ピリジン−置換アミノケタール誘導体の製造法
本発明は式（Ｉ）の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタンの誘導体を製造するための効率的な方法に関し、式（Ｉ）の化合物を、安全性の観点から重要な生成物である式（ＸＩ）のアセチルピリジンオキシムを固体として単離することなく、高純度及び高収率で且つ遊離塩基の形態で製造することができる。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のピリジニル−置換ジアルコキシアミノエタン誘導体の製造法、及び本発明の製造法の中間体を提供する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は活性な薬剤成分の製造における中間体である。例えば、特許文献１は式（Ｉ）の化合物の誘導体の合成を記載し、ここでピリジン基は３−位で置換されそしてＲ’は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである。特許文献１によると、これらの誘導体から出発して、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【化２】
【０００３】
更に、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）のピリジノイミダゾール誘導体の製造用の構成単位として使用される（非特許文献１）。
【化３】
式中、Ｒ”はＨ、ＳＨである。
【０００４】
式（ＩＩＩ）のピリジノイミダゾール誘導体は新規なマクロライド抗生物質、例えばテリスロマイシンの製造に使用された（特許文献２）。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の公知の製造法は、アルコール溶液中でのケトキシムのｐ−トルエンスルホン酸エステルへのアルカリ金属アルコキシドの作用に基づき、例えば式（Ｉ）のアミノケタール誘導体が環式アミノケトン類の製造中に中間体として生じる（非特許文献２）。
【０００６】
式（Ｉ）の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタン誘導体の製造は特許文献１に記載され、例えば式（ＩＶ）の１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンニ塩酸塩を使用して下記の３段階工程で製造する：
【化４】
【０００７】
この方法では、式（Ｖ）の３−アセチルピリジンをまずメタノール中で塩化ヒドロキシルアンモニウムでオキシム化する。得られた式（ＶＩ）の３−アセチルピリジンオキシムを溶媒変更によりピリジンに変換し、そして多くの蒸留操作及び新たなピリジン（水含量＜５モル％）の添加により乾燥する。
【化５】
【０００８】
或いは、オキシム化をピリジン中で直接実施し、そして乾燥を同じように行う。式（ＶＩ）の３−アセチルピリジンオキシムの塩酸塩とピリジンとの得られた混合物を引き続き式（ＶＩＩ）の塩化トシルと反応させて、水との混合物から沈殿した式（ＶＩＩＩ）の３−アセチルピリジントシルオキシムを得、分離する。
【化６】
【０００９】
得られた式（ＶＩＩＩ）のトシルオキシムを引き続きエタノール中でカリウムエトキシドとネーバー転移で反応させて、アミノケタールを得る。得られたｐ−トルエンスルホン酸カリウム塩をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した後、濾過し、濾過した溶液をエーテルに溶かした塩化水素と混合する。これで式（ＩＶ）の１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンニ塩酸塩がオレンジ色固体として沈殿する。
【００１０】
特許文献１によると、単離した生成物の純度は1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲデータを用いてのみ推定することができ、未知の不純物の結果、９５％超である。更なる反応のため、該アミノケタールニ塩酸塩（ＩＶ）を水に懸濁させ、水酸化ナトリウム溶液と混合して、アミノケタールを、次のカップリング反応に必要な遊離塩基として製造する。
【００１１】
上記の方法は工業規模に拡大するにはいくつかの不利な点がある。第１に、得られた中間体の各々を蒸留操作により乾燥しなければならない。第２に、式（ＶＩＩＩ）の３−アセチルピリジントシルオキシム中間体は室温より高い温度で長く保存すると極めて容易に分解して大量のエネルギーを放出する（３−アセチルピリジントシルオキシムの分解エネルギー約１０００Ｊ／ｇ、非特許文献２中のトルエンスルホン酸ケトオキシムエステルの貯蔵に関する警告参照）。第３に、このようにして製造した１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンニ塩酸塩は副生物が混入しており、強い着色により確認される。第４に、遊離の１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンを得るためには、単離した塩（ＩＶ）を追加のステップで補助の塩基を用いて遊離しなければならない。第５に、工程中に頻繁な溶媒交換がある。従って溶媒混合物を非常に費用をかけて再び処理しなければならず、それは環境汚染になる。
【特許文献１】米国特許第５,７９２,８７１号
【特許文献２】米国特許第５,６３５,４８５号
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１９３８年，７５３−７５５頁
【非特許文献２】Ｆ．Ｍｏｅｌｌｅｒ：Ａｍｉｎｅ ｄｕｒｃｈ Ｕｍｉａｇｅｒｕｎｇｓｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ（Ｎｅｂｅｒ−Ｕｍｉａｇｅｒｕｎｇ）［Ａｍｉｎｅｓ ｂｙ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ （Ｎｅｂｅｒ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）］，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ １１／１：Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ ＩＩ［Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ １１］（１９５７年），９０３−９０５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を合成するためのより効率的且つ安全な方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は式（Ｉ）の１−ピリジニル−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタン誘導体であって、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であることができる）であるか、又はＲ1及びＲ2は酸素原子と一緒に環式ケタール（ここでＲ1及びＲ2は一緒になって（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基である）を形成し、ピリジン基は２−、３−又は４−位、好ましくは３−位が置換されている上記誘導体の製造法を提供し、該製造法は、
工程（ａ）で、式（Ｖ）のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアンモニウム化合物、例えば塩化ヒドロキシルアンモニウム又は硫酸ヒドロキシルアンモニウム、の水溶液、又はヒドロキシルアミンの水溶液を用いて、同時に又は後にＭn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩（ここでｎは１又は２、そしてＭはｎ＝１の場合はアルカリ金属、又はｎ＝２の場合はアルカリ土類金属であり、好ましくはＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である）に変換することを含む。
【化７】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
Ｒ1及びＲ2は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基である。Ｒ1及びＲ2が同じでありそしてそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基であるのが特に好ましい。（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｎ−ヘキシルである。
【００１５】
（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基を含む環式ケタールは、例えば［１，３］ジオキソラン又は［１，３］ジオキサン基である。
【００１６】
製造はバッチ式又は連続式で単一又は複数成分計量添加法（ｍｅｔｅｒｉｎｇ）により行うことができる。式（ＩＸ）の化合物は単離するか又は溶液若しくは懸濁液として更に加工することができる。
【００１７】
Ｍn+は例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である。Ｍn+を含む無機塩基は、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸水素塩、又はそれらの混合物であり、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸カリウムである。
【００１８】
アセチルピリジン１００モルに対しては、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアンモニウム化合物９８−１２０モル、更に好ましくは９９−１０１モル；そしてまたＭ+を含む無機塩基２００−３００モル、更に好ましくは２００−２２０モル、又はＭ2+を含む無機塩基１００−１５０モル、更に好ましくは１００−１１０モルを使用することが好ましい。
【００１９】
工程ステップ（ｂ）で、式（ＩＸ）のアセチルピリジン金属塩の水溶液、水性懸濁液又は単離された固体を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）
【化８】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒ、好ましくはＣｌ）の溶液と、水不溶性又はわずかに水可溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを得る：
【化９】
【００２０】
反応は水と適当な水不溶性溶媒との２相混合物中で進行し、そして反応は場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒、例えば第４級アンモニウム塩又はホスホニウム塩、好ましくは式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩、又は式（ＸＩＩ）若しくは式（ＸＩＩＩ）の塩の水和物、の使用により進行する。
【化１０】
【００２１】
ここで、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである。
【００２２】
２相混合物中の反応は１種又はそれ以上の相間移動触媒を使用して実施するのが好ましいが、相間移動触媒なしでも進行する。
【００２３】
工程（ｂ）はバッチ式又は連続的に行うことができるが、連続的に行うのが好ましく、その場合、安全性の観点から重要である式（ＸＩ）の化合物の濃度は低く維持する。得られた溶媒と水性相との混合物は引き続き相分離の通常の方法により分離する。水性相は溶解した使用金属塩を含む。水性相は生物学的精製に送られる。場合によっては、水性相は引き続き適当な水不溶性溶媒で１回又はそれ以上洗浄し、そして溶媒相を合わせそして一緒に更に加工する。溶媒相は式（ＸＩ）の化合物を含む。
【００２４】
工程（ｂ）において、式（ＩＸ）の３−アセチルピリジンオキシム塩１００モルに対しては、相間移動触媒を０.１−５０モル、好ましくは０.２−１０モル使用するのが好ましい。
【００２５】
式（ＸＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩の例は、臭化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−ブチルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリイソプロピルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）１７５）、臭化メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化メチルテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６）、水酸化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、水酸化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化ジメチルベンジル（Ｃ8−Ｃ18）−アルキル、塩化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、塩化トリエチルヘキシルアンモニウム、塩化トリエチル−ｎ−オクチルアンモニウム、臭化トリエチル−ｎ−オクチルアンモニウム、臭化トリエチル−ｎ−デシルアンモニウム、臭化トリエチル−ｎ−ヘキサデシルアンモニウム、塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化エチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物、水酸化テトラメチルアンモニウム、臭化メチルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム１水和物、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラメチルアンモニウム、臭化（ｎ−ヘキシル）トリメチルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−オクチル）トリメチルアンモニウム、臭化（Ｎ−ノニル）トリメチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、ヨウ化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化（ｎ−デシル）トリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸ベンジルトリエチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化（ｎ−ドデシル）トリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−ドデシル）トリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリ−ｎ−プロピルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、酢酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化（ｎ−テトラデシル）トリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−テトラデシル）トリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−ヘキサデシル）トリメチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウム、塩化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化（ｎ−ヘキサデシル）ピリジニウム１水和物、臭化（ｎ−ヘキサデシル）ピリジニウム１水和物、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−オクチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ドデシルアンモニウム又は硝酸テトラ−ｎ−ドデシルアンモニウムである。
【００２６】
式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩の例は、塩化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリ−ｎ−オクチルホスホニウム、臭化テトラｎ−ブチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、ヨウ化テトラフェニルホスホニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、テトラフルオロホウ酸テトラフェニルホスホニウム、臭化（ｎ−ヘキサデシル）トリ−ｎ−ブチルホスホニウム又は塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウムである。
【００２７】
水不混和性又はやや水難溶性又は水不溶性の適当な溶媒は、例えば、脂肪族又は芳香族炭化水素であって、非置換であるか、又は１若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル、又はフッ素、塩素及び臭素から選ばれる１若しくはそれ以上の置換基で置換されたもの、好ましくはトルエン、キシレン（純粋な異性体として又は異性体の混合物として）、エチルベンゼン、ヘプタン又はジクロロエタンである。前述の適当な溶媒の混合物も適当である。
【００２８】
ｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）１モルに対しては、適当な溶媒０.６ないし１.１ｋｇを使用するのが好ましい。式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム塩１００モルの反応においては、ｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）９９−１５０モル、更に好ましくは１００−１１０モルを使用するのが好ましい。
【００２９】
２相混合物の用語は、２つの液体相−アセチルピリジンオキシム塩（ＩＸ）を含む水性相及びｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）を含む溶媒相−の混合物を云う。相間移動触媒を使用する場合、それは水性相若しくは溶媒相中に存在するか、又は２相間に分割されていてもよい。２相混合物をバッチ式又は連続式工程操作の通常の方法で攪拌及び／又は混合して、相の良好な分配を確実にする。
【００３０】
工程（ｂ）におけるバッチ式操作の反応の温度は好ましくは０−５０℃、更に好ましくは５−３０℃であり、連続式操作においては０−６０℃、更に好ましくは５−４０℃である。
【００３１】
工程（ｃ）においては、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを含む溶媒相は、乾燥後又は先立つ乾燥なしで、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ土類金属水酸化物及びアルコールの混合物中に計量して加え（ここで、“アルコキシド”とはＲ1Ｏ-及び／又はＲ2Ｏ-を意味し、そしてアルコールとはＲ1ＯＨ及び／又はＲ2ＯＨを意味し、そしてＲ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で定義した通りである）、そして式（Ｉ）の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタン誘導体に変換する。
【００３２】
工程（ｃ）においては、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシム１００モルに対して、アルカリ金属アルコキシド９９−５００モル、更に好ましくは１００−２００モル；又はアルカリ金属水酸化物９９−５００モル、更に好ましくは１００−３００モル；又はアルカリ土類金属アルコキシド５０−２５０モル、更に好ましくは５０−１００モル；又はアルカリ土類金属水酸化物５０−２５０モル、更に好ましくは５０−１５０モル使用するのが好ましい。
【００３３】
工程（ｃ）においては、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、特に水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド又はセシウムエトキシドを使用するのが好ましい。
【００３４】
アルコキシド及び／又はアルコールの選択は所望のアルコキシ基の導入に依存する。例えば、１−（ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンの製造には、メタノール中のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属メトキシドの混合物、又はメタノール中のアルカリ金属水酸化物が使用される。Ｒ1とＲ2が酸素原子と一緒に環式ケタールを形成する化合物１−（ピリジニル）−１−（［１，３］ジオキソラン）−２−アミノエタンの製造には、例えばグリコール中のアルカリ金属水酸化物が使用される。
【００３５】
式（ＸＩ）のアセチルピリジンオキシムトシレート１モルに対して、対応するアルコール０.３−３ｋｇ、好ましくは０.５−１.５ｋｇを使用するのが好ましい。変換は、例えば０−９０℃、更に好ましくは１０−６０℃の温度範囲内で行われる。
【００３６】
反応後、溶媒の一部をまず留去すると、ｐ−トルエンスルホン酸塩副生物が室温で沈殿する。蒸留は通常の方法で行われる。留去した溶媒混合物（蒸留液）は直接工程（ｃ）に再使用できる。
【００３７】
ｐ−トルエンスルホン酸アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は通常の濾過方法で除去される。残りの溶媒部分は大気圧下又は好ましくは減圧下での蒸留により通常の方法で除去される。
【００３８】
式（Ｉ）のアミノケタール誘導体は引き続き、場合によっては、真空蒸留若しくは精留により、又は前の蒸留で得られた蒸留残留物からの結晶により、高純度の形態で単離する。例えば、式（Ｉ）の化合物で、Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルである化合物は蒸留により精製することができる。
【００３９】
真空蒸留又は精留における収量は、場合によっては蒸留残留物にフラックスを添加することにより改良することができる。フラックスの用語は、粘度が加熱により減少する液体又はワックス状固体であり、従って蒸留しようとする残留物の流動性を改良するが、同時に蒸留しようとする生成物よりもかなり高い沸点を有するものを云う。使用するフラックスは、例えば４００よりも大きい分子量を有するポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６００又はポリエチレングリコール１０００）、パラフィン（ＣnＨ2n+2、ここでｎ＞１５）、多価アルコール類（１以上のＯＨ基を有するアルコール、例えばグリセロール）又はエステル類、例えばセバシン酸ビス−２−エチルである。
【００４０】
結晶は有機溶媒を使用して又は使用せずに通常の方法で行うことができる。溶融又は溶媒工程を使用し得る。
【００４１】
本発明の方法の利点は、第１に、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として高純度且つ非常に良い収率で直接単離できることである。第２に、選択した反応条件により、実施するオキシム化及びトシル化反応が連続操作で可能となることである。連続操作は、安全性の観点から重要であるアセチルピリジントシルオキシムを固体として単離しなくとも、安全性の観点から関連性がある式（ＸＩ）の中間体を常に少量しか生成しない。何故なら、短時間の遅れ後、アセチルピリジントシルオキシムは連続装置内で、安全性の観点から重要でない式（Ｉ）のアミノケタールに直接変換されるからである。式（Ｉ）の化合物を高純度（９７％を超える）及び高収率（使用したアセチルピリジンを基準にして７５％を超える）で、工業規模に適する方法で遊離塩基の形態で製造することである。第４に、工程で純粋な形態又は混合物の形態で直接再使用することができる溶媒を使用するので、環境への影響が非常に少なく保たれることである。
【００４２】
実施例１：１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンの製造、方法１
１（ａ）反応器中で４０％塩化ヒドロキシルアンモニウム溶液１７４ｇ、３−アセチルピリジン１２１ｇ及び３３％水酸化ナトリウム溶液２４５ｇを３成分計量添加法（ｍｅｔｅｒｉｎｇ）で１５−２５℃の温度範囲内で反応させる。得られる３−アセチルピリジンオキシムのナトリウム塩溶液を塩化メチルトリブチルアンモニウム２ｇと反応させる。
【００４３】
１（ｂ）引き続き、この溶液を連続工程（部分的に取り出しながらスタテックミキサーを経るリサイクル法）で、塩化ｐ−トルエンスルホニル１９３ｇの溶液及びトルエン６５５ｇと、内部温度３５−３８℃までで反応させる。次に得られた２相混合物を分離ゾーンを通過させ、そして溶媒相を水性相から分離する。
【００４４】
１（ｃ）溶媒相をメタノール（又は１番目の溶媒蒸留からのメタノール／トルエン混合物、下記参照）９４０ｇ及び３０％ナトリウムメトキシド溶液２１６ｇからなる最初に充填した溶液中に直接流し込む。温度を２０−４０℃の範囲に保つ。反応溶液を更に５−１０時間継続して反応させる。７０−９０℃及び大気圧でメタノールを反応混合物から、トルエンと共に共沸混合物として留去した（第１溶媒蒸留）。共沸溶媒混合物は上記の反応（上記参照）に再使用することができる。蒸留後、蒸留残留物を２５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム塩を引き続き濾取し、そしてトルエン８５ｇで洗う。引き続き濾液を減圧（ほぼ１００−２００ミリバール）下で内部温度ほぼ１２０−１３０℃までで蒸留することにより濃縮する。引き続きポリエチレングリコール６００ １０−２０ｇを蒸留残留物に加え、１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンを１−１０ミリバールで内部蒸発器温度１００−１６０℃にて短いカラムを経て無色透明な液体として留去する。１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン１５７.３ｇを純度９８−９９％（滴定、ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲにより参照標準と比較して決定）を有するものとして得る。これは使用した３−アセチルピリジンを基準として理論値の８５％の収率に相当する。
【００４５】
実施例２：１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンの製造、方法２
２（ａ）反応器中で４０％塩化ヒドロキシルアンモニウム溶液１７４ｇ、３−アセチルピリジン１２１ｇ及び３３％水酸化ナトリウム溶液２４５ｇを３成分計量法（ｍｅｔｅｒｉｎｇ）で１５−２５℃の温度範囲内で反応させる。得られる３−アセチルピリジンオキシムのナトリウム塩溶液に塩化メチルトリブチルアンモニウム２ｇを加える。
【００４６】
２（ｂ）引き続き、この溶液を連続工程（部分的に取り出しながらスタテックミキサーを経るリサイクル法）で、塩化ｐ−トルエンスルホニル１９３ｇの溶液及びトルエン６５５ｇと、内部温度３５−３８℃までで反応させる。次に得られた２相混合物を分離ゾーンを通過させ、そして溶媒相を水性相から分離する。
【００４７】
２（ｃ）溶媒相をメタノール（又は最初の溶媒蒸留からのメタノール／トルエン混合物、下記参照）９４０ｇ及び３０％水酸化ナトリウム４８ｇからなる最初に充填した溶液中に直接流し込む。温度を２０−４０℃の範囲に保つ。反応溶液を更に５−１０時間継続して反応させる。メタノールを反応混合物から、トルエンと共に共沸混合物として留去した（第１溶媒蒸留）。共沸溶媒混合物は上記の反応（上記参照）に再使用することができる。蒸留後、蒸留残留物を２５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム塩を引き続き濾取し、そしてトルエン８５ｇで洗う。引き続き濾液を減圧（ほぼ１００−２００ミリバール）下で内部温度ほぼ１２０−１３０℃までで蒸留することにより濃縮する。引き続きポリエチレングリコール６００ １０−２０ｇを蒸留残留物に加え、１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンを１−１０ミリバールで内部蒸発器温度１００−１６０℃にて短いカラムを経て無色透明な液体として留去する。１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン１４８ｇを純度９８−９９％（滴定、ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲにより参照標準と比較して決定）を有するものとして得る。これは使用した３−アセチルピリジンを基準として理論値の８０％の収率に相当する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のピリジニル−置換ジアルコキシアミノエタン誘導体の製造法、及び本発明の製造法の中間体を提供する。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は活性な薬剤成分の製造における中間体である。例えば、特許文献１は式（Ｉ）の化合物の誘導体の合成を記載し、ここでピリジン基は３−位で置換されそしてＲ’は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである。特許文献１によると、これらの誘導体から出発して、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【化２】
【０００３】
更に、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）のピリジノイミダゾール誘導体の製造用の構成単位として使用される（非特許文献１）。
【化３】
式中、Ｒ”はＨ、ＳＨである。
【０００４】
式（ＩＩＩ）のピリジノイミダゾール誘導体は新規なマクロライド抗生物質、例えばテリスロマイシンの製造に使用された（特許文献２）。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物の公知の製造法は、アルコール溶液中でのケトキシムのｐ−トルエンスルホン酸エステルへのアルカリ金属アルコキシドの作用に基づき、例えば式（Ｉ）のアミノケタール誘導体が環式アミノケトン類の製造中に中間体として生じる（非特許文献２）。
【０００６】
式（Ｉ）の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタン誘導体の製造は特許文献１に記載され、例えば式（ＩＶ）の１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンニ塩酸塩を使用して下記の３段階工程で製造する：
【化４】
【０００７】
この方法では、式（Ｖ）の３−アセチルピリジンをまずメタノール中で塩化ヒドロキシルアンモニウムでオキシム化する。得られた式（ＶＩ）の３−アセチルピリジンオキシムを溶媒変更によりピリジンに変換し、そして多くの蒸留操作及び新たなピリジン（水含量＜５モル％）の添加により乾燥する。
【化５】
【０００８】
或いは、オキシム化をピリジン中で直接実施し、そして乾燥を同じように行う。式（ＶＩ）の３−アセチルピリジンオキシムの塩酸塩とピリジンとの得られた混合物を引き続き式（ＶＩＩ）の塩化トシルと反応させて、水との混合物から沈殿した式（ＶＩＩＩ）の３−アセチルピリジントシルオキシムを得、分離する。
【化６】
【０００９】
得られた式（ＶＩＩＩ）のトシルオキシムを引き続きエタノール中でカリウムエトキシドとネーバー転移で反応させて、アミノケタールを得る。得られたｐ−トルエンスルホン酸カリウム塩をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した後、濾過し、濾過した溶液をエーテルに溶かした塩化水素と混合する。これで式（ＩＶ）の１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンニ塩酸塩がオレンジ色固体として沈殿する。
【００１０】
特許文献１によると、単離した生成物の純度は1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲデータを用いてのみ推定することができ、未知の不純物の結果、９５％超である。更なる反応のため、該アミノケタールニ塩酸塩（ＩＶ）を水に懸濁させ、水酸化ナトリウム溶液と混合して、アミノケタールを、次のカップリング反応に必要な遊離塩基として製造する。
【００１１】
上記の方法は工業規模に拡大するにはいくつかの不利な点がある。第１に、得られた中間体の各々を蒸留操作により乾燥しなければならない。第２に、式（ＶＩＩＩ）の３−アセチルピリジントシルオキシム中間体は室温より高い温度で長く保存すると極めて容易に分解して大量のエネルギーを放出する（３−アセチルピリジントシルオキシムの分解エネルギー約１０００Ｊ／ｇ、非特許文献２中のトルエンスルホン酸ケトオキシムエステルの貯蔵に関する警告参照）。第３に、このようにして製造した１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンニ塩酸塩は副生物が混入しており、強い着色により確認される。第４に、遊離の１−（３−ピリジニル）−１，１−ジエトキシ−２−アミノエタンを得るためには、単離した塩（ＩＶ）を追加のステップで補助の塩基を用いて遊離しなければならない。第５に、工程中に頻繁な溶媒交換がある。従って溶媒混合物を非常に費用をかけて再び処理しなければならず、それは環境汚染になる。
【特許文献１】米国特許第５,７９２,８７１号
【特許文献２】米国特許第５,６３５,４８５号
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１９３８年，７５３−７５５頁
【非特許文献２】Ｆ．Ｍｏｅｌｌｅｒ：Ａｍｉｎｅ ｄｕｒｃｈ Ｕｍｉａｇｅｒｕｎｇｓｒｅａｋｔｉｏｎｅｎ（Ｎｅｂｅｒ−Ｕｍｉａｇｅｒｕｎｇ）［Ａｍｉｎｅｓ ｂｙ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ （Ｎｅｂｅｒ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）］，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ １１／１：Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ ＩＩ［Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ １１］（１９５７年），９０３−９０５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を合成するためのより効率的且つ安全な方法を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は式（Ｉ）の１−ピリジニル−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタン誘導体であって、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であることができる）であるか、又はＲ1及びＲ2は酸素原子と一緒に環式ケタール（ここでＲ1及びＲ2は一緒になって（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基である）を形成し、ピリジン基は２−、３−又は４−位、好ましくは３−位が置換されている上記誘導体の製造法を提供し、該製造法は、
工程（ａ）で、式（Ｖ）のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアンモニウム化合物、例えば塩化ヒドロキシルアンモニウム又は硫酸ヒドロキシルアンモニウム、の水溶液、又はヒドロキシルアミンの水溶液を用いて、同時に又は後にＭn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩（ここでｎは１又は２、そしてＭはｎ＝１の場合はアルカリ金属、又はｎ＝２の場合はアルカリ土類金属であり、好ましくはＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である）に変換することを含む。
【化７】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
Ｒ1及びＲ2は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基である。Ｒ1及びＲ2が同じでありそしてそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基であるのが特に好ましい。（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｎ−ヘキシルである。
【００１５】
（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基を含む環式ケタールは、例えば［１，３］ジオキソラン又は［１，３］ジオキサン基である。
【００１６】
製造はバッチ式又は連続式で単一又は複数成分計量添加法（ｍｅｔｅｒｉｎｇ）により行うことができる。式（ＩＸ）の化合物は単離するか又は溶液若しくは懸濁液として更に加工することができる。
【００１７】
Ｍn+は例えばＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である。Ｍn+を含む無機塩基は、例えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸水素塩、又はそれらの混合物であり、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸カリウムである。
【００１８】
アセチルピリジン１００モルに対しては、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアンモニウム化合物９８−１２０モル、更に好ましくは９９−１０１モル；そしてまたＭ+を含む無機塩基２００−３００モル、更に好ましくは２００−２２０モル、又はＭ2+を含む無機塩基１００−１５０モル、更に好ましくは１００−１１０モルを使用することが好ましい。
【００１９】
工程ステップ（ｂ）で、式（ＩＸ）のアセチルピリジン金属塩の水溶液、水性懸濁液又は単離された固体を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）
【化８】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒ、好ましくはＣｌ）の溶液と、水不溶性又はわずかに水可溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを得る：
【化９】
【００２０】
反応は水と適当な水不溶性溶媒との２相混合物中で進行し、そして反応は場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒、例えば第４級アンモニウム塩又はホスホニウム塩、好ましくは式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩、又は式（ＸＩＩ）若しくは式（ＸＩＩＩ）の塩の水和物、の使用により進行する。
【化１０】
【００２１】
ここで、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである。
【００２２】
２相混合物中の反応は１種又はそれ以上の相間移動触媒を使用して実施するのが好ましいが、相間移動触媒なしでも進行する。
【００２３】
工程（ｂ）はバッチ式又は連続的に行うことができるが、連続的に行うのが好ましく、その場合、安全性の観点から重要である式（ＸＩ）の化合物の濃度は低く維持する。得られた溶媒と水性相との混合物は引き続き相分離の通常の方法により分離する。水性相は溶解した使用金属塩を含む。水性相は生物学的精製に送られる。場合によっては、水性相は引き続き適当な水不溶性溶媒で１回又はそれ以上洗浄し、そして溶媒相を合わせそして一緒に更に加工する。溶媒相は式（ＸＩ）の化合物を含む。
【００２４】
工程（ｂ）において、式（ＩＸ）の３−アセチルピリジンオキシム塩１００モルに対しては、相間移動触媒を０.１−５０モル、好ましくは０.２−１０モル使用するのが好ましい。
【００２５】
式（ＸＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩の例は、臭化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化ｎ−ブチルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリイソプロピルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）１７５）、臭化メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素メチルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化メチルテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６）、水酸化メチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、水酸化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化ジメチルベンジル（Ｃ8−Ｃ18）−アルキル、塩化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、塩化トリエチルヘキシルアンモニウム、塩化トリエチル−ｎ−オクチルアンモニウム、臭化トリエチル−ｎ−オクチルアンモニウム、臭化トリエチル−ｎ−デシルアンモニウム、臭化トリエチル−ｎ−ヘキサデシルアンモニウム、塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化エチルトリ−ｎ−オクチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物、水酸化テトラメチルアンモニウム、臭化メチルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム１水和物、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸テトラメチルアンモニウム、臭化（ｎ−ヘキシル）トリメチルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、ヨウ化フェニルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−オクチル）トリメチルアンモニウム、臭化（Ｎ−ノニル）トリメチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、ヨウ化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化（ｎ−デシル）トリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、テトラフルオロホウ酸ベンジルトリエチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化（ｎ−ドデシル）トリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−ドデシル）トリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリ−ｎ−プロピルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、酢酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化（ｎ−テトラデシル）トリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−テトラデシル）トリメチルアンモニウム、臭化（ｎ−ヘキサデシル）トリメチルアンモニウム、塩化テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ペンチルアンモニウム、塩化ベンジルトリｎ−ブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化（ｎ−ヘキサデシル）ピリジニウム１水和物、臭化（ｎ−ヘキサデシル）ピリジニウム１水和物、臭化テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ヘキシルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−オクチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ドデシルアンモニウム又は硝酸テトラ−ｎ−ドデシルアンモニウムである。
【００２６】
式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩の例は、塩化テトラ−ｎ−ブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、塩化メチルトリ−ｎ−オクチルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリ−ｎ−オクチルホスホニウム、臭化テトラｎ−ブチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、ヨウ化テトラフェニルホスホニウム、ヘキサフルオロアンチモン酸テトラフェニルホスホニウム、テトラフルオロホウ酸テトラフェニルホスホニウム、臭化（ｎ−ヘキサデシル）トリ−ｎ−ブチルホスホニウム又は塩化トリフェニルメチルトリフェニルホスホニウムである。
【００２７】
水不混和性又はやや水難溶性又は水不溶性の適当な溶媒は、例えば、脂肪族又は芳香族炭化水素であって、非置換であるか、又は１若しくはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル、又はフッ素、塩素及び臭素から選ばれる１若しくはそれ以上の置換基で置換されたもの、好ましくはトルエン、キシレン（純粋な異性体として又は異性体の混合物として）、エチルベンゼン、ヘプタン又はジクロロエタンである。前述の適当な溶媒の混合物も適当である。
【００２８】
ｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）１モルに対しては、適当な溶媒０.６ないし１.１ｋｇを使用するのが好ましい。式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム塩１００モルの反応においては、ｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）９９−１５０モル、更に好ましくは１００−１１０モルを使用するのが好ましい。
【００２９】
２相混合物の用語は、２つの液体相−アセチルピリジンオキシム塩（ＩＸ）を含む水性相及びｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）を含む溶媒相−の混合物を云う。相間移動触媒を使用する場合、それは水性相若しくは溶媒相中に存在するか、又は２相間に分割されていてもよい。２相混合物をバッチ式又は連続式工程操作の通常の方法で攪拌及び／又は混合して、相の良好な分配を確実にする。
【００３０】
工程（ｂ）におけるバッチ式操作の反応の温度は好ましくは０−５０℃、更に好ましくは５−３０℃であり、連続式操作においては０−６０℃、更に好ましくは５−４０℃である。
【００３１】
工程（ｃ）においては、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを含む溶媒相は、乾燥後又は先立つ乾燥なしで、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ土類金属水酸化物及びアルコールの混合物中に計量して加え（ここで、“アルコキシド”とはＲ1Ｏ-及び／又はＲ2Ｏ-を意味し、そしてアルコールとはＲ1ＯＨ及び／又はＲ2ＯＨを意味し、そしてＲ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物で定義した通りである）、そして式（Ｉ）の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−２−アミノエタン誘導体に変換する。
【００３２】
工程（ｃ）においては、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシム１００モルに対して、アルカリ金属アルコキシド９９−５００モル、更に好ましくは１００−２００モル；又はアルカリ金属水酸化物９９−５００モル、更に好ましくは１００−３００モル；又はアルカリ土類金属アルコキシド５０−２５０モル、更に好ましくは５０−１００モル；又はアルカリ土類金属水酸化物５０−２５０モル、更に好ましくは５０−１５０モル使用するのが好ましい。
【００３３】
工程（ｃ）においては、アルカリ金属水酸化物又はアルコキシド、特に水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド又はセシウムエトキシドを使用するのが好ましい。
【００３４】
アルコキシド及び／又はアルコールの選択は所望のアルコキシ基の導入に依存する。例えば、１−（ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンの製造には、メタノール中のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属メトキシドの混合物、又はメタノール中のアルカリ金属水酸化物が使用される。Ｒ1とＲ2が酸素原子と一緒に環式ケタールを形成する化合物１−（ピリジニル）−１−（［１，３］ジオキソラン）−２−アミノエタンの製造には、例えばグリコール中のアルカリ金属水酸化物が使用される。
【００３５】
式（ＸＩ）のアセチルピリジンオキシムトシレート１モルに対して、対応するアルコール０.３−３ｋｇ、好ましくは０.５−１.５ｋｇを使用するのが好ましい。変換は、例えば０−９０℃、更に好ましくは１０−６０℃の温度範囲内で行われる。
【００３６】
反応後、溶媒の一部をまず留去すると、ｐ−トルエンスルホン酸塩副生物が室温で沈殿する。蒸留は通常の方法で行われる。留去した溶媒混合物（蒸留液）は直接工程（ｃ）に再使用できる。
【００３７】
ｐ−トルエンスルホン酸アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は通常の濾過方法で除去される。残りの溶媒部分は大気圧下又は好ましくは減圧下での蒸留により通常の方法で除去される。
【００３８】
式（Ｉ）のアミノケタール誘導体は引き続き、場合によっては、真空蒸留若しくは精留により、又は前の蒸留で得られた蒸留残留物からの結晶により、高純度の形態で単離する。例えば、式（Ｉ）の化合物で、Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルである化合物は蒸留により精製することができる。
【００３９】
真空蒸留又は精留における収量は、場合によっては蒸留残留物にフラックスを添加することにより改良することができる。フラックスの用語は、粘度が加熱により減少する液体又はワックス状固体であり、従って蒸留しようとする残留物の流動性を改良するが、同時に蒸留しようとする生成物よりもかなり高い沸点を有するものを云う。使用するフラックスは、例えば４００よりも大きい分子量を有するポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール６００又はポリエチレングリコール１０００）、パラフィン（ＣnＨ2n+2、ここでｎ＞１５）、多価アルコール類（１以上のＯＨ基を有するアルコール、例えばグリセロール）又はエステル類、例えばセバシン酸ビス−２−エチルである。
【００４０】
結晶は有機溶媒を使用して又は使用せずに通常の方法で行うことができる。溶融又は溶媒工程を使用し得る。
【００４１】
本発明の方法の利点は、第１に、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として高純度且つ非常に良い収率で直接単離できることである。第２に、選択した反応条件により、実施するオキシム化及びトシル化反応が連続操作で可能となることである。連続操作は、安全性の観点から重要であるアセチルピリジントシルオキシムを固体として単離しなくとも、安全性の観点から関連性がある式（ＸＩ）の中間体を常に少量しか生成しない。何故なら、短時間の遅れ後、アセチルピリジントシルオキシムは連続装置内で、安全性の観点から重要でない式（Ｉ）のアミノケタールに直接変換されるからである。式（Ｉ）の化合物を高純度（９７％を超える）及び高収率（使用したアセチルピリジンを基準にして７５％を超える）で、工業規模に適する方法で遊離塩基の形態で製造することである。第４に、工程で純粋な形態又は混合物の形態で直接再使用することができる溶媒を使用するので、環境への影響が非常に少なく保たれることである。
【００４２】
実施例１：１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンの製造、方法１
１（ａ）反応器中で４０％塩化ヒドロキシルアンモニウム溶液１７４ｇ、３−アセチルピリジン１２１ｇ及び３３％水酸化ナトリウム溶液２４５ｇを３成分計量添加法（ｍｅｔｅｒｉｎｇ）で１５−２５℃の温度範囲内で反応させる。得られる３−アセチルピリジンオキシムのナトリウム塩溶液を塩化メチルトリブチルアンモニウム２ｇと反応させる。
【００４３】
１（ｂ）引き続き、この溶液を連続工程（部分的に取り出しながらスタテックミキサーを経るリサイクル法）で、塩化ｐ−トルエンスルホニル１９３ｇの溶液及びトルエン６５５ｇと、内部温度３５−３８℃までで反応させる。次に得られた２相混合物を分離ゾーンを通過させ、そして溶媒相を水性相から分離する。
【００４４】
１（ｃ）溶媒相をメタノール（又は１番目の溶媒蒸留からのメタノール／トルエン混合物、下記参照）９４０ｇ及び３０％ナトリウムメトキシド溶液２１６ｇからなる最初に充填した溶液中に直接流し込む。温度を２０−４０℃の範囲に保つ。反応溶液を更に５−１０時間継続して反応させる。７０−９０℃及び大気圧でメタノールを反応混合物から、トルエンと共に共沸混合物として留去した（第１溶媒蒸留）。共沸溶媒混合物は上記の反応（上記参照）に再使用することができる。蒸留後、蒸留残留物を２５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム塩を引き続き濾取し、そしてトルエン８５ｇで洗う。引き続き濾液を減圧（ほぼ１００−２００ミリバール）下で内部温度ほぼ１２０−１３０℃までで蒸留することにより濃縮する。引き続きポリエチレングリコール６００ １０−２０ｇを蒸留残留物に加え、１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンを１−１０ミリバールで内部蒸発器温度１００−１６０℃にて短いカラムを経て無色透明な液体として留去する。１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン１５７.３ｇを純度９８−９９％（滴定、ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲにより参照標準と比較して決定）を有するものとして得る。これは使用した３−アセチルピリジンを基準として理論値の８５％の収率に相当する。
【００４５】
実施例２：１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンの製造、方法２
２（ａ）反応器中で４０％塩化ヒドロキシルアンモニウム溶液１７４ｇ、３−アセチルピリジン１２１ｇ及び３３％水酸化ナトリウム溶液２４５ｇを３成分計量法（ｍｅｔｅｒｉｎｇ）で１５−２５℃の温度範囲内で反応させる。得られる３−アセチルピリジンオキシムのナトリウム塩溶液に塩化メチルトリブチルアンモニウム２ｇを加える。
【００４６】
２（ｂ）引き続き、この溶液を連続工程（部分的に取り出しながらスタテックミキサーを経るリサイクル法）で、塩化ｐ−トルエンスルホニル１９３ｇの溶液及びトルエン６５５ｇと、内部温度３５−３８℃までで反応させる。次に得られた２相混合物を分離ゾーンを通過させ、そして溶媒相を水性相から分離する。
【００４７】
２（ｃ）溶媒相をメタノール（又は最初の溶媒蒸留からのメタノール／トルエン混合物、下記参照）９４０ｇ及び３０％水酸化ナトリウム４８ｇからなる最初に充填した溶液中に直接流し込む。温度を２０−４０℃の範囲に保つ。反応溶液を更に５−１０時間継続して反応させる。メタノールを反応混合物から、トルエンと共に共沸混合物として留去した（第１溶媒蒸留）。共沸溶媒混合物は上記の反応（上記参照）に再使用することができる。蒸留後、蒸留残留物を２５℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム塩を引き続き濾取し、そしてトルエン８５ｇで洗う。引き続き濾液を減圧（ほぼ１００−２００ミリバール）下で内部温度ほぼ１２０−１３０℃までで蒸留することにより濃縮する。引き続きポリエチレングリコール６００ １０−２０ｇを蒸留残留物に加え、１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタンを１−１０ミリバールで内部蒸発器温度１００−１６０℃にて短いカラムを経て無色透明な液体として留去する。１−（３−ピリジニル）−１，１−ジメトキシ−２−アミノエタン１４８ｇを純度９８−９９％（滴定、ＨＰＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲにより参照標準と比較して決定）を有するものとして得る。これは使用した３−アセチルピリジンを基準として理論値の８０％の収率に相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってよい）であるか、又はＲ1及びＲ2は酸素原子と一緒に環式ケタール（ここでＲ1及びＲ2は一緒になって（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基である）を形成し、ピリジン基は２−、３−又は４−位、好ましくは３−位が置換されている］の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−１−アミノエタン誘導体の製造法であって、
工程（ａ）で、式（Ｖ）のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液又はヒドロキシルアミンの水溶液を用いて、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩（ここでｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）に変換し、
【化２】
工程（ｂ）で、式（ＩＸ）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）
【化３】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不混和性又はわずかに水可溶性又は水不溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）
【化４】
のアセチルピリジントシルオキシムを得、この反応は水と適当な溶媒との２相混合物中で場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行させ、そして
工程（ｃ）で、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ土類金属水酸化物とアルコールとの混合物に加えて式（Ｉ）の化合物に変換し、ここで、“アルコキシド”はＲ1Ｏ-及び／又はＲ2Ｏ-を意味し、そしてアルコールはＲ1ＯＨ及び／又はＲ2ＯＨを意味し、そしてＲ1及びＲ2はそれぞれ式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、
そして、この工程（ａ）ないし（ｃ）のそれぞれを独立して連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
工程（ａ）で、ヒドロキシルアミン、塩化ヒドロキシルアンモニウム又は硫酸ヒドロキシルアンモニウムを使用する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
工程（ａ）で、Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+を意味する、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
工程（ａ）で、Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造法。
【請求項７】
工程（ｂ）で、脱離基ＹがＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項８】
工程（ｂ）で、相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩：
【化５】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造法。
【請求項９】
工程（ｃ）で、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド又はセシウムエトキシドを使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｃ）で、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを先立って乾燥せずに使用する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
式（ＩＸ）：
【化６】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、そしてピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）のアセチルピリジンオキシム金属塩の製造法であって、
式（Ｖ）：
【化７】
のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液を使用して、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩に変換し、工程を連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である、請求項１１又は１２記載の製造法。
【請求項１４】
Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１５】
連続的に行う請求項１１〜１４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１６】
式（ＸＩ）：
【化８】
（式中、ピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）
の化合物の製造法であって、
式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンである）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不溶性又はやや水難溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを得ることを含み、
反応は水と適当な水不溶性溶媒との２相混合物中で進行し、そしてこの反応は場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、
そして工程を連続的又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１７】
１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、そして相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩
【化１１】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
ピリジン基が３−位で置換されている請求項１６又は１７記載の製造法。
【請求項１９】
連続的に行う請求項１６〜１８のいずれか１項記載の製造法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってよい）であるか、又はＲ1及びＲ2は酸素原子と一緒に環式ケタール（ここでＲ1及びＲ2は一緒になって（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基である）を形成し、ピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている］の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−１−アミノエタン誘導体の製造法であって、
工程（ａ）で、式（Ｖ）のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液、又はヒドロキシルアミンの水溶液を用いて、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩（ここでｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）に変換し、
【化２】
工程（ｂ）で、式（ＩＸ）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）
【化３】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不混和性又はわずかに水可溶性又は水不溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）
【化４】
のアセチルピリジントシルオキシムを得るもので、この反応は水と適当な溶媒との２相混合物中で、場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行させ、そして
工程（ｃ）で、化合物（ＸＩ）を、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ土類金属水酸化物とアルコールとの混合物に計量して加えることによりこの式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを、式（Ｉ）の化合物に変換し（ここで、“アルコキシド”とはＲ1Ｏ-及び／又はＲ2Ｏ-を意味し、そしてアルコールとはＲ1ＯＨ及び／又はＲ2ＯＨを意味し、そしてＲ1及びＲ2はそれぞれ式（Ｉ）の化合物で定義した通りである）、
そしてこの工程（ａ）ないし（ｃ）のそれぞれを独立して連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
工程（ａ）で、ヒドロキシルアミン、塩化ヒドロキシルアンモニウム又は硫酸ヒドロキシルアンモニウムを使用する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
工程（ａ）で、Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+を意味する、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
工程（ａ）で、Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造法。
【請求項７】
工程（ｂ）で、脱離基ＹがＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項８】
工程（ｂ）で、相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩：
【化５】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造法。
【請求項９】
工程（ｃ）で、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド又はセシウムエトキシドを使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｃ）で、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを先立って乾燥せずに使用する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
式（ＩＸ）：
【化６】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、そしてピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）のアセチルピリジンオキシム金属塩の製造法であって、
式（Ｖ）：
【化７】
のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液を使用して、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩に変換し、工程を連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である、請求項１１又は１２記載の製造法。
【請求項１４】
Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１５】
連続的に行う請求項１１〜１４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１６】
式（ＸＩ）：
【化８】
（式中、ピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）
の化合物の製造法であって、
式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンである）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不溶性又はやや水難溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを得ることを含み、
反応は水と適当な水不溶性溶媒との２相混合物中で進行し、そしてこの反応は場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、
そして工程を連続的又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１７】
１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、そして相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩
【化１１】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
ピリジン基が３−位で置換されている請求項１６又は１７記載の製造法。
【請求項１９】
連続的に行う請求項１６〜１８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってよい）であるか、又はＲ1及びＲ2は酸素原子と一緒に環式ケタール（ここでＲ1及びＲ2は一緒になって（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基である）を形成し、ピリジン基は２−、３−又は４−位、好ましくは３−位が置換されている］の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−１−アミノエタン誘導体の製造法であって、
工程（ａ）で、式（Ｖ）のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液又はヒドロキシルアミンの水溶液を用いて、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩（ここでｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）に変換し、
【化２】
工程（ｂ）で、式（ＩＸ）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）
【化３】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不混和性又はわずかに水可溶性又は水不溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）
【化４】
のアセチルピリジントシルオキシムを得、この反応は水と適当な溶媒との２相混合物中で場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行させ、そして
工程（ｃ）で、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ土類金属水酸化物とアルコールとの混合物に加えて式（Ｉ）の化合物に変換し、ここで、“アルコキシド”はＲ1Ｏ-及び／又はＲ2Ｏ-を意味し、そしてアルコールはＲ1ＯＨ及び／又はＲ2ＯＨを意味し、そしてＲ1及びＲ2はそれぞれ式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、
そして、この工程（ａ）ないし（ｃ）のそれぞれを独立して連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
工程（ａ）で、ヒドロキシルアミン、塩化ヒドロキシルアンモニウム又は硫酸ヒドロキシルアンモニウムを使用する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
工程（ａ）で、Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+を意味する、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
工程（ａ）で、Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造法。
【請求項７】
工程（ｂ）で、脱離基ＹがＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項８】
工程（ｂ）で、相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩：
【化５】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造法。
【請求項９】
工程（ｃ）で、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド又はセシウムエトキシドを使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｃ）で、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを先立って乾燥せずに使用する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
式（ＩＸ）：
【化６】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、そしてピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）のアセチルピリジンオキシム金属塩の製造法であって、
式（Ｖ）：
【化７】
のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液を使用して、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩に変換し、工程を連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である、請求項１１又は１２記載の製造法。
【請求項１４】
Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１５】
連続的に行う請求項１１〜１４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１６】
式（ＸＩ）：
【化８】
（式中、ピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）
の化合物の製造法であって、
式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンである）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不溶性又はやや水難溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを得ることを含み、
反応は水と適当な水不溶性溶媒との２相混合物中で進行し、そしてこの反応は場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、
そして工程を連続的又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１７】
１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、そして相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩
【化１１】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
ピリジン基が３−位で置換されている請求項１６又は１７記載の製造法。
【請求項１９】
連続的に行う請求項１６〜１８のいずれか１項記載の製造法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここで該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってよい）であるか、又はＲ1及びＲ2は酸素原子と一緒に環式ケタール（ここでＲ1及びＲ2は一緒になって（Ｃ2−Ｃ4）−アルキリデン基である）を形成し、ピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている］の１−（ピリジニル）−１，１−ジアルコキシ−１−アミノエタン誘導体の製造法であって、
工程（ａ）で、式（Ｖ）のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液、又はヒドロキシルアミンの水溶液を用いて、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩（ここでｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンである）に変換し、
【化２】
工程（ｂ）で、式（ＩＸ）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（Ｘ）
【化３】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不混和性又はわずかに水可溶性又は水不溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）
【化４】
のアセチルピリジントシルオキシムを得るもので、この反応は水と適当な溶媒との２相混合物中で、場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行させ、そして
工程（ｃ）で、化合物（ＸＩ）を、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属アルコキシド又はアルカリ土類金属水酸化物とアルコールとの混合物に計量して加えることによりこの式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを、式（Ｉ）の化合物に変換し（ここで、“アルコキシド”とはＲ1Ｏ-及び／又はＲ2Ｏ-を意味し、そしてアルコールとはＲ1ＯＨ及び／又はＲ2ＯＨを意味し、そしてＲ1及びＲ2はそれぞれ式（Ｉ）の化合物で定義した通りである）、
そしてこの工程（ａ）ないし（ｃ）のそれぞれを独立して連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
工程（ａ）で、ヒドロキシルアミン、塩化ヒドロキシルアンモニウム又は硫酸ヒドロキシルアンモニウムを使用する、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
工程（ａ）で、Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+を意味する、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
工程（ａ）で、Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造法。
【請求項７】
工程（ｂ）で、脱離基ＹがＣｌである、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項８】
工程（ｂ）で、相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩：
【化５】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造法。
【請求項９】
工程（ｃ）で、水酸化リチウム、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、水酸化セシウム、セシウムメトキシド又はセシウムエトキシドを使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｃ）で、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを先立って乾燥せずに使用する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
式（ＩＸ）：
【化６】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、そしてピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）のアセチルピリジンオキシム金属塩の製造法であって、
式（Ｖ）：
【化７】
のアセチルピリジンを、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアンモニウム化合物の水溶液を使用して、Ｍn+を含む無機塩基を添加して、式（ＩＸ）のアセチルピリジンオキシム金属塩に変換し、工程を連続的に又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１２】
ピリジン基が３−位で置換されている、請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
Ｍn+がＬｉ+、Ｎａ+、Ｋ+又はＣａ2+である、請求項１１又は１２記載の製造法。
【請求項１４】
Ｍn+を含む無機塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は水酸化カルシウムである、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１５】
連続的に行う請求項１１〜１４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１６】
式（ＸＩ）：
【化８】
（式中、ピリジン基は２−、３−又は４−位で置換されている）
の化合物の製造法であって、
式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、ｎは１又は２、そしてＭn+はアルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンである）のアセチルピリジン金属塩を、脱離基Ｙを含むｐ−トルエンスルホン酸誘導体（ＶＩＩ）：
【化１０】
（式中、ＹはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）の溶液と、水不溶性又はやや水難溶性の適当な溶媒中で反応させて、式（ＸＩ）のアセチルピリジントシルオキシムを得ることを含み、
反応は水と適当な水不溶性溶媒との２相混合物中で進行し、そしてこの反応は場合によっては１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、
そして工程を連続的又はバッチ式で行うことを特徴とする上記の製造法。
【請求項１７】
１種又はそれ以上の相間移動触媒の使用により進行し、そして相間移動触媒が式（ＸＩＩ）の第４級アンモニウム塩、又は式（ＸＩＩＩ）のホスホニウム塩
【化１１】
［式中、Ｒ3ないしＲ10は同じ又は異なり、そしてそれぞれ独立して
ａ）直鎖又は分岐鎖の（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、
ｂ）ベンジル、又は
ｃ）フェニル、そして
Ｘ-はアニオン、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、水酸、硫酸水素、テトラフルオロホウ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝酸、ヘキサフルオロアンチモン酸イオンである］、好ましくは塩化メチルトリブチルアンモニウムである、請求項１６記載の製造法。
【請求項１８】
ピリジン基が３−位で置換されている請求項１６又は１７記載の製造法。
【請求項１９】
連続的に行う請求項１６〜１８のいずれか１項記載の製造法。
【公表番号】特表２００６−５１８７１６（Ｐ２００６−５１８７１６Ａ）
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１６０６（Ｐ２００６−５０１６０６）
【出願日】平成１６年１月２７日（２００４．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０００６４０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０２６
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月２７日（２００４．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０００６４０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０２６
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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