ピリミジン系化合物の製造方法
【課題】 農薬、医薬などの中間体として有用なピリミジン系化合物を、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法で製造する方法を提供すること。
【解決手段】 式（I）で表される化合物と、式（II）で表される化合物とを、ピリジン類の存在下に反応させ、式（III）で表される化合物、式（IV）で表される化合物又はそれらの混合物を製造する方法（式（I）、式（II）、式（III）および式（IV）で表される化合物は、明細書参照）。
【解決手段】 式（I）で表される化合物と、式（II）で表される化合物とを、ピリジン類の存在下に反応させ、式（III）で表される化合物、式（IV）で表される化合物又はそれらの混合物を製造する方法（式（I）、式（II）、式（III）および式（IV）で表される化合物は、明細書参照）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬、医薬等の有効成分の中間体化合物として有用なピリミジン系化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１又は特許文献２には、各々ピリジンスルホンアミド系化合物を含有する除草剤が開示されている。その製造用中間体化合物であるピリミジン系化合物の製造方法については、各文献の実施例に記載があるが、ピリジン類の存在下に行う方法については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開公報EP0232067A2
【特許文献２】欧州特許出願公開公報EP0184385A1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記特許文献に記載されたピリミジン系化合物の製造方法は、操作が煩雑となったり、収率が低かったり、或いは副生成物が生じるなど、工業的には必ずしも満足できない場合もあった。
本発明の目的は、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない、工業的にも有用なピリミジン系化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ピリミジン系化合物の製造方法に関し、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法を見出した。
即ち本発明は、（１）式（I）：
【０００６】
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物と、式（II）：
【０００７】
【化２】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は−ＯＣＣｌ３であり、Ｘ１とＸ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを、ピリジン類の存在下に反応させ、式（III）：
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物、式（IV）：
【０００９】
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物又はそれらの混合物を製造する方法に関する。
【００１０】
（２）また、本発明は、上記（１）に記載の方法により製造した式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【００１１】
【化５】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを反応させ、式（VI）：
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００１３】
（３）また、本発明は、上記（１）に記載の方法により製造した、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（VII）：
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【００１５】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００１６】
（４）また、本発明は、上記（１）に記載の方法により製造した式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【００１７】
【化９】
（式中、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物とを反応させて式（VI）：
【００１８】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物を製造し、更に式（VI）の化合物と、式（VII）：
【００１９】
【化１１】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【００２０】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
（５）また、本発明は、式（VI）：
【００２１】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物と、式（VII）：
【００２２】
【化１４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【００２３】
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、上記式（III）又は式（IV）の化合物を、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法により製造することができる。また、本発明により、上記式（III）又は式（IV）の化合物を製造し、引続いて農薬有効成分として有用な式（VIII）の化合物を操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法により製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に本発明の製造方法につき、詳述する。
【００２６】
【化１６】
【００２７】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は、上記の通りである。
製造方法（１）において、式（II）の化合物の具体例としては、塩化カルボニル（ホスゲン）、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）などが挙げられる。これらの中でも好ましくは塩化カルボニル（ホスゲン）が挙げられる。
製造方法（１）において、式（II）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、式（II）の化合物は1.0から3.0当量、好ましくは1.25から1.75当量である。なお、ここでいう式（II）の化合物1当量は、例えば、式（I）の化合物1 molに対して、塩化カルボニルの場合は1 molに相当し、クロロギ酸トリクロロメチルの場合は0.5 molに相当し、炭酸ビス（トリクロロメチル）の場合は1/3 molに相当する。
製造方法（１）における式（I）の化合物と式（II）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば式（II）の化合物の溶液を予め調製し、そこへ式（I）の化合物を添加してもよいし、式（I）の化合物の溶液を予め調製し、そこへ式（II）の化合物を添加してもよい。好ましくは式（II）の化合物の溶液を予め調製し、そこへ式（I）の化合物を添加することが挙げられる。
【００２８】
製造方法（１）は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル類；ピリジン、キノリンのような含窒素芳香族化合物などが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素類などが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から30重量部、好ましくは10から25重量部である。
【００２９】
製造方法（１）は、ピリジン類の存在下に行うことができる。ピリジン類としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、アルキルで置換されたピリジン、アミノで置換されたピリジン、アルキルアミノで置換されたピリジン、アルキル及びアミノで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられる。置換基を有するピリジン類を使用する場合、ピリジン類への置換基の数は1個から5個までのいずれでもよく、置換基の位置はピリジンの2位から6位のいずれでもよい。ピリジン類としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらのピリジン類の中でも、好ましくは、アルキルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、メチル又はエチルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、ピリジンなどが挙げられる。
ピリジン類の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により、また、製造方法（１）で得られた式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を精製せず、引き続いて下記の製造方法（２）、（３）又は（４）に用いる場合もあることから一概には規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、ピリジン類は0.05から3.0 mol、好ましくは0.075から2.75 molである。
また、ピリジン類は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（I）の化合物、式（II）の化合物、溶媒の添加と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。好ましくは、式（I）の化合物と式（II）の化合物とを混合した後にピリジン類を添加することが挙げられる。
【００３０】
製造方法（１）は、必要に応じ塩基性化合物の存在下に行うことができる。その場合、収率が向上したり、副生成物の生成が抑えられたりするなどの好ましい結果が得られる場合もある。塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、トリノルマルプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリノルマルブチルアミン、トリセカンダリーブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリターシャリーブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N-メチルピロリジンのような鎖状又は環状の脂肪族アミン；N,N-ジメチルアニリンのような芳香族アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン（DBU）；1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］-5-ノネン（DBN）;キノリンなどが挙げられる。塩基性化合物としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの中でも好ましい塩基性化合物としては、鎖状又は環状の脂肪族アミンなどが挙げられ、更に好ましくは、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００３１】
塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により、また、製造方法（１）で得られた式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を精製せず、引き続いて下記の製造方法（２）、（３）又は（４）に用いる場合もあることから一概には規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、塩基性化合物は0.1から7.0当量、好ましくは2.0から5.5当量である。なお、ここでいう塩基性化合物1当量は、式（I）の化合物1 molに対して、例えば、トリエチルアミンのような1価の塩基性化合物の場合は1 molに相当し、炭酸ナトリウムのような2価の塩基性化合物の場合は0.5 molに相当する。
また、塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（I）の化合物、式（II）の化合物、溶媒、ピリジン類と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。好ましくは、ピリジン類と同時に塩基性化合物を添加することが挙げられる。
【００３２】
製造方法（１）の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から50℃、好ましくは10から40℃の範囲で行うことができる。
製造方法（１）の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは1分から3時間である。
製造方法（１）における式（III）又は式（IV）の化合物の生成は、例えば、反応混合物の一部をサンプリングし、反応生成物である式（III）又は式（IV）の化合物とメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類とを反応させて得た式（ａ）：
【００３３】
【化１７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、Ｒａはアルキルである）で表されるアルキルカーバメートを、液体クロマトグラフィーで検出することで確認できる。具体的には、原料となる式（I）の化合物と、上記アルキルカーバメートとのピーク比によって確認することができる。
【００３４】
【化１８】
【００３５】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ及びpは、上記の通りである。
Ｙの具体例としては、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ベンジル、塩素原子などが挙げられる。
製造方法（２）の第１工程は、上記製造方法（１）に準じて行われる。
製造方法（２）の第２工程において、式（V）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、式（V）の化合物は1.0から3.0 mol、好ましくは1.0から1.75 molである。
製造方法（２）の第２工程における式（III）又は式（IV）の化合物と式（V）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば式（V）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第１工程で得られた反応混合物を精製することなく添加してもよいし、第１工程で得られた反応混合物に、式（V）の化合物をそのまま或いは式（V）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、添加してもよい。好ましくは第１工程で得られた反応混合物に、式（V）の化合物を溶媒と混合することなく添加することが挙げられる。
【００３６】
製造方法（２）の第２工程は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から30重量部、好ましくは10から25重量部である。
【００３７】
製造方法（２）の第２工程は、必要に応じピリジン類、塩基性化合物又はそれらの双方の存在下に行うことができる。製造方法（２）の第２工程は、第１工程に引き続き、第１工程で使用したピリジン類又は必要に応じ使用した塩基性化合物が残存する条件下で行うこともできる。また、製造方法（２）の第２工程は、ピリジン類又は塩基性化合物を添加して行うこともできる。ピリジン類や塩基性化合物としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。ピリジン類や塩基性化合物は、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらのピリジン類の中でも、好ましくは、アルキルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、メチル又はエチルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、ピリジンなどが挙げられる。また、塩基性化合物の中でも、好ましくは、鎖状又は環状の脂肪族アミンなどが挙げられ、更に好ましくは、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００３８】
ピリジン類又は塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、ピリジン類又は塩基性化合物の各々の使用量又はそれらの合計使用量は、0.1から3.5当量、好ましくは0.1から3.25当量である。
また、ピリジン類又は塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（III）の化合物、式（IV）の化合物、式（V）の化合物、溶媒と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。また、第１工程でピリジン類及び／又は塩基性化合物を添加し、第２工程で新たに添加することなく、そのまま使用してもよい。
製造方法（２）の第２工程の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から100℃、好ましくは40から80℃の範囲で行うことができる。
製造方法（２）の第２工程の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは30分から3時間である。
【００３９】
【化１９】
【００４０】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは、上記の通りである。
製造方法（３）の第１工程は、上記製造方法（１）に準じて行われる。
製造方法（３）の第２工程において、式（VII）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、式（VII）の化合物は0.9から3.0 mol、好ましくは0.9から1.1 molである。
製造方法（３）の第２工程における式（III）又は式（IV）の化合物と式（VII）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば、式(VII)の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第１工程で得られた反応混合物を精製することなく添加してもよいし、第１工程で得られた反応混合物に、式（VII）の化合物をそのまま或いは式（VII）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、添加してもよい。好ましくは式(VII)の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第１工程で得られた反応混合物を精製することなく添加することが挙げられる。
【００４１】
製造方法（３）の第２工程は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素類などが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から35重量部、好ましくは13から30重量部である。
【００４２】
製造方法（３）の第２工程は、必要に応じピリジン類、塩基性化合物又はそれらの双方の存在下に行うことができる。製造方法（３）の第２工程は、第１工程に引き続き、第１工程で使用したピリジン類又は必要に応じ使用した塩基性化合物が残存する条件下で行うこともできる。また、製造方法（３）の第２工程は、ピリジン類又は塩基性化合物を添加して行うこともできる。ピリジン類や塩基性化合物としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。ピリジン類や塩基性化合物は、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらのピリジン類の中でも、好ましくは、アルキルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、メチル又はエチルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジンが挙げられる。また、塩基性化合物の中でも、好ましくは、鎖状又は環状の脂肪族アミンなどが挙げられ、更に好ましくは、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００４３】
ピリジン類又は塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、ピリジン類又は塩基性化合物各々の使用量又はそれらの合計使用量は2.0から8.5当量、好ましくは2.0から7.5当量である。
また、ピリジン類又は塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（III）の化合物、式（IV）の化合物、式（VII）の化合物、溶媒と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。また、第１工程でピリジン類及び／又は塩基性化合物を添加し、第２工程で新たに添加することなく、そのまま使用してもよい。好ましくは、第１工程でピリジン類及び／又は塩基性化合物を添加し、第２工程で新たに添加することなく、そのまま使用することが挙げられる。
製造方法（３）の第２工程の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から50℃、好ましくは10から40℃程度の範囲で行うことができる。
製造方法（３）の第２工程の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは30分から3時間である。
【００４４】
【化２０】
【００４５】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、p、ｎ及びｍは、上記の通りである。
製造方法（４）の第１工程は上記製造方法（１）に、第２工程は上記製造方法（２）に各々準じて行われる。
製造方法（４）の第３工程において、式（VII）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、式（VII）の化合物は0.9から3.0 mol、好ましくは0.9から1.1 molである。
製造方法（４）の第３工程における式（VI）の化合物と式（VII）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば、式(VII)の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第２工程で得られた反応混合物から分液操作して得られる式（VI）の化合物と溶媒との混合物を添加してもよいし、第２工程で得られた反応混合物から分液操作して得られる式（VI）の化合物と溶媒との混合物に、式（VII）の化合物をそのまま或いは式（VII）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、添加してもよい。好ましくは第２工程で得られた反応混合物から分液操作して得られる式（VI）の化合物と溶媒との混合物に、式（VII）の化合物を溶媒と混合せずに添加することが挙げられる。
【００４６】
製造方法（４）の第３工程は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、上記（１）の製造方法で例示したものなどが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素類などが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から30重量部、好ましくは10から25重量部である。
【００４７】
製造方法（４）の第３工程は、必要に応じピリジン類、塩基性化合物又はそれらの双方の存在下に行うことができる。製造方法（４）の第３工程は、第１工程又は第２工程に引き続き、第１工程又は第２工程で使用したピリジン類又は必要に応じ使用した塩基性化合物が残存する条件下で行うこともできる。また、製造方法（４）の第３工程は、ピリジン類又は塩基性化合物を添加して行うこともできる。ピリジン類や塩基性化合物としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。ピリジン類や塩基性化合物は、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、DBUなどが挙げられ、更に好ましくは炭酸カリウム、DBUなどが挙げられ、更に好ましくは、炭酸カリウムなどが挙げられる。また、塩基性化合物が常温で固体の場合には、必要に応じて粉砕して微粉末として使用すると反応性が高くなり、収率が向上するなど、さらに好ましい場合もある。
ピリジン類又は塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、ピリジン類又は塩基性化合物の各々の使用量又はそれらの合計使用量は0.5から4.0当量、好ましくは1.0から2.2当量である。
【００４８】
また、ピリジン類又は塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（VI）の化合物、式（VII）の化合物、溶媒と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。また、第１工程でピリジン類又は塩基性化合物を添加し、第２工程又は第３工程で新たに添加することなく使用してもよい。
製造方法（４）の第３工程の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から100℃、好ましくは40から80℃の範囲で行うことができる。
製造方法（４）の第３工程の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは30分から3時間である。
【００４９】
次に本発明の望ましい態様の一例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（ａ）予め式（II）の化合物と塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンとを混合し、そこへ式（I）の化合物を単独で或いは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンと共に添加した後、3-メチルピリジンとトリエチルアミンを添加して、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を製造する、上記製造方法（１）の方法。
（ｂ）予め式（II）の化合物と塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンとを混合し、そこへ式（I）の化合物を単独で或いは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンと共に添加した後、3-メチルピリジンとトリエチルアミンを添加して、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を含有する反応混合物を製造し、当該反応混合物を、予め式（VII）の化合物と塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンとを混合したところへ添加し、式（VIII）の化合物を製造する、上記製造方法（３）の方法。
【００５０】
（ｃ）式（VI）の化合物と、式（VII）の化合物とを反応させ、式（VIII）の化合物を製造する方法。
（ｄ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（１）の方法。
（ｅ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（２）の方法。
（ｆ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（VII）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（３）の方法。
（ｇ）ピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンである上記製造方法（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の方法。
（ｈ）ピリジン類が３−メチルピリジンであり、塩基性化合物がトリエチルアミンである上記製造方法（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の方法。
（ｉ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行い、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（４）の方法。
（ｊ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応で用いるピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、それらの反応で用いる塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンであり、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応で用いる塩基性化合物が炭酸カリウムである上記製造方法（ｉ）の方法。
（ｋ）式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（ｃ）の方法。
（ｌ）塩基性化合物が炭酸カリウムである上記製造方法（ｋ）の方法。
【００５１】
（ｍ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させ、式（III）の化合物を製造する、上記製造方法（１）の方法。
（ｎ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させて製造した式（III）の化合物と、式（V）の化合物とを反応させ、式（VI）の化合物を製造する、上記製造方法（２）の方法。
（ｏ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させて製造した式（III）の化合物と、式（VII）の化合物とを反応させ、式（VIII）の化合物を製造する、上記製造方法（３）の方法。
（ｐ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させて製造した式（III）の化合物と、式（V）の化合物とを反応させて式(VI)の化合物を製造し、その式（VI）の化合物と、式（VII）の化合物とを反応させ、式（VIII）の化合物の製造する、上記製造方法（４）の方法。
【００５２】
（ｑ）Ｒ１及びＲ２が同時にメトキシである上記製造方法（１）、（２）、（３）、（４）又は（ｃ）の方法。
（ｒ）Ｒ１及びＲ２が同時にメトキシであり、Ｒ３がジメチルアミノカルボニルであるかトリフルオロメチルであり、ｎ及びｍが各々0である上記製造方法（３）、（４）又は（ｃ）の方法。
【実施例】
【００５３】
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。以下、製造方法の例を記載する。
なお、1H-NMRとはプロトンの核磁気共鳴分光法（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy）であり、化合物の同定に用いた化学シフト（Chemical Shift，δ）の測定データを記載する。溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣl３）を使用して測定した。
また、GC/MSとはガスクロマトグラフィー／質量分析法（Gas Chromatography／Mass Spectrometry）であり、m/zとは質量／電荷数であり、EIとは電子衝撃イオン化法（Electron Ionization）であり、LC/MSとは液体クロマトグラフィー／質量分析法（Liquid Chromatography／Mass Spectrometry）であり、FABとは高速原子衝撃法（Fast Atom Bombardment）であり、それぞれ化合物の同定に用いた測定データを記載する。
実施例1
(1) 四ツ口フラスコ（以下、反応槽Ａ）に、予め調製した14.4 wt%-塩化カルボニル/1,2-ジクロロエタン溶液 410 gと1,2-ジクロロエタン 1050 gを投入し、更に攪拌下で2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 63.7 g(純度97.3%)を投入した。その後、トリエチルアミン182 gと3-メチルピリジン74 gの混合溶液を15分間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて30分間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。その生成の確認は、反応混合物から反応液2〜3滴を分取し、無水メタノール約1 mL中に投入して、メチルカーバメート化し、メチル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートが得られることを液体クロマトグラフィーにて分析することにより行った。
(2) 別の四ツ口フラスコ（以下、反応槽Ｂ）に、2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド 90.6 g(純度96.0 %)と1,2-ジクロロエタン 300 gを投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を攪拌下、反応槽Ａから反応槽Ｂへポンプフィードした。フィード後、反応槽Ａを1,2-ジクロロエタン100 gで洗浄し、この洗浄液も反応槽Ｂにフィードした。その後、室温で30分間攪拌した。反応混合物を底抜きコック付の四つ口フラスコに入れ、水で抽出した。得られた水層と有機層のうち、有機層を濃硫酸で洗浄し、次いで水で洗浄した。これらの洗浄液を合わせ、そこに、前述の水層を攪拌下添加し、固体を析出させた。得られた固体をブフナーロート（Buchner funnel）でろ過し、2回水洗した。得られた固体を温風乾燥機中で乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド133.4 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、81%であった。
【００５４】
実施例2
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した4.3 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 704.88 gと塩化メチレン51.15 gを投入し、更に水冷下20℃で攪拌しながら2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 31.00 gを投入した。その後、トリエチルアミン90.9 gと3-メチルピリジン1.86 gの混合溶液を30℃以下に保ちながら30分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。その生成の確認は、上記実施例１と同様に行った。
(2) 別の四ツ口フラスコに、2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド43.95 gと塩化メチレン 145.03 gを投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を攪拌下30℃以下で滴下した。滴下終了後、室温で1時間反応させた。反応混合物に水を投入し、攪拌、静置した後、上部の水層を分液した。水層に硫酸を加え、pH 3〜4に調整した。生成したスラリーをブフナーロートでろ過し、結晶を得た。結晶を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド68.88 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
【００５５】
実施例3
(1) 四ツ口フラスコに1,2-ジクロロエタン175 gとクロロギ酸トリクロロメチル7.4 gを投入し、ここへ2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 7.78 gを投入した。その後、トリエチルアミン 15.2 gと3-メチルピリジン 0.46 gの混合溶液を氷冷下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温にて30分間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、フェノール4.94 gを投入し、50℃で1時間反応させた。反応溶液に希塩酸を加え、攪拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた1,2-ジクロロエタン溶液を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した。その後、ろ液から減圧下で1,2-ジクロロエタンを留去し、残渣を乾燥して、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート15.64 g (純度83.6%)を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、95%であった。
【００５６】
実施例4
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した15.1 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 429 gと塩化メチレン 554 gとを投入し、氷冷下で20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン77.6 gを投入した。ここへトリエチルアミン 116.4 gと3-メチルピリジン 4.8 gの混合溶液を氷冷下20℃以下を保ちながらロータリーポンプにて導入した。導入後、室温にて30分間撹拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物にフェノール 49.5 gを投入し、1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え攪拌し、静置し、上層の水層を分液除去し、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートの塩化メチレン溶液を得た。
(3) 上記工程(2)で得た塩化メチレン溶液を、別の四ツ口フラスコに投入し、ここへ2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド108.9 g、及び微粉末の炭酸カリウム 69.1 gを投入し、1時間加熱還流した。その後、水を加え攪拌し、静置した。下層の有機層を分液除去して、水層にpHが3以下となるよう濃塩酸を滴下し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、水で洗浄した後乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド 178.7 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、87%であった。
【００５７】
実施例5
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した5.50 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 576.0 gを投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 31.0 gを投入した。その後、トリエチルアミン90.9 gと3-メチルピリジン1.86 gの混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で1時間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 別の四ツ口フラスコに、3-トリフルオロメチルピリジン-2-スルホンアミド44.5 g(純度96.4%)とクロロベンゼン 178.6 gを投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を30℃以下で投入した。投入後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を投入し、クロロベンゼン層を分液除去した。水層に硫酸を滴下し、pH を2.2〜2.5に調整して、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-3-[(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)スルホニル]ウレア68.5 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
【００５８】
実施例6
(1) 四ツ口フラスコに、塩化メチレン185 gとクロロギ酸トリクロロメチル7.4 gを投入し、ここへ2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン7.76 gを投入した。その後、トリエチルアミン12.7 gと3-メチルピリジン0.46 gの混合溶液を、氷冷下20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温にて30分間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物にフェノール 7.1 gを投入し、1時間加熱還流した。反応混合物を希塩酸にて洗浄後静置し、上層の水層を分液除去し、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートの塩化メチレン溶液を得た。
(3) 上記工程(2)で得た塩化メチレン溶液を、別の四ツ口フラスコに投入し、ここへ2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド11.5 g、及び微粉末の炭酸カリウム 6.91 gを投入し、1時間加熱還流した。その後、水を加え攪拌し、静置し、下層の有機層を分液除去した。この有機層に水を加え攪拌し、静置し、下層の有機層を再度分液除去した。得られた全ての水層を一纏めにし、pHが3以下となるよう濃塩酸を滴下し結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、水洗した後乾燥して、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド19.3 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、94%であった。
【００５９】
実施例7
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した3.9 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 572.2 g を投入し、20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得られた反応混合物をセライトを用いてろ過し不溶解物を除去した。その後、減圧下塩化メチレン及び、トリエチルアミンを留去した。次いで、減圧蒸留を行い、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート12.8 g(2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は47%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 5.85 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), GC/MS m/z (EI+) = 181
【００６０】
実施例8
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した5.5 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 1336.9 g を投入し、20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 71.7 g を投入した。その後、トリエチルアミン 209.5 g と3-メチルピリジン 4.3 g の混合溶液を氷水冷却下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得られた反応混合物を、セライトを用いてろ過し不溶解物を除去した。その後、減圧下クロロベンゼン及び、トリエチルアミンを留去した。次いで、減圧蒸留を行い、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート13.4 g(2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は16％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 5.85 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), GC/MS m/z (EI+) = 181
【００６１】
実施例9
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した13.8 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 161.6 g と塩化メチレン 410 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、メタノール 5.04 g を投入し室温で30分間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した。その後、減圧下で塩化メチレンを留去し、乾燥して、メチル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート 36.6 g (純度 85.1%) を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、97%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 7.52 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 214
このことにより、上記工程(1)で4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアナートが生成していることがわかる。
【００６２】
実施例10
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した9.2 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 258.7 g とクロロベンゼン 126 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、メタノール 5.04 g を投入し室温で30分間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した。その後、減圧下でクロロベンゼンを留去し、乾燥して、メチル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート 37.7 g (純度 84.8%) を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、97%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 7.62 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 214
このことにより、上記工程(1)で4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアナートが生成していることがわかる。
【００６３】
実施例11
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した3.9 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 572.2 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。
(2) 別の四ツロフラスコに、2-アミノスルホニル-N, N-ジメチルニコチンアミド 32.7 g と塩化メチレン 108.8 g を投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を30℃以下で投入した。投入後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を投入し、塩化メチレン層を分液除去した。得られた水層に濃塩酸を滴下し、水層を酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド56.5 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、91%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.70-8.68 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 411
【００６４】
実施例12
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した9.2 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 258.7 g とクロロベンゼン 126 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で1時間撹拌した。
(2) 別の四ツロフラスコに、3-トリフルオロメチルピリジン-2-スルホンアミド 32.3 g とクロロベンゼン 134.2 g を投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を30℃以下で投入した。投入後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を投入し、クロロベンゼン層を分液除去した。得られた水層に濃塩酸を滴下し、水層を酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-3-[(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)スルホニル]ウレア 51.6 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.79-8.77 (m, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), LC/MS m/z (FAB+) = 408
【００６５】
実施例13
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した13.8 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 419.6 g と塩化メチレン 406 g を投入し、20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 69.9 g を投入した。その後、トリエチルアミン 107.1 g と3-メチルピリジン 4.2 g の混合溶液を氷水冷却下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、フェノール44.5 g を投入し、１時間加熱還流した。反応溶液に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去し、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートの塩化メチレン溶液を得た。本工程で得た反応溶液を均等に3分割し、以後の反応に使用した。
(3) 上記工程(2)で得た反応溶液の1/3に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した。その後、減圧下で塩化メチレンを留去し、乾燥して、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート 46.6 g (純度 84.1%) を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、95%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 7.85 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), LC/MS m/z (FAB+) = 276
(4) 上記工程(2)で得た反応溶液の1/3に、2-アミノスルホニル-N, N-ジメチルニコチンアミド 32.7 g と微粉末の炭酸カリウム 20.7 g を投入し、1時間加熱還流した。反応混合物に水を投入し、有機層を分液除去した。この有機層に水を加え撹拌し、静置し有機層を再度分液除去した。得られた水層を一纏めにし、濃塩酸を滴下して酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド 54.1 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、88%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.70-8.68 (m, 1H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.57-7.43 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 411
(5) 上記工程(2)で得た反応溶液の1/3に、3-トリフルオロメチルピリジン-2-スルホンアミド 32.3 g と微粉末の炭酸カリウム 20.7 g を投入し、1時間加熱還流した。反応混合物に水を投入し、有機層を分液除去した。この有機層に水を加え撹拌、静置し有機層を再度分液除去した。得られた水層を一纏めにし、濃塩酸を滴下して酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-3-[(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)スルホニル]ウレア 51.2 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), LC/MS m/z (FAB+) = 408
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明により、式（III）又は式(IV)の化合物を簡便な操作で且つ高収率で製造することができる。そして、農薬有効成分として有用な式（VIII）の化合物などのスルホニルウレア系化合物を、高収率且つ少ない不純物で簡便に製造できるため、産業上の利用可能性は極めて高い。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬、医薬等の有効成分の中間体化合物として有用なピリミジン系化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１又は特許文献２には、各々ピリジンスルホンアミド系化合物を含有する除草剤が開示されている。その製造用中間体化合物であるピリミジン系化合物の製造方法については、各文献の実施例に記載があるが、ピリジン類の存在下に行う方法については開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開公報EP0232067A2
【特許文献２】欧州特許出願公開公報EP0184385A1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記特許文献に記載されたピリミジン系化合物の製造方法は、操作が煩雑となったり、収率が低かったり、或いは副生成物が生じるなど、工業的には必ずしも満足できない場合もあった。
本発明の目的は、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない、工業的にも有用なピリミジン系化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ピリミジン系化合物の製造方法に関し、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法を見出した。
即ち本発明は、（１）式（I）：
【０００６】
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物と、式（II）：
【０００７】
【化２】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は−ＯＣＣｌ３であり、Ｘ１とＸ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを、ピリジン類の存在下に反応させ、式（III）：
【０００８】
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物、式（IV）：
【０００９】
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物又はそれらの混合物を製造する方法に関する。
【００１０】
（２）また、本発明は、上記（１）に記載の方法により製造した式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【００１１】
【化５】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを反応させ、式（VI）：
【００１２】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００１３】
（３）また、本発明は、上記（１）に記載の方法により製造した、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（VII）：
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【００１５】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
【００１６】
（４）また、本発明は、上記（１）に記載の方法により製造した式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【００１７】
【化９】
（式中、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物とを反応させて式（VI）：
【００１８】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物を製造し、更に式（VI）の化合物と、式（VII）：
【００１９】
【化１１】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【００２０】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
（５）また、本発明は、式（VI）：
【００２１】
【化１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物と、式（VII）：
【００２２】
【化１４】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【００２３】
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法に関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、上記式（III）又は式（IV）の化合物を、操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法により製造することができる。また、本発明により、上記式（III）又は式（IV）の化合物を製造し、引続いて農薬有効成分として有用な式（VIII）の化合物を操作が簡便で且つ高収率で、副生成物の少ない方法により製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に本発明の製造方法につき、詳述する。
【００２６】
【化１６】
【００２７】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は、上記の通りである。
製造方法（１）において、式（II）の化合物の具体例としては、塩化カルボニル（ホスゲン）、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）などが挙げられる。これらの中でも好ましくは塩化カルボニル（ホスゲン）が挙げられる。
製造方法（１）において、式（II）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、式（II）の化合物は1.0から3.0当量、好ましくは1.25から1.75当量である。なお、ここでいう式（II）の化合物1当量は、例えば、式（I）の化合物1 molに対して、塩化カルボニルの場合は1 molに相当し、クロロギ酸トリクロロメチルの場合は0.5 molに相当し、炭酸ビス（トリクロロメチル）の場合は1/3 molに相当する。
製造方法（１）における式（I）の化合物と式（II）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば式（II）の化合物の溶液を予め調製し、そこへ式（I）の化合物を添加してもよいし、式（I）の化合物の溶液を予め調製し、そこへ式（II）の化合物を添加してもよい。好ましくは式（II）の化合物の溶液を予め調製し、そこへ式（I）の化合物を添加することが挙げられる。
【００２８】
製造方法（１）は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル類；ピリジン、キノリンのような含窒素芳香族化合物などが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素類などが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から30重量部、好ましくは10から25重量部である。
【００２９】
製造方法（１）は、ピリジン類の存在下に行うことができる。ピリジン類としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、アルキルで置換されたピリジン、アミノで置換されたピリジン、アルキルアミノで置換されたピリジン、アルキル及びアミノで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられる。置換基を有するピリジン類を使用する場合、ピリジン類への置換基の数は1個から5個までのいずれでもよく、置換基の位置はピリジンの2位から6位のいずれでもよい。ピリジン類としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらのピリジン類の中でも、好ましくは、アルキルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、メチル又はエチルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、ピリジンなどが挙げられる。
ピリジン類の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により、また、製造方法（１）で得られた式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を精製せず、引き続いて下記の製造方法（２）、（３）又は（４）に用いる場合もあることから一概には規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、ピリジン類は0.05から3.0 mol、好ましくは0.075から2.75 molである。
また、ピリジン類は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（I）の化合物、式（II）の化合物、溶媒の添加と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。好ましくは、式（I）の化合物と式（II）の化合物とを混合した後にピリジン類を添加することが挙げられる。
【００３０】
製造方法（１）は、必要に応じ塩基性化合物の存在下に行うことができる。その場合、収率が向上したり、副生成物の生成が抑えられたりするなどの好ましい結果が得られる場合もある。塩基性化合物としては、例えば、トリエチルアミン、トリノルマルプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリノルマルブチルアミン、トリセカンダリーブチルアミン、トリイソブチルアミン、トリターシャリーブチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N-メチルピロリジンのような鎖状又は環状の脂肪族アミン；N,N-ジメチルアニリンのような芳香族アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン（DBU）；1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］-5-ノネン（DBN）;キノリンなどが挙げられる。塩基性化合物としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの中でも好ましい塩基性化合物としては、鎖状又は環状の脂肪族アミンなどが挙げられ、更に好ましくは、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００３１】
塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により、また、製造方法（１）で得られた式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を精製せず、引き続いて下記の製造方法（２）、（３）又は（４）に用いる場合もあることから一概には規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、塩基性化合物は0.1から7.0当量、好ましくは2.0から5.5当量である。なお、ここでいう塩基性化合物1当量は、式（I）の化合物1 molに対して、例えば、トリエチルアミンのような1価の塩基性化合物の場合は1 molに相当し、炭酸ナトリウムのような2価の塩基性化合物の場合は0.5 molに相当する。
また、塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（I）の化合物、式（II）の化合物、溶媒、ピリジン類と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。好ましくは、ピリジン類と同時に塩基性化合物を添加することが挙げられる。
【００３２】
製造方法（１）の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から50℃、好ましくは10から40℃の範囲で行うことができる。
製造方法（１）の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは1分から3時間である。
製造方法（１）における式（III）又は式（IV）の化合物の生成は、例えば、反応混合物の一部をサンプリングし、反応生成物である式（III）又は式（IV）の化合物とメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類とを反応させて得た式（ａ）：
【００３３】
【化１７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りであり、Ｒａはアルキルである）で表されるアルキルカーバメートを、液体クロマトグラフィーで検出することで確認できる。具体的には、原料となる式（I）の化合物と、上記アルキルカーバメートとのピーク比によって確認することができる。
【００３４】
【化１８】
【００３５】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ及びpは、上記の通りである。
Ｙの具体例としては、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ベンジル、塩素原子などが挙げられる。
製造方法（２）の第１工程は、上記製造方法（１）に準じて行われる。
製造方法（２）の第２工程において、式（V）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、式（V）の化合物は1.0から3.0 mol、好ましくは1.0から1.75 molである。
製造方法（２）の第２工程における式（III）又は式（IV）の化合物と式（V）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば式（V）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第１工程で得られた反応混合物を精製することなく添加してもよいし、第１工程で得られた反応混合物に、式（V）の化合物をそのまま或いは式（V）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、添加してもよい。好ましくは第１工程で得られた反応混合物に、式（V）の化合物を溶媒と混合することなく添加することが挙げられる。
【００３６】
製造方法（２）の第２工程は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から30重量部、好ましくは10から25重量部である。
【００３７】
製造方法（２）の第２工程は、必要に応じピリジン類、塩基性化合物又はそれらの双方の存在下に行うことができる。製造方法（２）の第２工程は、第１工程に引き続き、第１工程で使用したピリジン類又は必要に応じ使用した塩基性化合物が残存する条件下で行うこともできる。また、製造方法（２）の第２工程は、ピリジン類又は塩基性化合物を添加して行うこともできる。ピリジン類や塩基性化合物としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。ピリジン類や塩基性化合物は、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらのピリジン類の中でも、好ましくは、アルキルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、メチル又はエチルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、ピリジンなどが挙げられる。また、塩基性化合物の中でも、好ましくは、鎖状又は環状の脂肪族アミンなどが挙げられ、更に好ましくは、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００３８】
ピリジン類又は塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、ピリジン類又は塩基性化合物の各々の使用量又はそれらの合計使用量は、0.1から3.5当量、好ましくは0.1から3.25当量である。
また、ピリジン類又は塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（III）の化合物、式（IV）の化合物、式（V）の化合物、溶媒と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。また、第１工程でピリジン類及び／又は塩基性化合物を添加し、第２工程で新たに添加することなく、そのまま使用してもよい。
製造方法（２）の第２工程の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から100℃、好ましくは40から80℃の範囲で行うことができる。
製造方法（２）の第２工程の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは30分から3時間である。
【００３９】
【化１９】
【００４０】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは、上記の通りである。
製造方法（３）の第１工程は、上記製造方法（１）に準じて行われる。
製造方法（３）の第２工程において、式（VII）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、式（VII）の化合物は0.9から3.0 mol、好ましくは0.9から1.1 molである。
製造方法（３）の第２工程における式（III）又は式（IV）の化合物と式（VII）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば、式(VII)の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第１工程で得られた反応混合物を精製することなく添加してもよいし、第１工程で得られた反応混合物に、式（VII）の化合物をそのまま或いは式（VII）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、添加してもよい。好ましくは式(VII)の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第１工程で得られた反応混合物を精製することなく添加することが挙げられる。
【００４１】
製造方法（３）の第２工程は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素類などが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から35重量部、好ましくは13から30重量部である。
【００４２】
製造方法（３）の第２工程は、必要に応じピリジン類、塩基性化合物又はそれらの双方の存在下に行うことができる。製造方法（３）の第２工程は、第１工程に引き続き、第１工程で使用したピリジン類又は必要に応じ使用した塩基性化合物が残存する条件下で行うこともできる。また、製造方法（３）の第２工程は、ピリジン類又は塩基性化合物を添加して行うこともできる。ピリジン類や塩基性化合物としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。ピリジン類や塩基性化合物は、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらのピリジン類の中でも、好ましくは、アルキルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、メチル又はエチルで置換されたピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジン、ピリジンなどが挙げられ、更に好ましくは、3-メチルピリジンが挙げられる。また、塩基性化合物の中でも、好ましくは、鎖状又は環状の脂肪族アミンなどが挙げられ、更に好ましくは、トリエチルアミンなどが挙げられる。
【００４３】
ピリジン類又は塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、ピリジン類又は塩基性化合物各々の使用量又はそれらの合計使用量は2.0から8.5当量、好ましくは2.0から7.5当量である。
また、ピリジン類又は塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（III）の化合物、式（IV）の化合物、式（VII）の化合物、溶媒と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。また、第１工程でピリジン類及び／又は塩基性化合物を添加し、第２工程で新たに添加することなく、そのまま使用してもよい。好ましくは、第１工程でピリジン類及び／又は塩基性化合物を添加し、第２工程で新たに添加することなく、そのまま使用することが挙げられる。
製造方法（３）の第２工程の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から50℃、好ましくは10から40℃程度の範囲で行うことができる。
製造方法（３）の第２工程の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは30分から3時間である。
【００４４】
【化２０】
【００４５】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、p、ｎ及びｍは、上記の通りである。
製造方法（４）の第１工程は上記製造方法（１）に、第２工程は上記製造方法（２）に各々準じて行われる。
製造方法（４）の第３工程において、式（VII）の化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1 molに対して、式（VII）の化合物は0.9から3.0 mol、好ましくは0.9から1.1 molである。
製造方法（４）の第３工程における式（VI）の化合物と式（VII）の化合物とは任意の順序で添加混合できるが、例えば、式(VII)の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、そこへ第２工程で得られた反応混合物から分液操作して得られる式（VI）の化合物と溶媒との混合物を添加してもよいし、第２工程で得られた反応混合物から分液操作して得られる式（VI）の化合物と溶媒との混合物に、式（VII）の化合物をそのまま或いは式（VII）の化合物と溶媒との混合物を予め調製し、添加してもよい。好ましくは第２工程で得られた反応混合物から分液操作して得られる式（VI）の化合物と溶媒との混合物に、式（VII）の化合物を溶媒と混合せずに添加することが挙げられる。
【００４６】
製造方法（４）の第３工程は、溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、上記（１）の製造方法で例示したものなどが挙げられる。溶媒としては、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの溶媒の中でも、好ましくはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素類などが挙げられ、更に好ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
溶媒の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1重量部に対して、溶媒は3から30重量部、好ましくは10から25重量部である。
【００４７】
製造方法（４）の第３工程は、必要に応じピリジン類、塩基性化合物又はそれらの双方の存在下に行うことができる。製造方法（４）の第３工程は、第１工程又は第２工程に引き続き、第１工程又は第２工程で使用したピリジン類又は必要に応じ使用した塩基性化合物が残存する条件下で行うこともできる。また、製造方法（４）の第３工程は、ピリジン類又は塩基性化合物を添加して行うこともできる。ピリジン類や塩基性化合物としては、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、例えば、上記製造方法（１）で例示したものなどが挙げられる。ピリジン類や塩基性化合物は、これらの1種又は2種以上を適宜選択することができる。これらの中でも、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、DBUなどが挙げられ、更に好ましくは炭酸カリウム、DBUなどが挙げられ、更に好ましくは、炭酸カリウムなどが挙げられる。また、塩基性化合物が常温で固体の場合には、必要に応じて粉砕して微粉末として使用すると反応性が高くなり、収率が向上するなど、さらに好ましい場合もある。
ピリジン類又は塩基性化合物の使用量は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、式（I）の化合物1当量に対して、ピリジン類又は塩基性化合物の各々の使用量又はそれらの合計使用量は0.5から4.0当量、好ましくは1.0から2.2当量である。
【００４８】
また、ピリジン類又は塩基性化合物は、任意の順序で添加混合できるが、例えば式（VI）の化合物、式（VII）の化合物、溶媒と相前後して添加してもよいし、それらの何れか或いは全てと同時に添加してもよい。また、第１工程でピリジン類又は塩基性化合物を添加し、第２工程又は第３工程で新たに添加することなく使用してもよい。
製造方法（４）の第３工程の反応温度は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、また、任意に加熱や冷却を行ってもよいが、通常、0から100℃、好ましくは40から80℃の範囲で行うことができる。
製造方法（４）の第３工程の反応時間は、原料、溶媒の種類、反応条件の相違により一概に規定できないが、通常、1分から24時間、好ましくは30分から3時間である。
【００４９】
次に本発明の望ましい態様の一例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（ａ）予め式（II）の化合物と塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンとを混合し、そこへ式（I）の化合物を単独で或いは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンと共に添加した後、3-メチルピリジンとトリエチルアミンを添加して、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を製造する、上記製造方法（１）の方法。
（ｂ）予め式（II）の化合物と塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンとを混合し、そこへ式（I）の化合物を単独で或いは、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンと共に添加した後、3-メチルピリジンとトリエチルアミンを添加して、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物を含有する反応混合物を製造し、当該反応混合物を、予め式（VII）の化合物と塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン又はクロロベンゼンとを混合したところへ添加し、式（VIII）の化合物を製造する、上記製造方法（３）の方法。
【００５０】
（ｃ）式（VI）の化合物と、式（VII）の化合物とを反応させ、式（VIII）の化合物を製造する方法。
（ｄ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（１）の方法。
（ｅ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（２）の方法。
（ｆ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（VII）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（３）の方法。
（ｇ）ピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンである上記製造方法（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の方法。
（ｈ）ピリジン類が３−メチルピリジンであり、塩基性化合物がトリエチルアミンである上記製造方法（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）の方法。
（ｉ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行い、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（４）の方法。
（ｊ）式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応で用いるピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、それらの反応で用いる塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンであり、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応で用いる塩基性化合物が炭酸カリウムである上記製造方法（ｉ）の方法。
（ｋ）式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする上記製造方法（ｃ）の方法。
（ｌ）塩基性化合物が炭酸カリウムである上記製造方法（ｋ）の方法。
【００５１】
（ｍ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させ、式（III）の化合物を製造する、上記製造方法（１）の方法。
（ｎ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させて製造した式（III）の化合物と、式（V）の化合物とを反応させ、式（VI）の化合物を製造する、上記製造方法（２）の方法。
（ｏ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させて製造した式（III）の化合物と、式（VII）の化合物とを反応させ、式（VIII）の化合物を製造する、上記製造方法（３）の方法。
（ｐ）式（I）の化合物と式（II）の化合物とをピリジン類の存在下に反応させて製造した式（III）の化合物と、式（V）の化合物とを反応させて式(VI)の化合物を製造し、その式（VI）の化合物と、式（VII）の化合物とを反応させ、式（VIII）の化合物の製造する、上記製造方法（４）の方法。
【００５２】
（ｑ）Ｒ１及びＲ２が同時にメトキシである上記製造方法（１）、（２）、（３）、（４）又は（ｃ）の方法。
（ｒ）Ｒ１及びＲ２が同時にメトキシであり、Ｒ３がジメチルアミノカルボニルであるかトリフルオロメチルであり、ｎ及びｍが各々0である上記製造方法（３）、（４）又は（ｃ）の方法。
【実施例】
【００５３】
次に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。以下、製造方法の例を記載する。
なお、1H-NMRとはプロトンの核磁気共鳴分光法（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy）であり、化合物の同定に用いた化学シフト（Chemical Shift，δ）の測定データを記載する。溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣl３）を使用して測定した。
また、GC/MSとはガスクロマトグラフィー／質量分析法（Gas Chromatography／Mass Spectrometry）であり、m/zとは質量／電荷数であり、EIとは電子衝撃イオン化法（Electron Ionization）であり、LC/MSとは液体クロマトグラフィー／質量分析法（Liquid Chromatography／Mass Spectrometry）であり、FABとは高速原子衝撃法（Fast Atom Bombardment）であり、それぞれ化合物の同定に用いた測定データを記載する。
実施例1
(1) 四ツ口フラスコ（以下、反応槽Ａ）に、予め調製した14.4 wt%-塩化カルボニル/1,2-ジクロロエタン溶液 410 gと1,2-ジクロロエタン 1050 gを投入し、更に攪拌下で2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 63.7 g(純度97.3%)を投入した。その後、トリエチルアミン182 gと3-メチルピリジン74 gの混合溶液を15分間かけて滴下した。滴下終了後、室温にて30分間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。その生成の確認は、反応混合物から反応液2〜3滴を分取し、無水メタノール約1 mL中に投入して、メチルカーバメート化し、メチル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートが得られることを液体クロマトグラフィーにて分析することにより行った。
(2) 別の四ツ口フラスコ（以下、反応槽Ｂ）に、2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド 90.6 g(純度96.0 %)と1,2-ジクロロエタン 300 gを投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を攪拌下、反応槽Ａから反応槽Ｂへポンプフィードした。フィード後、反応槽Ａを1,2-ジクロロエタン100 gで洗浄し、この洗浄液も反応槽Ｂにフィードした。その後、室温で30分間攪拌した。反応混合物を底抜きコック付の四つ口フラスコに入れ、水で抽出した。得られた水層と有機層のうち、有機層を濃硫酸で洗浄し、次いで水で洗浄した。これらの洗浄液を合わせ、そこに、前述の水層を攪拌下添加し、固体を析出させた。得られた固体をブフナーロート（Buchner funnel）でろ過し、2回水洗した。得られた固体を温風乾燥機中で乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド133.4 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、81%であった。
【００５４】
実施例2
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した4.3 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 704.88 gと塩化メチレン51.15 gを投入し、更に水冷下20℃で攪拌しながら2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 31.00 gを投入した。その後、トリエチルアミン90.9 gと3-メチルピリジン1.86 gの混合溶液を30℃以下に保ちながら30分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で2時間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。その生成の確認は、上記実施例１と同様に行った。
(2) 別の四ツ口フラスコに、2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド43.95 gと塩化メチレン 145.03 gを投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を攪拌下30℃以下で滴下した。滴下終了後、室温で1時間反応させた。反応混合物に水を投入し、攪拌、静置した後、上部の水層を分液した。水層に硫酸を加え、pH 3〜4に調整した。生成したスラリーをブフナーロートでろ過し、結晶を得た。結晶を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド68.88 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
【００５５】
実施例3
(1) 四ツ口フラスコに1,2-ジクロロエタン175 gとクロロギ酸トリクロロメチル7.4 gを投入し、ここへ2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 7.78 gを投入した。その後、トリエチルアミン 15.2 gと3-メチルピリジン 0.46 gの混合溶液を氷冷下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温にて30分間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、フェノール4.94 gを投入し、50℃で1時間反応させた。反応溶液に希塩酸を加え、攪拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた1,2-ジクロロエタン溶液を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した。その後、ろ液から減圧下で1,2-ジクロロエタンを留去し、残渣を乾燥して、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート15.64 g (純度83.6%)を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、95%であった。
【００５６】
実施例4
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した15.1 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 429 gと塩化メチレン 554 gとを投入し、氷冷下で20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン77.6 gを投入した。ここへトリエチルアミン 116.4 gと3-メチルピリジン 4.8 gの混合溶液を氷冷下20℃以下を保ちながらロータリーポンプにて導入した。導入後、室温にて30分間撹拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物にフェノール 49.5 gを投入し、1時間加熱還流した。反応混合物に水を加え攪拌し、静置し、上層の水層を分液除去し、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートの塩化メチレン溶液を得た。
(3) 上記工程(2)で得た塩化メチレン溶液を、別の四ツ口フラスコに投入し、ここへ2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド108.9 g、及び微粉末の炭酸カリウム 69.1 gを投入し、1時間加熱還流した。その後、水を加え攪拌し、静置した。下層の有機層を分液除去して、水層にpHが3以下となるよう濃塩酸を滴下し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、水で洗浄した後乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド 178.7 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、87%であった。
【００５７】
実施例5
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した5.50 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 576.0 gを投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 31.0 gを投入した。その後、トリエチルアミン90.9 gと3-メチルピリジン1.86 gの混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で1時間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 別の四ツ口フラスコに、3-トリフルオロメチルピリジン-2-スルホンアミド44.5 g(純度96.4%)とクロロベンゼン 178.6 gを投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を30℃以下で投入した。投入後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を投入し、クロロベンゼン層を分液除去した。水層に硫酸を滴下し、pH を2.2〜2.5に調整して、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-3-[(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)スルホニル]ウレア68.5 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
【００５８】
実施例6
(1) 四ツ口フラスコに、塩化メチレン185 gとクロロギ酸トリクロロメチル7.4 gを投入し、ここへ2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン7.76 gを投入した。その後、トリエチルアミン12.7 gと3-メチルピリジン0.46 gの混合溶液を、氷冷下20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温にて30分間攪拌して、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート及び4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルクロライドを含む反応混合物を得た。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物にフェノール 7.1 gを投入し、1時間加熱還流した。反応混合物を希塩酸にて洗浄後静置し、上層の水層を分液除去し、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートの塩化メチレン溶液を得た。
(3) 上記工程(2)で得た塩化メチレン溶液を、別の四ツ口フラスコに投入し、ここへ2-アミノスルホニル-N,N-ジメチルニコチンアミド11.5 g、及び微粉末の炭酸カリウム 6.91 gを投入し、1時間加熱還流した。その後、水を加え攪拌し、静置し、下層の有機層を分液除去した。この有機層に水を加え攪拌し、静置し、下層の有機層を再度分液除去した。得られた全ての水層を一纏めにし、pHが3以下となるよう濃塩酸を滴下し結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、水洗した後乾燥して、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド19.3 gを得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、94%であった。
【００５９】
実施例7
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した3.9 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 572.2 g を投入し、20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得られた反応混合物をセライトを用いてろ過し不溶解物を除去した。その後、減圧下塩化メチレン及び、トリエチルアミンを留去した。次いで、減圧蒸留を行い、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート12.8 g(2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は47%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 5.85 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), GC/MS m/z (EI+) = 181
【００６０】
実施例8
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した5.5 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 1336.9 g を投入し、20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 71.7 g を投入した。その後、トリエチルアミン 209.5 g と3-メチルピリジン 4.3 g の混合溶液を氷水冷却下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得られた反応混合物を、セライトを用いてろ過し不溶解物を除去した。その後、減圧下クロロベンゼン及び、トリエチルアミンを留去した。次いで、減圧蒸留を行い、4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアネート13.4 g(2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は16％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 5.85 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), GC/MS m/z (EI+) = 181
【００６１】
実施例9
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した13.8 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 161.6 g と塩化メチレン 410 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、メタノール 5.04 g を投入し室温で30分間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した。その後、減圧下で塩化メチレンを留去し、乾燥して、メチル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート 36.6 g (純度 85.1%) を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、97%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 7.52 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 214
このことにより、上記工程(1)で4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアナートが生成していることがわかる。
【００６２】
実施例10
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した9.2 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 258.7 g とクロロベンゼン 126 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、メタノール 5.04 g を投入し室温で30分間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した。その後、減圧下でクロロベンゼンを留去し、乾燥して、メチル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート 37.7 g (純度 84.8%) を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、97%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 7.62 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 214
このことにより、上記工程(1)で4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル-イソシアナートが生成していることがわかる。
【００６３】
実施例11
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した3.9 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 572.2 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。
(2) 別の四ツロフラスコに、2-アミノスルホニル-N, N-ジメチルニコチンアミド 32.7 g と塩化メチレン 108.8 g を投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を30℃以下で投入した。投入後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を投入し、塩化メチレン層を分液除去した。得られた水層に濃塩酸を滴下し、水層を酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド56.5 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、91%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.70-8.68 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.02 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 411
【００６４】
実施例12
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した9.2 wt%-塩化カルボニル/クロロベンゼン溶液 258.7 g とクロロベンゼン 126 g を投入し、30℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 23.3 g を投入した。その後、トリエチルアミン 68.3 g と3-メチルピリジン 1.4 g の混合溶液を氷水冷却下で30℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で1時間撹拌した。
(2) 別の四ツロフラスコに、3-トリフルオロメチルピリジン-2-スルホンアミド 32.3 g とクロロベンゼン 134.2 g を投入し、ここへ上記工程(1)で得た反応混合物を30℃以下で投入した。投入後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を投入し、クロロベンゼン層を分液除去した。得られた水層に濃塩酸を滴下し、水層を酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-3-[(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)スルホニル]ウレア 51.6 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.79-8.77 (m, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), LC/MS m/z (FAB+) = 408
【００６５】
実施例13
(1) 四ツ口フラスコに、予め調製した13.8 wt%-塩化カルボニル/塩化メチレン溶液 419.6 g と塩化メチレン 406 g を投入し、20℃以下に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン 69.9 g を投入した。その後、トリエチルアミン 107.1 g と3-メチルピリジン 4.2 g の混合溶液を氷水冷却下で20℃以下に保ちながら滴下した。滴下終了後、室温で30分間撹拌した。
(2) 上記工程(1)で得た反応混合物に、フェノール44.5 g を投入し、１時間加熱還流した。反応溶液に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去し、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメートの塩化メチレン溶液を得た。本工程で得た反応溶液を均等に3分割し、以後の反応に使用した。
(3) 上記工程(2)で得た反応溶液の1/3に希塩酸を加え撹拌し、静置して上層の水層を分液除去した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、無水硫酸ナトリウムをろ過により除去した。その後、減圧下で塩化メチレンを留去し、乾燥して、フェニル N-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)カーバメート 46.6 g (純度 84.1%) を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の収率は、95%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 7.85 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 5.78 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), LC/MS m/z (FAB+) = 276
(4) 上記工程(2)で得た反応溶液の1/3に、2-アミノスルホニル-N, N-ジメチルニコチンアミド 32.7 g と微粉末の炭酸カリウム 20.7 g を投入し、1時間加熱還流した。反応混合物に水を投入し、有機層を分液除去した。この有機層に水を加え撹拌し、静置し有機層を再度分液除去した。得られた水層を一纏めにし、濃塩酸を滴下して酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、2-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イルカルバモイルスルファモイル)-N,N-ジメチルニコチンアミド 54.1 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、88%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.70-8.68 (m, 1H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.57-7.43 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), LC/MS m/z (FAB+) = 411
(5) 上記工程(2)で得た反応溶液の1/3に、3-トリフルオロメチルピリジン-2-スルホンアミド 32.3 g と微粉末の炭酸カリウム 20.7 g を投入し、1時間加熱還流した。反応混合物に水を投入し、有機層を分液除去した。この有機層に水を加え撹拌、静置し有機層を再度分液除去した。得られた水層を一纏めにし、濃塩酸を滴下して酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過後、乾燥し、1-(4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)-3-[(3-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)スルホニル]ウレア 51.2 g を得た。このものの2-アミノ-4,6-ジメトキシピリミジン基準の粗収率は、84%であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm, 8.78 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), LC/MS m/z (FAB+) = 408
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明により、式（III）又は式(IV)の化合物を簡便な操作で且つ高収率で製造することができる。そして、農薬有効成分として有用な式（VIII）の化合物などのスルホニルウレア系化合物を、高収率且つ少ない不純物で簡便に製造できるため、産業上の利用可能性は極めて高い。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物と、式（II）：
【化２】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は−ＯＣＣｌ３であり、Ｘ１とＸ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを、ピリジン類の存在下に反応させ、式（III）：
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物、式（IV）：
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物又はそれらの混合物を製造する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法により製造した、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【化５】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを反応させ、式（VI）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により製造した、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（VII）：
【化７】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法により製造した式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【化９】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを反応させて式（VI）：
【化１０】
（式中、Ｙ及びpは上記の通りであり、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物を製造し、更に式（VI）の化合物と、式（VII）：
【化１１】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項５】
式（VI）：
【化１３】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物と、式（VII）：
【化１４】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（VII）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンである請求項６、７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
ピリジン類が３−メチルピリジンであり、塩基性化合物がトリエチルアミンである請求項６、７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行い、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応で用いるピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、それらの反応で用いる塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンであり、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応で用いる塩基性化合物が炭酸カリウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
塩基性化合物が炭酸カリウムである請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
式（I）：
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物と、式（II）：
【化２】
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々塩素原子又は−ＯＣＣｌ３であり、Ｘ１とＸ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを、ピリジン類の存在下に反応させ、式（III）：
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物、式（IV）：
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである）で表される化合物又はそれらの混合物を製造する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法により製造した、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【化５】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを反応させ、式（VI）：
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びpは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法により製造した、式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（VII）：
【化７】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法により製造した式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と、式（V）：
【化９】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物とを反応させて式（VI）：
【化１０】
（式中、Ｙ及びpは上記の通りであり、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物を製造し、更に式（VI）の化合物と、式（VII）：
【化１１】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項５】
式（VI）：
【化１３】
（式中、Ｙはアルキル、アリールアルキル又はハロゲンであり、pは0から3までの整数であり、pが２以上のとき、Ｙはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ１及びＲ２は各々メチル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒ１とＲ２とはお互い同一でも異なってもよい）で表される化合物と、式（VII）：
【化１４】
（式中、Ｒ３は−ＣＦ３又は−ＣＯＮ(Ｒ５)Ｒ６であり、Ｒ４はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又は−Ｎ(Ｒ７)Ｒ８であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、フェニル又はハロフェニルであり、Ｒ５又はＲ６の一方が水素原子の場合、他方は水素原子以外のものであり、Ｒ５及びＲ６が隣接している窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ５とＲ６とはお互い同一でも異なってもよく、Ｒ７及びＲ８は各々水素原子又はアルキルであり、Ｒ７とＲ８とはお互い同一でも異なってもよく、ｎは0から2までの整数であり、ｎが２のとき、Ｒ４はお互い同一でも異なってもよく、ｍは0又は1である）で表される化合物とを反応させ、式（VIII）：
【化１５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは上記の通りである）で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（VII）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項９】
ピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンである請求項６、７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
ピリジン類が３−メチルピリジンであり、塩基性化合物がトリエチルアミンである請求項６、７又は８に記載の方法。
【請求項１１】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応を、ピリジン類及び塩基性化合物の存在下に行い、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
式（I）の化合物と式（II）の化合物との反応及び式（III）の化合物、式（IV）の化合物又はそれらの混合物と式（V）の化合物との反応で用いるピリジン類がアルキルで置換されたピリジン又はピリジンであり、それらの反応で用いる塩基性化合物が鎖状又は環状の脂肪族アミンであり、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応で用いる塩基性化合物が炭酸カリウムである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応を、塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
塩基性化合物が炭酸カリウムである請求項１３に記載の方法。
【公開番号】特開２００９−２７５０３８（Ｐ２００９−２７５０３８Ａ）
【公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９７５１３（Ｐ２００９−９７５１３）
【出願日】平成２１年４月１３日（２００９．４．１３）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１３日（２００９．４．１３）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
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