フェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体
【課題】生体環境下での使用に適したpKaを得ることができると供に、多種多様な用途に用いることができるフェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体を提供する。
【解決手段】フェニルボロン酸系単量体は、一例として一般式（１３）で示す構造を有する。
高い親水性を有し、かつフェニル環がフッ素化によりpKaが十分に低く、さらに重合可能な不飽和結合を有する。かくして、このフェニルボロン酸系単量体は、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、多種多様なモノマーと重合することができ、用途に即した重合体を得ることができる。
【解決手段】フェニルボロン酸系単量体は、一例として一般式（１３）で示す構造を有する。
高い親水性を有し、かつフェニル環がフッ素化によりpKaが十分に低く、さらに重合可能な不飽和結合を有する。かくして、このフェニルボロン酸系単量体は、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、多種多様なモノマーと重合することができ、用途に即した重合体を得ることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルボロン酸（以下、PBAとも呼ぶ）化合物はグルコース等の糖分子との可逆的な共有結合能を有していることから、近年、このフェニルボロン酸化合物を利用して、比色や光学等の様々な方式を用いた糖センサーや、糖応答アクチュエータを構築する試みが研究レベルで多く報告されている。
【０００３】
しかしながら、フェニルボロン酸の酸性度は一般に弱く、酸の強さを定量的に表したpKaが通常8〜9程度であり、pH7.4の生体環境下での使用が原理的に困難とされてきた。その一方で、特開平１１−３２２７６１号公報（特許文献１）のように、従来よりもpKaが低いフェニルボロン酸化合物も考えられている。なお、pKaは、−ｌｏｇ10 Kaで表される値であり、このうちKaは酸解離定数を示すものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−３２２７６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上述した特許文献１では、pKaが生体環境に近い値を実現できているものの、使用態様が著しく限定されており、多種多様な用途に即した重合体が得られ難いという問題があった。
【０００６】
そこで、本発明は以上の点を考慮してなされたもので、生体環境下での使用に適したpKaを得ることができると供に、多種多様な用途に用いることができるフェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体を提案することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる課題を解決するため本発明の請求項１は、下記一般式（５）
【０００８】
【化５】
【０００９】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、Ｒ１は２価の連結基を示す）で表されることを特徴とするものである。
【００１０】
また、本発明の請求項２は、前記一般式（５）が下記一般式（６）
【００１１】
【化６】
【００１２】
（ｍは０又は１以上の整数である）で表されることを特徴とするものである。
【００１３】
また、本発明の請求項３は、前記ｍが１以上であることを特徴とするものである。
【００１４】
また、本発明の請求項４は、下記一般式（７）
【００１５】
【化７】
【００１６】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｌが２以上の整数であり、Ｒ１は２価の連結基を示す）で表されることを特徴とするものである。
【００１７】
また、本発明の請求項５は、前記一般式（７）が下記一般式（８）
【００１８】
【化８】
【００１９】
（ｍは０又は１以上の整数である）で表されることを特徴とするものである。
【００２０】
また、本発明の請求項６は、N-イソプロピルアクリルアミド、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド及びN-イソプロピルメタクリルアミドのうち少なくともいずれか１つが、請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体と重合していることを特徴とするものである。
【００２１】
また、本発明の請求項７は、請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体がN-イソプロピルメタクリルアミドと任意の割合で重合することで得られることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の請求項１〜３によれば、フェニルボロン酸系単量体では、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、多種多様なモノマーと重合することができ、用途に即した重合体を得ることができる。
【００２３】
また、本発明の請求項４〜７によれば、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、用途に即したモノマーと重合したフェニルボロン酸系重合体を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明によるフェニルボロン酸系単量体の合成スキームを示す概略図である。
【図２】みかけのpKaとグルコース濃度との関係を示すグラフである。
【図３】ゲルサンプル及び比較サンプルにおける所定温度での直径変化の様子を示すグラフである。
【図４】ゲルサンプルにおける所定温度での直径変化の様子を示すグラフである。
【図５】膨潤度と温度との関係を示すグラフと、温度が37℃のときの各グルコース濃度時におけるゲルサンプルの写真である。
【図６】比較サンプルにおける所定温度での直径変化の様子を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下図面に基づいて本発明の実施の形態を詳述する。
【００２６】
本発明によるフェニルボロン酸系単量体は、下記一般式（９）で表される。
【００２７】
【化９】
【００２８】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
Ｒ１で表される２価の連結基としては、カルバモイル結合、アミド結合、アルキル結合、エーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、チオエーテル結合、スルホンアミド結合、ウレタン結合、スルホニル結合、イミン結合、ウレア結合、チオウレア結合等のうち少なくとも１又２以上の結合を含む連結基が挙げられる。
【００２９】
このようにフェニルボロン酸系単量体は、フェニルボロン酸基のフェニル環上の水素が、単数又は複数のフッ素に置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環に連結基Ｒ１を介してビニル基の炭素が結合した構造を有する。
【００３０】
このようなフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、ビニル基を配した構造を有することで、多種多様なモノマーとの共重合が可能となり、様々な用途に即した重合体を得ることができる。
【００３１】
因みに、上記一般式（９）で表したフェニルボロン酸系単量体において、ｎを１として、フェニル環上の１つの水素がフッ素に置換されているとき、Ｆ及びＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれでも良い。
【００３２】
ここで、連結基Ｒ１としてカルバモイル基を適用した場合、上述した一般式（９）は下記一般式（１０）で表される（ｍは０又は１以上の整数である）。
【００３３】
【化１０】
【００３４】
このようにフェニルボロン酸系単量体は、フェニルボロン酸基のフェニル環上の水素が、単数又は複数のフッ素に置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。
【００３５】
また、フェニルボロン酸系単量体は、ｍが０のとき、アミド基の窒素に、他のアミド基の窒素が直接結合し、当該他のアミド基部分を含んだアクリルアミドまたはメタクリルアミド構造を有する。一方、フェニルボロン酸系単量体は、ｍが１以上のとき、アミド基の窒素に、単数又は複数の炭素を介して他のアミド基の窒素が結合し、当該他のアミド基部分を含んだアクリルアミドまたはメタクリルアミド構造を有する。なお、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、pKaを低くすることができる。そして、このようなフェニルボロン酸系単量体であっても、上述した一般式（９）で表されるフェニルボロン酸系単量体と同様の効果を得ることができる。
【００３６】
ここで、上記一般式（９）で表したフェニルボロン酸系単量体同士が重合したフェニルボロン酸系重合体は、下記一般式（１１）で表される。
【００３７】
【化１１】
【００３８】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｌは２以上の整数であり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
また、２価の連結基の一例としてカルバモイル結合を含んだ連結基を適用した場合、上述した一般式（１１）は下記一般式（１２）で表される（ｍは０又は１以上の整数である）。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
そして、上述した一般式（９）及び一般式（１０）で表されるフェニルボロン酸系単量体と重合可能なモノマーとしては、N-イソプロピルアクリルアミド、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド及びN-イソプロピルメタクリルアミド等が挙げられる。
【００４１】
上記一般式（１０）の一例としては、ｎを１とし、フェニルボロン酸基のフェニル環上の１つの水素をフッ素に置換し、ｍを２とし、スペーサとなる炭素が２つであるフェニルボロン酸系単量体があり、下記一般式（１３）で示される（ＲはＨ又はＣＨ３である）。
【００４２】
【化１３】
【００４３】
また、上記一般式（１３）で表されるフェニルボロン酸系単量体同士が重合することで、下記一般式（１４）で示されるフェニルボロン酸系共重合体が得られる（ＲはＨ又はＣＨ３であり、ｌは２以上の整数である）。
【００４４】
【化１４】
【００４５】
ここで、上記一般式（１３）で示されるフェニルボロン酸系単量体は、図１に示すような合成スキームにより製造される。先ず、図１に示す一般式（１５）で示されるカルボキシフッ素フェニルボロン酸に、塩化チオニル（Thionyl chloride）を添加して還流により反応させ、一般式（１６）で示される酸クロリド化合物を合成する。
【００４６】
次いで、上記一般式（１６）で示される酸クロリド化合物をテトラヒドフラン（THF）に溶解させ、塩基性触媒としてトリエチルアミン（TEA）を加えた後、下記一般式（１７）で表される化合物を添加して反応させ、一般式（１８）（図１）で示される中間体を合成する。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
次いで、水素ガスの存在下、一般式（１８）で示される中間体を、パラジウム炭素触媒（Pd/C）を用いて還元反応させ、一般式（１９）（図１）で表される中間体を合成する。次いで、ショッテン・バウマン法により、一般式（１９）で示される中間体と塩化アクリル（Acryloyl Chloride）を混合することで、一般式（２０）（図１）で示される本発明のフェニルボロン酸系単量体を合成することができる。
【００４９】
以上の構成において、フェニルボロン酸系単量体では、上記一般式（９）に表すように、フェニルボロン酸基のフェニル環上の水素が、単数又は複数のフッ素に置換されたフッ素化フェニルボロン酸基と、不飽和結合を有する構造とした。
【００５０】
これによりフェニルボロン酸系単量体では、フェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定することができ、また高い親水性を有し、さらにはビニル基を配した構造により多種多様なモノマーと重合することができ、用途に即した重合体を得ることができる。
【００５１】
ところで、重合可能な不飽和結合を有する従来のフェニルボロン酸誘導体としては、メタクリルアミドフェニルボロン酸（特開平3-204823号公報）や、3-アクリルアミド-6-ヘキサフルオロプロピルフェニルボロン酸（特開平5-301880号公報）、N-(4'-ビニルベンジル)-4-フェニルボロン酸カルボキサミド（特開平5-262779号公報）、4-(1',6'-ジオキソ-2',5'-ジアザ-7'-オクテニル)フェニルボロン酸（特開平11-322761号公報）等が知られている。
【００５２】
しかしながら、これら従来のフェニルボロン酸誘導体ではいずれも、(1)水溶性が高いこと、(2)pKaが従来よりも十分に低いこと、(3)重合可能な不飽和結合を有していること、の3つの条件を全て同時に満たすものではなかった。このため、これら従来のフェニルボロン酸誘導体は、溶媒として水を用いて重合すると、十分な量を重合体中に含有させることができなかったり、或いは重合したポリマーや含水ゲルの疎水性が高く、下部臨界共溶温度（LCST）を利用した糖応答ゲルとして十分な機能を発揮できなかった。
【００５３】
これに対して、本発明によるフェニルボロン酸系単量体では、上記一般式（９）で示す構造を有することで、高い親水性を有し、かつpKaが十分に低く、さらに重合可能な不飽和結合を有することができ、上記(1)〜(3)の３つの条件全てを同時に満たすことができる。これにより、フェニルボロン酸系単量体では、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、溶媒として水を用いて重合する際に、十分な量を重合体中に含有させることができる。また、このフェニルボロン酸系単量体では、下部臨界共溶温度（LCST）を利用した糖応答ゲルとして十分な機能を発揮することができる。
【実施例】
【００５４】
（１）実施例
次に、図１に示した合成スキームに従って、本発明のフェニルボロン酸系単量体の一例である4-（2-アクリルアミドエチルカルバモイル）-3-フルオロフェニルボロン酸（以下、これをサンプル１と呼ぶ）を合成した。実際上、この実施例のサンプル１は、以下のようにして合成した。
【００５５】
先ず、27mmolのカルボキシフッ素フェニルボロン酸（一般式（１５））に、50mlの塩化チオニルを加え、90℃(オイルバス)の条件で還流し、溶液を生成した。次いで、反応後余剰の塩化チオニルを留去した後、テトラヒドフラン（THF）90ｍLに溶解し、そこに上述した一般式（１７）で表される化合物を40mmol加え、さらに氷冷下トリエチルアミン（TEA）200mmolを加えて、室温で一昼夜攪拌した。
【００５６】
これにより生成された溶液に希塩酸飽和食塩水を加えて洗浄・分液操作を行い、THFを留去した。それをエタノール400ｍLに溶解し、10％パラジウム炭素触媒1ｇを添加し、40℃の条件で水素還元した後、パラジウム炭素触媒を濾過し、これにより得られた濾液から一般式（１９）（図１）で表される中間体を得た。次に、この得られた中間体に、50 mmolの塩化アクリロイルと、150 mlの炭酸塩緩衝液（100 mＭ、pH10）とを添加し、攪拌することにより実施例となるサンプル１を合成した。
【００５７】
（２）第１比較例
次に、第１比較例として、図２に示すような一般式（２１）で表される3-アクリルアミドフェニルボロン酸（和光純薬、以下、これを比較サンプル１と呼ぶ）を用意した。
【００５８】
（３）第２比較例
次に、第２比較例として、図２に示すような一般式（２２）で表される4-（2-アクリルアミドエチルカルバモイル）フェニルボロン酸（以下、これを比較サンプル２と呼ぶ）を用意した。この比較サンプル２は、上記サンプル１で用いたカルボキシフッ素フェニルボロン酸の代わりにカルボキシフェニルボロン酸を出発原料とし、以後、上述したサンプル１と全く同様の操作を行うことで調製した。
【００５９】
（４）pKaの測定
次に、上述したサンプル１、比較サンプル１及び比較サンプル２に対し、種々グルコース濃度条件（0g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/L）において、酸塩基滴定を行うことにより、グルコース濃度と各見かけのpKa変化の関係を導出した。
【００６０】
その結果を図２に示した。本発明のフェニルボロン酸系単量体であるサンプル１を使用した試料a1〜a5は、図２に示すように、各グルコース濃度全てにおいて、pKaが生体レベルである7.4よりも低く、かつグルコース濃度が高くなるに従ってpKaの下降する程度が、従来の比較サンプル１及び比較サンプル２を使用した試料b1〜b5、c1〜c5よりも優れているということが確認できた。
【００６１】
（５）ゲルサンプルの直径変化と温度との関係
次に、図３（Ａ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、第１比較例である比較サンプル１（AAPBA）とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル１と呼ぶ）を調製した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル１を入れて、5℃〜30℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル１の直径変化をそれぞれ計測していった。
【００６２】
その結果、図３（Ａ）に示すような計測結果が得られた。なお、図３（Ａ）では、比較ゲルサンプル１の直径変化を「ゲルの直径変化」として縦軸に示し、温度を横軸に示している。比較ゲルサンプル１では、図３（Ａ）に示すように、5℃〜30℃の間で、グルコース濃度の違いによる直径変化が小さいことが確認できた。
【００６３】
次に、図３（Ｂ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、第２比較例である比較サンプル２（図３（Ｂ）中、DDOPBAと示す）とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル２と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル２を入れて、5℃〜30℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル２の直径変化をそれぞれ計測していった。
【００６４】
その結果、図３（Ｂ）に示すような計測結果が得られた。なお、図３（Ｂ）では、比較ゲルサンプル２の直径変化を「ゲルの直径変化」として縦軸に示し、温度を横軸に示している。比較ゲルサンプル２でも、図３（Ｂ）に示すように、5℃〜30℃の間で、グルコース濃度の違いによる直径変化が小さいことが確認できた。
【００６５】
次に、図３（Ｃ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル１と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、1g/L、3g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル１を入れて、5℃〜30℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル１の直径変化をそれぞれ計測していった。
【００６６】
その結果、図３（Ｃ）に示すような計測結果が得られた。なお、図３（Ｃ）では、ゲルサンプル１の直径変化を「ゲルの直径変化」として縦軸に示し、温度を横軸に示している。ゲルサンプル１では、図３（Ｃ）に示すように、5℃〜30℃の間で、グルコース濃度の違いによる直径変化が、上述した比較ゲルサンプル１及び比較ゲルサンプル２に比べて格段的に大きいことが確認できた。このように本発明によるフェニルボロン酸系単量体は、糖認識能に優れ、糖応答ゲルとして十分な機能を発揮できることが確認できた。
【００６７】
（６）モル比の相違によるゲルサンプルの直径変化と温度との関係
次に、ゲルサンプル１に含有させる他のモノマーのモル比を変えたとき、温度変化に応じてゲルサンプル１の直径がどのように変化するかを検証した。なお、図４（Ａ）は、上述した「（５）ゲルサンプルの直径変化と温度との関係」で示した図３（Ｃ）のグラフについて、縦軸の直径変化の目盛りを細かく示したグラフである。
【００６８】
ここでは、その他、図４（Ｂ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）と、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド（HMAAm）とをモル比70/10/20で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル２と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、0.5g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル２を入れて、10℃〜40℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル２の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図４（Ｂ）に示すような計測結果が得られた。
【００６９】
また、図４（Ｃ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）と、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド」（HMAAm）とをモル比60/10/30で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル３と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、0.5g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル３を入れて、10℃〜40℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル３の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図４（Ｃ）に示すような計測結果が得られた。
【００７０】
図４（Ａ）〜（Ｃ）に示すように、本発明のフェニルボロン酸系単量体は、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）のモル比を変えたり、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド」（HMAAm）を加えることで、温度変化に応じて変化するゲルサンプルの直径変化を調整できることが確認できた。
【００７１】
（７）N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）を含有させたゲルサンプル
次に、図５に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とをモル比92.5/7.5で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル４と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0.5g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル４を入れて、34℃〜45℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル４の膨潤度（d/do）3をそれぞれ測定していった。その結果、図５に示すような計測結果が得られた。また、各グルコース水溶液にゲルサンプル４を入れ、温度が37℃のときの各ゲルサンプル４について、それぞれ光学顕微鏡で撮像したところ、図５に示すように、グルコース濃度が高いほど膨潤することを示す写真が得られた。
【００７２】
因みに、ここでの膨潤度は、グルコース濃度が0g/Lの生理食塩水において各温度におけるゲルサンプル４の直径をdoとし、所定のグルコース濃度としたグルコース水溶液において各温度でのゲルサンプル４の直径をdとし、各温度毎にこれらd及びdoの比を取り、これを３乗した値とした。そして、膨潤度が１よりも大きい値の場合には、ゲルサンプル４が膨潤したことを意味し、膨潤度が１よりも小さい値の場合には、ゲルサンプル４が収縮したことを意味する。このゲルサンプル４では、図５に示すように、一般的な生体温度（35℃〜37℃）付近で、グルコース濃度が高くなるほど、大きく膨潤することが確認できた。これにより本発明のフェニルボロン酸系単量体は、ゲル部材の原材料の１つとして用いることで、生体温度下において、グリコース濃度の高低変化に応じ、外郭形状を変化させるゲル部材を生成できることが分かる。
【００７３】
次に、これとは別に、図６（Ａ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル３と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル３を入れて、15℃〜40℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル３の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ａ）に示すような計測結果が得られた。
【００７４】
また、図６（Ｂ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２とをモル比80/20で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル４と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル４を入れて、15℃〜45℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル４の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ｂ）に示すような計測結果が得られた。
【００７５】
さらに、図６（Ｃ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２と、カルボキシイソプロピルアクリルアミド（CIPAAm）とをモル比75/20/5で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル５と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル５を入れて、15℃〜45℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル５の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ｃ）に示すような計測結果が得られた。
【００７６】
また、図６（Ｄ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２と、カルボキシイソプロピルアクリルアミド（CIPAAm）とをモル比72.5/20/7.5で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル６と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル６を入れて、15℃〜45℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル６の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ｄ）に示すような計測結果が得られた。
【００７７】
このように、図５及び図６（Ａ）〜（Ｄ）に示す結果から、本発明のフェニルボロン酸系単量体を用いたゲルサンプル４（図５）は、図６（Ａ）〜（Ｄ）に示す比較ゲルサンプル３〜６と比べても、一般的な生体温度（35℃〜37℃）付近で、グルコース濃度の違いによる直径変化が格段的に大きいことが確認できた。従って、本発明によるフェニルボロン酸系単量体は、糖認識能に優れ、糖応答ゲルとして十分な機能を発揮できることが確認できた。
【００７８】
なお、本発明は、本実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内で種々の変形実施が可能であり、例えば、上述した実施の形態において、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とを重合させる任意の割合として、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とをモル比90/10〜70/30の範囲や種々の割合に調合しても、一般的な生体温度（35℃〜37℃）付近で、グルコース濃度に応じて大きく膨潤させることができ、かくして下部臨界共溶温度（LCST）を利用した糖応答ゲルとして十分な機能を発揮することができる。
【００７９】
また、上述した実施の形態において、糖類として、グルコースを適用した場合について述べたが本発明はこれに限らず、ガラクトース、マンノース又はフルクトース等の1,2ジオール、1,3ジオール構造を含む他の糖類、またはポリビニルアルコールなどの水酸基含有高分子を適用してもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルボロン酸（以下、PBAとも呼ぶ）化合物はグルコース等の糖分子との可逆的な共有結合能を有していることから、近年、このフェニルボロン酸化合物を利用して、比色や光学等の様々な方式を用いた糖センサーや、糖応答アクチュエータを構築する試みが研究レベルで多く報告されている。
【０００３】
しかしながら、フェニルボロン酸の酸性度は一般に弱く、酸の強さを定量的に表したpKaが通常8〜9程度であり、pH7.4の生体環境下での使用が原理的に困難とされてきた。その一方で、特開平１１−３２２７６１号公報（特許文献１）のように、従来よりもpKaが低いフェニルボロン酸化合物も考えられている。なお、pKaは、−ｌｏｇ10 Kaで表される値であり、このうちKaは酸解離定数を示すものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１１−３２２７６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上述した特許文献１では、pKaが生体環境に近い値を実現できているものの、使用態様が著しく限定されており、多種多様な用途に即した重合体が得られ難いという問題があった。
【０００６】
そこで、本発明は以上の点を考慮してなされたもので、生体環境下での使用に適したpKaを得ることができると供に、多種多様な用途に用いることができるフェニルボロン酸系単量体及びフェニルボロン酸系重合体を提案することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
かかる課題を解決するため本発明の請求項１は、下記一般式（５）
【０００８】
【化５】
【０００９】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、Ｒ１は２価の連結基を示す）で表されることを特徴とするものである。
【００１０】
また、本発明の請求項２は、前記一般式（５）が下記一般式（６）
【００１１】
【化６】
【００１２】
（ｍは０又は１以上の整数である）で表されることを特徴とするものである。
【００１３】
また、本発明の請求項３は、前記ｍが１以上であることを特徴とするものである。
【００１４】
また、本発明の請求項４は、下記一般式（７）
【００１５】
【化７】
【００１６】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｌが２以上の整数であり、Ｒ１は２価の連結基を示す）で表されることを特徴とするものである。
【００１７】
また、本発明の請求項５は、前記一般式（７）が下記一般式（８）
【００１８】
【化８】
【００１９】
（ｍは０又は１以上の整数である）で表されることを特徴とするものである。
【００２０】
また、本発明の請求項６は、N-イソプロピルアクリルアミド、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド及びN-イソプロピルメタクリルアミドのうち少なくともいずれか１つが、請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体と重合していることを特徴とするものである。
【００２１】
また、本発明の請求項７は、請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体がN-イソプロピルメタクリルアミドと任意の割合で重合することで得られることを特徴とするものである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の請求項１〜３によれば、フェニルボロン酸系単量体では、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、多種多様なモノマーと重合することができ、用途に即した重合体を得ることができる。
【００２３】
また、本発明の請求項４〜７によれば、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、用途に即したモノマーと重合したフェニルボロン酸系重合体を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明によるフェニルボロン酸系単量体の合成スキームを示す概略図である。
【図２】みかけのpKaとグルコース濃度との関係を示すグラフである。
【図３】ゲルサンプル及び比較サンプルにおける所定温度での直径変化の様子を示すグラフである。
【図４】ゲルサンプルにおける所定温度での直径変化の様子を示すグラフである。
【図５】膨潤度と温度との関係を示すグラフと、温度が37℃のときの各グルコース濃度時におけるゲルサンプルの写真である。
【図６】比較サンプルにおける所定温度での直径変化の様子を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下図面に基づいて本発明の実施の形態を詳述する。
【００２６】
本発明によるフェニルボロン酸系単量体は、下記一般式（９）で表される。
【００２７】
【化９】
【００２８】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
Ｒ１で表される２価の連結基としては、カルバモイル結合、アミド結合、アルキル結合、エーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、チオエーテル結合、スルホンアミド結合、ウレタン結合、スルホニル結合、イミン結合、ウレア結合、チオウレア結合等のうち少なくとも１又２以上の結合を含む連結基が挙げられる。
【００２９】
このようにフェニルボロン酸系単量体は、フェニルボロン酸基のフェニル環上の水素が、単数又は複数のフッ素に置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環に連結基Ｒ１を介してビニル基の炭素が結合した構造を有する。
【００３０】
このようなフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、ビニル基を配した構造を有することで、多種多様なモノマーとの共重合が可能となり、様々な用途に即した重合体を得ることができる。
【００３１】
因みに、上記一般式（９）で表したフェニルボロン酸系単量体において、ｎを１として、フェニル環上の１つの水素がフッ素に置換されているとき、Ｆ及びＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれでも良い。
【００３２】
ここで、連結基Ｒ１としてカルバモイル基を適用した場合、上述した一般式（９）は下記一般式（１０）で表される（ｍは０又は１以上の整数である）。
【００３３】
【化１０】
【００３４】
このようにフェニルボロン酸系単量体は、フェニルボロン酸基のフェニル環上の水素が、単数又は複数のフッ素に置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。
【００３５】
また、フェニルボロン酸系単量体は、ｍが０のとき、アミド基の窒素に、他のアミド基の窒素が直接結合し、当該他のアミド基部分を含んだアクリルアミドまたはメタクリルアミド構造を有する。一方、フェニルボロン酸系単量体は、ｍが１以上のとき、アミド基の窒素に、単数又は複数の炭素を介して他のアミド基の窒素が結合し、当該他のアミド基部分を含んだアクリルアミドまたはメタクリルアミド構造を有する。なお、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、pKaを低くすることができる。そして、このようなフェニルボロン酸系単量体であっても、上述した一般式（９）で表されるフェニルボロン酸系単量体と同様の効果を得ることができる。
【００３６】
ここで、上記一般式（９）で表したフェニルボロン酸系単量体同士が重合したフェニルボロン酸系重合体は、下記一般式（１１）で表される。
【００３７】
【化１１】
【００３８】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｌは２以上の整数であり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
また、２価の連結基の一例としてカルバモイル結合を含んだ連結基を適用した場合、上述した一般式（１１）は下記一般式（１２）で表される（ｍは０又は１以上の整数である）。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
そして、上述した一般式（９）及び一般式（１０）で表されるフェニルボロン酸系単量体と重合可能なモノマーとしては、N-イソプロピルアクリルアミド、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド及びN-イソプロピルメタクリルアミド等が挙げられる。
【００４１】
上記一般式（１０）の一例としては、ｎを１とし、フェニルボロン酸基のフェニル環上の１つの水素をフッ素に置換し、ｍを２とし、スペーサとなる炭素が２つであるフェニルボロン酸系単量体があり、下記一般式（１３）で示される（ＲはＨ又はＣＨ３である）。
【００４２】
【化１３】
【００４３】
また、上記一般式（１３）で表されるフェニルボロン酸系単量体同士が重合することで、下記一般式（１４）で示されるフェニルボロン酸系共重合体が得られる（ＲはＨ又はＣＨ３であり、ｌは２以上の整数である）。
【００４４】
【化１４】
【００４５】
ここで、上記一般式（１３）で示されるフェニルボロン酸系単量体は、図１に示すような合成スキームにより製造される。先ず、図１に示す一般式（１５）で示されるカルボキシフッ素フェニルボロン酸に、塩化チオニル（Thionyl chloride）を添加して還流により反応させ、一般式（１６）で示される酸クロリド化合物を合成する。
【００４６】
次いで、上記一般式（１６）で示される酸クロリド化合物をテトラヒドフラン（THF）に溶解させ、塩基性触媒としてトリエチルアミン（TEA）を加えた後、下記一般式（１７）で表される化合物を添加して反応させ、一般式（１８）（図１）で示される中間体を合成する。
【００４７】
【化１５】
【００４８】
次いで、水素ガスの存在下、一般式（１８）で示される中間体を、パラジウム炭素触媒（Pd/C）を用いて還元反応させ、一般式（１９）（図１）で表される中間体を合成する。次いで、ショッテン・バウマン法により、一般式（１９）で示される中間体と塩化アクリル（Acryloyl Chloride）を混合することで、一般式（２０）（図１）で示される本発明のフェニルボロン酸系単量体を合成することができる。
【００４９】
以上の構成において、フェニルボロン酸系単量体では、上記一般式（９）に表すように、フェニルボロン酸基のフェニル環上の水素が、単数又は複数のフッ素に置換されたフッ素化フェニルボロン酸基と、不飽和結合を有する構造とした。
【００５０】
これによりフェニルボロン酸系単量体では、フェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定することができ、また高い親水性を有し、さらにはビニル基を配した構造により多種多様なモノマーと重合することができ、用途に即した重合体を得ることができる。
【００５１】
ところで、重合可能な不飽和結合を有する従来のフェニルボロン酸誘導体としては、メタクリルアミドフェニルボロン酸（特開平3-204823号公報）や、3-アクリルアミド-6-ヘキサフルオロプロピルフェニルボロン酸（特開平5-301880号公報）、N-(4'-ビニルベンジル)-4-フェニルボロン酸カルボキサミド（特開平5-262779号公報）、4-(1',6'-ジオキソ-2',5'-ジアザ-7'-オクテニル)フェニルボロン酸（特開平11-322761号公報）等が知られている。
【００５２】
しかしながら、これら従来のフェニルボロン酸誘導体ではいずれも、(1)水溶性が高いこと、(2)pKaが従来よりも十分に低いこと、(3)重合可能な不飽和結合を有していること、の3つの条件を全て同時に満たすものではなかった。このため、これら従来のフェニルボロン酸誘導体は、溶媒として水を用いて重合すると、十分な量を重合体中に含有させることができなかったり、或いは重合したポリマーや含水ゲルの疎水性が高く、下部臨界共溶温度（LCST）を利用した糖応答ゲルとして十分な機能を発揮できなかった。
【００５３】
これに対して、本発明によるフェニルボロン酸系単量体では、上記一般式（９）で示す構造を有することで、高い親水性を有し、かつpKaが十分に低く、さらに重合可能な不飽和結合を有することができ、上記(1)〜(3)の３つの条件全てを同時に満たすことができる。これにより、フェニルボロン酸系単量体では、生体レベルであるpKa7.4以下において、高い親水性を有し、溶媒として水を用いて重合する際に、十分な量を重合体中に含有させることができる。また、このフェニルボロン酸系単量体では、下部臨界共溶温度（LCST）を利用した糖応答ゲルとして十分な機能を発揮することができる。
【実施例】
【００５４】
（１）実施例
次に、図１に示した合成スキームに従って、本発明のフェニルボロン酸系単量体の一例である4-（2-アクリルアミドエチルカルバモイル）-3-フルオロフェニルボロン酸（以下、これをサンプル１と呼ぶ）を合成した。実際上、この実施例のサンプル１は、以下のようにして合成した。
【００５５】
先ず、27mmolのカルボキシフッ素フェニルボロン酸（一般式（１５））に、50mlの塩化チオニルを加え、90℃(オイルバス)の条件で還流し、溶液を生成した。次いで、反応後余剰の塩化チオニルを留去した後、テトラヒドフラン（THF）90ｍLに溶解し、そこに上述した一般式（１７）で表される化合物を40mmol加え、さらに氷冷下トリエチルアミン（TEA）200mmolを加えて、室温で一昼夜攪拌した。
【００５６】
これにより生成された溶液に希塩酸飽和食塩水を加えて洗浄・分液操作を行い、THFを留去した。それをエタノール400ｍLに溶解し、10％パラジウム炭素触媒1ｇを添加し、40℃の条件で水素還元した後、パラジウム炭素触媒を濾過し、これにより得られた濾液から一般式（１９）（図１）で表される中間体を得た。次に、この得られた中間体に、50 mmolの塩化アクリロイルと、150 mlの炭酸塩緩衝液（100 mＭ、pH10）とを添加し、攪拌することにより実施例となるサンプル１を合成した。
【００５７】
（２）第１比較例
次に、第１比較例として、図２に示すような一般式（２１）で表される3-アクリルアミドフェニルボロン酸（和光純薬、以下、これを比較サンプル１と呼ぶ）を用意した。
【００５８】
（３）第２比較例
次に、第２比較例として、図２に示すような一般式（２２）で表される4-（2-アクリルアミドエチルカルバモイル）フェニルボロン酸（以下、これを比較サンプル２と呼ぶ）を用意した。この比較サンプル２は、上記サンプル１で用いたカルボキシフッ素フェニルボロン酸の代わりにカルボキシフェニルボロン酸を出発原料とし、以後、上述したサンプル１と全く同様の操作を行うことで調製した。
【００５９】
（４）pKaの測定
次に、上述したサンプル１、比較サンプル１及び比較サンプル２に対し、種々グルコース濃度条件（0g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/L）において、酸塩基滴定を行うことにより、グルコース濃度と各見かけのpKa変化の関係を導出した。
【００６０】
その結果を図２に示した。本発明のフェニルボロン酸系単量体であるサンプル１を使用した試料a1〜a5は、図２に示すように、各グルコース濃度全てにおいて、pKaが生体レベルである7.4よりも低く、かつグルコース濃度が高くなるに従ってpKaの下降する程度が、従来の比較サンプル１及び比較サンプル２を使用した試料b1〜b5、c1〜c5よりも優れているということが確認できた。
【００６１】
（５）ゲルサンプルの直径変化と温度との関係
次に、図３（Ａ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、第１比較例である比較サンプル１（AAPBA）とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル１と呼ぶ）を調製した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル１を入れて、5℃〜30℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル１の直径変化をそれぞれ計測していった。
【００６２】
その結果、図３（Ａ）に示すような計測結果が得られた。なお、図３（Ａ）では、比較ゲルサンプル１の直径変化を「ゲルの直径変化」として縦軸に示し、温度を横軸に示している。比較ゲルサンプル１では、図３（Ａ）に示すように、5℃〜30℃の間で、グルコース濃度の違いによる直径変化が小さいことが確認できた。
【００６３】
次に、図３（Ｂ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、第２比較例である比較サンプル２（図３（Ｂ）中、DDOPBAと示す）とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル２と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル２を入れて、5℃〜30℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル２の直径変化をそれぞれ計測していった。
【００６４】
その結果、図３（Ｂ）に示すような計測結果が得られた。なお、図３（Ｂ）では、比較ゲルサンプル２の直径変化を「ゲルの直径変化」として縦軸に示し、温度を横軸に示している。比較ゲルサンプル２でも、図３（Ｂ）に示すように、5℃〜30℃の間で、グルコース濃度の違いによる直径変化が小さいことが確認できた。
【００６５】
次に、図３（Ｃ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル１と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、1g/L、3g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル１を入れて、5℃〜30℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル１の直径変化をそれぞれ計測していった。
【００６６】
その結果、図３（Ｃ）に示すような計測結果が得られた。なお、図３（Ｃ）では、ゲルサンプル１の直径変化を「ゲルの直径変化」として縦軸に示し、温度を横軸に示している。ゲルサンプル１では、図３（Ｃ）に示すように、5℃〜30℃の間で、グルコース濃度の違いによる直径変化が、上述した比較ゲルサンプル１及び比較ゲルサンプル２に比べて格段的に大きいことが確認できた。このように本発明によるフェニルボロン酸系単量体は、糖認識能に優れ、糖応答ゲルとして十分な機能を発揮できることが確認できた。
【００６７】
（６）モル比の相違によるゲルサンプルの直径変化と温度との関係
次に、ゲルサンプル１に含有させる他のモノマーのモル比を変えたとき、温度変化に応じてゲルサンプル１の直径がどのように変化するかを検証した。なお、図４（Ａ）は、上述した「（５）ゲルサンプルの直径変化と温度との関係」で示した図３（Ｃ）のグラフについて、縦軸の直径変化の目盛りを細かく示したグラフである。
【００６８】
ここでは、その他、図４（Ｂ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）と、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド（HMAAm）とをモル比70/10/20で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル２と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、0.5g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル２を入れて、10℃〜40℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル２の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図４（Ｂ）に示すような計測結果が得られた。
【００６９】
また、図４（Ｃ）に示すように、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）と、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド」（HMAAm）とをモル比60/10/30で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル３と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、0.5g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル３を入れて、10℃〜40℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル３の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図４（Ｃ）に示すような計測結果が得られた。
【００７０】
図４（Ａ）〜（Ｃ）に示すように、本発明のフェニルボロン酸系単量体は、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）のモル比を変えたり、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド」（HMAAm）を加えることで、温度変化に応じて変化するゲルサンプルの直径変化を調整できることが確認できた。
【００７１】
（７）N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）を含有させたゲルサンプル
次に、図５に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とをモル比92.5/7.5で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これをゲルサンプル４と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0.5g/L、1g/L、3g/L、5g/L、10g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状のゲルサンプル４を入れて、34℃〜45℃まで所定温度毎に、各ゲルサンプル４の膨潤度（d/do）3をそれぞれ測定していった。その結果、図５に示すような計測結果が得られた。また、各グルコース水溶液にゲルサンプル４を入れ、温度が37℃のときの各ゲルサンプル４について、それぞれ光学顕微鏡で撮像したところ、図５に示すように、グルコース濃度が高いほど膨潤することを示す写真が得られた。
【００７２】
因みに、ここでの膨潤度は、グルコース濃度が0g/Lの生理食塩水において各温度におけるゲルサンプル４の直径をdoとし、所定のグルコース濃度としたグルコース水溶液において各温度でのゲルサンプル４の直径をdとし、各温度毎にこれらd及びdoの比を取り、これを３乗した値とした。そして、膨潤度が１よりも大きい値の場合には、ゲルサンプル４が膨潤したことを意味し、膨潤度が１よりも小さい値の場合には、ゲルサンプル４が収縮したことを意味する。このゲルサンプル４では、図５に示すように、一般的な生体温度（35℃〜37℃）付近で、グルコース濃度が高くなるほど、大きく膨潤することが確認できた。これにより本発明のフェニルボロン酸系単量体は、ゲル部材の原材料の１つとして用いることで、生体温度下において、グリコース濃度の高低変化に応じ、外郭形状を変化させるゲル部材を生成できることが分かる。
【００７３】
次に、これとは別に、図６（Ａ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２とをモル比90/10で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル３と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル３を入れて、15℃〜40℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル３の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ａ）に示すような計測結果が得られた。
【００７４】
また、図６（Ｂ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２とをモル比80/20で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル４と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル４を入れて、15℃〜45℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル４の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ｂ）に示すような計測結果が得られた。
【００７５】
さらに、図６（Ｃ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２と、カルボキシイソプロピルアクリルアミド（CIPAAm）とをモル比75/20/5で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル５と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル５を入れて、15℃〜45℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル５の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ｃ）に示すような計測結果が得られた。
【００７６】
また、図６（Ｄ）に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、比較サンプル２と、カルボキシイソプロピルアクリルアミド（CIPAAm）とをモル比72.5/20/7.5で調合し、ゲル状のサンプル（以下、これを比較ゲルサンプル６と呼ぶ）を生成した。そして、グルコース濃度を0g/L、5g/Lにそれぞれ調整した各グルコース水溶液に、収縮状態において直径が1mmとなる円柱形状の比較ゲルサンプル６を入れて、15℃〜45℃まで所定温度毎に、各比較ゲルサンプル６の直径変化をそれぞれ計測していった。その結果、図６（Ｄ）に示すような計測結果が得られた。
【００７７】
このように、図５及び図６（Ａ）〜（Ｄ）に示す結果から、本発明のフェニルボロン酸系単量体を用いたゲルサンプル４（図５）は、図６（Ａ）〜（Ｄ）に示す比較ゲルサンプル３〜６と比べても、一般的な生体温度（35℃〜37℃）付近で、グルコース濃度の違いによる直径変化が格段的に大きいことが確認できた。従って、本発明によるフェニルボロン酸系単量体は、糖認識能に優れ、糖応答ゲルとして十分な機能を発揮できることが確認できた。
【００７８】
なお、本発明は、本実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内で種々の変形実施が可能であり、例えば、上述した実施の形態において、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とを重合させる任意の割合として、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）と、実施例である本発明のフェニルボロン酸系単量体のサンプル１（FPBA）とをモル比90/10〜70/30の範囲や種々の割合に調合しても、一般的な生体温度（35℃〜37℃）付近で、グルコース濃度に応じて大きく膨潤させることができ、かくして下部臨界共溶温度（LCST）を利用した糖応答ゲルとして十分な機能を発揮することができる。
【００７９】
また、上述した実施の形態において、糖類として、グルコースを適用した場合について述べたが本発明はこれに限らず、ガラクトース、マンノース又はフルクトース等の1,2ジオール、1,3ジオール構造を含む他の糖類、またはポリビニルアルコールなどの水酸基含有高分子を適用してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
で表される
ことを特徴とするフェニルボロン酸系単量体。
【請求項２】
前記一般式（１）が下記一般式（２）
【化２】
（ｍは０又は１以上の整数である）
で表される
ことを特徴とする請求項１記載のフェニルボロン酸系単量体。
【請求項３】
前記ｍが１以上である
ことを特徴とする請求項２記載のフェニルボロン酸系単量体。
【請求項４】
下記一般式（３）
【化３】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｌが２以上の整数であり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
で表される
ことを特徴とするフェニルボロン酸系重合体。
【請求項５】
前記一般式（３）が下記一般式（４）
【化４】
（ｍは０又は１以上の整数である）
で表される
ことを特徴とする請求項４記載のフェニルボロン酸系重合体。
【請求項６】
N-イソプロピルアクリルアミド、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド及びN-イソプロピルメタクリルアミドのうち少なくともいずれか１つが、請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体と重合している
ことを特徴とするフェニルボロン酸系重合体。
【請求項７】
請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体がN-イソプロピルメタクリルアミドと任意の割合で重合することで得られる
ことを特徴とするフェニルボロン酸系重合体。
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
で表される
ことを特徴とするフェニルボロン酸系単量体。
【請求項２】
前記一般式（１）が下記一般式（２）
【化２】
（ｍは０又は１以上の整数である）
で表される
ことを特徴とする請求項１記載のフェニルボロン酸系単量体。
【請求項３】
前記ｍが１以上である
ことを特徴とする請求項２記載のフェニルボロン酸系単量体。
【請求項４】
下記一般式（３）
【化３】
（ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｌが２以上の整数であり、Ｒ１は２価の連結基を示す）
で表される
ことを特徴とするフェニルボロン酸系重合体。
【請求項５】
前記一般式（３）が下記一般式（４）
【化４】
（ｍは０又は１以上の整数である）
で表される
ことを特徴とする請求項４記載のフェニルボロン酸系重合体。
【請求項６】
N-イソプロピルアクリルアミド、N-(ヒドロキシメチル)アクリルアミド及びN-イソプロピルメタクリルアミドのうち少なくともいずれか１つが、請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体と重合している
ことを特徴とするフェニルボロン酸系重合体。
【請求項７】
請求項１〜３のうちいずれか１項記載のフェニルボロン酸系単量体がN-イソプロピルメタクリルアミドと任意の割合で重合することで得られる
ことを特徴とするフェニルボロン酸系重合体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−１４０５３７（Ｐ２０１１−１４０５３７Ａ）
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−８２１（Ｐ２０１０−８２１）
【出願日】平成２２年１月５日（２０１０．１．５）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２１年度、文部科学省、科学技術試験研究委託事業 「ナノバイオ・インテグレーション研究拠点」産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【出願人】（３０１０２３２３８）独立行政法人物質・材料研究機構 (1,333)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月５日（２０１０．１．５）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２１年度、文部科学省、科学技術試験研究委託事業 「ナノバイオ・インテグレーション研究拠点」産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
【出願人】（５０４１３７９１２）国立大学法人 東京大学 (1,942)
【出願人】（３０１０２３２３８）独立行政法人物質・材料研究機構 (1,333)
【Ｆターム（参考）】
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