ビフェニルエーテル化合物の新規製造法
本発明は、選択的セロトニン再取込み阻害薬３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）又は（Ｄ）酒石酸塩（Ｉ）の改良された製造法及び該製造法における中間生成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的セロトニン再取込み阻害薬３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）又は（Ｄ）酒石酸塩の改良された製造法及び該製造法における中間生成物に関する。
【０００２】
ＷＯ０１／７２６８７に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）酒石酸塩（Ｉ）の製造が記載されている。それによれば、該化合物は、（ｉ）４−（メチルメルカプト）フェノール（III）を２−フルオロベンズアルデヒド（II）と、炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中で反応させ；（ii）２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（IV）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとジメチルアミン塩酸塩による還元的アミノ化を実施し、次いで場合によりその生成物のＨＣｌ塩を形成し；（iii）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝アミン（Ｖ）をジクロロメタン中でクロロスルホン酸と反応させ；そして（iv）３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホニルクロリド（VI）をアンモニア水又はエタノール中アンモニアで処理して（VII）を得ることによって製造される。ステップ（iii）と（iv）は一体化してもよい。対応する酒石酸塩は、（VII）を有機溶媒に溶解し、適当な酒石酸を加え、場合により該溶液を冷却し、得られる（Ｉ）の結晶を回収することによって得ることができる。
【０００３】
全手順は以下のように表すことができる。
【０００４】
【化１】
【０００５】
このルートにはいくつかの問題がある。
（ａ）プロセスステップ（ｉ）は希薄な反応条件下で実施されるので、その結果として大量の廃溶媒を反応終了時に処分しなければならない。その上、反応を大規模に実施すると反応時間が遅くなる。さらに、反応生成物の化合物（IV）は単離が難しい。該化合物は融点が低い（３７〜３９℃）ので、真空オーブン中での乾燥に適さない。そのため、反応終了時に生成物から溶媒を除去するのが困難である。結晶化による単離もこの特性によって妨げられる。
【０００６】
（ｂ）化合物（IV）の還元的アミノ化、すなわちプロセスステップ（ii）は、特に大規模の場合ゆっくり進行し、反応の完了に最大１週間を要しかねない。これは経済的に著しく不利益である。さらに、その収率は低く、不純物が生成する。化合物（IV）の第一級アルコール誘導体のような副生成物の生成は収率をさらに低下させる。
【０００７】
（ｃ）プロセスステップ（iii）で、化合物（Ｖ）のクロロスルホニル化は、大過剰の９７％クロロスルホン酸（１０モル当量）を用い、ジクロロメタン溶媒中で実施される。試薬と溶媒の有害な性質のため、特に大規模では安全な取扱いが難しい。さらに、過剰の試薬は反応終了時に中和しなければならないので大量の廃棄物が発生する。大量のジクロロメタンの処分も高価で環境に有害である。その上、数種類の不純物がこのプロセスステップの副生成物として生じる。これらの不純物は、化合物（VI）の高反応性と物理的形態（粘着性固体）のため手順の次のステップに持ち込まざるを得ず、効果的な単離と精製を困難にしている。
【０００８】
（ｄ）化合物（VI）の純度が中等度のため、プロセスステップ（iv）は低収率である。さらに、スルホン酸誘導体（IX）が副生成物として生成する。化合物（IX）は、プロセスステップ（iii）から持ち込まれた不純物なので、所望生成物の化合物（VII）から分離するのが難しい。
【０００９】
要約すると、この反応手順は式（Ｉ）の化合物を実験室規模で製造するための妥当なルートを提供しているものの、これらの化合物を工業規模で製造するのにより適用可能な堅牢なプロセスが明らかに求められている。
【００１０】
その結果、上記問題を克服する、改良された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）又は（Ｄ）酒石酸塩（Ｉ）の合成方法が開発された。
【００１１】
全手順は以下のように表すことができる。
【００１２】
【化２】
【００１３】
本発明の一態様において、式（IV）の化合物は、式（II）と（III）の化合物を、プロセスステップ（ｉ）、すなわち求核芳香族置換の条件下で、塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させることによって製造できる。
【００１４】
適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩塩基；カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのようなブトキシド塩基；水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基；並びにピリジン及びモルホリンのような有機塩基などである。
【００１５】
適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリル及びエーテル類のような極性非プロトン性溶媒などである。
【００１６】
反応の好適な塩基は炭酸カリウムであり、好適な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
最も好ましくは、炭酸カリウムは小粒径（Ｄ９０＜１０００μｍ）のものである。
【００１７】
得られる式（VIII）の化合物は、式（IV）の化合物をジメチルアミン源及び適切な還元剤と反応させることによるプロセスステップ（vi）、すなわち還元的アミノ化反応により製造できる。式中、Ｍは、塩化物イオン、臭化物イオン、トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸水素イオン、酢酸イオン又はトリフルオロ酢酸イオンのような適切な対イオンである。
【００１８】
適切なジメチルアミン源は、ジメチルアミン、塩基の存在下におけるジメチルアミン塩（適切な塩は塩酸塩などであり、適切な塩基はトリエチルアミンなどである）；及び酸又は塩基の存在下におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（適切な酸はギ酸などであり；適切な塩基はトリエチルアミンなどである）などである。
【００１９】
適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、触媒の存在下における水素ガス、ギ酸及びギ酸塩、例えばギ酸カリウムやギ酸ナトリウムなどである。
【００２０】
場合によって、チタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の添加が有益なこともある。
反応の適切な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。
【００２１】
好適な還元剤源はギ酸である。ギ酸の場合、必要なジメチルアミンがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの酸媒介性分解によって生成する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、反応の好適な溶媒である。
【００２２】
反応は好ましくは高温で実施される。
次に、中間体の第三級アミン生成物は、アミンを適切な溶媒の存在下で適切な酸と反応させることにより、結晶塩として単離できる。
【００２３】
適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸などである。
好適な酸は、塩酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。
【００２４】
適切な溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメチルエチルケトンなどであり、これらを単独で、組み合わせて、又はいくらかの水の存在下のいずれかで使用する。
硫酸が特に好適である。好適な製造条件は、メチルエチルケトン及び硫酸による処理である。
【００２５】
プロセスステップ１及び２は一体化してもよい。すなわち、式（IV）の化合物を単離及び精製しない。これは、化合物（IV）の融点が低いために単離を特に困難にしているので特に好都合である。
【００２６】
従って本発明の一態様において、式（VIII）の化合物は、式（II）と（III）の化合物をプロセスステップ（ｉ）の条件下で反応させてから、その粗反応混合物をプロセスステップ（vi）の条件下で処理することによって製造できる。
【００２７】
この態様において、プロセスステップ（ｉ）の好適な条件は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩基として炭酸カリウムである。
最も好ましくは、炭酸カリウムは小粒径（Ｄ９０＜１０００μｍ）のものである。
【００２８】
この態様において、プロセスステップ（vi）の好適な条件は、高温で、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び還元剤としてギ酸である。
本発明の別の態様に従って、式（IX）の化合物は、式（VIII）の化合物をスルホニル化試薬の存在下、適切な溶媒の存在下で反応させることによるプロセスステップ（vii）、すなわちスルホニル化反応によって製造できる。
【００２９】
適切なスルホニル化試薬は、クロロスルホン酸、硫酸及び発煙硫酸などである。
好適なスルホニル化剤はクロロスルホン酸（９９％）である。
適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及び硫酸などである。
【００３０】
好適な溶媒は、トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸である。
最も好適な条件は、クロロスルホン酸（９９％）及びメタンスルホン酸又はクロロスルホン酸（９９％）及びトリフルオロ酢酸である。
【００３１】
好適な反応温度は、トリフルオロ酢酸が溶媒の場合、０〜５℃である。好適な反応温度は、メタンスルホン酸が溶媒の場合、０℃〜室温である。
本発明の更に別の態様に従って、式（VII）の化合物は、式（IX）の化合物を適切な溶媒中で塩素化剤と反応させてから塩化スルホニル中間体をアンモニアでクエンチングすることによるプロセスステップ（viii）、すなわちスルホンアミドの形成によって製造できる。
【００３２】
適切な塩素化剤は、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２及び（ＣＯＣｌ）２などである。
適切な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン及び酢酸エチルなどである。
【００３３】
適切なアンモニア源は、アンモニアガス及び有機溶媒又は水のいずれか中のアンモニアガスの溶液などである。
好適な条件には、アセトニトリル中オキシ塩化リン、次いでアンモニア水による処理が含まれる。
【００３４】
最も好適な条件には、中間体の塩化スルホニル（VI）溶液へのアンモニア水の添加、次いで水による処理が包含される。
本発明の更なる態様において、得られた式（VII）の化合物は、その純度を高めるために吸収剤で処理してもよい。適切な吸収剤は、活性炭、樹脂及びフラー土などである。
【００３５】
本発明の更に別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（VII）の化合物をＤ又はＬ酒石酸と溶媒系中で反応させることによるプロセスステップ（ix）によって製造できる。
適切な溶媒系は、イソプロピルアルコール、イソプロピルアルコール／水、エタノール、エタノール／水、メチルエチルケトン、メチルエチルケトン／水、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン／水、アセトン、アセトン／水などである。
【００３６】
最も好適な条件は、（Ｌ）−酒石酸水と溶媒としてのメチルエチルケトンである。
上記溶媒系を用いる酒石酸塩の形成は、工業規模に適切な方法において改良された収率で改良された純度の塩をもたらす。
【００３７】
この新規方法の利点は以下のように要約できる。
ｉ）粒径Ｄ９０＜１０００μｍの炭酸カリウムの使用により、大規模で実施した場合にプロセスステップ（ｉ）が完了に達するのに要する反応時間が削減される。この試薬を使用すると、容易に数キロの反応を２４時間未満で完了させることができる。これは著しい経済的利益を有する。
【００３８】
ii）プロセスステップ（vi）でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒及びジメチルアミン源の両方として使用することにより、プロセスステップ（ｉ）と（vi）の一体化が可能になる。プロセスステップ（ｉ）と（vi）の一体化は、低融点の中間体化合物（IV）の単離を回避し、これら二つのトランスフォーメーションに要する溶媒の容積も著しく削減する。従って、より多くの生成物が少ない反応容積から生成するので反応効率が増大する。
【００３９】
iii）プロセスステップ（vi）でギ酸を還元剤として使用することは二つの理由から特に好都合である。第一に、それは液体なので、プロセスステップ（ｉ）の最後に反応混合物に制御された様式で添加できる。従って、プロセスステップ（ｉ）と（iv）の間でのｐＨ変化に伴うガスの発生を安全に管理できる。第二に、ギ酸の酸化は何の化学廃棄物も出さない。ＣＯ２が唯一の副生成物である。
【００４０】
iv）化合物（VIII）の純度は、プロセスステップ（vi）中にその好適な硫酸塩を形成することによって増大する。この塩形体は反応終了時に反応混合物から容易に単離される。
ｖ）プロセスステップ（vii）で９９％のクロロスルホン酸を使用することは（プロセスステップ（iii）で使用される９７％のクロロスルホン酸の代わりに）、生成する副生成物の量を５０％以上削減する。さらに、プロセスステップ（iii）と比べてずっと少ないスルホニル化試薬しか必要としないので、反応終了時に処分する化学廃棄物も少なくなる。さらに、溶媒のジクロロメタンをより環境に優しいメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸に換えることができる。
【００４１】
vi）化合物（IX）はプロセスステップ（vii）から沈殿物として形成される。この生成物を単離可能なことは、反応手順の中間点で必要に応じてこの中間体を精製する貴重な機会を提供する。これにより、製造プロセス中に純度に関してより大きな制御が行使できる。
【００４２】
vii）反応性中間体化合物（VI）の単離は、それをその場で生成するプロセスステップ（viii）によって回避される。このステップで使用される反応条件は反応ステップ（iii）のそれと比べて穏やかなので、不純物の生成が少なく、この中間体の純度が向上される。
【００４３】
viii）この中間体のその後のクエンチングは、アンモニア水を反応混合物に加え、次いで水を加え、そしてその場で還流を実施することによる新しい様式で行われる。当業界で認められている工業規模での慣行は、反応混合物を過剰のアンモニア水に加えることである。この新規な、逆モードの添加法には以下の利点がある。
【００４４】
（ａ）副生成物のスルホン酸誘導体（IX）は反応混合物中に可溶なので、生成物からのその除去が容易となる。
（ｂ）中間体化合物（VI）のスラリーを別の反応容器に移す必要がないので、その物理的形態に関連する取扱いの問題が回避される。
【００４５】
（ｃ）還流によって無機不純物の反応混合物中における溶解性が増大するので、それらを生成物から分離するのに役立つ。さらに有機不純物はパージされる。
上記利点の結果、化合物（VII）の収率が高くなる。
【００４６】
ix）この新規な方法は、工業規模での多量の化合物（Ｉ）の製造に適している。
本発明の更なる態様において、式（VIII）及び（IX）の化合物（式中、Ｍは前述のような適切な対イオン）が提供される。
【００４７】
【化３】
【００４８】
これらの化合物は、本発明の方法によって式（Ｉ）の化合物を合成するのに特に有用である。
【実施例】
【００４９】
実験
以下の略語及び定義が使用される。
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＭＥ ターシャリーブチルメチルエーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｑ 四重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ｂｒ ブロード
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＳＡ メタンスルホン酸
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
ｇ グラム
ＣＤＣｌ３ ジュウテリウム化クロロホルム
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、シータ−シータゴニオメータ、自動ビーム発散スリット、二次的モノクロメータ及びシンチレーションカウンタを備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて測定した。標本を回転させながら、４０ｋＶ／４０ｍＡで運転されたＸ線管を用いるグラファイトモノクロメータ（λ＝０．１５４０５ｎｍ）でフィルタをかけた銅Ｋ−アルファ１ Ｘ線（波長＝１．５０４６オングストローム）で照射した。様々な固体形態のＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θの角度で）を示す。
【００５０】
融点は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を加熱速度２０℃／分で用いて、又はＢｕｃｈｉ融点Ｂ−５４５を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、サンプルを適当な溶媒に溶解することにより、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００ＭＨｚスペクトロメータを用いて得た。
【００５１】
質量スペクトルは、１１００シリーズのＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣとＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ 質量分析計とを組み合わせて成るＬＣ／ＭＳシステムを用いて得た。
【００５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンジルアミン硫酸水素塩
【００５３】
【化４】
【００５４】
２−フルオロベンズアルデヒド（３８．０Ｋｇ）、４−（メチルメルカプト）フェノール（４３．８Ｋｇ）、炭酸カリウム（４６．６Ｋｇ、粒径Ｄ９０＜１０００μｍ）及びＤＭＦ（１７１Ｌ）を適切な反応容器に入れ、１１０℃に２４時間加熱した。全ての２−フルオロベンズアルデヒドが消費されたら（＜３％、ＨＰＬＣで証明）、反応混合物を室温に冷却し、３０分間かけてギ酸（１６９．１Ｋｇ）で処理した。該混合物をさらに２４時間１３０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水（９．５Ｌ）を加え、次いで濃アンモニア水（１５２Ｌ）を加えてｐＨを８．５より大に調整した。該混合物をＴＢＭＥ（１１４Ｌ）で抽出して相分離させ、次に下部の水性相を廃棄した。硫酸塩を製造するためにＴＢＭＥ抽出物をＭＥＫ（１１４Ｌ）で希釈した。該溶液を１５℃に冷却し、濃硫酸（３０．６Ｋｇ）を温度を２５℃未満に維持しながら加えた。次に、該混合物を２０℃に冷却して一晩撹拌し、最後に０〜５℃に１時間冷却して生成物を減圧ろ過により回収した。ろ過ケーキをＭＥＫ（７６Ｌ）で洗浄した。次に、生成物を真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝８１％、
【００５５】
【数１】
【００５６】
融点＝１３９〜１４１℃。
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホン酸
【００５７】
【化５】
【００５８】
標記化合物は、溶媒としてメタンスルホン酸（方法Ａ）又はトリフルオロ酢酸（方法Ｂ）のいずれかを用いて製造できる。
方法Ａ
適切な容器にメタンスルホン酸（１７．６６Ｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンジルアミン硫酸水素塩（７．８５Ｋｇ）を入れて該混合物を溶解するまで室温で撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、温度を５℃未満に維持しながらクロロスルホン酸（１１．３６Ｋｇ）で１時間かけて処理した。反応はＨＰＬＣでモニタし、出発材料の検出が＜２％となって反応は５時間後に完了した。別の容器中で水（７０．６５Ｋｇ）を５℃に冷却した。次に冷却された反応混合物を冷却水に入れてクエンチングし、この間温度は３５℃未満に維持した。クエンチング中、濃厚な白色沈殿物が形成された。最後に、残りの反応混合物をクエンチ水にメタンスルホン酸（２．９１Ｋｇ）、次いで水（７．８５Ｋｇ）で洗い入れた。得られたスラリーを室温で一晩撹拌した後、０℃に１時間冷却した。生成物を減圧ろ過し、ケーキを水（１５．７Ｌ）で洗浄した。次に、固体生成物を水（７８．５Ｌ）と共に室温で１時間撹拌した。生成物を減圧ろ過し、ケーキを水（１５．７Ｌ）で洗浄した。次に、該物質を真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝６２％。
【００５９】
方法Ｂ
適切な容器にトリフルオロ酢酸（１３８ｍＬ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンジルアミン硫酸水素塩（５０ｇ）を入れて該混合物を溶解するまで−３℃で撹拌した。該反応混合物を−３℃に維持し、温度を６℃未満に維持しながらクロロスルホン酸（３６ｍＬ）で０．２５時間かけて処理した。９９％級のクロロスルホン酸を用いて反応時の不純物の生成を（低級試薬と比べて）最小限にするので、得られる固体は高い純度で単離される。反応はＨＰＬＣでモニタし、出発材料の検出が＜２％となって反応は２４時間後に完了した。別の容器中で水（５００ｍＬ）を２℃に冷却した。次に反応混合物を（２．５分間かけて）冷却水に入れてクエンチングし、この間温度は２７℃未満に維持した。添加終了時まで生成物を溶液状態に維持するために迅速な添加が必要である。添加終了時点で生成物はゆっくり析出し始め、最大サイズの結晶が観察される。反応混合物をクエンチングされた混合物にトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）で洗い入れ、スラリーを２０℃で２．５時間、次いで０℃で一晩撹拌した。生成物を減圧ろ過した。
【００６０】
物質の品質向上のために乾燥前にいくつかのオプションが利用できる。
オプション１ 固体生成物を水（２５０ｍＬ）中、室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧ろ過した。固体を１：１のアセトニトリル／水混合物（２５０ｍＬ）中、４０℃で２時間撹拌した。スラリーを室温に冷却し、１時間後、減圧ろ過した。４０℃で１：１のアセトニトリル／水（２５０ｍＬ）による再スラリー化を湿生成物に対してもう一度繰り返し、次いで真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝５４％。
【００６１】
オプション２ 固体生成物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に該固体を１：１のアセトニトリル／水混合物（２５０ｍＬ）中、６０℃で１時間撹拌した。スラリーを室温に冷却し、この温度で４時間撹拌した。生成物を減圧ろ過し、次いで真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝５５％。
【００６２】
オプション３ 次に固体を１：１のアセトニトリル／水混合物（２５０ｍＬ）中、６０℃で１時間撹拌した。スラリーを室温に冷却し、この温度で４時間撹拌した。生成物を減圧ろ過し、次いで真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝５８％。
【００６３】
この主要中間体の純度をさらに上げるために、必要に応じて追加の再スラリー化又は再結晶化を実施してもよい。再結晶化は再スラリー化より純度を大きく向上させる。そのプロセスを以下に概説する。
【００６４】
アセトニトリル（２４．９Ｌ）、水（２０．７５Ｌ）及び３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホン酸（４．１５Ｋｇ）を容器に入れ、１時間加熱還流した。次に得られた溶液を３時間かけて室温に冷却し、スラリーをその温度で一晩撹拌した。固体を減圧ろ過して回収し、ケーキを１：１のアセトニトリルと水の混合物（それぞれ４．１５Ｌ）で洗浄した。次に該物質を真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝７２％。
【００６５】
【数２】
【００６６】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【００６７】
【化６】
【００６８】
アセトニトリル（６０ｍＬ）を容器に入れ、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホン酸（１０．０ｇ）を加え、次いでＰＯＣｌ３（２．９ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間加熱還流した（約８１℃）。反応はＨＰＬＣでモニタし、出発材料が＜２％に減少したら完了したとみなした。次に該反応混合物を−１０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら濃アンモニア水（６０ｍＬ）で処理した。次に該反応混合物をさらに４０℃の水（６０ｍＬ）で処理した。ここで任意の１時間の加熱還流サイクルを用いてもよい。その後室温に冷却する。任意の加熱サイクルで、プロセス関連不純物のより高レベルのパージが可能になる。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を減圧ろ過し、ろ過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝８８％。
【００６９】
【数３】
【００７０】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｒ，Ｒ）酒石酸塩
【００７１】
【化７】
【００７２】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｒ，Ｒ）酒石酸塩の製造については、活性炭を遊離形態で使用するか固体に支持された形態で使用するかによって二つのオプションがある。
【００７３】
オプション１
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ）を室温でＭＥＫ（８０ｍＬ）と混合した。撹拌混合物を１５分間加熱還流し（約８０℃）、次いで室温に冷却した。該混合物を活性炭（２０％ｗ／ｗ、Ｃｕｎｏ‘Ｐｆｉｚｅｒ Ｔｙｐｅ Ａ’２ｇ）で処理した。該懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いでカーボンを更なる量のＭＥＫ（２０ｍＬ）で洗いながらろ過した。このＭＥＫ溶液を、水（１３ｍＬ）とＭＥＫ（１３ｍＬ）に溶解した（Ｌ）−酒石酸（４．２６ｇ）の溶液で１０分間かけて室温で処理し、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。次に、固体生成物を減圧ろ過して回収し、ろ過ケーキをＭＥＫ（２０ｍＬ）で洗浄した。この塩を真空下５０℃で乾燥させた。収率＝８２％。
【００７４】
オプション２
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（３１．６５Ｋｇ）を室温でＭＥＫ（２５３．２Ｌ）と混合した。撹拌混合物を１時間加熱還流し（約８０℃）、次いで室温に冷却した。該混合物を減圧ろ過によって清澄化した。この溶液を固体支持活性炭カートリッジ（０．５ｇ／ｃｍ２カーボン表面積のＣｕｎｏ‘Ｒ５０Ｓｐ Ｐｆｉｚｅｒ Ｔｙｐｅ Ａ’）に１０〜１２Ｌ／分で通した。ＭＥＫ（９５Ｌ）を用いてろ過ケーキ、次いで固体支持カーボンカートリッジを洗浄した。このＭＥＫ溶液を、水（４１．０Ｌ）とＭＥＫ（４１．１Ｌ）に溶解した（Ｌ）−酒石酸（１３．５Ｋｇ）の溶液で２０分間かけて室温で処理し、更なる量の水（１６Ｌ）で洗い込み、得られたスラリーを室温で３時間撹拌した。次に、固体生成物を減圧ろ過して回収し、ろ過ケーキをＭＥＫ（６３．３Ｌ）で洗浄した。次いでこの塩を真空下５０℃で乾燥させた。収率＝８７％。
【００７５】
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θの角度で）は以下の通りである。
【００７６】
【表１】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的セロトニン再取込み阻害薬３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）又は（Ｄ）酒石酸塩の改良された製造法及び該製造法における中間生成物に関する。
【０００２】
ＷＯ０１／７２６８７に、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）酒石酸塩（Ｉ）の製造が記載されている。それによれば、該化合物は、（ｉ）４−（メチルメルカプト）フェノール（III）を２−フルオロベンズアルデヒド（II）と、炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中で反応させ；（ii）２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（IV）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとジメチルアミン塩酸塩による還元的アミノ化を実施し、次いで場合によりその生成物のＨＣｌ塩を形成し；（iii）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−｛２−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンジル｝アミン（Ｖ）をジクロロメタン中でクロロスルホン酸と反応させ；そして（iv）３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホニルクロリド（VI）をアンモニア水又はエタノール中アンモニアで処理して（VII）を得ることによって製造される。ステップ（iii）と（iv）は一体化してもよい。対応する酒石酸塩は、（VII）を有機溶媒に溶解し、適当な酒石酸を加え、場合により該溶液を冷却し、得られる（Ｉ）の結晶を回収することによって得ることができる。
【０００３】
全手順は以下のように表すことができる。
【０００４】
【化１】
【０００５】
このルートにはいくつかの問題がある。
（ａ）プロセスステップ（ｉ）は希薄な反応条件下で実施されるので、その結果として大量の廃溶媒を反応終了時に処分しなければならない。その上、反応を大規模に実施すると反応時間が遅くなる。さらに、反応生成物の化合物（IV）は単離が難しい。該化合物は融点が低い（３７〜３９℃）ので、真空オーブン中での乾燥に適さない。そのため、反応終了時に生成物から溶媒を除去するのが困難である。結晶化による単離もこの特性によって妨げられる。
【０００６】
（ｂ）化合物（IV）の還元的アミノ化、すなわちプロセスステップ（ii）は、特に大規模の場合ゆっくり進行し、反応の完了に最大１週間を要しかねない。これは経済的に著しく不利益である。さらに、その収率は低く、不純物が生成する。化合物（IV）の第一級アルコール誘導体のような副生成物の生成は収率をさらに低下させる。
【０００７】
（ｃ）プロセスステップ（iii）で、化合物（Ｖ）のクロロスルホニル化は、大過剰の９７％クロロスルホン酸（１０モル当量）を用い、ジクロロメタン溶媒中で実施される。試薬と溶媒の有害な性質のため、特に大規模では安全な取扱いが難しい。さらに、過剰の試薬は反応終了時に中和しなければならないので大量の廃棄物が発生する。大量のジクロロメタンの処分も高価で環境に有害である。その上、数種類の不純物がこのプロセスステップの副生成物として生じる。これらの不純物は、化合物（VI）の高反応性と物理的形態（粘着性固体）のため手順の次のステップに持ち込まざるを得ず、効果的な単離と精製を困難にしている。
【０００８】
（ｄ）化合物（VI）の純度が中等度のため、プロセスステップ（iv）は低収率である。さらに、スルホン酸誘導体（IX）が副生成物として生成する。化合物（IX）は、プロセスステップ（iii）から持ち込まれた不純物なので、所望生成物の化合物（VII）から分離するのが難しい。
【０００９】
要約すると、この反応手順は式（Ｉ）の化合物を実験室規模で製造するための妥当なルートを提供しているものの、これらの化合物を工業規模で製造するのにより適用可能な堅牢なプロセスが明らかに求められている。
【００１０】
その結果、上記問題を克服する、改良された３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｌ）又は（Ｄ）酒石酸塩（Ｉ）の合成方法が開発された。
【００１１】
全手順は以下のように表すことができる。
【００１２】
【化２】
【００１３】
本発明の一態様において、式（IV）の化合物は、式（II）と（III）の化合物を、プロセスステップ（ｉ）、すなわち求核芳香族置換の条件下で、塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させることによって製造できる。
【００１４】
適切な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩塩基；カリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのようなブトキシド塩基；水酸化ナトリウムのような水酸化物塩基；並びにピリジン及びモルホリンのような有機塩基などである。
【００１５】
適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリル及びエーテル類のような極性非プロトン性溶媒などである。
【００１６】
反応の好適な塩基は炭酸カリウムであり、好適な溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
最も好ましくは、炭酸カリウムは小粒径（Ｄ９０＜１０００μｍ）のものである。
【００１７】
得られる式（VIII）の化合物は、式（IV）の化合物をジメチルアミン源及び適切な還元剤と反応させることによるプロセスステップ（vi）、すなわち還元的アミノ化反応により製造できる。式中、Ｍは、塩化物イオン、臭化物イオン、トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硫酸水素イオン、酢酸イオン又はトリフルオロ酢酸イオンのような適切な対イオンである。
【００１８】
適切なジメチルアミン源は、ジメチルアミン、塩基の存在下におけるジメチルアミン塩（適切な塩は塩酸塩などであり、適切な塩基はトリエチルアミンなどである）；及び酸又は塩基の存在下におけるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（適切な酸はギ酸などであり；適切な塩基はトリエチルアミンなどである）などである。
【００１９】
適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、触媒の存在下における水素ガス、ギ酸及びギ酸塩、例えばギ酸カリウムやギ酸ナトリウムなどである。
【００２０】
場合によって、チタンテトライソプロポキシドのようなルイス酸の添加が有益なこともある。
反応の適切な溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどである。
【００２１】
好適な還元剤源はギ酸である。ギ酸の場合、必要なジメチルアミンがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの酸媒介性分解によって生成する。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、反応の好適な溶媒である。
【００２２】
反応は好ましくは高温で実施される。
次に、中間体の第三級アミン生成物は、アミンを適切な溶媒の存在下で適切な酸と反応させることにより、結晶塩として単離できる。
【００２３】
適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸及びトリフルオロ酢酸などである。
好適な酸は、塩酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。
【００２４】
適切な溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメチルエチルケトンなどであり、これらを単独で、組み合わせて、又はいくらかの水の存在下のいずれかで使用する。
硫酸が特に好適である。好適な製造条件は、メチルエチルケトン及び硫酸による処理である。
【００２５】
プロセスステップ１及び２は一体化してもよい。すなわち、式（IV）の化合物を単離及び精製しない。これは、化合物（IV）の融点が低いために単離を特に困難にしているので特に好都合である。
【００２６】
従って本発明の一態様において、式（VIII）の化合物は、式（II）と（III）の化合物をプロセスステップ（ｉ）の条件下で反応させてから、その粗反応混合物をプロセスステップ（vi）の条件下で処理することによって製造できる。
【００２７】
この態様において、プロセスステップ（ｉ）の好適な条件は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩基として炭酸カリウムである。
最も好ましくは、炭酸カリウムは小粒径（Ｄ９０＜１０００μｍ）のものである。
【００２８】
この態様において、プロセスステップ（vi）の好適な条件は、高温で、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び還元剤としてギ酸である。
本発明の別の態様に従って、式（IX）の化合物は、式（VIII）の化合物をスルホニル化試薬の存在下、適切な溶媒の存在下で反応させることによるプロセスステップ（vii）、すなわちスルホニル化反応によって製造できる。
【００２９】
適切なスルホニル化試薬は、クロロスルホン酸、硫酸及び発煙硫酸などである。
好適なスルホニル化剤はクロロスルホン酸（９９％）である。
適切な溶媒は、ジクロロメタン、クロロスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸及び硫酸などである。
【００３０】
好適な溶媒は、トリフルオロ酢酸及びメタンスルホン酸である。
最も好適な条件は、クロロスルホン酸（９９％）及びメタンスルホン酸又はクロロスルホン酸（９９％）及びトリフルオロ酢酸である。
【００３１】
好適な反応温度は、トリフルオロ酢酸が溶媒の場合、０〜５℃である。好適な反応温度は、メタンスルホン酸が溶媒の場合、０℃〜室温である。
本発明の更に別の態様に従って、式（VII）の化合物は、式（IX）の化合物を適切な溶媒中で塩素化剤と反応させてから塩化スルホニル中間体をアンモニアでクエンチングすることによるプロセスステップ（viii）、すなわちスルホンアミドの形成によって製造できる。
【００３２】
適切な塩素化剤は、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２及び（ＣＯＣｌ）２などである。
適切な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、トルエン及び酢酸エチルなどである。
【００３３】
適切なアンモニア源は、アンモニアガス及び有機溶媒又は水のいずれか中のアンモニアガスの溶液などである。
好適な条件には、アセトニトリル中オキシ塩化リン、次いでアンモニア水による処理が含まれる。
【００３４】
最も好適な条件には、中間体の塩化スルホニル（VI）溶液へのアンモニア水の添加、次いで水による処理が包含される。
本発明の更なる態様において、得られた式（VII）の化合物は、その純度を高めるために吸収剤で処理してもよい。適切な吸収剤は、活性炭、樹脂及びフラー土などである。
【００３５】
本発明の更に別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（VII）の化合物をＤ又はＬ酒石酸と溶媒系中で反応させることによるプロセスステップ（ix）によって製造できる。
適切な溶媒系は、イソプロピルアルコール、イソプロピルアルコール／水、エタノール、エタノール／水、メチルエチルケトン、メチルエチルケトン／水、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン／水、アセトン、アセトン／水などである。
【００３６】
最も好適な条件は、（Ｌ）−酒石酸水と溶媒としてのメチルエチルケトンである。
上記溶媒系を用いる酒石酸塩の形成は、工業規模に適切な方法において改良された収率で改良された純度の塩をもたらす。
【００３７】
この新規方法の利点は以下のように要約できる。
ｉ）粒径Ｄ９０＜１０００μｍの炭酸カリウムの使用により、大規模で実施した場合にプロセスステップ（ｉ）が完了に達するのに要する反応時間が削減される。この試薬を使用すると、容易に数キロの反応を２４時間未満で完了させることができる。これは著しい経済的利益を有する。
【００３８】
ii）プロセスステップ（vi）でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒及びジメチルアミン源の両方として使用することにより、プロセスステップ（ｉ）と（vi）の一体化が可能になる。プロセスステップ（ｉ）と（vi）の一体化は、低融点の中間体化合物（IV）の単離を回避し、これら二つのトランスフォーメーションに要する溶媒の容積も著しく削減する。従って、より多くの生成物が少ない反応容積から生成するので反応効率が増大する。
【００３９】
iii）プロセスステップ（vi）でギ酸を還元剤として使用することは二つの理由から特に好都合である。第一に、それは液体なので、プロセスステップ（ｉ）の最後に反応混合物に制御された様式で添加できる。従って、プロセスステップ（ｉ）と（iv）の間でのｐＨ変化に伴うガスの発生を安全に管理できる。第二に、ギ酸の酸化は何の化学廃棄物も出さない。ＣＯ２が唯一の副生成物である。
【００４０】
iv）化合物（VIII）の純度は、プロセスステップ（vi）中にその好適な硫酸塩を形成することによって増大する。この塩形体は反応終了時に反応混合物から容易に単離される。
ｖ）プロセスステップ（vii）で９９％のクロロスルホン酸を使用することは（プロセスステップ（iii）で使用される９７％のクロロスルホン酸の代わりに）、生成する副生成物の量を５０％以上削減する。さらに、プロセスステップ（iii）と比べてずっと少ないスルホニル化試薬しか必要としないので、反応終了時に処分する化学廃棄物も少なくなる。さらに、溶媒のジクロロメタンをより環境に優しいメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸に換えることができる。
【００４１】
vi）化合物（IX）はプロセスステップ（vii）から沈殿物として形成される。この生成物を単離可能なことは、反応手順の中間点で必要に応じてこの中間体を精製する貴重な機会を提供する。これにより、製造プロセス中に純度に関してより大きな制御が行使できる。
【００４２】
vii）反応性中間体化合物（VI）の単離は、それをその場で生成するプロセスステップ（viii）によって回避される。このステップで使用される反応条件は反応ステップ（iii）のそれと比べて穏やかなので、不純物の生成が少なく、この中間体の純度が向上される。
【００４３】
viii）この中間体のその後のクエンチングは、アンモニア水を反応混合物に加え、次いで水を加え、そしてその場で還流を実施することによる新しい様式で行われる。当業界で認められている工業規模での慣行は、反応混合物を過剰のアンモニア水に加えることである。この新規な、逆モードの添加法には以下の利点がある。
【００４４】
（ａ）副生成物のスルホン酸誘導体（IX）は反応混合物中に可溶なので、生成物からのその除去が容易となる。
（ｂ）中間体化合物（VI）のスラリーを別の反応容器に移す必要がないので、その物理的形態に関連する取扱いの問題が回避される。
【００４５】
（ｃ）還流によって無機不純物の反応混合物中における溶解性が増大するので、それらを生成物から分離するのに役立つ。さらに有機不純物はパージされる。
上記利点の結果、化合物（VII）の収率が高くなる。
【００４６】
ix）この新規な方法は、工業規模での多量の化合物（Ｉ）の製造に適している。
本発明の更なる態様において、式（VIII）及び（IX）の化合物（式中、Ｍは前述のような適切な対イオン）が提供される。
【００４７】
【化３】
【００４８】
これらの化合物は、本発明の方法によって式（Ｉ）の化合物を合成するのに特に有用である。
【実施例】
【００４９】
実験
以下の略語及び定義が使用される。
ＭＥＫ メチルエチルケトン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＭＥ ターシャリーブチルメチルエーテル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｑ 四重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ｂｒ ブロード
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＭＳＡ メタンスルホン酸
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
ｇ グラム
ＣＤＣｌ３ ジュウテリウム化クロロホルム
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、シータ−シータゴニオメータ、自動ビーム発散スリット、二次的モノクロメータ及びシンチレーションカウンタを備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて測定した。標本を回転させながら、４０ｋＶ／４０ｍＡで運転されたＸ線管を用いるグラファイトモノクロメータ（λ＝０．１５４０５ｎｍ）でフィルタをかけた銅Ｋ−アルファ１ Ｘ線（波長＝１．５０４６オングストローム）で照射した。様々な固体形態のＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θの角度で）を示す。
【００５０】
融点は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７を加熱速度２０℃／分で用いて、又はＢｕｃｈｉ融点Ｂ−５４５を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、サンプルを適当な溶媒に溶解することにより、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００ＭＨｚスペクトロメータを用いて得た。
【００５１】
質量スペクトルは、１１００シリーズのＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣとＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ 質量分析計とを組み合わせて成るＬＣ／ＭＳシステムを用いて得た。
【００５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンジルアミン硫酸水素塩
【００５３】
【化４】
【００５４】
２−フルオロベンズアルデヒド（３８．０Ｋｇ）、４−（メチルメルカプト）フェノール（４３．８Ｋｇ）、炭酸カリウム（４６．６Ｋｇ、粒径Ｄ９０＜１０００μｍ）及びＤＭＦ（１７１Ｌ）を適切な反応容器に入れ、１１０℃に２４時間加熱した。全ての２−フルオロベンズアルデヒドが消費されたら（＜３％、ＨＰＬＣで証明）、反応混合物を室温に冷却し、３０分間かけてギ酸（１６９．１Ｋｇ）で処理した。該混合物をさらに２４時間１３０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。水（９．５Ｌ）を加え、次いで濃アンモニア水（１５２Ｌ）を加えてｐＨを８．５より大に調整した。該混合物をＴＢＭＥ（１１４Ｌ）で抽出して相分離させ、次に下部の水性相を廃棄した。硫酸塩を製造するためにＴＢＭＥ抽出物をＭＥＫ（１１４Ｌ）で希釈した。該溶液を１５℃に冷却し、濃硫酸（３０．６Ｋｇ）を温度を２５℃未満に維持しながら加えた。次に、該混合物を２０℃に冷却して一晩撹拌し、最後に０〜５℃に１時間冷却して生成物を減圧ろ過により回収した。ろ過ケーキをＭＥＫ（７６Ｌ）で洗浄した。次に、生成物を真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝８１％、
【００５５】
【数１】
【００５６】
融点＝１３９〜１４１℃。
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホン酸
【００５７】
【化５】
【００５８】
標記化合物は、溶媒としてメタンスルホン酸（方法Ａ）又はトリフルオロ酢酸（方法Ｂ）のいずれかを用いて製造できる。
方法Ａ
適切な容器にメタンスルホン酸（１７．６６Ｌ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンジルアミン硫酸水素塩（７．８５Ｋｇ）を入れて該混合物を溶解するまで室温で撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、温度を５℃未満に維持しながらクロロスルホン酸（１１．３６Ｋｇ）で１時間かけて処理した。反応はＨＰＬＣでモニタし、出発材料の検出が＜２％となって反応は５時間後に完了した。別の容器中で水（７０．６５Ｋｇ）を５℃に冷却した。次に冷却された反応混合物を冷却水に入れてクエンチングし、この間温度は３５℃未満に維持した。クエンチング中、濃厚な白色沈殿物が形成された。最後に、残りの反応混合物をクエンチ水にメタンスルホン酸（２．９１Ｋｇ）、次いで水（７．８５Ｋｇ）で洗い入れた。得られたスラリーを室温で一晩撹拌した後、０℃に１時間冷却した。生成物を減圧ろ過し、ケーキを水（１５．７Ｌ）で洗浄した。次に、固体生成物を水（７８．５Ｌ）と共に室温で１時間撹拌した。生成物を減圧ろ過し、ケーキを水（１５．７Ｌ）で洗浄した。次に、該物質を真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝６２％。
【００５９】
方法Ｂ
適切な容器にトリフルオロ酢酸（１３８ｍＬ）を入れ、次いでＮ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンジルアミン硫酸水素塩（５０ｇ）を入れて該混合物を溶解するまで−３℃で撹拌した。該反応混合物を−３℃に維持し、温度を６℃未満に維持しながらクロロスルホン酸（３６ｍＬ）で０．２５時間かけて処理した。９９％級のクロロスルホン酸を用いて反応時の不純物の生成を（低級試薬と比べて）最小限にするので、得られる固体は高い純度で単離される。反応はＨＰＬＣでモニタし、出発材料の検出が＜２％となって反応は２４時間後に完了した。別の容器中で水（５００ｍＬ）を２℃に冷却した。次に反応混合物を（２．５分間かけて）冷却水に入れてクエンチングし、この間温度は２７℃未満に維持した。添加終了時まで生成物を溶液状態に維持するために迅速な添加が必要である。添加終了時点で生成物はゆっくり析出し始め、最大サイズの結晶が観察される。反応混合物をクエンチングされた混合物にトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）で洗い入れ、スラリーを２０℃で２．５時間、次いで０℃で一晩撹拌した。生成物を減圧ろ過した。
【００６０】
物質の品質向上のために乾燥前にいくつかのオプションが利用できる。
オプション１ 固体生成物を水（２５０ｍＬ）中、室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧ろ過した。固体を１：１のアセトニトリル／水混合物（２５０ｍＬ）中、４０℃で２時間撹拌した。スラリーを室温に冷却し、１時間後、減圧ろ過した。４０℃で１：１のアセトニトリル／水（２５０ｍＬ）による再スラリー化を湿生成物に対してもう一度繰り返し、次いで真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝５４％。
【００６１】
オプション２ 固体生成物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に該固体を１：１のアセトニトリル／水混合物（２５０ｍＬ）中、６０℃で１時間撹拌した。スラリーを室温に冷却し、この温度で４時間撹拌した。生成物を減圧ろ過し、次いで真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝５５％。
【００６２】
オプション３ 次に固体を１：１のアセトニトリル／水混合物（２５０ｍＬ）中、６０℃で１時間撹拌した。スラリーを室温に冷却し、この温度で４時間撹拌した。生成物を減圧ろ過し、次いで真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝５８％。
【００６３】
この主要中間体の純度をさらに上げるために、必要に応じて追加の再スラリー化又は再結晶化を実施してもよい。再結晶化は再スラリー化より純度を大きく向上させる。そのプロセスを以下に概説する。
【００６４】
アセトニトリル（２４．９Ｌ）、水（２０．７５Ｌ）及び３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホン酸（４．１５Ｋｇ）を容器に入れ、１時間加熱還流した。次に得られた溶液を３時間かけて室温に冷却し、スラリーをその温度で一晩撹拌した。固体を減圧ろ過して回収し、ケーキを１：１のアセトニトリルと水の混合物（それぞれ４．１５Ｌ）で洗浄した。次に該物質を真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝７２％。
【００６５】
【数２】
【００６６】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
【００６７】
【化６】
【００６８】
アセトニトリル（６０ｍＬ）を容器に入れ、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホン酸（１０．０ｇ）を加え、次いでＰＯＣｌ３（２．９ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間加熱還流した（約８１℃）。反応はＨＰＬＣでモニタし、出発材料が＜２％に減少したら完了したとみなした。次に該反応混合物を−１０℃に冷却し、温度を２０℃未満に維持しながら濃アンモニア水（６０ｍＬ）で処理した。次に該反応混合物をさらに４０℃の水（６０ｍＬ）で処理した。ここで任意の１時間の加熱還流サイクルを用いてもよい。その後室温に冷却する。任意の加熱サイクルで、プロセス関連不純物のより高レベルのパージが可能になる。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた固体を減圧ろ過し、ろ過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空下５０℃で一晩乾燥させた。収率＝８８％。
【００６９】
【数３】
【００７０】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｒ，Ｒ）酒石酸塩
【００７１】
【化７】
【００７２】
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（Ｒ，Ｒ）酒石酸塩の製造については、活性炭を遊離形態で使用するか固体に支持された形態で使用するかによって二つのオプションがある。
【００７３】
オプション１
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ）を室温でＭＥＫ（８０ｍＬ）と混合した。撹拌混合物を１５分間加熱還流し（約８０℃）、次いで室温に冷却した。該混合物を活性炭（２０％ｗ／ｗ、Ｃｕｎｏ‘Ｐｆｉｚｅｒ Ｔｙｐｅ Ａ’２ｇ）で処理した。該懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いでカーボンを更なる量のＭＥＫ（２０ｍＬ）で洗いながらろ過した。このＭＥＫ溶液を、水（１３ｍＬ）とＭＥＫ（１３ｍＬ）に溶解した（Ｌ）−酒石酸（４．２６ｇ）の溶液で１０分間かけて室温で処理し、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。次に、固体生成物を減圧ろ過して回収し、ろ過ケーキをＭＥＫ（２０ｍＬ）で洗浄した。この塩を真空下５０℃で乾燥させた。収率＝８２％。
【００７４】
オプション２
３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（３１．６５Ｋｇ）を室温でＭＥＫ（２５３．２Ｌ）と混合した。撹拌混合物を１時間加熱還流し（約８０℃）、次いで室温に冷却した。該混合物を減圧ろ過によって清澄化した。この溶液を固体支持活性炭カートリッジ（０．５ｇ／ｃｍ２カーボン表面積のＣｕｎｏ‘Ｒ５０Ｓｐ Ｐｆｉｚｅｒ Ｔｙｐｅ Ａ’）に１０〜１２Ｌ／分で通した。ＭＥＫ（９５Ｌ）を用いてろ過ケーキ、次いで固体支持カーボンカートリッジを洗浄した。このＭＥＫ溶液を、水（４１．０Ｌ）とＭＥＫ（４１．１Ｌ）に溶解した（Ｌ）−酒石酸（１３．５Ｋｇ）の溶液で２０分間かけて室温で処理し、更なる量の水（１６Ｌ）で洗い込み、得られたスラリーを室温で３時間撹拌した。次に、固体生成物を減圧ろ過して回収し、ろ過ケーキをＭＥＫ（６３．３Ｌ）で洗浄した。次いでこの塩を真空下５０℃で乾燥させた。収率＝８７％。
【００７５】
ＰＸＲＤパターンの主ピーク（２θの角度で）は以下の通りである。
【００７６】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物の製造法であって、式（VII）：
【化２】
の化合物と酒石酸とを適切な溶媒中で反応させることを含む製造法。
【請求項２】
溶媒がメチルエチルケトンであり、（Ｌ）形の酒石酸が使用される、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
式（IX）：
【化３】
の化合物と適切な塩素化剤とを適切な溶媒中で反応させてその場で塩化スルホニルを生成させ；次に、適切なアンモニア源を反応混合物に添加してこの塩化スルホニルをクエンチングすることによる式（VII）の化合物の製造をさらに含む、請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
式（VIII）：
【化４】
（式中、Ｍは適切な対イオン）の化合物と適切なスルホニル化剤とを適切な溶媒中で反応させることによる式（IX）の化合物の製造をさらに含む、請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
溶媒がメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、Ｍが塩化物イオン、硫酸水素イオン、又はメタンスルホン酸イオンである、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
式（IV）：
【化５】
の化合物と適切なジメチルアミン源とを、適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで得られたアミンを適切な酸で処理することによる式（VIII）の化合物の製造をさらに含む、請求項４に記載の製造法。
【請求項７】
還元剤がギ酸であり、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
式（II）：
【化６】
の化合物と式（III）：
【化７】
の化合物とを、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させることによる式（IV）の化合物の製造をさらに含む、請求項６に記載の製造法。
【請求項９】
（ｉ）化合物（II）と（III）の反応を、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施し；
（ii）化合物（IV）を含有する得られた粗反応混合物をギ酸で処理し、次いで高温で反応させ；
（iii）得られたアミン生成物の塩を、適切な酸を用いる処理によって形成する、
請求項８に記載の式（VIII）の化合物の製造法。
【請求項１０】
式（VII）：
【化８】
の化合物の製造法であって、式（IX）：
【化９】
の化合物と適切な塩素化剤とを適切な溶媒中で反応させてその場で塩化スルホニルを生成させ；次に、適切なアンモニア源を反応混合物に添加してこの塩化スルホニルをクエンチングすることを含む製造法。
【請求項１１】
式（IX）：
【化１０】
の化合物の製造法であって、式（VIII）：
【化１１】
（式中、Ｍは塩化物イオン、硫酸水素イオン、又はメタンスルホン酸イオン）の化合物と適切なスルホニル化剤とを、溶媒としてのメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸中で反応させることを含む製造法。
【請求項１２】
式（VIII）：
【化１２】
（式中、Ｍは適切な対イオン）の化合物の製造法であって、式（IV）：
【化１３】
の化合物と適切なジメチルアミン源とを、適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで得られたアミンを適切な酸で処理することを含む製造法。
【請求項１３】
式（IX）：
【化１４】
の化合物。
【請求項１４】
式（VIII）：
【化１５】
（式中、Ｍは硫酸水素イオン又はメタンスルホン酸イオン）の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物の製造法であって、式（VII）：
【化２】
の化合物と酒石酸とを適切な溶媒中で反応させることを含む製造法。
【請求項２】
溶媒がメチルエチルケトンであり、（Ｌ）形の酒石酸が使用される、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
式（IX）：
【化３】
の化合物と適切な塩素化剤とを適切な溶媒中で反応させてその場で塩化スルホニルを生成させ；次に、適切なアンモニア源を反応混合物に添加してこの塩化スルホニルをクエンチングすることによる式（VII）の化合物の製造をさらに含む、請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
式（VIII）：
【化４】
（式中、Ｍは適切な対イオン）の化合物と適切なスルホニル化剤とを適切な溶媒中で反応させることによる式（IX）の化合物の製造をさらに含む、請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
溶媒がメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、Ｍが塩化物イオン、硫酸水素イオン、又はメタンスルホン酸イオンである、請求項４に記載の製造法。
【請求項６】
式（IV）：
【化５】
の化合物と適切なジメチルアミン源とを、適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで得られたアミンを適切な酸で処理することによる式（VIII）の化合物の製造をさらに含む、請求項４に記載の製造法。
【請求項７】
還元剤がギ酸であり、溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項６に記載の製造法。
【請求項８】
式（II）：
【化６】
の化合物と式（III）：
【化７】
の化合物とを、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させることによる式（IV）の化合物の製造をさらに含む、請求項６に記載の製造法。
【請求項９】
（ｉ）化合物（II）と（III）の反応を、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施し；
（ii）化合物（IV）を含有する得られた粗反応混合物をギ酸で処理し、次いで高温で反応させ；
（iii）得られたアミン生成物の塩を、適切な酸を用いる処理によって形成する、
請求項８に記載の式（VIII）の化合物の製造法。
【請求項１０】
式（VII）：
【化８】
の化合物の製造法であって、式（IX）：
【化９】
の化合物と適切な塩素化剤とを適切な溶媒中で反応させてその場で塩化スルホニルを生成させ；次に、適切なアンモニア源を反応混合物に添加してこの塩化スルホニルをクエンチングすることを含む製造法。
【請求項１１】
式（IX）：
【化１０】
の化合物の製造法であって、式（VIII）：
【化１１】
（式中、Ｍは塩化物イオン、硫酸水素イオン、又はメタンスルホン酸イオン）の化合物と適切なスルホニル化剤とを、溶媒としてのメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸中で反応させることを含む製造法。
【請求項１２】
式（VIII）：
【化１２】
（式中、Ｍは適切な対イオン）の化合物の製造法であって、式（IV）：
【化１３】
の化合物と適切なジメチルアミン源とを、適切な還元剤の存在下、適切な溶媒中で反応させ、次いで得られたアミンを適切な酸で処理することを含む製造法。
【請求項１３】
式（IX）：
【化１４】
の化合物。
【請求項１４】
式（VIII）：
【化１５】
（式中、Ｍは硫酸水素イオン又はメタンスルホン酸イオン）の化合物。
【公表番号】特表２００７−５０５９４０（Ｐ２００７−５０５９４０Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２７５０１（Ｐ２００６−５２７５０１）
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４３０
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００２９８９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２８４３０
【国際公開日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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