方法において使用される、ビタミンＡ類、卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物の種類や量などは、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。さらにこの本発明の製造方法では、本発明の効果を損なわない限り、種々の他の有用成分や添加物等をさらに組合わせてもよい。このような他の有用成分や添加物等もまた、前述の本発明の製剤で用いられ得るものと同様にすればよい。
【実施例】
【００６８】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６９】
実施例１：ビタミンＡ類安定化作用を有する物質の探索：
多数の各種タンパク質又はタンパク質分解物を検体物質として用い、これらをビタミンＡ類と共存させ、ビタミンＡ類に対する安定化作用の有無を調べた。具体的には、検体物質として以下のものを用いた：羊毛ケラチン（Ｋｅｒａｔｉｎ，Ｐｏｗｄｅｒ試薬、東京化成工業（株）社製）、魚鱗コラーゲン（マリンコラーゲン１００００試薬、日本化薬（株）社製）、魚コラーゲン（フィッシュコラーゲン／ペプチドＷＰ試薬、マルハ（株）社製）、豚皮ゼラチン（ゼラチン（調理用）試薬、新田ゼラチン（株）社製）、魚鱗・魚皮ゼラチン（イクオスペプチドＨＤＬ−５０００試薬、新田ゼラチン（株）社製）、卵白アルブミン（Ａｌｂｕｍｉｎ（Ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）試薬、シグマアルドリッチジャパン（株）社製）、卵白塩化リゾチーム（塩化リゾチーム（卵白由来）試薬、和光純薬工業（株）社製）、牛乳カゼインナトリウム（カゼインナトリウム試薬、和光純薬工業（株）社製）、牛ゼラチン酵素分解物（ゼラチン（酵素分解物）試薬、和光純薬工業（株）社製）、および羊毛ケラチン加水分解物（プロモイス（登録商標）ＷＫ、（株）成和化成社製）。ここで、羊毛ケラチン加水分解物として使用したプロモイス（登録商標）ＷＫは、平均分子量が４００であり、そしてシスチン８．７mol％、システイン酸０．９mol％、アスパラギン酸６．１mol％、グルタミン酸１２．０mol％、アルギニン６．３mol％、ヒスチジン１．１mol％及びリジン３．０mol％というアミノ酸組成を有することが分かっている。
【００７０】
まず、レチノール（Ｒｅｔｉｎｏｌ ５０Ｃ、ＢＡＳＦ社製）２３３ｍｇ（約７８万ＩＵ：０．８１ｍｍｏｌに相当）を、５ｍＬの９５％エタノールに溶解した。次いでこれとは別に、レチノール可溶化のためのオレイン酸ナトリウム（オレイン酸ナトリウム試薬、和光純薬工業社製）５００ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、８５ｍＬの水に溶解した。次いで、この２つの溶液を混合し、さらに水を加えて１００ｍＬに調整することにより、レチノールを２３３ｍｇ（約７８万ＩＵ：０．８１ｍｍｏｌに相当）含有するレチノール溶液を調製した。
【００７１】
次いで、上述の各種検体物質１０ｍｇを５ｍＬの水に溶解し、検体物質溶液を調製した。ここで、羊毛ケラチンの場合には、羊毛ケラチン１０ｍｇに加えて、羊毛ケラチンの溶解のために尿素６００ｍｇ及びＳＤＳ ５０ｍｇも同時に水５ｍＬ中に溶解した。さらに、羊毛ケラチン加水分解物であるプロモイス（登録商標）WKは２５％水溶液であった為、４倍の４０ｍｇを水に溶かし、合計５ｍＬとした。
【００７２】
上述のようにして調製したレチノール溶液５ｍＬと各種検体物質溶液５ｍＬとを混合し、レチノール１１．７ｍｇ（３９０００ＩＵ：０．０４ｍｍｏｌに相当）及び検体物質１０ｍｇ（溶液の０．１％に相当）を含有する、１０ｍＬの試験溶液をそれぞれ調製した。さらにコントロールとして、上述のレチノール溶液５ｍＬに水５ｍＬを混合したコントロール溶液を調製した。各種試験溶液及びコントロール溶液中におけるレチノール含量の変化についての評価は、３１５ｎｍでの吸光度測定法により行った。まず、調製直後に各種試験溶液及びコントロール溶液から０．１ｍＬをそれぞれ採取し、これらを水で２００倍に希釈した後、これらの希釈液の３１５ｎｍでの吸光度を測定した（エージング前の吸光度）。次いで、各種試験溶液及びコントロール溶液を、遮光下にて５０℃で保存し、試験開始より１ヵ月後に、前述と同様にして再度レチノール含量を測定した（エージング後の吸光度）。このようにして測定したエージング後の吸光度値を、エージング前の吸光度値で除算し、１００を乗算して、５０℃で１ヶ月間保存した後のレチノールの残存率（％）を算出した。この結果を、以下の表１に示す。
【表１】
【００７３】
表１に示されるとおり、種々のタンパク質又はタンパク質分解物を含む検体物質の間で、レチノール安定化作用には著しい差異が認められた。例えば、コラーゲンやゼラチン、リゾチーム、カゼインなどを用いた場合、５０℃１ヵ月後のレチノール含量は、コントロールの１３．９％とほぼ同等であるか又はそれよりも低くなったのに対し、羊毛ケラチン又は卵白アルブミンを用いた場合には、５０℃１ヵ月後でも２４．２％又は２１．４％であり、コントロールに比べ有意に高いレチノール含量を維持できることが明らかになった。さらに、羊毛ケラチンの加水分解物を用いた場合でも、５０℃１ヵ月後に２５．９％であり、有意に高いレチノール含量を維持できることが示された。以上の結果から、羊毛ケラチン及び卵白アルブミンが、高いビタミンＡ類安定化作用を有する物質であることが示された。さらにまた、この高いビタミンＡ類安定化作用を有する物質は、加水分解されて平均分子量４００という小さな分解物になっても、高いビタミンＡ類安定化作用を保持していることが実証された。
【００７４】
実施例２：ビタミンＡ類の安定性評価試験：
本実施例では、実施例１において高いビタミンＡ類安定化作用を有する物質として特定された、卵白アルブミン、羊毛ケラチン及び羊毛ケラチン加水分解物について更に詳細に、種々の条件下におけるそのビタミンＡ類安定化作用を調べた。
【００７５】
実施例１と同様の手順により、各試験溶液１０ｍＬ（レチノール１１．７ｍｇ（３９０００ＩＵ：０．０４ｍｍｏｌに相当）及び検体物質１０ｍｇ（溶液の０．１％に相当）を含有）と、コントロール溶液１０ｍＬを調製した。これらの溶液中におけるレチノール含量の変化についての評価も実施例１と同様に、３１５ｎｍでの吸光度測定法により行った。具体的には、まず調製直後にエージング前の吸光度（３１５ｎｍ）を測定し、溶液中のレチノール含量を評価した。次いで、各試験溶液及びコントロール溶液を、遮光下にて４０℃又は３０℃で保存し、試験開始から１ヵ月後に同様にしてエージング後の吸光度（３１５ｎｍ）を測定した。実施例１で説明した計算式に従って、４０℃又は３０℃で１ヶ月間保存した後のレチノールの残存率（％）を算出した。この結果を、以下の表２に示す。
【表２】
【００７６】
表２に示されるとおり、卵白アルブミン、羊毛ケラチン及び羊毛ケラチン加水分解物は、レチノールと共に４０℃で１ヶ月間保存した場合、レチノールの残存率を４８．８〜６１．３％まで高く維持し得、さらに３０℃１ヶ月間の保存の場合には、レチノール残存率を８０．０〜９４．４％とコントロールに比べてさらに著しく高く維持し得ることが実証された。
【００７７】
以下に製剤実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない。
【００７８】
実施例３：液剤
ビタミンＡ油 ０．１ｇ（２５万ＩＵ）
卵白アルブミン ０．１ｇ
エチルアルコール ３０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０．０ｇ
エチルパラベン ０．４ｇ
エデト酸塩 ０．２ｇ
精製水 ５９．２ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色の液剤を得た。この液剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は８５％であった。一方、卵白アルブミンを含まずに、精製水を５９．３ｇとした以外は上記と同様の組成を有するコントロール液剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は６０％であった。
【００７９】
実施例４：軟膏剤
ビタミンＡ油 ０．５ｇ（５０万ＩＵ）
羊毛ケラチン加水分解物 ０．１ｇ
黄色ワセリン ８６．４ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５．０ｇ
プロピレングリコール ５．０ｇ
グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色の軟膏剤を得た。この軟膏剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は９４％であった。一方、羊毛ケラチン加水分解物を含まずに、黄色ワセリンを８６．５ｇとした以外は上記と同様の組成を有するコントロール軟膏剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は７５％であった。
【００８０】
実施例５：クリーム剤
ビタミンＡ油 ０．５ｇ（５０万ＩＵ）
羊毛ケラチン加水分解物 ０．３ｇ
酢酸トコフェロール ２．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５．０ｇ
セトステアリルアルコール ７．０ｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ３．０ｇ
プロピレングリコール １０．０ｇ
メチルパラベン ０．２ｇ
エデト酸塩 ０．１ｇ
精製水 ７１．４ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色のクリーム剤を得た。このクリーム剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は９０％であった。一方、羊毛ケラチン加水分解物を含まずに、精製水を７１．７ｇとした以外は上記と同様の組成を有するコントロールクリーム剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は６８％であった。
【００８１】
実施例６：エアゾール剤
ビタミンＡ油 ０．５ｇ（５０万ＩＵ）
羊毛ケラチン末 ０．１ｇ
タルク １．０ｇ
エチルアルコール ５０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０．０ｇ
エチルパラベン ０．４ｇ
エデト酸塩 ０．２ｇ
精製水 ３７．８ｇ
合計 １００．０ｇ
上記組成となるよう各成分を秤量し、常法に従って製することにより、微黄色の原液を得た。この原液３０％に液化天然ガスを７０％の重量割合で混合し、これを高圧耐性缶に充填して、エアゾール剤とした。このエアゾール剤を遮光下にて４０℃で６ヶ月間保存した後の安定性評価試験では、ビタミンＡ類の残存率は８８％であった。一方、羊毛ケラチン末を含まずに、精製水を３７．９重量部とした以外は上記と同様の組成で作製したエアゾール剤では、４０℃で６ヶ月間保存した後のビタミンＡ類残存率は７８％であった。
【００８２】
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示した。しかし本願発明は、添付の特許請求の範囲の記載によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、それらの内容が具体的に本明細書に記載されているのと同様に、その内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、
（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ含有する、液状または半固形状の製剤。
【請求項２】
液剤、軟膏剤、クリーム剤またはエアゾール剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まない、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせることを特徴とする、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類の安定化方法。
【請求項１】
（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、
（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ含有する、液状または半固形状の製剤。
【請求項２】
液剤、軟膏剤、クリーム剤またはエアゾール剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
他のビタミンＡ類安定化剤を実質的に含まない、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
（Ａ）ビタミンＡ類を１万ＩＵに対して、（Ｂ）卵白アルブミン、平均分子量が３００以上の卵白アルブミン加水分解物、羊毛ケラチン、および平均分子量が３００以上の羊毛ケラチン加水分解物からなる群より選択される少なくとも一種を０．０３ｍｇ〜６ｍｇ組合わせることを特徴とする、液状または半固形状の製剤中におけるビタミンＡ類の安定化方法。
【公開番号】特開２００７−１５９７０（Ｐ２００７−１５９７０Ａ）
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１９８４３２（Ｐ２００５−１９８４３２）
【出願日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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