これまで知られていたフィブリン結合ペプチドと比較して高い結合親和性と優れた物理特性を有するフィブリン結合ペプチドを提供する。これら、フィブリン結合ペプチドは、検出可能な標識または治療剤とコンジュゲートし、血栓、血管新生および新生物の状態などのフィブリンの存在に関連する病的状態の検出および処置の促進のために用いることができる。これらのペプチドは、イメージング法（例えば、ＭＲＩ、超音波および核医学イメージング（例えばＰＥＴ、シンチグラフィーイメージングなど））に用いることができる。本ペプチドはまた、治療的に用いることができる。本発明はさらにそのようなペプチドおよびそのコンジュゲートの製造方法および使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｅq005およびＳｅｑ０１４−０５７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる単離されたフィブリン結合ペプチド。
【請求項２】
Ｓｅq005−Ｐ、Ｓｅq005−Ｐ２およびＳｅq005−Ｐ３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる単離されたフィブリン結合ペプチド。
【請求項３】
請求項１記載のフィブリン結合ペプチドまたはその製薬的に許容し得る塩を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
製薬的に許容し得る成分、賦形剤、担体、アジュバントまたはビークルをさらに含んでなる請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記フィブリン結合ペプチドが、所望によりリンカーまたはスペーサーを介して、検出可能な標識に連結している、請求項１に記載の少なくとも１つのフィブリン結合ペプチドを含んでなる診断用造影剤。
【請求項６】
前記Ｔが、磁気共鳴映像法、放射性イメージング、超音波イメージング、Ｘ線イメージング、および光学イメージングからなる群から選択される手段における使用に適している、請求項５記載の診断用造影剤。
【請求項７】
前記造影剤が光学イメージングにおける使用に適している、請求項６記載の診断用造影剤。
【請求項８】
検出可能な標識が、色素分子、蛍光分子、リン光分子、紫外線スペクトルに吸収される分子、量子ドット、近赤外線または遠赤外線における吸収が可能な分子からなる群から選択される、請求項７記載の診断用造影剤。
【請求項９】
さらにリンカーを含んでなる請求項８記載の診断用造影剤。
【請求項１０】
検出可能なリンカーが、Ｃｙ５．５、ＩＲＤｙｅ８００、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、テトラスルホン酸置換されたインドシアニングリーン（ＴＳ−ＩＣＧ）、およびそれらの組合せからなる群から選択される、近赤外線または遠赤外線における吸収が可能な分子である、請求項８記載の診断剤。
【請求項１１】
検出可能な標識が、拡張された非局在化環系および、４００−１５００ｎｍの範囲内に最大吸収または放出を有する有機発色団および蛍光からなる群から選択される色素分子である請求項８記載の診断剤。
【請求項１２】
検出可能な標識が蛍光分子である請求項８記載の診断用造影剤。
【請求項１３】
前記Ｔが、超音波イメージングにおける使用に適している請求項４記載の診断用造影剤。
【請求項１４】
ガス充填微小胞を含んでなる請求項４記載の診断用造影剤。
【請求項１５】
前記微小胞がガス充填マイクロバブルを含んでなる請求項５記載の診断用造影剤。
【請求項１６】
請求項１記載のフィブリン結合ペプチドおよびリン脂質を含んでなるペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項１７】
リン脂質がＤＳＰＥおよびＤＰＰＥからなる群から選択される請求項１６記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項１８】
リン脂質がＰＥＧ化されている請求項１６記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項１９】
ＰＥＧ化されたリン脂質がＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００およびＤＰＰＥ−ＰＥＧ２０００からなる群から選択される請求項１８記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項２０】
ペプチドおよびリン脂質が連結基によって結合している請求項１６記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項２１】
親水性ポリマーおよびアミノ酸鎖からなる群から選択される連結基が部分を含んでなる請求項１９記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項２２】
親水性ポリマーがポリエチレングリコールである請求項２１記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項２３】
アミノ酸鎖がプロリンを含んでなる請求項２１記載のペプチド−リン脂質コンジュゲート。
【請求項２４】
ペプチド−リン脂質コンジュゲートを含んでなる請求項１６記載の超音波造影剤。
【請求項２５】
造影剤がガス充填微小胞を含んでなる請求項２４記載の超音波造影剤。
【請求項２６】
ガス充填微小胞がリン脂質を含んでなる請求項２５記載の超音波造影剤。
【請求項２７】
リン脂質が、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＧ、およびＤＳＰＡからなる群から選択される請求項２５記載の超音波造影剤。
【請求項２８】
リン脂質がＤＳＰＣおよびＤＰＰＧを含んでなる、請求項２７記載の超音波造影剤。
【請求項２９】
リン脂質がＤＰＰＥおよびＤＰＰＧを含んでなる、請求項２７記載の超音波造影剤。
【請求項３０】
リン脂質がＤＳＰＣおよびＤＳＰＧを含んでなる、請求項２７記載の超音波造影剤。
【請求項３１】
リン脂質がＤＳＰＣおよびＤＳＰＡを含んでなる、請求項２７記載の超音波造影剤。
【請求項３２】
ガス充填微小胞が、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＧ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択される２またはそれ以上の成分を含んでなる請求項２５記載の超音波造影剤。
【請求項３３】
ガスが、空気、窒素、酸素、ＣＯ₂、水素、亜酸化窒素、希ガスまたは不活性ガス、放射性ガス、過分極希ガス、フッ素化ガス、低分子量炭化水素、シクロアルカン、アルケン、アルキン、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化ガスおよび／またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６記載の超音波造影剤。
【請求項３４】
ガスがフッ素化ガスを含んでなる、請求項３３記載の超音波造影剤。
【請求項３５】
ガスがＣ₄Ｆ₁₀と窒素の混合物である、請求項３４記載の超音波造影剤。
【請求項３６】
さらに治療薬剤を含んでなる、請求項２６記載の超音波造影剤。
【請求項３７】
請求項１記載の少なくとも１つのフィブリン結合ペプチドを含んでなる超音波造影剤。
【請求項３８】
造影剤がガス充填微小胞を含んでなる、請求項３７記載の超音波造影剤。
【請求項３９】
ガス充填微小胞がリン脂質を含んでなる、請求項３８記載の超音波造影剤。
【請求項４０】
リン脂質が以下からなる群から選択される請求項３９記載の超音波造影剤：ジラウリロイル−ホスファチジルコリン（“ＤＬＰＣ”）、ジミリストイルホスファチジルコリン（“ＤＭＰＣ”）、ジパルミトイル−ホスファチジルコリン（“ＤＰＰＣ”）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（“ＤＡＰＣ”）、ジステアロイル−ホスファチジルコリン（“ＤＳＰＣ”）、１−ミリストイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（“ＭＰＰＣ”）、１−パルミトイル−２−ミリストイルホスファチジルコリン（“ＰＭＰＣ”）、１−パルミトイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン（“ＰＳＰＣ”）、１−ステアロイル−２−パルミトイル−ホスファチジルコリン（“ＳＰＰＣ”）、ジオレオイルホスファチジルｙコリン（“ＤＯＰＣ”）、１,２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（エチル−ＤＳＰＣ）、ジラウリロイル−ホスファチジルグリセリン（“ＤＬＰＧ”）およびそのアルカリ金属塩、ジアラキドイルホスファチジルグリセリン（“ＤＡＰＧ”）およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジルグリセリン（“ＤＭＰＧ”）およびそのアルカリ金属塩、ジパルミトイル−ホスファチジルグリセリン（“ＤＰＰＧ”）およびそのアルカリ金属塩、ジステアロイルホスファチジルグリセリン（“ＤＳＰＧ”）およびそのアルカリ金属塩、ジオレオイルホスファチジルグリセリン（“ＤＯＰＧ”）およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルフォスファチジン酸（“ＤＭＰＡ”）およびそのアルカリ金属塩、ジパルミトイルフォスファチジン酸（“ＤＰＰＡ”）およびそのアルカリ金属塩、ジステアロイルフォスファチジン酸（“ＤＳＰＡ”）、ジアラキドイルフォスファチジン酸（“ＤＡＰＡ”）およびそのアルカリ金属塩、ジミリストイルホスファチジル−エタノールアミン（“ＤＭＰＥ”）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（“ＤＰＰＥ”）、ジステアロイルホスファチジル−エタノールアミン（“ＤＳＰＥ”）、ジミリストイルホスファチジルセリン（“ＤＭＰＳ”）、ジアラキドイルホスファチジルセリン（“ＤＡＰＳ”）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（“ＤＰＰＳ”）、ジステアロイルホスファチジルセリン（“ＤＳＰＳ”）、ジオレオイルホスファチジルセリン（“ＤＯＰＳ”）、ジパルミトイルスフィンゴミエリン（“ＤＰＳＰ”）、およびジステアロイルスフィンゴミエリン（“ＤＳＳＰ”）。
【請求項４１】
リン脂質がＤＳＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＰＰＥ、ＤＳＰＧ、およびＤＳＰＡからなる群から選択される、請求項３９記載の超音波造影剤。
【請求項４２】
ガス充填微小胞が、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＰＰＡ、ＤＳＰＡ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ１０００、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群から選択される２またはそれ以上の成分を含んでなる、請求項３８記載の超音波造影剤。
【請求項４３】
ガスが、空気、窒素、酸素、ＣＯ₂、水素、亜酸化窒素、希ガスまたは不活性ガス、放射性ガス、過分極希ガス、フッ素化ガス、低分子量炭化水素、シクロアルカン、アルケン、アルキン、エーテル、ケトン、エステル、ハロゲン化ガスおよび／またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３８記載の超音波造影剤。
【請求項４４】
ガスがフッ素化ガスを含んでなる請求項３８記載の超音波造影剤。
【請求項４５】
ガスがＣ₄Ｆ₁₀と窒素の混合物である、請求項４４記載の超音波造影剤。
【請求項４６】
さらに治療薬剤を含んでなる請求項３８記載の超音波造影剤。
【請求項４７】
請求項１に記載の少なくとも１つのフィブリン結合ペプチドおよび治療薬剤を含有する組成物。
【請求項４８】
請求項１記載の少なくとも１つのフィブリン結合ペプチドを含有する組成物を哺乳類に投与することを含んでなる、診断または治療方法。
【請求項４９】
組成物が、検出可能な標識または治療薬剤をさらに含有する請求項４８記載の診断または治療方法。
【請求項５０】
検出可能な標識が光学的造影剤を含んでなる、請求項４８記載の診断または治療方法。
【請求項５１】
検出可能な標識が超音波造影剤を含んでなる、請求項４８記載の診断または治療方法。
【請求項５２】
組成物が、凝血塊の溶解が可能な抗凝固−血栓溶解剤またはフィブリン溶解剤、抗血管形成剤、細胞毒性物質、化学療法剤、殺腫瘍剤、および放射線治療薬からなる群から選択される治療薬剤を含んでなる請求項４８記載の診断または治療方法。
【請求項５３】
請求項１に記載の少なくとも１つのフィブリン結合ペプチドを含有する組成物を哺乳類に投与することを含んでなる、フィブリン沈着に関連する病的状態を診断または治療するための方法。
【請求項５４】
前記病的状態が、血栓、血栓塞栓性疾患、炎症性疾患、腫瘍、および転移プロセスからなる群から選択される、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物が検出可能な標識または治療薬剤をさらに含んでなる、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
検出可能な標識が光学的造影剤を含んでなる、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
検出可能な標識が超音波造影剤を含んでなる、請求項５５記載の診断または治療方法。
【請求項５８】
組成物が、凝血塊の溶解が可能な抗凝固−血栓溶解剤またはフィブリン溶解剤、抗血管形成剤、細胞毒性物質、化学療法剤、殺腫瘍剤、および放射線治療薬からなる群から選択される治療薬剤を含んでなる、請求項５５記載の診断または治療方法。
【請求項５９】
有効量の請求項５、７、１４または２５のいずれかに記載の組成物を哺乳類に投与し、哺乳類のイメージングを行うことを含んでなる、フィブリン含有組織のイメージングを行うための方法。
【請求項６０】
有効量の請求項５、７、１４、２５、３６または４６のいずれかに記載の組成物を哺乳類に投与し、該哺乳類を超音波スキャニングに付して該フィブリン含有組織のイメージングおよび／または治療を行うことを含んでなる、哺乳類におけるフィブリン含有組織のイメージングおよび／または治療の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図６Ｃ】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８】

【公表番号】特表２０１０−５１２４００（Ｐ２０１０−５１２４００Ａ）
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１３５９（Ｐ２００９−５４１３５９）
【出願日】平成１９年１２月１１日（２００７．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２５４０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７３４５８
【国際公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【出願人】（５０４４４８１６２）ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ (34)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ　ＩＭＡＧＩＮＧ　Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】