増殖性疾患および／または炎症性疾患等のプロテインキナーゼＣＫ２介在疾患の、ＣＫ２阻害剤を用いた治療に対する感受性を決定するためのバイオマーカーが開示される。これらのバイオマーカーはＣＫ２阻害剤を用いた治療に反応しやすい対象を予測または選択するために、およびＣＫ２阻害剤を用いた治療を受けている対象を治療またはモニタリングするために使用され得る。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＫ２阻害剤で治療された対象の応答を監視する方法であって、該方法が、
（ａ）ＣＫ２阻害剤の投与中または投与後の時点において該対象に由来する生物試料中のバイオマーカーのレベルを決定する段階であって、ここで、該バイオマーカーが、リン酸化したＡｋｔ Ｓ１２９のレベル、リン酸化したＡｋｔ Ｓ１２９の総Ａｋｔに対する比率、リン酸化したＡｋｔ Ｓ４７３のレベル、リン酸化したＡｋｔ Ｓ４７３の総Ａｋｔに対する比率、リン酸化したｐ２１ Ｔ１４５のレベル、リン酸化したｐ２１ Ｔ１４５の総ｐ２１に対する比率、リン酸化したＮＦ−κＢ Ｓ５２９のレベル、リン酸化したＮＦ−κＢ Ｓ５２９の総ＮＦ−κＢに対する比率、リン酸化したＳＴＡＴ３ Ｔ７０５のレベル、リン酸化したＳＴＡＴ３ Ｔ７０５の総ＳＴＡＴ３に対する比率、リン酸化したＪＡＫ２ Ｙ１００７／１００８のレベル、およびリン酸化したＪＡＫ２ Ｙ１００７／１００８の総ＪＡＫ２に対する比率から選ばれる、段階と、
（ｂ）生物試料中のバイオマーカーのレベルを、該バイオマーカーの基準レベルと比較する段階と
を含み、
該バイオマーカーの基準レベルと比較して、該生物試料中の該バイオマーカーのレベルが減少していることが、該ＣＫ２阻害剤による治療に対して陽性の応答を示している、方法。
【請求項２】
バイオマーカーの基準レベルが、
（１）ＣＫ２阻害剤投与前の対象から採取した前記バイオマーカーのレベル；（２）参照集団から採取した前記バイオマーカーのレベル；（３）前記バイオマーカーの所定のレベル；および（４）第１時点前の第２時点における該対象から採取した前記バイオマーカーのレベル
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物試料が、対象に由来する細胞、組織、組織培養物、腫瘍、または体液から選ばれる、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
前記体液が、血漿、血清、またはＰＢＭＣから選ばれる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記細胞が末梢循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が癌または悪性腫瘍に罹患している、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌または悪性腫瘍が、乳癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、膵癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、黒色腫および多発性骨髄腫から選ばれる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対象が、ＣＫ−２を介した自己免疫性疾患、炎症性疾患または感染性疾患に罹患している、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＣＫ２阻害剤がＣＸ−４９４５である、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＣＫ２阻害剤で治療中の対象の応答を監視する方法であって、該方法が、
（ａ）該ＣＫ２阻害剤の投与中または投与後の時点において該対象に由来する生物試料中のバイオマーカーのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現のレベルを決定する段階であって、該バイオマーカーがＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＫ２α、ＣＫ２α'、ＣＫ２β、ＶＥＧＦおよびＨＩＦ−１αから選ばれる、段階と、
（ｂ）該生物試料中の該バイオマーカーのレベルと該バイオマーカーの基準レベルとを比較する段階と
を含み、
該バイオマーカーの基準レベルと比較して、該生物試料中の該バイオマーカーのレベルが減少していることが、該ＣＫ２阻害剤による治療に対する陽性の応答を示している、方法。
【請求項１１】
バイオマーカーの基準レベルが、
（１）ＣＫ２阻害剤投与前の対象から採取した前記バイオマーカーのレベル；（２）参照集団から採取した前記バイオマーカーのレベル；（３）前記バイオマーカーの所定のレベル；および（４）第１時点前の第２時点における該対象から採取した前記バイオマーカーのレベル
からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生物試料が、前記対象由来の細胞、組織、組織培養物、腫瘍、または体液から選ばれる、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記体液が、血漿、血清、またはＰＢＭＣから選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞が末梢循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が癌または悪性腫瘍に罹患している、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌または悪性腫瘍が、乳癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、膵癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、黒色腫、および多発性骨髄腫より選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、ＣＫ−２を介した自己免疫性疾患、炎症性疾患、または感染性疾患に罹患している、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＣＫ２阻害剤がＣＸ−４９４５である、請求項１０または１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象におけるＣＫ２阻害剤による治療に対するＣＫ２介在疾患の臨床応答を予測する方法であって、該方法が、該対象に由来する生物試料中の一つまたは複数のバイオマーカーのレベルを決定する段階を含み、該一つまたは複数のバイオマーカーのレベルが対照の生物試料に対して高いことが、前記ＣＫ２阻害剤による治療に対するＣＫ２介在疾患の感受性を示し、該バイオマーカーが、リン酸化したＡｋｔ Ｓ１２９のレベル、リン酸化したＡｋｔ Ｓ１２９の総Ａｋｔに対する比率、リン酸化したＡｋｔ Ｓ４７３のレベル、リン酸化したＡｋｔ Ｓ４７３の総Ａｋｔに対する比率、リン酸化したｐ２１ Ｔ１４５のレベル、リン酸化したｐ２１ Ｔ１４５の総ｐ２１に対する比率、リン酸化したＮＦ−κＢ Ｓ５２９のレベル、リン酸化したＮＦ−κＢ Ｓ５２９の総ＮＦ−κＢに対する比率、リン酸化したＳＴＡＴ３ Ｔ７０５のレベル、リン酸化したＳＴＡＴ３ Ｔ７０５の総ＳＴＡＴ３に対する比率、リン酸化したＪＡＫ２ Ｙ１００７／１００８のレベル、リン酸化したＪＡＫ２ Ｙ１００７／１００８の総ＪＡＫ２に対する比率、ＩＬ−６の発現レベル、ＩＬ−８の発現レベル、ＣＫ２αの発現レベル、ＣＫ２α'の発現レベル、ＣＫ２βの発現レベル、ＶＥＦＧの発現レベルおよびＨＩＦ−１αの発現レベルから選ばれる、方法。
【請求項２０】
前記生物試料が、前記対象に由来する細胞、組織、組織培養物、腫瘍または体液から選ばれる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記体液が、血漿、血清またはＰＢＭＣから選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞が末梢循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象が癌または悪性腫瘍に罹患している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌または悪性腫瘍が、乳癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、膵癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、黒色腫、および多発性骨髄腫から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が、ＣＫ−２を介した自己免疫性疾患、炎症性疾患、または感染性疾患に罹患している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＣＫ２阻害剤がＣＸ−４９４５である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
対象におけるＣＫ２阻害剤による治療に対する癌または悪性腫瘍の臨床応答を予測する方法であって、該方法が、
（ａ）該対象に由来する生物試料中のＣＫ２α'ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現のレベルを決定する段階と、
（ｂ）該対象に由来する生物試料中のｐ−Ａｋｔ Ｓ１２９のレベルおよび／または総Ａｋｔに対するｐ−Ａｋｔ Ｓ１２９の比率を決定する段階と
を含み、
ＣＫ２α'ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現レベルと、ｐ−Ａｋｔ Ｓ１２９のレベルおよび／またはｐ−Ａｋｔ Ｓ１２９の総Ａｋｔに対する比率との正の相関が、前記ＣＫ２阻害剤による治療に対する癌または悪性腫瘍の感受性を示している、方法。
【請求項２８】
前記生物試料が、前記対象に由来する細胞、組織、組織培養物、腫瘍、または体液から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記体液が、血漿、血清、またはＰＢＭＣから選ばれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌または悪性腫瘍が、乳癌、炎症性乳癌（ＩＢＣ）または多発性骨髄腫である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＫ２阻害剤がＣＸ−４９４５である、請求項２７に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３１Ｃ】

【図３１Ｄ】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９Ａ】

【図３９Ｂ】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【公表番号】特表２０１３−５０６８３６（Ｐ２０１３−５０６８３６Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３２１３６（Ｐ２０１２−５３２１３６）
【出願日】平成２２年１０月４日（２０１０．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１３４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１７８５
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５０５３７７１１９）サイリーン　ファーマシューティカルズ　インコーポレーティッド (17)
【Ｆターム（参考）】