ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
【課題】 高純度および高収率で、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘ
テロ二官能性誘導体を調製する方法を提供する。
【解決手段】 本発明はクロマトグラフィー精製段階を経ることなく、一方の末端に除去
可能なＷ基を有する、式Ｗ−ポリ−ＯＨを有する中間体ポリマーを提供でき、まず中間体
ポリマーＷ−ポリ−ＯＨを、最初にＯＨ基を第一官能基Ｘに変換し、次いでＷを除去して
、第二のヒドロキシル基を生成することにより変化させ、次いで、後者のヒドロキシル基
を、第二の官能基Ｙに変換し得、これによって、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる
。
テロ二官能性誘導体を調製する方法を提供する。
【解決手段】 本発明はクロマトグラフィー精製段階を経ることなく、一方の末端に除去
可能なＷ基を有する、式Ｗ−ポリ−ＯＨを有する中間体ポリマーを提供でき、まず中間体
ポリマーＷ−ポリ−ＯＨを、最初にＯＨ基を第一官能基Ｘに変換し、次いでＷを除去して
、第二のヒドロキシル基を生成することにより変化させ、次いで、後者のヒドロキシル基
を、第二の官能基Ｙに変換し得、これによって、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体およびその調整方法に関
する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（エチレンオキシド）略称（ＰＥＯ）としても知られる、親水性ポリマーポリ（エ
チレングリコール）略称（ＰＥＧ）の、分子および表面への共有結合的付着は、バイオテ
クノロジーおよび医学における重要な適用を有する。その最も一般的な形では、ＰＥＧは
、各末端にヒドロキシル基を有する線形ポリマーである。
ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ この式は、ＨＯ−ＰＥＧ−Ｏ
Ｈとして簡潔に示すことができ、−ＰＥＧ−は、末端基を有さないポリマー骨格を示すと
理解される。
−ＰＥＧ−＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2− ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥ
Ｇ−ＯＨ、すなわち簡潔にはｍＰＥＧして一般的に使用され、ここでは、一方の末端が、
比較的不活性のメトキシ基であり、一方、他方の末端は、化学修飾を受けることのできる
ヒドロキシル基である。
ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ
【０００３】
ポリ（エチレングリコール）すなわちＰＥＧなる語は、上記の全ての形およびさらには
他の形も示すまたは含むと当業者により理解される。
【０００４】
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーは、その化学においてＰＥＧに密
接に関連し、それらは、その多くの適用においてＰＥＧの代替が可能である。
ＨＯ−ＣＨ2ＣＨＲＯ（ＣＨ2ＣＨＲＯ）nＣＨ2ＣＨＲ−ＯＨ Ｒ＝ＨおよびＣＨ3
【０００５】
ＰＥＧは、水溶性、並びに、多くの有機溶媒への溶解性の特性を有する有用なポリマー
である。ＰＥＧはまた、無毒性で非免疫原性である。ＰＥＧを水不溶性化合物に化学的に
付着すると、得られたコンジュゲートは一般に、水溶性、並びに、多くの有機溶媒に溶解
性である。ＰＥＧが付着した分子が、薬物のように生物学的に活性である場合、この活性
は、ＰＥＧの付着後も一般的に保持され、コンジュゲートは薬物動態の変化を示し得る。
例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙら、ＰｏｌｙｍｅｒＰｒｅｐｒｉｎｔｓ、３８（１）、５８４（
１９９７）は、ＰＥＧに結合すると、水不溶性アンテミシニン（ａｎｔｅｍｉｓｉｎｉｎ
）は水溶性となり、抗マラリア活性の増加を示すことを実証した。Ｄａｖｉｓらは、米国
特許第４，１７９，３３７号で、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎クリアランスの減少
および免疫原性の減少から、血液循環寿命の増強を示すことを示した。ＰＥＧに毒性がな
いこと、および、生体からのその迅速なクリアランスは、医薬適用において有利である。
【０００６】
ＰＥＧ化学の適用はより洗練されてきたので、ヘテロ二官能性ＰＥＧ、すなわち、異な
る末端基を有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−Ｙ（ここでのＸおよびＹは異なる基である）の需
要は増加している。骨格エステル基および末端基ＸおよびＹを有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ
−ＣＯ2−ＰＥＧ−Ｙは、骨格内の各ＰＥＧ単位が非対称に置換されているので、Ｘおよ
びＹが同じであってもヘテロ二官能性であると考えることができる。
【０００７】
適切な官能基を有する前記へテロ二官能性ＰＥＧを使用して、ＰＥＧを、表面または他
のポリマー、例えば多糖またはタンパク質に連結し得、他の末端は、例えば、薬物、リポ
ソーム、別のタンパク質、またはバイオセンサーに付着している。一方の末端がポリマー
に結合し、他方の末端が適切な官能基に結合している場合、架橋による有用なヒドロゲル
の形成が生じ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、既存の方法を使用して、ヘテロ二官能性ＰＥＧを高純度で調製することは困難
または不可能であることが多い。例えば、以下の反応を、等モル量の各試薬を使用して、
示したヘテロ二官能性ＰＥＧアセタール生成物を調製することを目標に実施できる： Ｈ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＯＨ→ →ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2
ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＣｌ＋Ｈ2Ｏ しかし、実践的には、いくつかの二置換ＰＥＧジ
エチルアセタール（Ｃ2Ｈ5Ｏ）2ＣＨ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2も必然的に
形成され、いくらかの未反応ＰＥＧも残るだろう。面倒なクロマトグラフィーがこの混合
物の分離に必要である。
【０００９】
クロマトグラフィーアプローチをＺａｌｉｐｓｋｙ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、４：２９６〜２９９、１９９３）が使用し、以下のヘテロ二官能性ＰＥ
Ｇ誘導体：ＨＯ−ＰＥＧ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈを、未反応ＰＥＧおよび二置換カルボン
酸誘導体も含む反応生成物の混合物から精製した。
【００１０】
特定の適用において、最小量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨが、モノ官能性活性化ＰＥＧの調製
に使用するモノアルキルＰＥＧに存在することが必須である。なぜなら、ＨＯ−ＰＥＧ−
ＯＨの存在により、架橋生成物をもたらす、二重に活性化されたＰＥＧ誘導体が得られる
か、または他の望ましくない効果を有するからである。事実、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨは、モ
ノアルキルＰＥＧにおける一般的な混入物質である。トリチル（Ｐｈ3Ｃ−誘導体）を形
成し、誘導体をクロマトグラフィーにより分離し、そしてＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＰｈ3か
らトリチル基を除去することにより、ＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨから
分離する、クロマトグラフィーアプローチが、米国特許第５，２９８，４１０号に開示さ
れている。近年の特許出願、Ｓｕｚａｗａら（ＷＯ第９６／３５４５１号）は、ベンジル
ＰＥＧ（Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−ＯＰＥＧ−ＯＨ）を、一方の末端に標的細胞に親和性を有する
基を有し、他方の末端に毒素を有する、ヘテロ二官能性ＰＥＧの調製における中間体とし
て開示している。しかし、ベンジルＰＥＧは、ＰＥＧのベンジル化、次いで骨の折れる徹
底的な勾配クロマトグラフィーによりベンジルＰＥＧをジベンジルＰＥＧおよび未反応Ｐ
ＥＧから分離することにより調製した。手順は、小規模で実施し、収率は僅か７．８％で
あった。従って、この方法は、商業的な製造にはほとんど有用ではない。
【００１１】
二官能性ＰＥＧを調製するための、第二の戦略である重合化アプローチは、エチレンオ
キシドのアニオンＸ-へのアニオン性重合を含み、このＸ-は最終的にポリマーの末端基と
なる。
【化１】
この方法は、Ｙｏｋｏｙａｍａら（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ。３：
２７５〜２７６、１９９２）により、一方の末端にヒドロキシル基を有し、他方にアミノ
基を有するＰＥＧの調製に使用されている。Ｃａｍｍａｓら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２２６〜２３０、１９９５）は、この方法を使用して、一方の
末端にアミノ基を有し、他方にヒドロキシルまたはメトキシ基を有するＰＥＧを調製した
。それは、Ｎａｇａｓａｋｉら（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２
３１〜２３３、１９９５）により、一方の末端にホルミル基を有し、他方にヒドロキシル
基を有するＰＥＧの調製に使用されている。この方法は、一般に、Ｘが重合を開始するの
に適切で望ましい基である場合にのみ有用であり；そうではない場合が多い。また、この
方法の成功裡の適用には、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの形成を防ぐために厳密な水の除外が必要
であり、この問題は、分子量が増加するにつれより深刻となる。また、所望の分子量のＰ
ＥＧ誘導体を得るためには重合度を注意深く制御することが必要である。この方法は、エ
チレンオキシド重合を直接薬物分子上に実施する場合には、過酷な重合条件下における多
くのタイプの薬物分子の分解により制限される。この方法はまた、重合が起こり得る、２
つ以上の官能基が存在する場合には、選択性の欠如により制限される。
【００１２】
以前の方法の少なくともいくつかの問題および欠点を実質的に排除する、ヘテロ二官能
性ＰＥＧを調製するための追加の方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一方の末端に除去可能な基を有するＰＥＧ中間体を介して、ヘテロ二官能性
ポリ（エチレングリコール）誘導体を調製する方法を提供する。Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ（ここ
で、Ｗは、温和な化学的方法により除去可能な基である）のクラスのＰＥＧ誘導体が提供
され、最初に、ＯＨ基を所望の基Ｘに修飾し、ついでＷを除去して第二のヒドロキシル基
を作成することにより変化させる。次いで、後者のヒドロキシル基を、さらに第二の官能
基Ｙに変化させ得、よって、所望の二官能性ＰＥＧが提供される：
Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｗ−ＰＥＧ−Ｘ → ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ → Ｙ−ＰＥＧ−Ｘ
【００１４】
好ましい除去可能な基は、ベンジルオキシ基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−）であるが、４−メ
チルベンジル、３−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、または１−ナフチルメチルを含むがこれに限定され
ない、他のアリールメチル基も使用し得る。ジアリールメチルおよびトリアリールメチル
基でもよい。ベンジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＰＨ）は、例えば、高純
度で、エチレンオキシドの、ベンジルオキシドイオンＢｚＯ-への重合により調製し得る
。注意深く制御した無水条件下で反応を実施することにより、ヘテロ二官能性誘導体生成
物は、最少量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨでもって調製し得る。ベンジルおよび他のアリールメ
チル基の利点は、それらが、比較的温和な条件下で触媒的水素化分解により、または酸触
媒加水分解により除去し得るということである。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ2（ｃａｔ）→Ｃ6Ｈ5−ＣＨ3＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ ＢｚＯ−ＰＥ
Ｇ−Ｘ＋Ｈ2Ｏ（Ｈ+）→Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ 上記の反応において、ｃａ
ｔは炭素パラジウムなどの触媒である。
【００１５】
本発明の１つの実施形態において、この方法は、ＰＥＧまたは関連ポリマーを、タンパ
ク質、脂質、多糖または他のポリマーなどの巨大分子または表面にコンジュゲートするの
に使用する。最初に、即座のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨのヒドロキシル基を、第一の反応性官
能基に変換する。この反応性官能基により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−の巨大分子への付着が可能
となる。次いで、ベンジル基を、巨大分子に化学的に影響を及ぼすことなく、水素化分解
または加水分解により除去し、従って、ＰＥＧ誘導体上に新しい末端ヒドロキシル基が利
用可能となる。この新しいヒドロキシル基を直接使用して、ＰＥＧ誘導体の末端を、同じ
または別の巨大分子に付着し得る。別法として、ヒドロキシル基は、さらに、第二の反応
性官能基に変換し得、次いでこれを使用してＰＥＧ誘導体を巨大分子に連結する。第二の
反応性官能基が別のポリマーに連結されると、ヒドロゲルとして有用な架橋ポリマーを作
成し得る。反応スキームは、以下のように一般的な形で説明され得る：
（１）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ（Ｘ＝反応性官能基）
（２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ1＝巨大分子、例えば表面、薬物
、タンパク質、またはポリマー）
（３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1またはＢｚ
Ｏ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2Ｏ／Ｈ+ → ＢｚＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1（４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ
1 → Ｍ2−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ2＝巨大分子、例えば表面、薬物、タンパク質、またはポリマ
ー、またはＭ1上の異なる部位）
【００１６】
所望であれば、反応の配列順序を、水素化または加水分解に感受性の化学基の破壊を回
避するように操作できる。
（１）Ｂｚ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｂｚ−ＰＥＧ−Ｘ（２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−
ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ2＝薬物、表面、ポリマー、または、水素化または加水分解に感受性でな
い他の基）
（３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−Ｐ
ＥＧ−Ｍ2ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2Ｏ／Ｈ＋ → ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−Ｐ
ＥＧ−Ｍ2（４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ2 → Ｍ1−ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ1＝薬物、表面、ポリマー
、または、水素化または加水分解に感受性である他の基）
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの混合物
中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法が開示される。このアプローチでは、Ｈ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨを含むＷ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨのアルキル化は、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲと
ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物を生じ、ここでのＲはアルキル基である。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋Ｒ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−
ＰＥＧ−ＯＲ＋ＨＸＸは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。
触媒的水素化により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲはＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨに変換される。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ） → ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨ
＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＢｚＨ 従って、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混
合物が生じる。
ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとは異なり、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲは不活性で非反応性である。従っ
て、この混合物は、大半の化学反応でＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨの純粋な生成物に等価である。
【００１８】
前記および本発明の他の目的、利点および特徴、並びにそれを行なう方法は、以下の本
発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、高純度で高収率のポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ
二官能性誘導体を提供する。本方法ではクロマトグラフィーでの精製工程は必要ない。本
発明の方法によれば、一方に除去可能な基Ｗを保有するＷ−ポリ−ＯＨを有する中間体ポ
リマーが得られる。中間体ポリマーＷ−ポリ−ＯＨは、最初にＯＨ基の第１の官能基Ｘへ
の改変後、Ｗが除去されて第２の水酸基が得られる。後者の水酸基を、第２の官能基Ｙに
さらに変換することができるので、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。
Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
【００２０】
以下の考察では、Ｐｏｌｙは、しばしば便宜上ＰＥＧまたはポリ（エチレングリコール
）という。しかし、他の関連ポリマーもまた本発明の実施に有用であり、用語ＰＥＧまた
はポリ（エチレングリコール）に含まれるが、この点では含まれないと理解すべきである
。
【００２１】
ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、非常に望ましい性質を有し、一般に生物
学または生物工学への適用が一般に承認されているために生物学への適用に有用である。
ＰＥＧは典型的には、無色透明、水溶性、熱安定性、多数の化学薬品に不活性で、加水分
解または変質せず、無毒である。ポリ（エチレングリコール）は、生体適合性を示す（す
なわちＰＥＧは生きている組織または器官と害を与えることなく共存できる）と考えられ
ている。より詳細には、ＰＥＧは免疫原性を示さない（すなわち、ＰＥＧは体内で免疫応
答を起こす傾向がない）。体内でいくつかの所望の機能を有する部分と結合した場合、Ｐ
ＥＧはその部分をマスクする傾向があり、器官がその部分の存在に耐性を示すように任意
の免疫応答を減少または消滅させることができる。したがって、本発明のヘテロ二官能性
誘導体は、実質的に無毒であり、免疫応答も凝固または他の望ましくない効果も実質的に
起こさないはずである。
【００２２】
式−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−（式中、ｎは約８〜４０００であ
る）を有するＰＥＧは、本発明の実施における有用なポリマーの１つである。ＰＥＧ以外
の他の二官能価で水溶性の非ペプチドポリマーもまた本発明に有用である。これらの他の
ポリマーには、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ」）；他のポリ（アルキレンオキシ
ド（ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）など）；およびポリ（オキシエチル化
ポリオール（ポリ（オキシエチル化グリセロール）、ポリ（オキシエチル化ソルビトール
）、およびポリ（オキシエチル化グルコース）など）が含まれる。ポリマーは、ホモポリ
マーまたは無作為もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位
とする直鎖もしくは分岐ターポリマーであり得る。
【００２３】
適切なさらなるポリマーの特定の例には、ポリ（オキサゾリン）、二官能価ポリ（アク
リロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）、およびポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」
）が含まれる。ＰＶＰおよびポリ（オキサゾリン）は当該分野で周知のポリマーであり、
その調製は当業者に容易であるはずである。ＰＡｃＭおよびその合成ならびに使用は米国
特許第５，６２９，３８４号および同第５，６３１，３２２号（その内容全体が本明細書
中で参考として援用される）に記載されている。
【００２４】
用語「基」、「官能基」、「部分」、「活性部分」、および「活性部位」は全て化学分
野で幾らか同義語であり、当該分野で使用されており、本明細書中では分子の識別および
定義可能な部分および幾らかの機能または活性を示す単位をいい、他の分子または分子の
一部と反応性を示す。
【００２５】
用語「結合」は、通常化学反応の結果として形成される基をいうために使用し、典型的
には共有結合である。
【００２６】
「薬物」は、ヒトおよび他の動物の実感の診断、治癒、緩和、治療、または予防を意図
するか身体または精神の健康を向上させる任意の物質と理解すべきである。
【００２７】
用語「高分子」を、脂質、多糖類、タンパク質、ヌクレオチド配列、薬物、ポリマーな
どを含むがこれらに限定されない巨大分子を意味するために使用する。しばしば上記ポリ
マーとこのような高分子とを抱合することが望ましい。
【００２８】
本発明によれば、除去可能な基Ｗを、穏やかな化学反応によってポリマーＷ−Ｐｏｌｙ
−Ｘから除去することができる。ポリマーＷ−Ｐｏｌｙ−Ｘの他の部分（特に、第１の官
能基Ｘ）望ましくない改変を起こさない条件下でこのような化学反応を行うことができる
。好ましくは、Ｗは式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｏ−（式中、Ａｒは、フェニル、置換フ
ェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘ
テロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、
または上記定義のＡｒである）を有する。したがって、除去可能な基Ｗの例には、ベンジ
ルオキシ基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ）および他のアリールメチルオキシ基（４−メチルベンジル
オキシ、３−メチルベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−メトキシベンジル
オキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、および１−ナフチルメチ
ルオキシが含まれるこれらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。アリ
ールメチルオキシ基を、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解によって比較的穏や
かな条件下でポリマーから除去することができる。
【００２９】
本発明によれば、Ｗ−ポリ−ＯＨを例えば、適切なポリマーのモノマーのアリールメチ
ルオキシドへの重合に異よって合成することが好ましい。例えば、ベンジルオキシ−ＰＥ
Ｇ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）を、エチレンオキシドのベンジルオキシイオンＢｚＯ
−への重合によって高純度および高収率で調製することができる。好ましくは、無水条件
下で重合反応を行う。本発明のこの態様によれば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの生成は最小であ
る。広範な勾配クロマトグラフィー精製は必要ではなく、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨの収率は
高い。これは、ＰＥＧのベンジル化後の骨の折れる広範囲勾配のクロマトグラフィーを行
うコスト高および低収率を回避不可能な量産価値のほとんどない方法である先行技術とは
対照的である。
【００３０】
本発明によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ二官能性誘
導体の最終生成物は式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘを有する。第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙ
はＰＥＧ誘導体が例えば他の高分子（タンパク質、脂質、他党、および他のポリマーが含
まれるが、これらに限定されない）と抱合することが望ましい他の分子と反応することが
できる反応部分である。第１の官能基Ｘの例には、メシレート；トシレート；トレシレー
ト、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１
〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたは
ｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、
ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフ
ェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリ
ールからなる群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2Ｃ
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）が含
まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
第２の官能基Ｙの例には、水酸基；メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ
2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたはｔ−Ｂｏｃお
よびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の
数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換
ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる
群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｏ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）；およびＣＨ2＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ2−が含まれるが、これらに限定されない。式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘのポリ（エチレ
ングリコール）誘導体では、第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙは互いに異なることが
好ましいので、ヘテロ二官能価であることが裏付けられている。
【００３２】
ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（Ａｒは上記のように定義）であり、Ｙが−
Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字で
あり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）であることが好ましい
。ＸがＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳで
あり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）である場合、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（
式中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである）であることが好ましい。ＸがＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ2＝ＣＨＣＯ2であることが好ま
しい。
【００３３】
本方法の反応スキームは上記で式： Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｈ
Ｏ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘと示しているにもかかわらず、式中の任意の２つ
の生成物の間に１つを超える化学反応工程が存在し得ると理解すべきである。例えば、Ｗ
−Ｐｏｌｙ−ＯＨの末端の水酸基を第１の官能基Ｘに変換するためにいくつかの連続反応
が起こり得る。同様に、いくつかの反応工程を行って、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘの新規の水酸
基を改変して第２の官能基Ｙを得ることができる。
【００３４】
さらに、本発明の１つの実施形態では、除去可能な基Ｗの除去工程前に、ポリマーＹ−
Ｐｏｌｙ−Ｘを高分子表面上で第１の反応性官能基Ｘと適切な部分との間で形成された結
合によって高分子または表面に結合することができる（しがって、ポリマーのＷ−Ｐｏｌ
ｙ−部分と高分子との抱合：Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1（Ｍ1は、タンパク質、ペプチド、脂質、
薬物、多糖類、もしくは他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面などの高分
子））。抱合体Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1中の除去可能な基Ｗは、その後穏やかな化学反応（例
えば、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解など）によって除去される。得られた
−ＯＨは、例えば、別の高分子Ｍ2（など、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖類
、もしくは他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面など））と直接反応して
、Ｍ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1を形成することができる。別の高分子への抱合が好ましい場合、−
ＯＨ基は任意選択的に例えばアルキル化によってキャップされた不活性の非反応性基に変
換することができる。あるいは、得られたＯＨ基を上記の反応性官能基Ｙに変換すること
ができる：Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1。次いで、官能基ＹをＭ2と反応させてＭ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1
を形成することができる。
（１）ＷＰｏｌｙＯＨ −−→ ＷＰｏｌｙＸ （Ｘ＝反応性官能基）
（２）ＷＰｏｌｙＸ −−→ ＷＰｏｌｙＭ1 （Ｍ1＝ 例えば、表面、薬物タンパク質、ま
たはポリマーなどの高分子）
（３）ＷＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＷＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1または ＷＰｏｌ
ｙＭ1 ＋ Ｈ2Ｏ／Ｈ+ → ＷＯＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1
（４）ＨＯＰｏｌｙＭ1 → Ｙ2ＰｏｌｙＭ1
（５）ＹＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｍ2 → Ｍ2ＰｏｌｙＭ1 （Ｍ2＝ 例えば、表面、薬物、タンパ
ク質、もしくはポリマーなどの高分子またはＭ1上の異なる部位）
【００３５】
本方法において、ＰＥＧ関連ポリマーＰｏｌｙによる複数の異なる高分子の架橋によっ
てヒドロゲルを作製することができる。しかし、本発明により、２つの官能基ＸおよびＹ
を同一の高分子に結合させることができ、これにより高分子上でのＰＥＧ関連ポリマーの
抱合により高分子上にポリマーの殻を形成することができると理解すべきである。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、上記のように作製されたＰＥＧまたは関連ポリマーのヘテ
ロ路二官能価誘導体Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘは、高分子または他の物質上での官能基ＸおよびＹ
ならびに反応部分を介して高分子または他の分子と反応することができる。例えば、Ｘお
よびＹを、異なる型の高分子または他の物質がそれぞれＸおよびＹに結合するように選択
することができる。同一の型の高分子と反応するようにＸおよびＹを選択することも可能
である。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ
二官能性誘導体が得られる。このようなポリマーを、式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ（式中、Ｐｏｌ
ｙは、上記定義のポリ（エチレングリコール）または関連化合物を示す）と示す。Ｘおよ
びＹは、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１
〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、
ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保
護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳ
であり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式
中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、
置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示す）
；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮ
ＨＳであり、ｎは１〜６である）からなる群から選択される反応性官能基である。好まし
くは、ＸとＹは異なる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（Ａｒは上記のよ
うに定義）である場合、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5
）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基
である）であることが好ましく、ＸがＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の
数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）である場合、Ｙ
は−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである）であることが好まし
く、ＸがＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ
2＝ＣＨＣＯ2であることが好ましい。
【００３９】
さらに別の態様では、式ＸＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＸ（式中、Ｐ
ｏｌｙaおよびＰｏｌｙbは、上記のＰｏｌｙによって示される同一の型のポリマーを示し
、ｎは０−６であり、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、Ｘは反応性官能基である）を有す
るポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの調製法を提供する。ヘテロ二官能性
誘導体の実質的に純粋な形態を、クロマトグラフィー精製工程に依存することなく高純度
且つ高収率で作製することができる。
【００４０】
本方法では、式ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーおよび式ＡｒＣ
（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖの第２のポリマー（式中、Ｒ1
およびＲ2はＨ、アルキル、またはＡｒ（Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル
、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールで
ある）であり、ＵおよびＶは第１のポリマーが第２のポリマーと反応してＡｒＣ（Ｒ1）
（Ｒ2）ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポ
リマーを形成するように選択した部分である）が得られる。上記のように、第１のポリマ
ーおよび第２のポリマーを、アリルメチルオキシドイオンＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-から
生成物ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌｙa−ＯＨまたはＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌ
ｙb−ＯＨとＰｏｌｙbおよびＰｏｌｙaとの個別の反応、および任意選択的に２つのポリ
マーが例えばエステル結合によって結合するようなその後の末端水酸基の部分ＵおよびＶ
への個別の改変によって作製することができる。次いで、結合したポリマーを、触媒によ
る水素化分解または酸触媒加水分解によるＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分の除去により改
変することができる。得られたＯＨ基を、任意選択的に他の反応性官能基に変換すること
ができる。反応性官能基Ｘの例には、−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中、Ｒ5はＨまたは
アルキルである）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、
ＺはＯまたはＳであり、ｎは１〜６である）；ＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−（式中、ＮＨＳはＮ−
スクシニミジルを示す）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、
Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。
【００４１】
本発明のさらに別の態様では、式Ｒ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2Ｐｏｌｙb
Ｙ（式中、Ｐｏｌｙa、Ｐｏｌｙb、ｎ、Ｒ5は、上記定義の通りであり、Ｒ8はＨまたはア
ルキル基である）を有するポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの調製法を提
供する。Ｙは反応性官能基である。本方法は、クロマトグラフィー工程が必要ない。本方
法では、上記のようにＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーが得られる
。Ｒ8ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖ（Ｒ8はＨまたはアルキル基であるか、Ａ
ｒ（式中、Ａｒは上記定義の通り））の第２のポリマーも得られる。第１のポリマーが第
２のポリマーと結合してＲ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）
（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成するように、部分ＵおよびＶは互いに反応して、例えば
、エステル結合を形成することができる。次いで、ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を、所
望の官能基に変換することができる。好ましくは、Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどの
ハロゲン基である。Ｙは、−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルで
ある）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまた
はＳであり、ｎは１〜６である）；および−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（式中、ｎは１〜
６である）などの官能基であり得る。
【００４２】
本発明のさらに別の態様によれば、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの反応性を有するポリマーの
汚染のないＲ9Ｏ−Ｐｏｌｙ−ＯＨのポリマーの作製法を提供する。Ｐｏｌｙは上記に定
義した通りであり、Ｒ9アルキル基またはアリール基である。は当該分野で開示のように
、ＰＥＧ誘導体の調製由来のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨなどのＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの除去には
、通常、例えばクロマトグラフィーを使用した広範で骨の折れる精製工程が必要である。
本発明の方法は、その必要がない。本方法では、ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨを、最初に
アリールメチルオキシイオンＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ-上へのポリマーＰｏｌｙの形成によって合
成する。次いで、ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨをアルキル化してポリマーＡｒ−ＣＲ1Ｒ2
−ＯＰＥＧＯＲ9に変換する。ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの任意の不純物を、アルキル化の際
にＲ9ＯＰＥＧＯＲ9に変換する。次の工程は、酸触媒加水分解または水素化分解によって
ＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ部分を−ＯＨに変換し、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9と
の新規の混合物を形成することである。Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9はほとんどの化学反応に不
活性であるので、混合物は、純粋なＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨと化学的に等価である。任意選
択的に、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＣＨＯにさらに変換することができる。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は本発明を例示するために記載するが、本発明の限定と解釈すべきではな
い。
実施例１．ＨＯＰＥＧＮＨ3+Ｃｌ-の合成
実施例２．ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成
実施例３．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成
実施例４．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成
実施例５．Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の合成
実施例６．ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎｓｕｃｃ
ｉｎｉｍｉｄｙｌ）の合成
実施例７．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の合成
実施例８．ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの合成
実施例９．ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の合成
実施例１０．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｎ
ＨＳの合成
実施例１１．ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物からＨＯＰＥＧＯＨを含まな
いＣＨ3ＯＰＥＧＯＨを調製するためのアルキル化の適用
【００４４】
実施例１ ＨＯＰＥＧＮＨ3+Ｃｌ-の調製反応：
【化２】
【００４５】
ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＭの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，３４ｇ、１０ｍｍｏ
ｌｅ）の１５０ｍｌのトルエン溶液を、窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に冷却した。
この溶液に４０ｍｌの乾燥塩化メチレンおよび２．１ｍｌの乾燥トリエチルアミン（１５
ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、１．２ｍｌの乾燥メシルクロリド（１
５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノール
の添加によって反応を停止させた。混合物を減圧蒸発させて特にトルエン以外の溶媒を除
去し、濾過し、再び減圧濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を
濾過によって回収し、真空乾燥した。収量は３４ｇ（１００％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（
ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ），
？４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，
Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００４６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＮＨ2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２５ｇ、７．３５ｍｍｏｌｅ）を
、５ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍｌのアンモニア水に溶解し、溶液を室温で７２
時間撹拌した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成
物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．９（ｔ，ＣＨ2ＮＨ2），４．４９（ｓ，Ｃ
6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥ
Ｇ）。
【００４７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＮＨ3+Ｃｌ-の調製：ＢｚＯＰＥＧＮＨ2（４６ｇ、１４ｍｍｏｌｅｓ）
の２００ｍｌ濃ＨＣｌ（１２Ｍ）溶液を、室温で４４時間撹拌した。次いで、これを水で
１２００ｍｌに希釈し、ＮａＣｌを添加して１５％溶液とした。水溶液を塩化メチレンで
３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧濃縮し、
エーテルの添加によって生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧
乾燥した。収量：４２ｇ（９５％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ２．９６（ｔ，Ｃ
Ｈ2Ｎ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．６（ｂｒ，ＯＨ），７．９（ｂｒ，ＮＨ3+）
。
【００４８】
実施例２ ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製反応
【化３】
【００４９】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４０
０，４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2下で２５０ｍｌのトルエンと共沸した。２時
間後、溶液を室温に冷却した。上記ＰＥＧ溶液に９０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールおよび
９０ｍｌのトルエンに溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２３．５ｍｍ
ｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（４
ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、溶液をＮ2下の室温で一晩撹拌した。溶液を濾過
し、減圧濃縮し、３００ｍｌのエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、
減圧乾燥した。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．５（ｓ，ｔＢｕ），３．５１（ｍ，
ＰＥＧ），３．９８（ｓ，ＯＣＨ2ＣＯ2），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ），７．３３
（ｓ ＋ ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ−）。
【００５０】
ｂ） ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3（１０
ｇ）を、１００ｍｌの塩酸（３７％）に溶解し、溶液を室温で４８時間撹拌した。溶液を
１リットルの蒸留水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを２に調整した。次いで、
溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して塩
を除去し、減圧濃縮し、エーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥
した。収量：８．５ ｇ（８５％）。 1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５１（ｂｒ ｍ
，ＰＥＧ），４．０１（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＨ）。
【００５１】
実施例３ ＣｌＨ3Ｎ＋ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
【化４】
【００５２】
ａ） ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3の調製：実施例２で調製したＨＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＯ2Ｈ（１５ ｇ）を７５ｍｌのメタノールに溶解し、得られた溶液に３ｍｌの濃Ｈ2Ｓ
Ｏ4を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、１８０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液を
慎重に添加した。次いで、塩化ナトリウム（２５ｇ）を添加し、得られた溶液のｐＨを５
％Ｎａ2ＨＰＯ4で７に調整した。溶液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をＮａ2
ＳＯ4で乾燥した。次いで、塩化メチレン溶液を２０ｍｌに蒸発させ、生成物を３００ｍ
ｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して
１３．５ｇの生成物を獲得し、これはＧＰＣによって純度１００％であることが示された
。
【００５３】
ｂ） ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3の調製：ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3（１３
．５ ｇ）を、４００ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、約２００ｍｌの溶媒を蒸留した。残りの
溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ）を添加後、０．３８ｍｌのＭｓ
Ｃｌを添加した。反応混合物をＮ2下の室温で一晩撹拌し、２ｍｌのエタノールを添加し
、得られた混合物を１５分間撹拌した。減圧下（５５℃の浴）での溶媒の蒸発後、得られ
た沈殿を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量は１４ｇであり、1Ｈ ｎｍｒス
ペクトルにより、１００％メシル化が示された。
【００５４】
ｃ） Ｈ2ＮＰＥＧ3400ＣＯ2- ＮＨ4+の調製：ＭｓＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3（１３
ｇ）を、７０ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、ｐＨを１２に調整した。ｐＨ１２を維持しながら１
．５時間撹拌後、５％ＮＨ4Ｃｌを含む２５０ｍｌのＮＨ4ＯＨ溶液を添加した。次いで、
反応混合物を約４０時間撹拌し、ＮａＣｌを添加して濃度を約８％にした。得られた溶液
をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2層を約２０ｍｌに蒸発させ、
約３００ｍｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は１２．５ｇであった。純度は1Ｈ ｎｍｒでは９７％であり、
ＧＰＣでは９５％であった。
【００５５】
ｄ）Ｃｌ――Ｈ3Ｎ+−ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：Ｈ2ＮＰＥＧＣＯ2- ＮＨ4+（１
２ｇ）を１５％ＮａＣｌを含むＨ2Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３．
０に調整し、得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌのエチルエーテルで生成物を沈殿させ、室温
で減圧乾燥した。1Ｈ ｎｍｒでの純度は９５％であった。
【００５６】
実施例４ Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
【化５】
【００５７】
ａ） ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（１００ ｇ）を、
１００ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、得られた溶液に５ｍｌの４０％のＫＯＨ水溶液を添加し、
混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、アルゴン下で５０ｍｌのアクリ
ロニトリルを添加した。３時間の撹拌後、２０％ＮａＣｌ水溶液を添加し、１０％ＮａＨ
2ＰＯ4でｐＨを７．０に調整した。ついで、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＮａ2
ＳＯ4で乾燥した。溶媒の減圧蒸発後、残渣を５００ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、室温で６
０時間撹拌した。次いで、２４０ｇのＮａＯＨの１．２ｌ水溶液に溶液を添加し、ＮａＣ
ｌを添加して８％溶液を作製し、ｐＨを７．０に調整した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、
抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発によって乾燥した。残渣を１．５ｌの８％ＫＯＨ
中で２０時間撹拌し、１８０ｍｌの濃ＨＣｌおよびＮａＣｌ（８％）を添加した。ｐＨを
３．０に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発
させ、生成物をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥し
て、ＧＰＣによって収率９１％のＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈを含む９０ｇの生成物
が得られた。
【００５８】
ｂ） Ｃｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：実施例３のＨＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｏ2ＨのＣｌ- Ｈ3Ｎ+ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈへの変換と同一の手順によって、ＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＨをＣｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈに変換した。
【００５９】
実施例５ Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製反応
：
【化６】
【００６０】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：５００ｍｌの丸底三つ口フラスコ
に３００ｍｌのジオキサンおよび１４ｇのＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，０．００
４０ ｍｏｌｅｓ）を入れた。ついで、得られた溶液を１３０ｍｌの溶媒とＮ2下で共沸さ
せた。溶液の冷却後、微粉末ＮａＯＨ（０．８ｇ、０．０２ ｍｏｌｅｓ）およびＣｌＣ
Ｈ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ ｍｌ，０．０２ ｍｏｌｅｓ）をＮ2下で添加し、得られた懸
濁液を２４時間還流しながら急速に撹拌した。次いで、３０ｍｌのジオキサンを蒸留によ
って除去し、急速に撹拌した溶液をＮ2下でさらに２４時間還流した。次いで、懸濁液を
冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商品名）の添加によって濾過した。濾過物を減圧蒸発し、残渣の
オイルに２００ｍｌのエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥して黄褐色粉末（１３．６ｇ）を得た。粉末をＣＨ2Ｃｌ2（３５ ｍｌ）
に溶解し、５００ｍｌの冷エチルエーテルの添加によって再沈殿させた。沈殿物を濾過に
よって回収し、室温で減圧乾燥して白色粉末として１３．０ｇのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒによれば純度９４９８％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( １．１１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．５１（ｂｒ ｍ，Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４
．４８（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ）；４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2），７．３２（ｓ，Ｃ
6Ｈ5）。
【００６１】
ｂ） ＨＯＰＥＧＯ ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ
5）2（１３ ｇ）を１５０ｍｌの９５％エタノールに溶解し、Ｎ2下で６．５ｇの１０％炭
素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ2下（４０ｐｓｉ）で７０時間震盪し、懸濁液を
濾過した。残りの触媒を２×２５ｍｌのボイルクロロホルムで洗浄し、洗浄物をエタノー
ルと合わせ、濾過し、減圧濃縮して、無色透明のオイルを得た。オイルに４００ｍｌの冷
エチルエーテルを添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、室温での減圧乾燥後に
白色粉末として１１．３ｇのＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒに
よれば純度９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０，（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ3）
，３．５１（ｂｒ ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．５５，（ｍ，ＨＯ ＋ ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ
3）2）。
【００６２】
ｃ） Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：シンナ
ミリデン酢酸（１．７ｇ、０．０１ ｍｏｌｅｓ）および塩化チオニル（３ ｍｌ，０．０
４ ｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌヘキサン溶液を、Ｎ2下で４時間還流し、濾過して少量の暗色
固体を除去し、濾過物を減圧蒸発させた。残渣を室温で一晩減圧乾燥して、黄色固体とし
て１．５ｇのシンナミリデンアセチルクロリド（融点５１−５２℃）を得た。
【００６３】
ＨＯＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３．４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）のトルエン溶液
（５０ｍｌ）を、窒素下で２時間共沸して微量の水を除去し、室温に冷却した。窒素下で
ＫＯＨからトリエチルアミンを蒸留し、窒素下でＨＯＰＥＧＯ ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2
のトルエン溶液に０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌｅ）の新鮮な蒸留物を注入した。室温および
窒素下で得られた溶液を急速に撹拌しながらシンナミリデンアセチルクロリド（Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌ）を滴下した。同一の条件下で撹拌を３日間継続し、白色沈
殿を濾過によって取り出した。濾過物を減圧下で２０ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エ
ーテルを添加した。淡黄色沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥して、３．４ｇの淡黄色
粉末を得た。粉末を塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回
抽出し、水で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２５ｍｌに蒸発させ、３
００ｍｌの冷エーテルを撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥して淡黄色粉末として３．０５ｇ（８６％）のＣ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯ2ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：δ １
．１１ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−，３．５１ｐｐｍ（ｍ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ ＋ Ｃ
Ｈ3ＣＨ2Ｏ）；４．２０ｐｐｍ（ｔ，―ＣＨ2Ｏ2Ｃ―），４．５２ｐｐｍ（ｔ，―ＣＨ（
ＯＣ2Ｈ5）2），６．１１（ｄ，＝ＣＨ），７．５７―７．１２（ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．
，Ｃ6Ｈ5 ＋ ＝ＣＨ）ｎｍｒによる純度：８９―９６％。
【００６４】
実施例６ ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎスクシニ
ミジル）の調製反応：
【化７】
【００６５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3（２
０ｇ）を蒸留水に溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを１２．０に調整した。ＮａＯＨの継
続的添加により溶液をｐＨ１２．０に２時間維持し、溶液を一晩撹拌した。１ＮＮａＯＨ
溶液の添加により溶液のｐＨを２．５に調整し、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。合
わせた有機塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減圧濃縮し
、エチルエーテルで生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥
した。収量は１８ｇ（９０％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），４．０１（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＨ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ
ＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００６６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラスコに、Ｂ
ｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，３．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を
共沸によって乾燥した。塩化チオニル（２Ｍ，４ ｍｌ，８ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン
溶液を注入し、混合物をＮ2下で一晩撹拌した。溶媒を回転式蒸発器で濃縮し、Ｐ2Ｏ5粉
末と共にシロップを約４時間真空乾燥した。残渣に５ｍｌの無水塩化メチレンを添加し、
トルエン中（２０ｍｌ）でＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２．５５ｇ、０．７５
ｍｍｏｌ）を共沸により乾燥させた。ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＣｌの溶解後、新たに蒸
留したトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリエチルア
ミン塩を濾過によって取り出し、生成物をエチルエーテルでの沈殿によって回収した。こ
れを水への溶解および塩化メチレンでの抽出によってさらに精製した。生成物のゲル浸透
クロマトグラフィーにより、１００％のＢｚＯＰＥＧＯＨがエステルに変換されたことが
示された。次いで、混合物をイオン交換カラム（ＤＥＡＥセファロースｆａｓｔｆｌｏｗ
、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でクロマトグラフィーを行ってＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈを取
り出し、純粋なＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚを得た。収量：４．１グラム（８
０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，
ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯ−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥ
Ｇ），），４．４８（ｓ，ＡｒＣＨ2Ｏ）７．３２（ｓ，Ｃ6Ｈ5）。
【００６７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢ
ｚ（ＭＷ＝６８００，２ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ
）をＨ2（２ ａｔｍ）および１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）で一晩水素化分解した。濾過
によって触媒を除去し、回転式蒸発器でほとんどの溶媒を沈殿させた後に生成物をエチル
エーテルに沈殿させた。濾過によって純粋なＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ−ＯＨを回収
し、室温で減圧乾燥して１．５ｇ（７５％）のＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た
。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯ
ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００６８】
ｄ） ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳの調製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（２ｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのアセトニトリルと共沸し
、ゆっくりと室温に冷却した。得られた溶液にジスクシニミジルカーボネート（６２１ｍ
ｇ，１．１７ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（０．３ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹
拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に３５ｍｌの乾燥塩化メチレンを添加した。不溶性
固体を濾過によって取り出し、濾過物をｐＨ４．５の塩化ナトリウム飽和酢酸緩衝液で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。エチルエーテ
ルを添加し、沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：１．８ｇ（９０％）。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯＣ
Ｈ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．４
５（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨＳ），２．８１（ｓ，ＮＨＳ）。
【００６９】
実施例７ ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の調製反応：
【化８】
【００７０】
ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の調製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ
2ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（Ｍ．Ｗ．＝６８００，１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ 末端基）を、
１００ｍｌのトルエンで２時間共沸乾燥した。溶液をＮ2下で室温に冷却し、２５ｍｌの
塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ，０．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液
を氷浴中で冷却し、溶液にアクリロイルクロリド（１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液
を滴下した。アクリロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌し
た。１ｍｌのエタノールを添加して過剰量のアクリロイルクロリドを消費し、塩化メチレ
ンを減圧濃縮した。濾過によって塩を除去し、残りの溶液を１００ｍｌのエーテルで沈殿
させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。生成物を５０ｍｌのクロロホルム
に溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌した
。塩を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ｍｌの塩化メチレンに溶
解し、１００ｍｌエチルエーテルに溶液を添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し
、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌのエーテルで洗浄した。最後に、生成
物を真空乾燥した。収量１．３５ｇ（９０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ―ｄ6）：δ３．
５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ
，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＣＨ2
ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ）。
【００７１】
実施例８ ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製反応：
【化９】
【００７２】
ａ） ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラスコ
中で、ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝２０００，２ｇ、ｌｍｍｏｌｅ）溶液
をトルエンに溶解し、２時間共沸乾燥した。ゆっくりと室温に冷却後、チオニルクロリド
（３ ｍｌ，６ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液にこの溶液を添加し、Ｎ2下で一晩撹拌し
た。次いで、回転式蒸発器によって溶媒を除去し、残ったシロップをＰ2Ｏ5粉末と共に約
４時間真空乾燥した。固体に５ｍｌの無水塩化メチレンおよび共沸乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＨ
（ＭＷ＝３４００，２．０４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を添加
した。得られた溶液に０．６ｍｌの新たに蒸留したトリエチルアミンを添加し、溶液を一
晩撹拌した。トリエチルアミン塩を濾過によって除去し、粗生成物をエチルエーテルで沈
殿させ、濾過によって回収した。次いで、混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＤＥ
ＡＥセファロースｆａｓｔ ｆｌｏｗカラム、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって精製した。
純粋なＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚが得られた。収量：２．６ｇ（８０
％）。lＨ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），３．２４
（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ），４．４８（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5），７．３３（ｓ ＋ ｃ
ｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5），２．５５（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ
），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００７３】
ｂ） ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製：２ｇのＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの１，４−ジオキサン溶液を１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上で
Ｈ2（２ａｔｍ）で一晩水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧濃縮し
、エチルエーテルに溶液を添加した。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して
、１．５ｇ（７５％）のＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た。1Ｈ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ
），２．５５（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2
ＯＰＥＧ）。
【００７４】
実施例９ ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製反
応：
【化１０】
【００７５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２５ｇ、７．３
５ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン溶液を、窒素下で１時間共沸し、溶液を室温に冷却し
た。溶液に２０ｍｌの乾燥塩化メチレン、１．１４ｍｌの乾燥トリエチルアミン（８．１
６ｍｍｏｌ）、および０．６１ｍｌの乾燥メシルクロリド（７．８６ｍｍｏｌ）を滴下し
た。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、５ｍｌの無水エタノールの添加により反応を停止
させた。混合物を減圧濃縮し、濾過し、再度減圧濃縮し、エチルエーテル中で沈殿させた
。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（１００％）。1Ｈ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）
，４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ ｍ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ
2ＯＰＥＧ）。
【００７６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：３，３−ジエトキシプロパノ
ール（９．８０６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を窒素下の９０ｍｌのトルエン中で１時間共沸
した。室温に冷却後、水素化ナトリウム（６０％鉱物油液、２．７５ｇ、６８．７ｍｍｏ
ｌ）の５０ｍｌ無水トルエン分散物に溶液を添加した。３５℃に穏やかに加熱しながら溶
液を２時間混合し、濾過した。ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の１５
０ｍｌトルエン共沸溶液に、濾過物を添加した。混合物を１２５℃の窒素雰囲気下で２０
時間濃縮し、残渣を８０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。溶液を濾過し、生成物を１リッ
トルの冷イソプロピルアルコールで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥
した。粉末を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し
た。混合物を減圧濃縮し、濾過し、エチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって
回収し、真空乾燥した。収量１９ｇ（１００％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．
１０（ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７３（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ），３．５（ｂ
ｒ ｍ，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．５６（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ
2ＣＨ3）2），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ ｍ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００７７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
（ＯＣ2Ｈ5）2（１０ｇ、２．９４ ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの９６％エタノールに溶解し
、窒素下で５．０ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ2（４０ｐｓｉ）
下で４８時間震盪し、懸濁液を濾過した。残渣を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン
とエタノールとの合わせた濾過物中の生成物を減圧濃縮し、濾過した。粘性溶液を冷エチ
ルエーテルで沈殿させ、生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１５ｇ。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７２（ｑ，
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）．３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．５５（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ
3）2）。
【００７８】
ｄ）ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2の調製：ＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ（５ｍｇ
）を、２０ｍｌの無水トルエンに溶解し、窒素下、１２０℃で１時間共沸した。溶液を７
５℃に冷却後、ピリジン（０．３６ｍｌ）および無水コハク酸（０．３５３ｇ）を添加し
、７５℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿させ
た。沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥した。粉末を５０ｍｌの脱イオン水中で再構
成し、１Ｍの水酸化ナトリウムを滴下してｐＨを７．２に１時間維持した。１ＮＨＣｌを
即座に滴下して、ｐＨ３．０とし、その後すぐに１００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し
た。有機層中の生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、冷エチルエーテルで沈殿
させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２．０ｇ（８８％）。1Ｈ ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７２（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，ＣＯ2ＣＨ2 ），４．５５（ｔ，ＣＨ
（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００７９】
ｅ） ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2の調製：Ｈ
Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2（２．０ｇ、０．５６
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド（１０５ ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、最初に溶液に添加し、その後ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１７４ ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒
素雰囲気下の室温で一晩撹拌した。生成物を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈
殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１．５ｇ：（９９％）。1Ｈ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７２（ｑ，ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ），２．８０（ｓ，ＮＨＳ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，ＣＯ
2ＣＨ2），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００８０】
実施例１０ ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＳの調製
反応：
【化１１】
【００８１】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ
2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，１５ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2下で６０ｍｌのトルエ
ンと共沸した。２時間後、溶液をゆっくりと室温に冷却した。この溶液に、チオニルクロ
リド（１８ ｍｌ，３６ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒を回
転式蒸発器で濃縮し、シロップをＰ2Ｏ5粉末と共に約４時間真空乾燥した。３−ヒドロキ
シ酪酸（１．４５ｇ、１３．５ｍｍｏｌｅ）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共沸乾燥
し、乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＣｌに添加した。ＰＥＧアクリルクロリドを溶解後、
４．５ｍｌの乾燥トリエチルアミンをこの系に注入し、溶液を一晩撹拌した。濾過によっ
て塩を除去し、濾過物を５５℃の回転式蒸発器で濃縮し、真空乾燥した。次いで、粗生成
物を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを３．０に調整した。水層を全部で８０ｍ
ｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式蒸
発器で濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し
、室温で真空乾燥した。収量：１４ｇ（９３％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．
５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５８（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），
５．１４（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），１．２１（ｄ，ＰＥＧＣＯ
ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯ），４．４９
（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰ
ＥＧ）。
【００８２】
ｂ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｏ2 ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（８ ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を室温で４８時
間４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上でＨ2（２ａｔｍ）で水素化分解した。濾過によって
触媒を除去し、溶媒を濃縮し、溶液をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によっ
て回収し、室温で真空乾燥した。収量：６．６グラム（８３％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＯ2Ｈ），５．１６（ｈ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），１．２２（ｄｓ
ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨＣＯ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−。
【００８３】
ｃ） ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＨＯＰＥ
ＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌｅ）を、約１５ｍ
ｌの溶液となるまでＮ2下で４０ｍｌのトルエンと共沸した。次いで、溶液をＮ2下で室温
に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌｅ）を添加
した。溶液を氷浴中で冷却し、アクリロイルクロリド（２ｍｍｏｌｅ）を滴下した。アク
リロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化
メチレンを減圧下で部分的に除去し、塩を濾過によって除去し、１００ｍｌのエーテルに
濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。次いで、生成
物を酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し、塩化メ
チレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１００ｍｌ
のエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。
収量：２．４ｇ（８０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）
，２．５１（ｄ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），５．１６（ｈ，ＣＨ（ＣＨ3），１．２２（ｄ，ＣＨ
（ＣＨ3）），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＯ2ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ），５．８５６．４５（ｍ，ＣＨ2＝ＣＨ）。
【００８４】
ｄ） ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＳの調製：ＣＨ
2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（１．４ｇ、約０．４ｍｍ
ｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌｅ）を、３
０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌｅ）の５ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液を添加した。溶液を窒
素下で一晩撹拌し、溶媒を回転式蒸発器によって除去した。得られたシロップを、１０ｍ
ｌの乾燥トルエンに溶解し、不溶性固体を濾過によって除去した。１００ｍｌの乾燥エチ
ルエーテルに濾過物を添加し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥し
た。収量０．９４ｇ（９４％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥ
Ｇ），３．０３．２（ｍ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），５．２６（
ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），１．３（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（
ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），４．１０（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯ（ＣＭ）），２．８
１（ｓ，ＮＨＳ），４．２１（ｔ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５
．８５６．４５（ｍ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ）。
【００８５】
実施例１１ ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物由来のＨＯＰＥＧＯＨを含
まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨの調製法反応：
【化１２】
ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ3の別の合成
【化１３】
いずれかの経路由来の生成物が水素化分解される。
【化１４】
【００８６】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯＨを含むＢｚＯＰＥＧＯＨ（
ＭＷ＝５０００，５０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）をトルエンに溶解し、溶液を窒素下で２時
間共沸乾燥し、室温に冷却した。この溶液に５０ｍｌの無水塩化メチレンおよび２．１ｍ
ｌの無水トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷
却し、１．２ｍｌのメシルクロリド（１５ｍｍｏｌｅｓ）を滴下した。次いで、溶液を室
温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノールの添加によって反応を停止させた。混合物を減
圧濃縮して１００ｍｌの溶媒を除去し、濾過し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈
殿した生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量４８．３ｇ（９６．６％）。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ
2ＯＭｓ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ
ｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００８７】
ｂ） ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ3の調製：６重量％のＭｓＯＰＥＧＯＭｓ（ＭＷ＝５０７８，４
５ｇ、８．８６ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＭｓの２５０ｍｌのトルエン溶液を
２時間共沸乾燥した。得られた溶液に２５重量％のナトリウムメトキシド（１１．５ｇ、
５３．２ｍｍｏｌｅｓ，６倍過剰）のメタノール溶液を添加し、得られた溶液を窒素下、
１２０〜１２２℃で２０時間加熱した。次いで、得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｌの
水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して１００ｍｌの溶
媒を除去し、濾過し、７００ｍｌの冷エーテルに濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾
過によって回収し、減圧乾燥した。収量：４２．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：(
３．２４（ｓ，ＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ6
Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００８８】
ｃ） ＢｚＯＰＥＧＯＨからのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3の調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯＨ（
ＭＷ＝１０，０００，５０ｇ、５．０ｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＨの２５０ｍｌ
のトルエン溶液を窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（１．０Ｍのｔｅｒｔ−ブタノール溶液、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌｅ）を添加し
、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を添
加し、混合物を暗所で室温の窒素下で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿した生成
物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：４６．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6
）：( ３．２４（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．
４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2
ＯＰＥＧ）。
【００８９】
ｄ） ＨＯＰＥＧＯＨを含まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨの調製：６重量％のＣＨ3ＯＰＥＧＯ
ＣＨ3（４０ｇ、ＭＷ＝１０，０００，ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3を４０
０ｍｌのエタノールに溶解し、４ｇの活性炭担持Ｐｄ触媒（１０％Ｐｄ）を添加した。混
合物を室温で水素化分解した（８００ｐｓｉ）。次いで、混合物を濾過し、減圧下で溶媒
を除去した。収量：３７．１ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：(（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ）
，３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．５８（ｔ，ＯＨ）。
【００９０】
本発明を特定の実施形態に記載している。しかし、上記は本発明を例示の実施形態に限
定することを意図せず、上記の明細書中に記載の本発明の範囲および目的の範囲内で変形
形態を行うことができることが当業者に認識されるはずである。それに対して、本発明は
、すべての変更形態、修正形態、および等価物を含み、これは、特許請求の範囲によって
定義される本発明の目的および範囲内に含めることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）誘導体およびその調整方法に関
する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（エチレンオキシド）略称（ＰＥＯ）としても知られる、親水性ポリマーポリ（エ
チレングリコール）略称（ＰＥＧ）の、分子および表面への共有結合的付着は、バイオテ
クノロジーおよび医学における重要な適用を有する。その最も一般的な形では、ＰＥＧは
、各末端にヒドロキシル基を有する線形ポリマーである。
ＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ この式は、ＨＯ−ＰＥＧ−Ｏ
Ｈとして簡潔に示すことができ、−ＰＥＧ−は、末端基を有さないポリマー骨格を示すと
理解される。
−ＰＥＧ−＝−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＣＨ2ＣＨ2− ＰＥＧは、メトキシ−ＰＥ
Ｇ−ＯＨ、すなわち簡潔にはｍＰＥＧして一般的に使用され、ここでは、一方の末端が、
比較的不活性のメトキシ基であり、一方、他方の末端は、化学修飾を受けることのできる
ヒドロキシル基である。
ＣＨ3Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ
【０００３】
ポリ（エチレングリコール）すなわちＰＥＧなる語は、上記の全ての形およびさらには
他の形も示すまたは含むと当業者により理解される。
【０００４】
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーは、その化学においてＰＥＧに密
接に関連し、それらは、その多くの適用においてＰＥＧの代替が可能である。
ＨＯ−ＣＨ2ＣＨＲＯ（ＣＨ2ＣＨＲＯ）nＣＨ2ＣＨＲ−ＯＨ Ｒ＝ＨおよびＣＨ3
【０００５】
ＰＥＧは、水溶性、並びに、多くの有機溶媒への溶解性の特性を有する有用なポリマー
である。ＰＥＧはまた、無毒性で非免疫原性である。ＰＥＧを水不溶性化合物に化学的に
付着すると、得られたコンジュゲートは一般に、水溶性、並びに、多くの有機溶媒に溶解
性である。ＰＥＧが付着した分子が、薬物のように生物学的に活性である場合、この活性
は、ＰＥＧの付着後も一般的に保持され、コンジュゲートは薬物動態の変化を示し得る。
例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙら、ＰｏｌｙｍｅｒＰｒｅｐｒｉｎｔｓ、３８（１）、５８４（
１９９７）は、ＰＥＧに結合すると、水不溶性アンテミシニン（ａｎｔｅｍｉｓｉｎｉｎ
）は水溶性となり、抗マラリア活性の増加を示すことを実証した。Ｄａｖｉｓらは、米国
特許第４，１７９，３３７号で、ＰＥＧに結合したタンパク質は、腎クリアランスの減少
および免疫原性の減少から、血液循環寿命の増強を示すことを示した。ＰＥＧに毒性がな
いこと、および、生体からのその迅速なクリアランスは、医薬適用において有利である。
【０００６】
ＰＥＧ化学の適用はより洗練されてきたので、ヘテロ二官能性ＰＥＧ、すなわち、異な
る末端基を有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ−Ｙ（ここでのＸおよびＹは異なる基である）の需
要は増加している。骨格エステル基および末端基ＸおよびＹを有するＰＥＧ：Ｘ−ＰＥＧ
−ＣＯ2−ＰＥＧ−Ｙは、骨格内の各ＰＥＧ単位が非対称に置換されているので、Ｘおよ
びＹが同じであってもヘテロ二官能性であると考えることができる。
【０００７】
適切な官能基を有する前記へテロ二官能性ＰＥＧを使用して、ＰＥＧを、表面または他
のポリマー、例えば多糖またはタンパク質に連結し得、他の末端は、例えば、薬物、リポ
ソーム、別のタンパク質、またはバイオセンサーに付着している。一方の末端がポリマー
に結合し、他方の末端が適切な官能基に結合している場合、架橋による有用なヒドロゲル
の形成が生じ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、既存の方法を使用して、ヘテロ二官能性ＰＥＧを高純度で調製することは困難
または不可能であることが多い。例えば、以下の反応を、等モル量の各試薬を使用して、
示したヘテロ二官能性ＰＥＧアセタール生成物を調製することを目標に実施できる： Ｈ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＣｌＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＯＨ→ →ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2
ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2＋ＮａＣｌ＋Ｈ2Ｏ しかし、実践的には、いくつかの二置換ＰＥＧジ
エチルアセタール（Ｃ2Ｈ5Ｏ）2ＣＨ2Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2も必然的に
形成され、いくらかの未反応ＰＥＧも残るだろう。面倒なクロマトグラフィーがこの混合
物の分離に必要である。
【０００９】
クロマトグラフィーアプローチをＺａｌｉｐｓｋｙ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、４：２９６〜２９９、１９９３）が使用し、以下のヘテロ二官能性ＰＥ
Ｇ誘導体：ＨＯ−ＰＥＧ−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈを、未反応ＰＥＧおよび二置換カルボン
酸誘導体も含む反応生成物の混合物から精製した。
【００１０】
特定の適用において、最小量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨが、モノ官能性活性化ＰＥＧの調製
に使用するモノアルキルＰＥＧに存在することが必須である。なぜなら、ＨＯ−ＰＥＧ−
ＯＨの存在により、架橋生成物をもたらす、二重に活性化されたＰＥＧ誘導体が得られる
か、または他の望ましくない効果を有するからである。事実、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨは、モ
ノアルキルＰＥＧにおける一般的な混入物質である。トリチル（Ｐｈ3Ｃ−誘導体）を形
成し、誘導体をクロマトグラフィーにより分離し、そしてＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＣＰｈ3か
らトリチル基を除去することにより、ＣＨ3Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨから
分離する、クロマトグラフィーアプローチが、米国特許第５，２９８，４１０号に開示さ
れている。近年の特許出願、Ｓｕｚａｗａら（ＷＯ第９６／３５４５１号）は、ベンジル
ＰＥＧ（Ｃ6Ｈ5−ＣＨ2−ＯＰＥＧ−ＯＨ）を、一方の末端に標的細胞に親和性を有する
基を有し、他方の末端に毒素を有する、ヘテロ二官能性ＰＥＧの調製における中間体とし
て開示している。しかし、ベンジルＰＥＧは、ＰＥＧのベンジル化、次いで骨の折れる徹
底的な勾配クロマトグラフィーによりベンジルＰＥＧをジベンジルＰＥＧおよび未反応Ｐ
ＥＧから分離することにより調製した。手順は、小規模で実施し、収率は僅か７．８％で
あった。従って、この方法は、商業的な製造にはほとんど有用ではない。
【００１１】
二官能性ＰＥＧを調製するための、第二の戦略である重合化アプローチは、エチレンオ
キシドのアニオンＸ-へのアニオン性重合を含み、このＸ-は最終的にポリマーの末端基と
なる。
【化１】
この方法は、Ｙｏｋｏｙａｍａら（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ。３：
２７５〜２７６、１９９２）により、一方の末端にヒドロキシル基を有し、他方にアミノ
基を有するＰＥＧの調製に使用されている。Ｃａｍｍａｓら（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２２６〜２３０、１９９５）は、この方法を使用して、一方の
末端にアミノ基を有し、他方にヒドロキシルまたはメトキシ基を有するＰＥＧを調製した
。それは、Ｎａｇａｓａｋｉら（ＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、６：２
３１〜２３３、１９９５）により、一方の末端にホルミル基を有し、他方にヒドロキシル
基を有するＰＥＧの調製に使用されている。この方法は、一般に、Ｘが重合を開始するの
に適切で望ましい基である場合にのみ有用であり；そうではない場合が多い。また、この
方法の成功裡の適用には、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの形成を防ぐために厳密な水の除外が必要
であり、この問題は、分子量が増加するにつれより深刻となる。また、所望の分子量のＰ
ＥＧ誘導体を得るためには重合度を注意深く制御することが必要である。この方法は、エ
チレンオキシド重合を直接薬物分子上に実施する場合には、過酷な重合条件下における多
くのタイプの薬物分子の分解により制限される。この方法はまた、重合が起こり得る、２
つ以上の官能基が存在する場合には、選択性の欠如により制限される。
【００１２】
以前の方法の少なくともいくつかの問題および欠点を実質的に排除する、ヘテロ二官能
性ＰＥＧを調製するための追加の方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一方の末端に除去可能な基を有するＰＥＧ中間体を介して、ヘテロ二官能性
ポリ（エチレングリコール）誘導体を調製する方法を提供する。Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ（ここ
で、Ｗは、温和な化学的方法により除去可能な基である）のクラスのＰＥＧ誘導体が提供
され、最初に、ＯＨ基を所望の基Ｘに修飾し、ついでＷを除去して第二のヒドロキシル基
を作成することにより変化させる。次いで、後者のヒドロキシル基を、さらに第二の官能
基Ｙに変化させ得、よって、所望の二官能性ＰＥＧが提供される：
Ｗ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｗ−ＰＥＧ−Ｘ → ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ → Ｙ−ＰＥＧ−Ｘ
【００１４】
好ましい除去可能な基は、ベンジルオキシ基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−）であるが、４−メ
チルベンジル、３−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリフェニルメチル、または１−ナフチルメチルを含むがこれに限定され
ない、他のアリールメチル基も使用し得る。ジアリールメチルおよびトリアリールメチル
基でもよい。ベンジルオキシ−ＰＥＧ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＰＨ）は、例えば、高純
度で、エチレンオキシドの、ベンジルオキシドイオンＢｚＯ-への重合により調製し得る
。注意深く制御した無水条件下で反応を実施することにより、ヘテロ二官能性誘導体生成
物は、最少量のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨでもって調製し得る。ベンジルおよび他のアリールメ
チル基の利点は、それらが、比較的温和な条件下で触媒的水素化分解により、または酸触
媒加水分解により除去し得るということである。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ＋Ｈ2（ｃａｔ）→Ｃ6Ｈ5−ＣＨ3＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ ＢｚＯ−ＰＥ
Ｇ−Ｘ＋Ｈ2Ｏ（Ｈ+）→Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｘ 上記の反応において、ｃａ
ｔは炭素パラジウムなどの触媒である。
【００１５】
本発明の１つの実施形態において、この方法は、ＰＥＧまたは関連ポリマーを、タンパ
ク質、脂質、多糖または他のポリマーなどの巨大分子または表面にコンジュゲートするの
に使用する。最初に、即座のＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨのヒドロキシル基を、第一の反応性官
能基に変換する。この反応性官能基により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−の巨大分子への付着が可能
となる。次いで、ベンジル基を、巨大分子に化学的に影響を及ぼすことなく、水素化分解
または加水分解により除去し、従って、ＰＥＧ誘導体上に新しい末端ヒドロキシル基が利
用可能となる。この新しいヒドロキシル基を直接使用して、ＰＥＧ誘導体の末端を、同じ
または別の巨大分子に付着し得る。別法として、ヒドロキシル基は、さらに、第二の反応
性官能基に変換し得、次いでこれを使用してＰＥＧ誘導体を巨大分子に連結する。第二の
反応性官能基が別のポリマーに連結されると、ヒドロゲルとして有用な架橋ポリマーを作
成し得る。反応スキームは、以下のように一般的な形で説明され得る：
（１）ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ（Ｘ＝反応性官能基）
（２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ1＝巨大分子、例えば表面、薬物
、タンパク質、またはポリマー）
（３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1またはＢｚ
Ｏ−ＰＥＧ−Ｍ1＋Ｈ2Ｏ／Ｈ+ → ＢｚＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ1（４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ
1 → Ｍ2−ＰＥＧ−Ｍ1（Ｍ2＝巨大分子、例えば表面、薬物、タンパク質、またはポリマ
ー、またはＭ1上の異なる部位）
【００１６】
所望であれば、反応の配列順序を、水素化または加水分解に感受性の化学基の破壊を回
避するように操作できる。
（１）Ｂｚ−ＰＥＧ−ＯＨ → Ｂｚ−ＰＥＧ−Ｘ（２）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｘ → ＢｚＯ−
ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ2＝薬物、表面、ポリマー、または、水素化または加水分解に感受性でな
い他の基）
（３）ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−Ｐ
ＥＧ−Ｍ2ＢｚＯ−ＰＥＧ−Ｍ2＋Ｈ2Ｏ／Ｈ＋ → ＢｚＨ（またはＢｚＯＨ）＋ＨＯ−Ｐ
ＥＧ−Ｍ2（４）ＨＯ−ＰＥＧ−Ｍ2 → Ｍ1−ＰＥＧ−Ｍ2（Ｍ1＝薬物、表面、ポリマー
、または、水素化または加水分解に感受性である他の基）
【００１７】
本発明の別の実施形態において、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの混合物
中のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法が開示される。このアプローチでは、Ｈ
Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨを含むＷ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨのアルキル化は、Ｗ−Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲと
ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混合物を生じ、ここでのＲはアルキル基である。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ＋Ｒ−Ｘ → ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−
ＰＥＧ−ＯＲ＋ＨＸＸは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。
触媒的水素化により、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲはＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨに変換される。
ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ） → ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨ
＋ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲ＋ＢｚＨ 従って、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨとＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲの混
合物が生じる。
ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとは異なり、ＲＯ−ＰＥＧ−ＯＲは不活性で非反応性である。従っ
て、この混合物は、大半の化学反応でＲＯ−ＰＥＧ−ＯＨの純粋な生成物に等価である。
【００１８】
前記および本発明の他の目的、利点および特徴、並びにそれを行なう方法は、以下の本
発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、高純度で高収率のポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ
二官能性誘導体を提供する。本方法ではクロマトグラフィーでの精製工程は必要ない。本
発明の方法によれば、一方に除去可能な基Ｗを保有するＷ−ポリ−ＯＨを有する中間体ポ
リマーが得られる。中間体ポリマーＷ−ポリ−ＯＨは、最初にＯＨ基の第１の官能基Ｘへ
の改変後、Ｗが除去されて第２の水酸基が得られる。後者の水酸基を、第２の官能基Ｙに
さらに変換することができるので、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。
Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ
【００２０】
以下の考察では、Ｐｏｌｙは、しばしば便宜上ＰＥＧまたはポリ（エチレングリコール
）という。しかし、他の関連ポリマーもまた本発明の実施に有用であり、用語ＰＥＧまた
はポリ（エチレングリコール）に含まれるが、この点では含まれないと理解すべきである
。
【００２１】
ポリ（エチレングリコール）またはＰＥＧは、非常に望ましい性質を有し、一般に生物
学または生物工学への適用が一般に承認されているために生物学への適用に有用である。
ＰＥＧは典型的には、無色透明、水溶性、熱安定性、多数の化学薬品に不活性で、加水分
解または変質せず、無毒である。ポリ（エチレングリコール）は、生体適合性を示す（す
なわちＰＥＧは生きている組織または器官と害を与えることなく共存できる）と考えられ
ている。より詳細には、ＰＥＧは免疫原性を示さない（すなわち、ＰＥＧは体内で免疫応
答を起こす傾向がない）。体内でいくつかの所望の機能を有する部分と結合した場合、Ｐ
ＥＧはその部分をマスクする傾向があり、器官がその部分の存在に耐性を示すように任意
の免疫応答を減少または消滅させることができる。したがって、本発明のヘテロ二官能性
誘導体は、実質的に無毒であり、免疫応答も凝固または他の望ましくない効果も実質的に
起こさないはずである。
【００２２】
式−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＨ2−（式中、ｎは約８〜４０００であ
る）を有するＰＥＧは、本発明の実施における有用なポリマーの１つである。ＰＥＧ以外
の他の二官能価で水溶性の非ペプチドポリマーもまた本発明に有用である。これらの他の
ポリマーには、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ」）；他のポリ（アルキレンオキシ
ド（ポリ（プロピレングリコール）（「ＰＰＧ」）など）；およびポリ（オキシエチル化
ポリオール（ポリ（オキシエチル化グリセロール）、ポリ（オキシエチル化ソルビトール
）、およびポリ（オキシエチル化グルコース）など）が含まれる。ポリマーは、ホモポリ
マーまたは無作為もしくはブロックコポリマーおよび上記ポリマーのモノマーを基本単位
とする直鎖もしくは分岐ターポリマーであり得る。
【００２３】
適切なさらなるポリマーの特定の例には、ポリ（オキサゾリン）、二官能価ポリ（アク
リロイルモルホリン）（「ＰＡｃＭ」）、およびポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」
）が含まれる。ＰＶＰおよびポリ（オキサゾリン）は当該分野で周知のポリマーであり、
その調製は当業者に容易であるはずである。ＰＡｃＭおよびその合成ならびに使用は米国
特許第５，６２９，３８４号および同第５，６３１，３２２号（その内容全体が本明細書
中で参考として援用される）に記載されている。
【００２４】
用語「基」、「官能基」、「部分」、「活性部分」、および「活性部位」は全て化学分
野で幾らか同義語であり、当該分野で使用されており、本明細書中では分子の識別および
定義可能な部分および幾らかの機能または活性を示す単位をいい、他の分子または分子の
一部と反応性を示す。
【００２５】
用語「結合」は、通常化学反応の結果として形成される基をいうために使用し、典型的
には共有結合である。
【００２６】
「薬物」は、ヒトおよび他の動物の実感の診断、治癒、緩和、治療、または予防を意図
するか身体または精神の健康を向上させる任意の物質と理解すべきである。
【００２７】
用語「高分子」を、脂質、多糖類、タンパク質、ヌクレオチド配列、薬物、ポリマーな
どを含むがこれらに限定されない巨大分子を意味するために使用する。しばしば上記ポリ
マーとこのような高分子とを抱合することが望ましい。
【００２８】
本発明によれば、除去可能な基Ｗを、穏やかな化学反応によってポリマーＷ−Ｐｏｌｙ
−Ｘから除去することができる。ポリマーＷ−Ｐｏｌｙ−Ｘの他の部分（特に、第１の官
能基Ｘ）望ましくない改変を起こさない条件下でこのような化学反応を行うことができる
。好ましくは、Ｗは式Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｏ−（式中、Ａｒは、フェニル、置換フ
ェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘ
テロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキル、
または上記定義のＡｒである）を有する。したがって、除去可能な基Ｗの例には、ベンジ
ルオキシ基（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ）および他のアリールメチルオキシ基（４−メチルベンジル
オキシ、３−メチルベンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−メトキシベンジル
オキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、および１−ナフチルメチ
ルオキシが含まれるこれらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。アリ
ールメチルオキシ基を、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解によって比較的穏や
かな条件下でポリマーから除去することができる。
【００２９】
本発明によれば、Ｗ−ポリ−ＯＨを例えば、適切なポリマーのモノマーのアリールメチ
ルオキシドへの重合に異よって合成することが好ましい。例えば、ベンジルオキシ−ＰＥ
Ｇ−ＯＨ（ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）を、エチレンオキシドのベンジルオキシイオンＢｚＯ
−への重合によって高純度および高収率で調製することができる。好ましくは、無水条件
下で重合反応を行う。本発明のこの態様によれば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの生成は最小であ
る。広範な勾配クロマトグラフィー精製は必要ではなく、ＢｚＯ−ＰＥＧ−ＯＨの収率は
高い。これは、ＰＥＧのベンジル化後の骨の折れる広範囲勾配のクロマトグラフィーを行
うコスト高および低収率を回避不可能な量産価値のほとんどない方法である先行技術とは
対照的である。
【００３０】
本発明によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ二官能性誘
導体の最終生成物は式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘを有する。第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙ
はＰＥＧ誘導体が例えば他の高分子（タンパク質、脂質、他党、および他のポリマーが含
まれるが、これらに限定されない）と抱合することが望ましい他の分子と反応することが
できる反応部分である。第１の官能基Ｘの例には、メシレート；トシレート；トレシレー
ト、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１
〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたは
ｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、
ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフ
ェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリ
ールからなる群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2Ｃ
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）が含
まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
第２の官能基Ｙの例には、水酸基；メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ
2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１〜６であり、
Ｒ3はアルキル基である）、ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたはｔ−Ｂｏｃお
よびＦｍｏｃなどのアミン保護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の
数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換
ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる
群から選択される部分を示す）；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｏ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮスクシニミジルを示すＮＨＳである）；およびＣＨ2＝Ｃ
Ｈ−ＣＯ2−が含まれるが、これらに限定されない。式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘのポリ（エチレ
ングリコール）誘導体では、第１の官能基Ｘおよび第２の官能基Ｙは互いに異なることが
好ましいので、ヘテロ二官能価であることが裏付けられている。
【００３２】
ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（Ａｒは上記のように定義）であり、Ｙが−
Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字で
あり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）であることが好ましい
。ＸがＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳで
あり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）である場合、Ｙは−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（
式中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである）であることが好ましい。ＸがＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ2＝ＣＨＣＯ2であることが好ま
しい。
【００３３】
本方法の反応スキームは上記で式： Ｗ−Ｐｏｌｙ−ＯＨ → Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｈ
Ｏ−Ｐｏｌｙ−Ｘ → Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘと示しているにもかかわらず、式中の任意の２つ
の生成物の間に１つを超える化学反応工程が存在し得ると理解すべきである。例えば、Ｗ
−Ｐｏｌｙ−ＯＨの末端の水酸基を第１の官能基Ｘに変換するためにいくつかの連続反応
が起こり得る。同様に、いくつかの反応工程を行って、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−Ｘの新規の水酸
基を改変して第２の官能基Ｙを得ることができる。
【００３４】
さらに、本発明の１つの実施形態では、除去可能な基Ｗの除去工程前に、ポリマーＹ−
Ｐｏｌｙ−Ｘを高分子表面上で第１の反応性官能基Ｘと適切な部分との間で形成された結
合によって高分子または表面に結合することができる（しがって、ポリマーのＷ−Ｐｏｌ
ｙ−部分と高分子との抱合：Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1（Ｍ1は、タンパク質、ペプチド、脂質、
薬物、多糖類、もしくは他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面などの高分
子））。抱合体Ｗ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1中の除去可能な基Ｗは、その後穏やかな化学反応（例
えば、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解など）によって除去される。得られた
−ＯＨは、例えば、別の高分子Ｍ2（など、タンパク質、ペプチド、脂質、薬物、多糖類
、もしくは他のポリマー、または物質（例えば、微生物）の表面など））と直接反応して
、Ｍ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1を形成することができる。別の高分子への抱合が好ましい場合、−
ＯＨ基は任意選択的に例えばアルキル化によってキャップされた不活性の非反応性基に変
換することができる。あるいは、得られたＯＨ基を上記の反応性官能基Ｙに変換すること
ができる：Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｍ1。次いで、官能基ＹをＭ2と反応させてＭ2−Ｐｏｌｙ−Ｍ1
を形成することができる。
（１）ＷＰｏｌｙＯＨ −−→ ＷＰｏｌｙＸ （Ｘ＝反応性官能基）
（２）ＷＰｏｌｙＸ −−→ ＷＰｏｌｙＭ1 （Ｍ1＝ 例えば、表面、薬物タンパク質、ま
たはポリマーなどの高分子）
（３）ＷＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｈ2（Ｐｄ／Ｃ）→ ＷＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1または ＷＰｏｌ
ｙＭ1 ＋ Ｈ2Ｏ／Ｈ+ → ＷＯＨ ＋ ＨＯＰｏｌｙＭ1
（４）ＨＯＰｏｌｙＭ1 → Ｙ2ＰｏｌｙＭ1
（５）ＹＰｏｌｙＭ1 ＋ Ｍ2 → Ｍ2ＰｏｌｙＭ1 （Ｍ2＝ 例えば、表面、薬物、タンパ
ク質、もしくはポリマーなどの高分子またはＭ1上の異なる部位）
【００３５】
本方法において、ＰＥＧ関連ポリマーＰｏｌｙによる複数の異なる高分子の架橋によっ
てヒドロゲルを作製することができる。しかし、本発明により、２つの官能基ＸおよびＹ
を同一の高分子に結合させることができ、これにより高分子上でのＰＥＧ関連ポリマーの
抱合により高分子上にポリマーの殻を形成することができると理解すべきである。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、上記のように作製されたＰＥＧまたは関連ポリマーのヘテ
ロ路二官能価誘導体Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘは、高分子または他の物質上での官能基ＸおよびＹ
ならびに反応部分を介して高分子または他の分子と反応することができる。例えば、Ｘお
よびＹを、異なる型の高分子または他の物質がそれぞれＸおよびＹに結合するように選択
することができる。同一の型の高分子と反応するようにＸおよびＹを選択することも可能
である。
【００３７】
本発明の別の態様によれば、ポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーのヘテロ
二官能性誘導体が得られる。このようなポリマーを、式Ｙ−Ｐｏｌｙ−Ｘ（式中、Ｐｏｌ
ｙは、上記定義のポリ（エチレングリコール）または関連化合物を示す）と示す。Ｘおよ
びＹは、メシレート；トシレート；トレシレート、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝１
〜６）、Ｏ（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ3（式中、ｎ＝１〜６であり、Ｒ3はアルキル基である）、
ＮＨＲ4（式中、Ｒ4はＨまたはアルキルまたはｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃなどのアミン保
護基）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳ
であり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）；Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（式
中、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、
置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示す）
；−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯおよび−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮ
ＨＳであり、ｎは１〜６である）からなる群から選択される反応性官能基である。好まし
くは、ＸとＹは異なる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、ＸがＡｒ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2（Ａｒは上記のよ
うに定義）である場合、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯまたはＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5
）2（式中、ｎは１〜６の数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基
である）であることが好ましく、ＸがＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ5）2（式中、ｎは１〜６の
数字であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である）である場合、Ｙ
は−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6（式中、Ｒ6はＨまたはＮＨＳである）であることが好まし
く、ＸがＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＮＨＳである場合、第２の官能基ＹはＣＨ
2＝ＣＨＣＯ2であることが好ましい。
【００３９】
さらに別の態様では、式ＸＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＸ（式中、Ｐ
ｏｌｙaおよびＰｏｌｙbは、上記のＰｏｌｙによって示される同一の型のポリマーを示し
、ｎは０−６であり、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、Ｘは反応性官能基である）を有す
るポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの調製法を提供する。ヘテロ二官能性
誘導体の実質的に純粋な形態を、クロマトグラフィー精製工程に依存することなく高純度
且つ高収率で作製することができる。
【００４０】
本方法では、式ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーおよび式ＡｒＣ
（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖの第２のポリマー（式中、Ｒ1
およびＲ2はＨ、アルキル、またはＡｒ（Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル
、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールで
ある）であり、ＵおよびＶは第１のポリマーが第２のポリマーと反応してＡｒＣ（Ｒ1）
（Ｒ2）ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポ
リマーを形成するように選択した部分である）が得られる。上記のように、第１のポリマ
ーおよび第２のポリマーを、アリルメチルオキシドイオンＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-から
生成物ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌｙa−ＯＨまたはＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ-Ｐｏｌ
ｙb−ＯＨとＰｏｌｙbおよびＰｏｌｙaとの個別の反応、および任意選択的に２つのポリ
マーが例えばエステル結合によって結合するようなその後の末端水酸基の部分ＵおよびＶ
への個別の改変によって作製することができる。次いで、結合したポリマーを、触媒によ
る水素化分解または酸触媒加水分解によるＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分の除去により改
変することができる。得られたＯＨ基を、任意選択的に他の反応性官能基に変換すること
ができる。反応性官能基Ｘの例には、−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中、Ｒ5はＨまたは
アルキルである）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、
ＺはＯまたはＳであり、ｎは１〜６である）；ＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−（式中、ＮＨＳはＮ−
スクシニミジルを示す）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、
Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどのハロゲン基である。
【００４１】
本発明のさらに別の態様では、式Ｒ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2Ｐｏｌｙb
Ｙ（式中、Ｐｏｌｙa、Ｐｏｌｙb、ｎ、Ｒ5は、上記定義の通りであり、Ｒ8はＨまたはア
ルキル基である）を有するポリ（エチレングリコール）または関連ポリマーの調製法を提
供する。Ｙは反応性官能基である。本方法は、クロマトグラフィー工程が必要ない。本方
法では、上記のようにＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）ＯＰｏｌｙbＵの第１のポリマーが得られる
。Ｒ8ＯＰｏｌｙa−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖ（Ｒ8はＨまたはアルキル基であるか、Ａ
ｒ（式中、Ａｒは上記定義の通り））の第２のポリマーも得られる。第１のポリマーが第
２のポリマーと結合してＲ8ＯＰｏｌｙaＯＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2ＰｏｌｙbＯＣ（Ｒ1）
（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成するように、部分ＵおよびＶは互いに反応して、例えば
、エステル結合を形成することができる。次いで、ＡｒＣ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を、所
望の官能基に変換することができる。好ましくは、Ｕは−ＯＨであり、Ｖは−Ｃｌなどの
ハロゲン基である。Ｙは、−ＯＨ；ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2（式中、Ｒ5はＨまたはアルキルで
ある）；Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＺＲ）2（式中、ＲはＨまたはアルキルであり、ＺはＯまた
はＳであり、ｎは１〜６である）；および−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（式中、ｎは１〜
６である）などの官能基であり得る。
【００４２】
本発明のさらに別の態様によれば、ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの反応性を有するポリマーの
汚染のないＲ9Ｏ−Ｐｏｌｙ−ＯＨのポリマーの作製法を提供する。Ｐｏｌｙは上記に定
義した通りであり、Ｒ9アルキル基またはアリール基である。は当該分野で開示のように
、ＰＥＧ誘導体の調製由来のＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨなどのＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの除去には
、通常、例えばクロマトグラフィーを使用した広範で骨の折れる精製工程が必要である。
本発明の方法は、その必要がない。本方法では、ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨを、最初に
アリールメチルオキシイオンＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ-上へのポリマーＰｏｌｙの形成によって合
成する。次いで、ＡｒＣＲ1Ｒ2ＯＰｏｌｙＯＨをアルキル化してポリマーＡｒ−ＣＲ1Ｒ2
−ＯＰＥＧＯＲ9に変換する。ＨＯ−Ｐｏｌｙ−ＯＨの任意の不純物を、アルキル化の際
にＲ9ＯＰＥＧＯＲ9に変換する。次の工程は、酸触媒加水分解または水素化分解によって
ＡｒＣＲ1Ｒ2Ｏ部分を−ＯＨに変換し、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9と
の新規の混合物を形成することである。Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9はほとんどの化学反応に不
活性であるので、混合物は、純粋なＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨと化学的に等価である。任意選
択的に、Ｒ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＣＨＯにさらに変換することができる。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は本発明を例示するために記載するが、本発明の限定と解釈すべきではな
い。
実施例１．ＨＯＰＥＧＮＨ3+Ｃｌ-の合成
実施例２．ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成
実施例３．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成
実施例４．Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの合成
実施例５．Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の合成
実施例６．ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎｓｕｃｃ
ｉｎｉｍｉｄｙｌ）の合成
実施例７．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の合成
実施例８．ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの合成
実施例９．ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の合成
実施例１０．ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｎ
ＨＳの合成
実施例１１．ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物からＨＯＰＥＧＯＨを含まな
いＣＨ3ＯＰＥＧＯＨを調製するためのアルキル化の適用
【００４４】
実施例１ ＨＯＰＥＧＮＨ3+Ｃｌ-の調製反応：
【化２】
【００４５】
ａ）ＢｚＯＰＥＧＯＭの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，３４ｇ、１０ｍｍｏ
ｌｅ）の１５０ｍｌのトルエン溶液を、窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に冷却した。
この溶液に４０ｍｌの乾燥塩化メチレンおよび２．１ｍｌの乾燥トリエチルアミン（１５
ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液を氷浴中で冷却し、１．２ｍｌの乾燥メシルクロリド（１
５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノール
の添加によって反応を停止させた。混合物を減圧蒸発させて特にトルエン以外の溶媒を除
去し、濾過し、再び減圧濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテル中で沈殿させた。生成物を
濾過によって回収し、真空乾燥した。収量は３４ｇ（１００％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（
ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ），
？４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，
Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００４６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＮＨ2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２５ｇ、７．３５ｍｍｏｌｅ）を
、５ｇの塩化アンモニウムを含む５００ｍｌのアンモニア水に溶解し、溶液を室温で７２
時間撹拌した。次いで、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、生成物を１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成
物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳ
Ｏｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．９（ｔ，ＣＨ2ＮＨ2），４．４９（ｓ，Ｃ
6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥ
Ｇ）。
【００４７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＮＨ3+Ｃｌ-の調製：ＢｚＯＰＥＧＮＨ2（４６ｇ、１４ｍｍｏｌｅｓ）
の２００ｍｌ濃ＨＣｌ（１２Ｍ）溶液を、室温で４４時間撹拌した。次いで、これを水で
１２００ｍｌに希釈し、ＮａＣｌを添加して１５％溶液とした。水溶液を塩化メチレンで
３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。塩化メチレンを減圧濃縮し、
エーテルの添加によって生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧
乾燥した。収量：４２ｇ（９５％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ２．９６（ｔ，Ｃ
Ｈ2Ｎ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．６（ｂｒ，ＯＨ），７．９（ｂｒ，ＮＨ3+）
。
【００４８】
実施例２ ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製反応
【化３】
【００４９】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４０
０，４０ｇ、１１．７ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2下で２５０ｍｌのトルエンと共沸した。２時
間後、溶液を室温に冷却した。上記ＰＥＧ溶液に９０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールおよび
９０ｍｌのトルエンに溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２３．５ｍｍ
ｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（４
ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、溶液をＮ2下の室温で一晩撹拌した。溶液を濾過
し、減圧濃縮し、３００ｍｌのエーテル中で沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、
減圧乾燥した。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．５（ｓ，ｔＢｕ），３．５１（ｍ，
ＰＥＧ），３．９８（ｓ，ＯＣＨ2ＣＯ2），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ），７．３３
（ｓ ＋ ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ−）。
【００５０】
ｂ） ＨＯＰＥＧ ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3（１０
ｇ）を、１００ｍｌの塩酸（３７％）に溶解し、溶液を室温で４８時間撹拌した。溶液を
１リットルの蒸留水で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを２に調整した。次いで、
溶液を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して塩
を除去し、減圧濃縮し、エーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥
した。収量：８．５ ｇ（８５％）。 1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５１（ｂｒ ｍ
，ＰＥＧ），４．０１（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＨ）。
【００５１】
実施例３ ＣｌＨ3Ｎ＋ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
【化４】
【００５２】
ａ） ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3の調製：実施例２で調製したＨＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＯ2Ｈ（１５ ｇ）を７５ｍｌのメタノールに溶解し、得られた溶液に３ｍｌの濃Ｈ2Ｓ
Ｏ4を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、１８０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液を
慎重に添加した。次いで、塩化ナトリウム（２５ｇ）を添加し、得られた溶液のｐＨを５
％Ｎａ2ＨＰＯ4で７に調整した。溶液を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層をＮａ2
ＳＯ4で乾燥した。次いで、塩化メチレン溶液を２０ｍｌに蒸発させ、生成物を３００ｍ
ｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して
１３．５ｇの生成物を獲得し、これはＧＰＣによって純度１００％であることが示された
。
【００５３】
ｂ） ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3の調製：ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3（１３
．５ ｇ）を、４００ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、約２００ｍｌの溶媒を蒸留した。残りの
溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．７２ｍｌ）を添加後、０．３８ｍｌのＭｓ
Ｃｌを添加した。反応混合物をＮ2下の室温で一晩撹拌し、２ｍｌのエタノールを添加し
、得られた混合物を１５分間撹拌した。減圧下（５５℃の浴）での溶媒の蒸発後、得られ
た沈殿を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥した。収量は１４ｇであり、1Ｈ ｎｍｒス
ペクトルにより、１００％メシル化が示された。
【００５４】
ｃ） Ｈ2ＮＰＥＧ3400ＣＯ2- ＮＨ4+の調製：ＭｓＯ−ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3（１３
ｇ）を、７０ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、ｐＨを１２に調整した。ｐＨ１２を維持しながら１
．５時間撹拌後、５％ＮＨ4Ｃｌを含む２５０ｍｌのＮＨ4ＯＨ溶液を添加した。次いで、
反応混合物を約４０時間撹拌し、ＮａＣｌを添加して濃度を約８％にした。得られた溶液
をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2層を約２０ｍｌに蒸発させ、
約３００ｍｌの冷エチルエーテルで沈殿させた。沈殿した生成物を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は１２．５ｇであった。純度は1Ｈ ｎｍｒでは９７％であり、
ＧＰＣでは９５％であった。
【００５５】
ｄ）Ｃｌ――Ｈ3Ｎ+−ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：Ｈ2ＮＰＥＧＣＯ2- ＮＨ4+（１
２ｇ）を１５％ＮａＣｌを含むＨ2Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを３．
０に調整し、得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、約２０ｍｌに蒸発させ、約３００ｍｌのエチルエーテルで生成物を沈殿させ、室温
で減圧乾燥した。1Ｈ ｎｍｒでの純度は９５％であった。
【００５６】
実施例４ Ｃｌ-Ｈ3Ｎ+ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製
【化５】
【００５７】
ａ） ＨＯＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（１００ ｇ）を、
１００ｍｌのＨ2Ｏに溶解し、得られた溶液に５ｍｌの４０％のＫＯＨ水溶液を添加し、
混合物を１時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、アルゴン下で５０ｍｌのアクリ
ロニトリルを添加した。３時間の撹拌後、２０％ＮａＣｌ水溶液を添加し、１０％ＮａＨ
2ＰＯ4でｐＨを７．０に調整した。ついで、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物をＮａ2
ＳＯ4で乾燥した。溶媒の減圧蒸発後、残渣を５００ｍｌの濃ＨＣｌに溶解し、室温で６
０時間撹拌した。次いで、２４０ｇのＮａＯＨの１．２ｌ水溶液に溶液を添加し、ＮａＣ
ｌを添加して８％溶液を作製し、ｐＨを７．０に調整した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、
抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧蒸発によって乾燥した。残渣を１．５ｌの８％ＫＯＨ
中で２０時間撹拌し、１８０ｍｌの濃ＨＣｌおよびＮａＣｌ（８％）を添加した。ｐＨを
３．０に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発
させ、生成物をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥し
て、ＧＰＣによって収率９１％のＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈを含む９０ｇの生成物
が得られた。
【００５８】
ｂ） Ｃｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：実施例３のＨＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｏ2ＨのＣｌ- Ｈ3Ｎ+ＰＥＧ3400ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈへの変換と同一の手順によって、ＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＨをＣｌ- +Ｈ3ＮＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈに変換した。
【００５９】
実施例５ Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製反応
：
【化６】
【００６０】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：５００ｍｌの丸底三つ口フラスコ
に３００ｍｌのジオキサンおよび１４ｇのＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，０．００
４０ ｍｏｌｅｓ）を入れた。ついで、得られた溶液を１３０ｍｌの溶媒とＮ2下で共沸さ
せた。溶液の冷却後、微粉末ＮａＯＨ（０．８ｇ、０．０２ ｍｏｌｅｓ）およびＣｌＣ
Ｈ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ ｍｌ，０．０２ ｍｏｌｅｓ）をＮ2下で添加し、得られた懸
濁液を２４時間還流しながら急速に撹拌した。次いで、３０ｍｌのジオキサンを蒸留によ
って除去し、急速に撹拌した溶液をＮ2下でさらに２４時間還流した。次いで、懸濁液を
冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商品名）の添加によって濾過した。濾過物を減圧蒸発し、残渣の
オイルに２００ｍｌのエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥して黄褐色粉末（１３．６ｇ）を得た。粉末をＣＨ2Ｃｌ2（３５ ｍｌ）
に溶解し、５００ｍｌの冷エチルエーテルの添加によって再沈殿させた。沈殿物を濾過に
よって回収し、室温で減圧乾燥して白色粉末として１３．０ｇのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒによれば純度９４９８％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( １．１１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ3）；３．５１（ｂｒ ｍ，Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４
．４８（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ）；４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2），７．３２（ｓ，Ｃ
6Ｈ5）。
【００６１】
ｂ） ＨＯＰＥＧＯ ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ
5）2（１３ ｇ）を１５０ｍｌの９５％エタノールに溶解し、Ｎ2下で６．５ｇの１０％炭
素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ2下（４０ｐｓｉ）で７０時間震盪し、懸濁液を
濾過した。残りの触媒を２×２５ｍｌのボイルクロロホルムで洗浄し、洗浄物をエタノー
ルと合わせ、濾過し、減圧濃縮して、無色透明のオイルを得た。オイルに４００ｍｌの冷
エチルエーテルを添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、室温での減圧乾燥後に
白色粉末として１１．３ｇのＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た（1Ｈ ｎｍｒに
よれば純度９２％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０，（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ3）
，３．５１（ｂｒ ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ），４．５５，（ｍ，ＨＯ ＋ ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ
3）2）。
【００６２】
ｃ） Ｃ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：シンナ
ミリデン酢酸（１．７ｇ、０．０１ ｍｏｌｅｓ）および塩化チオニル（３ ｍｌ，０．０
４ ｍｏｌｅｓ）の５０ｍｌヘキサン溶液を、Ｎ2下で４時間還流し、濾過して少量の暗色
固体を除去し、濾過物を減圧蒸発させた。残渣を室温で一晩減圧乾燥して、黄色固体とし
て１．５ｇのシンナミリデンアセチルクロリド（融点５１−５２℃）を得た。
【００６３】
ＨＯＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３．４ｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）のトルエン溶液
（５０ｍｌ）を、窒素下で２時間共沸して微量の水を除去し、室温に冷却した。窒素下で
ＫＯＨからトリエチルアミンを蒸留し、窒素下でＨＯＰＥＧＯ ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2
のトルエン溶液に０．２８ｍｌ（２ｍｍｏｌｅ）の新鮮な蒸留物を注入した。室温および
窒素下で得られた溶液を急速に撹拌しながらシンナミリデンアセチルクロリド（Ｃ6Ｈ5Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＯＣｌ）を滴下した。同一の条件下で撹拌を３日間継続し、白色沈
殿を濾過によって取り出した。濾過物を減圧下で２０ｍｌに蒸発させ、３００ｍｌの冷エ
ーテルを添加した。淡黄色沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥して、３．４ｇの淡黄色
粉末を得た。粉末を塩化メチレンに溶解し、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回
抽出し、水で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、２５ｍｌに蒸発させ、３
００ｍｌの冷エーテルを撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥して淡黄色粉末として３．０５ｇ（８６％）のＣ6Ｈ5ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯ2ＰＥＧ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2を得た。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：δ １
．１１ｐｐｍ（ｔ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−，３．５１ｐｐｍ（ｍ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ ＋ Ｃ
Ｈ3ＣＨ2Ｏ）；４．２０ｐｐｍ（ｔ，―ＣＨ2Ｏ2Ｃ―），４．５２ｐｐｍ（ｔ，―ＣＨ（
ＯＣ2Ｈ5）2），６．１１（ｄ，＝ＣＨ），７．５７―７．１２（ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．
，Ｃ6Ｈ5 ＋ ＝ＣＨ）ｎｍｒによる純度：８９―９６％。
【００６４】
実施例６ ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳ（ＮＨＳ＝Ｎスクシニ
ミジル）の調製反応：
【化７】
【００６５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3（２
０ｇ）を蒸留水に溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを１２．０に調整した。ＮａＯＨの継
続的添加により溶液をｐＨ１２．０に２時間維持し、溶液を一晩撹拌した。１ＮＮａＯＨ
溶液の添加により溶液のｐＨを２．５に調整し、溶液を塩化メチレンで３回抽出した。合
わせた有機塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を減圧濃縮し
、エチルエーテルで生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥
した。収量は１８ｇ（９０％）であった。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ
ｍ，ＰＥＧ），４．０１（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＨ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2Ｏ
ＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００６６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラスコに、Ｂ
ｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，３．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を
共沸によって乾燥した。塩化チオニル（２Ｍ，４ ｍｌ，８ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン
溶液を注入し、混合物をＮ2下で一晩撹拌した。溶媒を回転式蒸発器で濃縮し、Ｐ2Ｏ5粉
末と共にシロップを約４時間真空乾燥した。残渣に５ｍｌの無水塩化メチレンを添加し、
トルエン中（２０ｍｌ）でＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２．５５ｇ、０．７５
ｍｍｏｌ）を共沸により乾燥させた。ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＣｌの溶解後、新たに蒸
留したトリエチルアミン（０．６ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。トリエチルア
ミン塩を濾過によって取り出し、生成物をエチルエーテルでの沈殿によって回収した。こ
れを水への溶解および塩化メチレンでの抽出によってさらに精製した。生成物のゲル浸透
クロマトグラフィーにより、１００％のＢｚＯＰＥＧＯＨがエステルに変換されたことが
示された。次いで、混合物をイオン交換カラム（ＤＥＡＥセファロースｆａｓｔｆｌｏｗ
、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でクロマトグラフィーを行ってＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2Ｈを取
り出し、純粋なＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚを得た。収量：４．１グラム（８
０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，
ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯ−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥ
Ｇ），），４．４８（ｓ，ＡｒＣＨ2Ｏ）７．３２（ｓ，Ｃ6Ｈ5）。
【００６７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢ
ｚ（ＭＷ＝６８００，２ｇ、０．５９ｍｍｏｌｅ）の１，４−ジオキサン溶液（２０ｍｌ
）をＨ2（２ ａｔｍ）および１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）で一晩水素化分解した。濾過
によって触媒を除去し、回転式蒸発器でほとんどの溶媒を沈殿させた後に生成物をエチル
エーテルに沈殿させた。濾過によって純粋なＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ−ＯＨを回収
し、室温で減圧乾燥して１．５ｇ（７５％）のＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た
。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯ
ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００６８】
ｄ） ＮＨＳＯ2ＣＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＯ2ＮＨＳの調製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（２ｇ、０．２９ｍｍｏｌｅ）を１００ｍｌのアセトニトリルと共沸し
、ゆっくりと室温に冷却した。得られた溶液にジスクシニミジルカーボネート（６２１ｍ
ｇ，１．１７ｍｍｏｌｅ）およびピリジン（０．３ｍｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹
拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣に３５ｍｌの乾燥塩化メチレンを添加した。不溶性
固体を濾過によって取り出し、濾過物をｐＨ４．５の塩化ナトリウム飽和酢酸緩衝液で洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。エチルエーテ
ルを添加し、沈殿を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：１．８ｇ（９０％）。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｓ，ＰＥＧＯＣ
Ｈ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．４
５（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨＳ），２．８１（ｓ，ＮＨＳ）。
【００６９】
実施例７ ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の調製反応：
【化８】
【００７０】
ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯ2ＣＣＨ＝ＣＨ2の調製：ＨＯＰＥＧＯＣＨ
2ＣＯ2ＰＥＧＯＨ（Ｍ．Ｗ．＝６８００，１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌｅ 末端基）を、
１００ｍｌのトルエンで２時間共沸乾燥した。溶液をＮ2下で室温に冷却し、２５ｍｌの
塩化メチレンおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ，０．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。溶液
を氷浴中で冷却し、溶液にアクリロイルクロリド（１．５ｍｍｏｌｅ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液
を滴下した。アクリロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌し
た。１ｍｌのエタノールを添加して過剰量のアクリロイルクロリドを消費し、塩化メチレ
ンを減圧濃縮した。濾過によって塩を除去し、残りの溶液を１００ｍｌのエーテルで沈殿
させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。生成物を５０ｍｌのクロロホルム
に溶解し、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌した
。塩を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ｍｌの塩化メチレンに溶
解し、１００ｍｌエチルエーテルに溶液を添加した。得られた沈殿を濾過によって回収し
、２０ｍｌの２−プロパノールで洗浄し、４０ｍｌのエーテルで洗浄した。最後に、生成
物を真空乾燥した。収量１．３５ｇ（９０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ―ｄ6）：δ３．
５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１４（ｔ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＰＥＧ），４．１８（ｔ
，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＣＨ2
ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５．８５−６．４５（ｍ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ）。
【００７１】
実施例８ ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製反応：
【化９】
【００７２】
ａ） ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの調製：１００ｍｌの丸底フラスコ
中で、ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝２０００，２ｇ、ｌｍｍｏｌｅ）溶液
をトルエンに溶解し、２時間共沸乾燥した。ゆっくりと室温に冷却後、チオニルクロリド
（３ ｍｌ，６ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液にこの溶液を添加し、Ｎ2下で一晩撹拌し
た。次いで、回転式蒸発器によって溶媒を除去し、残ったシロップをＰ2Ｏ5粉末と共に約
４時間真空乾燥した。固体に５ｍｌの無水塩化メチレンおよび共沸乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＨ
（ＭＷ＝３４００，２．０４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を添加
した。得られた溶液に０．６ｍｌの新たに蒸留したトリエチルアミンを添加し、溶液を一
晩撹拌した。トリエチルアミン塩を濾過によって除去し、粗生成物をエチルエーテルで沈
殿させ、濾過によって回収した。次いで、混合物をイオン交換クロマトグラフィー（ＤＥ
ＡＥセファロースｆａｓｔ ｆｌｏｗカラム、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によって精製した。
純粋なＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚが得られた。収量：２．６ｇ（８０
％）。lＨ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），３．２４
（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ），４．４８（ｓ，−ＰＥＧＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5），７．３３（ｓ ＋ ｃ
ｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5），２．５５（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ
），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００７３】
ｂ） ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨの調製：２ｇのＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2
ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＢｚの１，４−ジオキサン溶液を１グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上で
Ｈ2（２ａｔｍ）で一晩水素化分解した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧濃縮し
、エチルエーテルに溶液を添加した。生成物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して
、１．５ｇ（７５％）のＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＨを得た。1Ｈ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ．ｍｕｌｔ．ＰＥＧ），３．２４（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ
），２．５５（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ），４．１３（ｔ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2
ＯＰＥＧ）。
【００７４】
実施例９ ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製反
応：
【化１０】
【００７５】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＨ（ＭＷ＝３４００，２５ｇ、７．３
５ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌトルエン溶液を、窒素下で１時間共沸し、溶液を室温に冷却し
た。溶液に２０ｍｌの乾燥塩化メチレン、１．１４ｍｌの乾燥トリエチルアミン（８．１
６ｍｍｏｌ）、および０．６１ｍｌの乾燥メシルクロリド（７．８６ｍｍｏｌ）を滴下し
た。溶液を窒素下、室温で一晩撹拌し、５ｍｌの無水エタノールの添加により反応を停止
させた。混合物を減圧濃縮し、濾過し、再度減圧濃縮し、エチルエーテル中で沈殿させた
。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２３ｇ（１００％）。1Ｈ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）
，４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ ｍ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ
2ＯＰＥＧ）。
【００７６】
ｂ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：３，３−ジエトキシプロパノ
ール（９．８０６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を窒素下の９０ｍｌのトルエン中で１時間共沸
した。室温に冷却後、水素化ナトリウム（６０％鉱物油液、２．７５ｇ、６８．７ｍｍｏ
ｌ）の５０ｍｌ無水トルエン分散物に溶液を添加した。３５℃に穏やかに加熱しながら溶
液を２時間混合し、濾過した。ＢｚＯＰＥＧＯＭｓ（２３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の１５
０ｍｌトルエン共沸溶液に、濾過物を添加した。混合物を１２５℃の窒素雰囲気下で２０
時間濃縮し、残渣を８０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。溶液を濾過し、生成物を１リッ
トルの冷イソプロピルアルコールで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、真空乾燥
した。粉末を１００ｍｌの脱イオン水に溶解し、２００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し
た。混合物を減圧濃縮し、濾過し、エチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって
回収し、真空乾燥した。収量１９ｇ（１００％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．
１０（ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７３（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ），３．５（ｂ
ｒ ｍ，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），４．５６（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ
2ＣＨ3）2），７．３３（ｓ ＋ ｃｏｍｐ ｍ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００７７】
ｃ） ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2の調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ
（ＯＣ2Ｈ5）2（１０ｇ、２．９４ ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの９６％エタノールに溶解し
、窒素下で５．０ｇの１０％炭素担持Ｐｄ触媒を添加した。懸濁液をＨ2（４０ｐｓｉ）
下で４８時間震盪し、懸濁液を濾過した。残渣を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン
とエタノールとの合わせた濾過物中の生成物を減圧濃縮し、濾過した。粘性溶液を冷エチ
ルエーテルで沈殿させ、生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１５ｇ。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７２（ｑ，
−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ）．３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．５５（ｍ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ
3）2）。
【００７８】
ｄ）ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2の調製：ＨＯＰ
ＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ（５ｍｇ
）を、２０ｍｌの無水トルエンに溶解し、窒素下、１２０℃で１時間共沸した。溶液を７
５℃に冷却後、ピリジン（０．３６ｍｌ）および無水コハク酸（０．３５３ｇ）を添加し
、７５℃で２４時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈殿させ
た。沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥した。粉末を５０ｍｌの脱イオン水中で再構
成し、１Ｍの水酸化ナトリウムを滴下してｐＨを７．２に１時間維持した。１ＮＨＣｌを
即座に滴下して、ｐＨ３．０とし、その後すぐに１００ｍｌの塩化メチレンで３回抽出し
た。有機層中の生成物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、冷エチルエーテルで沈殿
させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：２．０ｇ（８８％）。1Ｈ ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７２（ｑ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，ＣＯ2ＣＨ2 ），４．５５（ｔ，ＣＨ
（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００７９】
ｅ） ＮＨＳＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2の調製：Ｈ
Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2（２．０ｇ、０．５６
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２０ｍｌの無水塩化メチレンに溶解した。Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド（１０５ ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、最初に溶液に添加し、その後ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（１７４ ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒
素雰囲気下の室温で一晩撹拌した。生成物を減圧濃縮し、濾過し、冷エチルエーテルに沈
殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量：１．５ｇ：（９９％）。1Ｈ ｎｍｒ
（ＤＭＳＯｄ6）：( １．１０（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2，１．７２（ｑ，ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ），２．８０（ｓ，ＮＨＳ），３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．１２（ｔ，ＣＯ
2ＣＨ2），４．５５（ｔ，ＣＨ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2）。
【００８０】
実施例１０ ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＳの調製
反応：
【化１１】
【００８１】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ
2ＣＯ2Ｈ（ＭＷ＝３４００，１５ｇ、４．４ｍｍｏｌｅ）を、Ｎ2下で６０ｍｌのトルエ
ンと共沸した。２時間後、溶液をゆっくりと室温に冷却した。この溶液に、チオニルクロ
リド（１８ ｍｌ，３６ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、溶媒を回
転式蒸発器で濃縮し、シロップをＰ2Ｏ5粉末と共に約４時間真空乾燥した。３−ヒドロキ
シ酪酸（１．４５ｇ、１３．５ｍｍｏｌｅ）を７０ｍｌの１，４−ジオキサンと共沸乾燥
し、乾燥ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＣｌに添加した。ＰＥＧアクリルクロリドを溶解後、
４．５ｍｌの乾燥トリエチルアミンをこの系に注入し、溶液を一晩撹拌した。濾過によっ
て塩を除去し、濾過物を５５℃の回転式蒸発器で濃縮し、真空乾燥した。次いで、粗生成
物を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、溶液のｐＨを３．０に調整した。水層を全部で８０ｍ
ｌの塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式蒸
発器で濃縮し、１００ｍｌのエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し
、室温で真空乾燥した。収量：１４ｇ（９３％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．
５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５８（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），
５．１４（ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），１．２１（ｄ，ＰＥＧＣＯ
ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＨ），４．０５５（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯ），４．４９
（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰ
ＥＧ）。
【００８２】
ｂ）ＨＯＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ2Ｃ
Ｏ2 ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（８ ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）溶液を室温で４８時
間４グラムのＰｄ／Ｃ（１０％）上でＨ2（２ａｔｍ）で水素化分解した。濾過によって
触媒を除去し、溶媒を濃縮し、溶液をエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によっ
て回収し、室温で真空乾燥した。収量：６．６グラム（８３％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
ｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），２．５１（ｄ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2
ＣＯ2Ｈ），５．１６（ｈ，ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），１．２２（ｄｓ
ＰＥＧＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨＣＯ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−。
【００８３】
ｃ） ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈの調製：ＨＯＰＥ
ＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（３ｇ，０．８８ｍｍｏｌｅ）を、約１５ｍ
ｌの溶液となるまでＮ2下で４０ｍｌのトルエンと共沸した。次いで、溶液をＮ2下で室温
に冷却し、２５ｍｌの塩化メチレンおよびトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌｅ）を添加
した。溶液を氷浴中で冷却し、アクリロイルクロリド（２ｍｍｏｌｅ）を滴下した。アク
リロイルクロリドの添加後、氷浴を取り除き、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化
メチレンを減圧下で部分的に除去し、塩を濾過によって除去し、１００ｍｌのエーテルに
濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。次いで、生成
物を酢酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ５．５）に溶解し、３０分間撹拌し、塩化メ
チレンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１００ｍｌ
のエチルエーテル中で沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。
収量：２．４ｇ（８０％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ）
，２．５１（ｄ，ＣＨ2ＣＯ2Ｈ），５．１６（ｈ，ＣＨ（ＣＨ3），１．２２（ｄ，ＣＨ
（ＣＨ3）），４．０６（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＰＥＧ），４．２１（ｔ，ＣＯ2ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ），５．８５６．４５（ｍ，ＣＨ2＝ＣＨ）。
【００８４】
ｄ） ＣＨ2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2ＮＨＳの調製：ＣＨ
2＝ＣＨＣＯ2ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2Ｈ（１．４ｇ、約０．４ｍｍ
ｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌｅ）を、３
０ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解した。この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌｅ）の５ｍｌの乾燥塩化メチレン溶液を添加した。溶液を窒
素下で一晩撹拌し、溶媒を回転式蒸発器によって除去した。得られたシロップを、１０ｍ
ｌの乾燥トルエンに溶解し、不溶性固体を濾過によって除去した。１００ｍｌの乾燥エチ
ルエーテルに濾過物を添加し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥し
た。収量０．９４ｇ（９４％）。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥ
Ｇ），３．０３．２（ｍ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），５．２６（
ｈ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），１．３（ｄ，ＰＥＧＣＯＯＣＨ（
ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯＯＮＨＳ），４．１０（ｓ，ＰＥＧＯＣＨ2ＣＯＯ（ＣＭ）），２．８
１（ｓ，ＮＨＳ），４．２１（ｔ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＰＥＧ，４Ｈ），５
．８５６．４５（ｍ，ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＰＥＧ）。
【００８５】
実施例１１ ＢｚＯＰＥＧＯＨとＨＯＰＥＧＯＨとの混合物由来のＨＯＰＥＧＯＨを含
まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨの調製法反応：
【化１２】
ＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3＋ＣＨ3ＯＰＥＧＯＣＨ3の別の合成
【化１３】
いずれかの経路由来の生成物が水素化分解される。
【化１４】
【００８６】
ａ） ＢｚＯＰＥＧＯＭｓの調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯＨを含むＢｚＯＰＥＧＯＨ（
ＭＷ＝５０００，５０ｇ、１０ｍｍｏｌｅｓ）をトルエンに溶解し、溶液を窒素下で２時
間共沸乾燥し、室温に冷却した。この溶液に５０ｍｌの無水塩化メチレンおよび２．１ｍ
ｌの無水トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷
却し、１．２ｍｌのメシルクロリド（１５ｍｍｏｌｅｓ）を滴下した。次いで、溶液を室
温で一晩撹拌し、２ｍｌの無水エタノールの添加によって反応を停止させた。混合物を減
圧濃縮して１００ｍｌの溶媒を除去し、濾過し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈
殿した生成物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量４８．３ｇ（９６．６％）。1
Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：( ３．５（ｂｒ ｍ，ＰＥＧ），４．３１（ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ
2ＯＭｓ），４．４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐｌｅｘ ｍ
ｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００８７】
ｂ） ＭｓＯＰＥＧＯＣＨ3の調製：６重量％のＭｓＯＰＥＧＯＭｓ（ＭＷ＝５０７８，４
５ｇ、８．８６ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＭｓの２５０ｍｌのトルエン溶液を
２時間共沸乾燥した。得られた溶液に２５重量％のナトリウムメトキシド（１１．５ｇ、
５３．２ｍｍｏｌｅｓ，６倍過剰）のメタノール溶液を添加し、得られた溶液を窒素下、
１２０〜１２２℃で２０時間加熱した。次いで、得られた溶液を室温に冷却し、２ｍｌの
水を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮して１００ｍｌの溶
媒を除去し、濾過し、７００ｍｌの冷エーテルに濾過物を添加した。沈殿した生成物を濾
過によって回収し、減圧乾燥した。収量：４２．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：(
３．２４（ｓ，ＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．４９（ｓ，Ｃ6
Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ）。
【００８８】
ｃ） ＢｚＯＰＥＧＯＨからのＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3の調製：６重量％のＨＯＰＥＧＯＨ（
ＭＷ＝１０，０００，５０ｇ、５．０ｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＨの２５０ｍｌ
のトルエン溶液を窒素下で２時間共沸し、溶液を室温に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（１．０Ｍのｔｅｒｔ−ブタノール溶液、２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌｅ）を添加し
、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）を添
加し、混合物を暗所で室温の窒素下で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
１００ｍｌの塩化メチレンに溶解し、８００ｍｌの冷エーテルに添加した。沈殿した生成
物を濾過によって回収し、減圧乾燥した。収量：４６．８ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6
）：( ３．２４（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ），３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．
４９（ｓ，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＰＥＧ），７．３３（ｓ＋ｃｏｍｐ．ｍｕｌｔ．，Ｃ6Ｈ5ＣＨ2
ＯＰＥＧ）。
【００８９】
ｄ） ＨＯＰＥＧＯＨを含まないＣＨ3ＯＰＥＧＯＨの調製：６重量％のＣＨ3ＯＰＥＧＯ
ＣＨ3（４０ｇ、ＭＷ＝１０，０００，ｍｍｏｌｅｓ）を含むＢｚＯＰＥＧＯＣＨ3を４０
０ｍｌのエタノールに溶解し、４ｇの活性炭担持Ｐｄ触媒（１０％Ｐｄ）を添加した。混
合物を室温で水素化分解した（８００ｐｓｉ）。次いで、混合物を濾過し、減圧下で溶媒
を除去した。収量：３７．１ｇ。1Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯｄ6）：(（ｓ，ＣＨ3ＯＰＥＧ）
，３．５１（ｂｒ．ｍｕｌｔ．，ＰＥＧ），４．５８（ｔ，ＯＨ）。
【００９０】
本発明を特定の実施形態に記載している。しかし、上記は本発明を例示の実施形態に限
定することを意図せず、上記の明細書中に記載の本発明の範囲および目的の範囲内で変形
形態を行うことができることが当業者に認識されるはずである。それに対して、本発明は
、すべての変更形態、修正形態、および等価物を含み、これは、特許請求の範囲によって
定義される本発明の目的および範囲内に含めることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）n''ＣＯ2−ポリｂ−Ｘを有する二官能性ポリマー
誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリａおよびポリｂは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じで
あっても異なっていてもよく、ｎ’’は０〜６であり、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、
Ｘは官能基であり、
第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリｂ−Ｕおよび第二ポリマーがＡｒ−Ｃ
（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリａ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ
、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフ
ェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群か
ら選択され、ＵおよびＶは、前記第一ポリマーが前記第二ポリマーと反応して、Ａｒ−Ｃ
（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）
−Ａｒのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と
、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ
−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒを形成する
工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。
【請求項２】
Ｕは−ＯＨであり、Ｖはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸはＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2−であり、ここでのＲ5はＨまたはアルキルである、請求項１
に記載の方法。
【請求項５】
Ｘは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ）2であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであり
、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＸはＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−であり、ＮＨＳはＮ−スクシニミジル基である、請求項１に記
載の方法。
【請求項７】
式Ｒ8Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−Ｙを有する二官能性ポリマ
ー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリａおよびポリｂは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じで
あっても異なっていてもよく、ｎは０〜６であり、Ｒ5およびＲ8はＨまたはアルキルであ
り、Ｙは官能基であり、第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ２）Ｏ−ポリｂ−Ｕおよび
第二ポリマーがＲ8Ｏ−ポリａ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ8はＨまたはア
ルキルであり、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換
フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘ
テロ環式アリールからなる群から選択され、ＵおよびＶは、前記第一ポリマーが前記第二
ポリマーと反応して、Ｒ8Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ
１）（Ｒ２）−Ａｒのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提
供する工程と、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記Ｒ8Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨ
Ｒ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成する工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を官能基に変換する工程とを含むことを特徴とする二官
能性ポリマー誘導体の調製方法。
【請求項８】
Ｕは−〇Ｈであり、Ｖは−Ｃｌである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＹはＯＨである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙは、ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2−であり、ここでのＲ5はＨまたはアルキルである、請求項７
に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ）2であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであ
り、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの混合物中のＨＯ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法であって、ここでＰＥＧは、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）n'−ＣＨ2ＣＨ2−であり、ここでのｎ’は８から４０００であり、Ａｒは、フ
ェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリ
ール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのＲ1お
よびＲ2は、Ｈ、アルキルまたは上記に定義したＡｒであり、
前記混合物中のＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨおよびＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨを
アルキル化して、Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9およびＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ
9をそれぞれ形成する工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を、−ＯＨに、酸触媒加水分解または水素化分解によ
り変換する工程と、
Ｒ9Ｏ―ＰＥＧ−ＯＨと不活性であるＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9の新しい混合物(Ｒ9は、そ
れぞれアルキル基またはＡｒを表し、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置
換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからな
る群から選択される）を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記新しい混合物中のＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＣＨＯに変換することを
さらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーを、巨大分子にコンジュゲートする方法であって、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、
ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式ア
リールからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキルまたはＡｒさあり、Ａｒ
は上記に定義した通りであり、ポリは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アルキレン
オキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、およ
びポリ（アクリロイルモルホリン）からなる群から選択される、ポリマーを提供する工程
と、前記−ＯＨ基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、第一巨大分子を、
前記第一官能基に連結する工程と、Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−基を除去して、新しいヒドロキシ
ル基を生成する工程と、前記新しいヒドロキシル基を第二官能基に変換する工程と、第二
巨大分子を、前記第二官能基に連結する工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記第一および第二巨大分子は、タンパク質、脂質、多糖、オリゴヌクレオチド、およ
び薬物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリは、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n'−ＣＨ2ＣＨ2−により示され、ｎ’は
８〜４０００である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーである、請求項１４に
記載の方法。
【請求項１８】
前記第一官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、−ＮＨＲ4、ここ
でＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ5
はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビ
フェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式ア
リールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基、からなる群
から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第二官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、−ＮＨＲ4、ここ
でＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ5
はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビ
フェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式ア
リールからなる群から選択される部分を示し、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基、からなる群
から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記第二官能基
は、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、ここでのｎは、１〜６の数であり、Ｚは
ＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一官能基はＡｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記第二官能基は
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯであり、ここでのｎは１〜６である、請求項１４に記載の方法
。
【請求項２２】
前記第一官能基は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、ここでｎは１〜６の数で
あり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基であり、前記第二官能基は−Ｏ2
ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基である、請求
項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一官能基はＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記第二官能基は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ−ＮＨＳ、ここでＮＨＳはＮ−スクシニミジル基である、請求項
１４に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｒ’構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアル
キル又はアリール基を示し、Ｒ’が官能基を示すポリマー誘導体と、Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｏ−
Ｒ構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアルキル又はアリール基
を示すポリマー誘導体と、
の混合物を含むことを特徴とするポリマー組成物。
【請求項２５】
前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２４に記載のポリ
マー組成物。
【請求項２６】
前記Ｒが、メチル基であることを特徴とする請求項２４または２５に記載のポリマー組
成物。
【請求項２７】
前記Ｒ’が、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−ＣＯ2Ｒ3、ここでＲ3はＨアルキル基又はＮ−スクシニミジル基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3−、ここでｎは１〜６、Ｒ3はＨ、アルキル基又はＮ−ス
クシニミジル基、
−ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨ、アルキル基またはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６、ＺはＯまたはＳ、Ｒ5はＨま
たはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビ
フェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ多環式
アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、および、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2−ＮＨＳ、ここでＮＨＳはＮ−スクシニ
ミジル基
からなる群から選択されることを特徴とする請求項２４、２５または２６に記載のポリマ
ー組成物。
【請求項２８】
前記Ｒ’が、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ3または−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3であることを特徴とす
る請求項２４ないし２７のいずれかに記載のポリマー組成物。
【請求項２９】
Ｒ’が、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯであることを特徴とする請求項２４ないし２７のい
ずれかに記載のポリマー組成物。
【請求項３０】
前記ポリが、ポリエチレングリコールであり、前記Ｒがメチル基であり、前記Ｒ’が、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、であることを特徴とする請求項２４に記
載のポリマー組成物。
【請求項３１】
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｍ１構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアル
キル又はアリール基を示し、Ｍ1がタンパク質、ペプチド、脂質、薬物および多糖類から
なる群より選択される、共役ポリマーと、
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｏ−Ｒ構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがア
ルキル又はアリール基を示すポリマー誘導体と、
の混合物を含むことを特徴とする共役ポリマー組成物。
【請求項３２】
前記Ｍ1が、巨大分子であることを特徴とする請求項３１に記載の共役ポリマー組成物
。
【請求項３３】
前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項３１または３２に
共役ポリマー組成物。
【請求項３４】
前記Ｒが、メチル基であることを特徴とする請求項３１、３２または３３に記載の共役
ポリマー組成物。
【請求項３５】
請求項１ないし１１のいずれかの方法により調製されたヘテロ二官能性ポリマー誘導体
。
【請求項３６】
請求項１４ないし２３のいずれかの方法により調製された共役ポリマー。
【請求項３７】
Ｒ9の各々が、メチル基である請求項１２に記載の方法。
【請求項１】
式Ｘ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）n''ＣＯ2−ポリｂ−Ｘを有する二官能性ポリマー
誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリａおよびポリｂは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じで
あっても異なっていてもよく、ｎ’’は０〜６であり、Ｒ5はＨまたはアルキルであり、
Ｘは官能基であり、
第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリｂ−Ｕおよび第二ポリマーがＡｒ−Ｃ
（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリａ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ
、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフ
ェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群か
ら選択され、ＵおよびＶは、前記第一ポリマーが前記第二ポリマーと反応して、Ａｒ−Ｃ
（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）
−Ａｒのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と
、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ
−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒを形成する
工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。
【請求項２】
Ｕは−ＯＨであり、Ｖはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸはＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2−であり、ここでのＲ5はＨまたはアルキルである、請求項１
に記載の方法。
【請求項５】
Ｘは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ）2であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであり
、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＸはＮＨＳ−Ｏ2ＣＯ−であり、ＮＨＳはＮ−スクシニミジル基である、請求項１に記
載の方法。
【請求項７】
式Ｒ8Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−Ｙを有する二官能性ポリマ
ー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリａおよびポリｂは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じで
あっても異なっていてもよく、ｎは０〜６であり、Ｒ5およびＲ8はＨまたはアルキルであ
り、Ｙは官能基であり、第一ポリマーがＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ２）Ｏ−ポリｂ−Ｕおよび
第二ポリマーがＲ8Ｏ−ポリａ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ−Ｖで表され、Ｒ8はＨまたはア
ルキルであり、Ｒ1およびＲ2はＨ、アルキルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル、置換
フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘ
テロ環式アリールからなる群から選択され、ＵおよびＶは、前記第一ポリマーが前記第二
ポリマーと反応して、Ｒ8Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨＲ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ
１）（Ｒ２）−Ａｒのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提
供する工程と、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記Ｒ8Ｏ−ポリａ−Ｏ−ＣＨ
Ｒ5（ＣＨ2）nＣＯ2−ポリｂ−ＯＣ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ａｒのポリマーを形成する工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を官能基に変換する工程とを含むことを特徴とする二官
能性ポリマー誘導体の調製方法。
【請求項８】
Ｕは−〇Ｈであり、Ｖは−Ｃｌである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＹはＯＨである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｙは、ＣＨ2＝ＣＲ5ＣＯ2−であり、ここでのＲ5はＨまたはアルキルである、請求項７
に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙは、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ）2であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであ
り、ＺはＯまたはＳであり、そしてｎは１〜６である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨとＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨの混合物中のＨＯ−Ｐ
ＥＧ−ＯＨの反応性を阻害する方法であって、ここでＰＥＧは、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）n'−ＣＨ2ＣＨ2−であり、ここでのｎ’は８から４０００であり、Ａｒは、フ
ェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリ
ール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのＲ1お
よびＲ2は、Ｈ、アルキルまたは上記に定義したＡｒであり、
前記混合物中のＡｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨおよびＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨを
アルキル化して、Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9およびＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ
9をそれぞれ形成する工程と、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−部分を、−ＯＨに、酸触媒加水分解または水素化分解によ
り変換する工程と、
Ｒ9Ｏ―ＰＥＧ−ＯＨと不活性であるＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＲ9の新しい混合物(Ｒ9は、そ
れぞれアルキル基またはＡｒを表し、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置
換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからな
る群から選択される）を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記新しい混合物中のＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＯＨをＲ9Ｏ−ＰＥＧ−ＣＨＯに変換することを
さらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ポリマーを、巨大分子にコンジュゲートする方法であって、
Ａｒ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）Ｏ−ポリ−ＯＨで表され、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、
ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式ア
リールからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキルまたはＡｒさあり、Ａｒ
は上記に定義した通りであり、ポリは、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アルキレン
オキシド）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、およ
びポリ（アクリロイルモルホリン）からなる群から選択される、ポリマーを提供する工程
と、前記−ＯＨ基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、第一巨大分子を、
前記第一官能基に連結する工程と、Ａｒ−ＣＲ1Ｒ2Ｏ−基を除去して、新しいヒドロキシ
ル基を生成する工程と、前記新しいヒドロキシル基を第二官能基に変換する工程と、第二
巨大分子を、前記第二官能基に連結する工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記第一および第二巨大分子は、タンパク質、脂質、多糖、オリゴヌクレオチド、およ
び薬物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリは、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n'−ＣＨ2ＣＨ2−により示され、ｎ’は
８〜４０００である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーである、請求項１４に
記載の方法。
【請求項１８】
前記第一官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、−ＮＨＲ4、ここ
でＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ5
はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビ
フェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式ア
リールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基、からなる群
から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記第二官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3、ここでｎは１〜６、Ｒ3はアルキル基、−ＮＨＲ4、ここ
でＲ4はＨまたはアルキルまたはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６の整数、ＺはＯまたはＳ、Ｒ5
はＨまたはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビ
フェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式ア
リールからなる群から選択される部分を示し、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、および、
−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基、からなる群
から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一官能基は、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記第二官能基
は、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、ここでのｎは、１〜６の数であり、Ｚは
ＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記第一官能基はＡｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記第二官能基は
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯであり、ここでのｎは１〜６である、請求項１４に記載の方法
。
【請求項２２】
前記第一官能基は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2であり、ここでｎは１〜６の数で
あり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ5はＨまたはアルキル基であり、前記第二官能基は−Ｏ2
ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6であり、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基である、請求
項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一官能基はＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−であり、前記第二官能基は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2
ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ−ＮＨＳ、ここでＮＨＳはＮ−スクシニミジル基である、請求項
１４に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｒ’構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアル
キル又はアリール基を示し、Ｒ’が官能基を示すポリマー誘導体と、Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｏ−
Ｒ構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアルキル又はアリール基
を示すポリマー誘導体と、
の混合物を含むことを特徴とするポリマー組成物。
【請求項２５】
前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２４に記載のポリ
マー組成物。
【請求項２６】
前記Ｒが、メチル基であることを特徴とする請求項２４または２５に記載のポリマー組
成物。
【請求項２７】
前記Ｒ’が、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、トレシレート、
−Ｏ−ＣＯ2Ｒ3、ここでＲ3はＨアルキル基又はＮ−スクシニミジル基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3−、ここでｎは１〜６、Ｒ3はＨ、アルキル基又はＮ−ス
クシニミジル基、
−ＮＨＲ4、ここでＲ4はＨ、アルキル基またはアミン保護基、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ（ＺＲ5）2、ここでｎは１〜６、ＺはＯまたはＳ、Ｒ5はＨま
たはアルキル基、
Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2−、ここでＡｒはフェニル、置換フェニル、ビ
フェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ多環式
アリールからなる群から選択される部分を示し、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、
−Ｏ2ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ6、ここでＲ6はＨまたはＮ−スクシニミジル基、
ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯ2−、および、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＯ2−ＮＨＳ、ここでＮＨＳはＮ−スクシニ
ミジル基
からなる群から選択されることを特徴とする請求項２４、２５または２６に記載のポリマ
ー組成物。
【請求項２８】
前記Ｒ’が、−Ｏ−ＣＯ2Ｒ3または−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｒ3であることを特徴とす
る請求項２４ないし２７のいずれかに記載のポリマー組成物。
【請求項２９】
Ｒ’が、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯであることを特徴とする請求項２４ないし２７のい
ずれかに記載のポリマー組成物。
【請求項３０】
前記ポリが、ポリエチレングリコールであり、前記Ｒがメチル基であり、前記Ｒ’が、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨＯ、ここでｎは１〜６、であることを特徴とする請求項２４に記
載のポリマー組成物。
【請求項３１】
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｍ１構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがアル
キル又はアリール基を示し、Ｍ1がタンパク質、ペプチド、脂質、薬物および多糖類から
なる群より選択される、共役ポリマーと、
Ｒ−Ｏ−ポリ−Ｏ−Ｒ構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Ｒがア
ルキル又はアリール基を示すポリマー誘導体と、
の混合物を含むことを特徴とする共役ポリマー組成物。
【請求項３２】
前記Ｍ1が、巨大分子であることを特徴とする請求項３１に記載の共役ポリマー組成物
。
【請求項３３】
前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項３１または３２に
共役ポリマー組成物。
【請求項３４】
前記Ｒが、メチル基であることを特徴とする請求項３１、３２または３３に記載の共役
ポリマー組成物。
【請求項３５】
請求項１ないし１１のいずれかの方法により調製されたヘテロ二官能性ポリマー誘導体
。
【請求項３６】
請求項１４ないし２３のいずれかの方法により調製された共役ポリマー。
【請求項３７】
Ｒ9の各々が、メチル基である請求項１２に記載の方法。
【公開番号】特開２０１２−１５８７５９（Ｐ２０１２−１５８７５９Ａ）
【公開日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−７１６３８（Ｐ２０１２−７１６３８）
【出願日】平成２４年３月２７日（２０１２．３．２７）
【分割の表示】特願２００８−３３７０３（Ｐ２００８−３３７０３）の分割
【原出願日】平成１１年１０月８日（１９９９．１０．８）
【出願人】（５００３２１４３８）ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月２７日（２０１２．３．２７）
【分割の表示】特願２００８−３３７０３（Ｐ２００８−３３７０３）の分割
【原出願日】平成１１年１０月８日（１９９９．１０．８）
【出願人】（５００３２１４３８）ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション (18)
【Ｆターム（参考）】
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