ホスト有機体に生物学的活性分子を作る方法
【課題】ホスト有機体に生物学的活性分子を作る方法を提供することにある。
【解決手段】かかる方法は、ａ．バルク部分及び気孔を有する生物学的適合性封じ込めカプセル、気孔は生物学的に望ましい速度で，封じ込めカプセルの内側の細胞、組織、又は薬物組成物によって作られる生物学的活性分子の拡散を許すが、前記封じ込めカプセルの外側に位置した免疫分子の通過を阻止し、ｂ．前記生物学的活性分子を作ることのできる細胞、組織、又は薬物組成物を前記封じ込めカプセルに充填し、ｃ．前記カプセル内に収容された前記細胞、組織、又は薬物組成物を前記ホスト有機体に投与することからなる。
【解決手段】かかる方法は、ａ．バルク部分及び気孔を有する生物学的適合性封じ込めカプセル、気孔は生物学的に望ましい速度で，封じ込めカプセルの内側の細胞、組織、又は薬物組成物によって作られる生物学的活性分子の拡散を許すが、前記封じ込めカプセルの外側に位置した免疫分子の通過を阻止し、ｂ．前記生物学的活性分子を作ることのできる細胞、組織、又は薬物組成物を前記封じ込めカプセルに充填し、ｃ．前記カプセル内に収容された前記細胞、組織、又は薬物組成物を前記ホスト有機体に投与することからなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、バルク支持体を有する微小加工多孔質膜に関し、特に、バルク支持体が、膜を製作する基板の未エッチング部分である、微小加工多孔質膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質膜は、絶対粒子フィルター、免疫バリヤーカプセル、およびタイムリリース拡散バリヤーとして使用される。多孔質膜を有する装置は製作及び使用中日頃の取り扱いに耐えるほどの機械的強さを有していなければならない。これらの装置はまた意図した用途に固有の機械的応力に耐えることができなければならない。
【０００３】
濾過装置は、例えば、今日の健康管理テクノロジー、特にバイオテクノロジーの不可欠な必需品である。健康管理産業内で、正確な濾過装置を必要とする領域の例は患者及び血液生成物の保護、診断、及び製薬、バイオテクノロジー、及び血液分裂技術を含むバイオ処理の分野である。これらの領域内のいくつかの適用について、フィルターの要求される特徴は孔径及び分布の制御、及び相対拡散速度の制御、ナノメートル範囲程の絶対孔径、高い耐久性、及び生物化学的及び機械的抵抗を含む。或る既存の商業的に重要なフィルター技術はポリマー膜を採用し、列挙された適用領域の種々の要望に本気で取りかかることができない。
【０００４】
有機フィルター、無機フィルターのいずれについても、５０オングストローム乃至１００オングストロームの範囲内にフィルター孔径を正確に制御することにより、例えば、生物学的に重要な分子を、孔径に基づいて機械的に分離させる。
【０００５】
当該技術の現在の状態では、写真平版印刷法の０.３５ミクロンの解像限度よりも大変小さい孔径を有するフィルターの大変限られた選択がある。この範囲内の孔径を有する従来知られた或るフィルターはポリカーボネート膜フィルター、焼結フィルター、ゼオライト、及びバルク微小加工構造の微小加工フィルターの１つの例を含む。
【０００６】
５００オングストローム乃至３５００オングストロームの孔径が必要とされる場合にポリカーボネート膜フィルター（核気孔フィルター）が使用される。しかしながら、これらのフィルターは、高温で、強い有機溶剤には使用すすることができず、或いは、抽出されたオリゴマーに耐性がない場合には使用することができない。そのような訳で、単位面積当たり十分大きい気孔数を有することと、部分的に重なり合った気孔のあまりにも多い例を有することとの間には妥協がある。部分的に重なり合った気孔は、フィルターの中に、フィルターの定格カットオフ孔径よりも直径が大きい粒子を通過させる通路を作る。
【０００７】
金属又はセラミックのような他の材料で入手できるフィルターはバラバラの粒子を一緒に焼結することによって作られる。この技術は、比較的大きなデッド容積をもち、且つ輸送が不可能である厳密なカットオフ孔径を有しない無秩序な構造体を得る。
【０００８】
大きなチャンネルをもった結晶構造を有するゼオライトのような材料は焼く５オングストローム乃至５０オングストロームの限られた範囲の分子ふるいとして使用することができる。ゼオライトは薄い膜としての製作に改めちれない。
【０００９】
バルク微小加工構造をもつ微小加工フイルターは「センサー及びアクチエータ」Ａ２１−Ａ２３（１９９０年）９０４乃至９０７頁にキテイアイスランドによって説明されている。この設計は、シリコンがボロンで十分にドープされたとき或いはエッチング剤に耐えるようになるというシリコンの特殊な性質を使用する。このフィルターの気孔長さは、単結晶シリコンー熱酸化物界面での正面源からのボロンの横方向拡散によって決定される。周知のように、かかる横方向拡散は表面源から離れる、表面源の平面での拡散である。この技術の使用は気孔長さを正確に制御することを大変困難にする。また、このフィルターの製作方法はシリコン以外の材料には適用することができない。
【００１０】
かくして、現在、種々の材料で製造することができ、制御された壁形状、及び焼く３５００オングストロームよりも小さい孔径をもち、重なりの可能性を許さない正確なパターンに配列された気孔を有するフィルターの要望があることがわかる。
【００１１】
このような孔径はまた免疫隔離用の微小被包に必要である。医薬研究者は、免疫隔離をもたらす微小被包の概念が有効であるこたとを証明した。哺乳動物のインシュリン、並びに、他の器官によるグルコースの新陳代謝を制御するホルモンを作るランゲルハンス島が異なる種間に移植された。例えば、豚のランゲルハンス島がグルコースの新陳代謝を制御するために糖尿病の犬に移植された。しかしながら、それらの保護されてないランゲルハンス島は短時間機能するに過ぎず、その後ホストの免疫系がドナーの細胞を殺した。
【００１２】
ランゲルハンス島を免疫系巨大分子から保護するためにランゲルハンス島の被包はドナー細胞の生存を長くすることを示した。種々被包手段を使用することによって、豚のランゲルハンス島からのインシュリン産出が犬では１００日間維持された。今日までの被包方法は、半透過性非晶有機ポリマー膜、焼結粒子、かみ合ったセラミック針を使用することを含む。しかしながら、重大な問題に遭遇し、それらのカプセルの有効寿命を１００日以下に制限する。
【００１３】
上記のカプセルの２つの主な問題は不適当な機械的強さ、及び孔径及び気孔分布の不十分な制御である。特に、有機膜カプセル壁の厚さを、所要の機械的強さをもたらすように増すと、分子は、要求されたとき、適切な生理学的応答をもたらすのに十分急速にカプセル壁を通して拡散することができない。その上、焼結粒子又は非晶ポリマー膜の場合のように、気孔の孔径及び分布を制御することができなければ、免疫巨大分子がカプセルに入る程大きい開口部を作る大き過ぎた気孔又は重なり合った気孔の確立が高い。
【００１４】
カプセルが、機械的強さと、免疫グロビン及び組織適合性（ＭＨＣ）抗原のような大きな分子の通過を阻止しながら、酸素、水、二酸化炭素、及びグルコースのような小さい分子の自由な拡散を許す能力とを組み合わせることが望ましい。
【００１５】
また、ドナー細胞によって作られるインシュリンのような中間的な大きさの分子生成物は必要とされる新陳代謝の機能をもたらすのに十分な速度でホストに拡散させることができなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、本発明の目的は、機械的強さとナノメートルの範囲までの一定な孔径とを組み合わせた構造体を提供することにある。
【００１７】
本発明の他の目的は、簡単な加工技術を使って得られる、かかる構造体を提供することにある。
【００１８】
本発明の追加の目的及び利点は以下に続く説明に記載され、これは一部が説明から明らかであり、或いは、本発明の実施によって知ることができる。本発明の目的及び利点は請求の範囲に特に指摘された手段及び組み合わせによって実現され且つ得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明はバルク支持体を有する微小加工多孔質膜及びそれらの製作方法を提供する。
【００２０】
本発明の方法の１つの実施形態は、第１所定エッチング工程を使用してエッチングできるバルク基板を準備すること、バルク基板の第１表面の第１領域に薄い皮膜エッチング停止部を形成することを含む。エッチング停止部は第２所定エッチング工程を使用してエッチングでき、第１所定エッチング工程を使用してエッチングできない。次に、本方法は第１領域の少なくとも一部分を含む、第１表面の第２領域にフィルター構造体の少なくとも一部を形成することを伴う。薄い皮膜エッチング停止部の下の、バルク基板の一部分は、バルク基板の第２表面で始まる第１所定エッチング工程を使用してエッチングされ、薄い皮膜エッチング停止部の少なくとも一部分は第２所定エッチング工程を使用してエッチングされる。
【００２１】
本発明の方法の第２の実施形態は、所定エッチング工程を使用してエッチングできるバルク基板を準備すること、バルク基板の第１表面の領域にフィルター構造体の少なくとも一部を形成することを含む。フィルター構造体の形成は、所定エッチング工程を使用してエッチングできない層を第１表面に成形することを含む。この層の厚さはフィルター構造体の気孔の長さの少なくとも一部を定める。
【００２２】
第１表面の領域の下の、バルク基板の一部分は、バルク基板の第２表面で始まる、所定エッチング工程を使用してエッチングされる。
【００２３】
本発明によれば、ホスト有機体に生物学的活性分子を作る方法であって、
ａ．バルク部分及び気孔を有する生物学的適合性封じ込めカプセル、気孔は生物学的に望ましい速度で，封じ込めカプセルの内側の細胞、組織、又は薬物組成物によって作られる生物学的活性分子の拡散を許すが、前記封じ込めカプセルの外側に位置した免疫分子の通過を阻止し、
ｂ．前記生物学的活性分子を作ることのできる細胞、組織、又は薬物組成物を前記封じ込めカプセルに充填し、
ｃ．前記カプセル内に収容された前記細胞、組織、又は薬物組成物を前記ホスト有機体に投与する、上記方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
明細書の一部に組み込まれ且つそれを構成する添付図面は発明の好ましい実施形態を概略的に示し、上記の一般的な説明及び下記の好ましい実施形態の詳細な説明と一緒に、発明の原理を説明するのに役立つ。
【００２５】
本発明をいくつかの好ましい実施形態について説明する。好ましい実施形態は微小加工粒子フィルター及び収容カプセル並びにそれらの製造方法である。本発明によるフィルター１００を図１に示す。
【００２６】
フィルター１００はバルク基板１０６のキャビティの開口部を横切って延びる多孔質膜１０２ａを有する。バルク基板１０６は単結晶シリコンであるのがよく、また膜１０２ａは薄い皮膜ポリシリコンで構成されるのがよい。気孔１０７の流れ経路を矢印１０８ａで指示する。流れは矢印１０８ａの方向と反対方向にも起こることを気づくべきである。矢印１０８ａの流れ方向について、気孔は入口１１０ａ及び出口１１２ａを有する。入口１１０ａの幅Ｗ1は平版印刷法の解像限度によって許される寸法（写真平版印刷法の約０.３５ミクロンよりも大きい）のものであり、出口１１２ａの幅Ｗ2は数ナノメートル程度に狭い。この意味では、開示した装置は血液細分化及び他の生物医学工学領域に必要とされるもののような多孔径逐次濾過装置を提供する。フィルター１０又はそのパーツは特別な要望に従って、無機材料又は有機材料の追加のコーテイング（図示せず）によって被覆されるのがよい。特に、タンパク質吸着を最小にするためにアルミニウム、鉄、タンタル、又はステンレス鋼を採用するのがよい。
【００２７】
上記のフィルターの製作はバルク基板１０６を構成するシリコンウエーハで始まる。図２に示すように、二酸化シリコンの薄い皮膜又は層１１４及び１１６を基板の表面及び背面に、当該技術で知られているように約０．５８ミクロンの厚さまで熱的に成長させる。この酸化にとって典型的な加工パラメータは１０００℃で純粋酸素中での２時間湿式酸化である。
【００２８】
次いで、ポリシリコンの層１１８及び１２０を図３に示すように、基板の表面及び背面で成長させる。層１１８及び１２０を当該技術で知られているように、化学蒸着法（ＣＶＤ）によって数ミクロンの厚さまで成長させるのがよい。層の典型的な厚さは３ミクロンである。次いで、図４に示すように、層１１８を、開口部１２２を形成するように写真平版印刷法を使ってパターン付けし、開口部の壁は以下の続く加工説明から分かるように、濾過チャンネルの出口１１２ａを構成する。このパターン付けは、当該技術でよく知られているように、プラズマエッチング法を使って行われるのがよい。典型的な製作パラメータは塩素化学を使用する２５０ワットの電力である。使用されるエッチング法に応じて、層１１８がパターン付けされるときに、或いは別のやり方として、引き続くエッチング段階で、層１２０をエッチングで除去する。
【００２９】
次いで、ウエーハ全体を純粋（乾燥）酸素環境の中で酸化させる。露出したポリシリコン表面全体を酸化させ、ポリシリコン表面は二酸化シリコンコーティングを成長させ、その厚さは当該技術で知られているように、酸化温度及び酸化時間のような酸化パラメータを変化させることによって正確に制御することができる。例えば、２００オングストロームの厚さが９００℃の温度で１時間の酸化で得られる。この酸化段階に続く形態を図５に示す。即ち、ポリシリコン１１８は酸化物１２４で被覆される。この酸化段階の目的は数ナノメートル程度の良く制御された厚さの薄い層をつくることである。周知のように、この層の引き続くエッチングは上記の特許出願第０８／２０７，４５７号の教示に従って、気孔出口１１２ａのような装置の気孔１０７ａの狭い部分を作る。この特許出願の開示を援用する。
【００３０】
次いで、引き続くポリシリコン層のアンカー領域を作るために、普通の写真平版印刷法を使用してポリシリコン層１１８の選択領域１２６から薄い二酸化シリコン１２４を除去する。
【００３１】
次に、ポリシリコン層の第２層１２８を、層１１８について上で説明したように付着させる。同時に、ウエーハの背面側にポリシリコン層１３０を成長させる。層１２８はウエーハの表面を一致して覆い、かくして、図７に示すように、ウエーハ表面の開口部１２２（図４）を埋める。
【００３２】
この時点で、層１２８はパターン付けされ、孔１３２が図８に示すように普通の写真平版印刷法で作られる。これらの孔は下に位置した酸化物層を露出させたままにし、気孔入口１１０ａ（図１）を構成する。かくして、エッチングが好ましくは薄い二酸化シリコン１２４及びその下に位置したポリシリコン層１１８をエッチングしないように選択的である方法でなされる。層１１８をエッチングするのに使用される同じ方法を使用してもよい。孔１３２は必ずしもそれ自体濾過ポートではないが、むしろ、酸化物１２４を除去する、かくして、濾過チャンネルを作るエッチング剤の侵入用通路として用いられる。使用されるエッチング法に応じて、層１３０は、層１２８をパターン付けするときに、或いは別のやり方として、引き続くエッチング段階でエッチングで除かれる。
【００３３】
単結晶シリコンをエッチングするのに使用される化学薬品はまたポリシリコンを浸食する。従って、キャビティ１０４（図１）を作る基板１０６のエッチング中ウエーハの表面を保護する処理段階が必要である。バリヤーコーティングを作るための都合の良い方法は低温酸化物付着（ＬＴＯ）である。図９に示すように、ウエーハの正面に層１３４を被覆し、背面に層１３６（下記のパターン付け段階後図９に示す）を被覆するためにＬＴＯはＣＶＤで置き替えられる。今では、酸化物層１１６及び１３８（図９）に背面側エッチング窓１３８を構成するのに普通の写真平版印刷技術を使用することができる。
【００３４】
次に、マスクとして層１１６及び１３８を使用して基板１０６にキャビティ１０４（図１、１０）をエッチングする。厚い基板のエッチング中の低アンダーカット及びエッチトップ酸化物層１１４に関する高い選択性のために、当該技術で知られているように、単結シリコン基板には異方性湿式エッチングを使用してもよい。例えば、ＥＤＰエッチング剤を使用してもよい。周知のように、ＥＤＰは、例えば、エチレンジアミン１０００ｇ、水３２０ｇ、ピロカテコール３２０ｇ及びピラジン６ｇの組み合わせからなる。
【００３５】
基板エッチング処理は、二酸化シリコンがＥＤＰで著しく浸食されないから、二酸化シリコンのエッチング停止層１１４で自動的に停止する。この時点で、装置は最終処理段階、即ち、エッチング停止層１３４、１１４、１１６、及び１３６の除去及び気孔構成犠牲層１２４の除去の準備が整う。
【００３６】
この除去はフッ化水素酸（ＨＦ）で湿式エッチングによって達成しうる。出来た構造は図１の上記構造である。
【００３７】
本発明によるフィルターの真っ直ぐな貫通気孔についての第２実施形態は図１１のフィルター１３８である。フィルター１３８はまたバルク基板１０６のキャビティ１０４の開口部を横切って延びる多孔質膜を有する。バルク基板１０６は単結晶シリコンであるのがよく、また膜１０２ｂは薄い皮膜ポリシリコンで構成されるのがよい。気孔１０７ｂの流れ経路を矢印１０８ｂで指示する。流れは矢印１０８ｂの方向と反対方向にも起こることを気づくべきである。真っ直ぐな貫通気孔の幅Ｗ3は数ナノメートル程狭い。フィルター１００におけるように、フィルター１３８又はそのパーツは、タンパク質吸着のために、アルミニウム、鉄、タンタル、又はステンレス鋼のような追加のコーティングによって被覆されるのがよい。
【００３８】
図１２に示すように、フィルター１３８の製作は二酸化シリコン層１４４及び１４６で被覆された単結晶シリコンウエーハ１０６の両側に両側整合マーク１４０及び１４２を付けることで始まる。両側整合マークを作るのに使用されるあらゆる工程は微小電子加工の分野における普通の手順である。
【００３９】
次いで、図１３に示すように、マークとして酸化物層１４４を使用してウエーハ１０６の表面側に数ミクロンの凹部１４８を生じさせる。シリコン異方性湿式エッチングを使用してフィルター１００のキャビティ１０４のエッチングについて上記したようにこの凹部を作ることができる。〈１００〉方向に沿うシリコンエッチング速度が〈１１１〉方向に沿うよりも大変早いから、図１３でわかるように、シリコン表面に関して５４．７４°の角度を生じさせる。
【００４０】
図１４に示すように、凹部１４８の底に二酸化シリコンエッチング停止パッド１５０を生じさせるために、ウエーハを更に熱的に酸化させ、且つ出来た酸化物をパターン付けする。
【００４１】
図１５乃至１９に示す処理段階は図３乃至７に示す処理段階と同様である。図１５に示すように、ポリシリコンの第１層１５２を付着させる。次いで、図１６に示すように、層１５２を開口部１５４でパターン付けする。開口部１５４の壁はフィルターの気孔の一次コイルを確立する。次いで、ポリシリコン層１５２お薄い犠牲二酸化シリコン層１５６を成長させる（図１７）。犠牲層１５６の厚さは最終気孔幅を決定する。図１８に示すように、写真平版印刷法を使用して凹部１４８の側、パターン付け層１５２の一部、及びウエーハ１０６のトップの層１５２の部分の二酸化シリコン１５６を除去する。二酸化シリコン１５６のこの除去の目的は次のポリシリコン付着のためのアンカー窓を開くことにある。次いで、第２ポリシリコン層１５８を付着させてポリシリコン層１５２に固定する（図１９）。
【００４２】
機械的ラップ及び研磨盤を使用して図１９に示す点線１６０の直ぐ上の望まないシリコン材料を除去することができるので真っ直ぐな貫通気孔が得られる。ポリシリコン層１５２、１５８の限られた厚さのために、かかる薄い層を均一にラップ掛けし且つ研磨することが容易である。ウエーハの数ミクロンの深さの凹部が微小フィルター構造体に作業する前にラップ仕上げ及び研磨のための余分の作業空間をもたらす事実によって凹部１４８の形成に若干動機を与える。出来た構造体を図２０に示す。
【００４３】
次いで、研磨したウエーハのトップにＬＴＯ層１６０を付け、対応するＬＴＯ層１６２を、シリコン基板の異方性エッチングに先立って、図２１に示すようにウエーハの底面に同時に付ける。
【００４４】
次いで、普通の写真平版印刷法を使用して背面側エッチング窓を構成する。次いで、ウエーハを上記のようにシリコン異方性エッチング法でエッチングして図２２及び１１に示すようにキャビティ１０４を作る。最後に、湿式ＨＦエッチングを使用してエッチング停止層及び気孔の二酸化シリコンを除去し、その結果、図１１に示す仕上げフィルターになる。
【００４５】
エチリンジアミン ピロカテコール（ＥＤＰ）のような或る異方性エッチング剤でのシリコンに対するエッチング速度は、シリコンにボロンを充分にドープさせれば、劇的に減少し、エッチング停止を定めるための所謂「Ｐ+エッチング停止」技術を引き起こす。この技術は下記の２つの実施形態に教示されているように本発明の状況に有利に使用される。
【００４６】
本発明の第３実施形態は図２３に示すフィルター１６４である。フィルター１６４は、多孔質膜１０２ｃにボロンを充分にドープさせ、多孔質膜１０２ｃが補強リブ１６６を有する事実を除いてフィルター１００と同様である。多孔質膜１０２ｃはバルク基板１０６のキャビティ１０４の開口部を横切って延びる。バルク基板１０６は単結晶シリコンである。気孔は入口１１０ｃ及び出口１１２ｃを有する。気孔入口１１０ｃは気孔出口１１０ｃよりも広い。入口１１０ｃの幅Ｗ4は平版印刷法の解像限度によって許される寸法（写真平版印刷法の約０.３５ミクロンよりも大きい）のものであり、出口１１２ｃの幅Ｗ5は数ナノメートル程度に狭い。かくして、フィルター１６４は上で説明したように多孔径逐次濾過装置を提供する。また上で開示したように、フィルター１６４又はそのパーツはアルミニウム、鉄、タンタル、又はステンレス鋼のような追加のコーテイングによって被覆されるのがよい。
【００４７】
図２４はフィルター１６４の膜１０２ｃのレイアウトの平面図である。気孔入口１１０ｃ及び出口１１２ｃの水平位置に加えて、アンカー領域１６８の水平位置をも示す。
フィルター１６４の製作は図２５に示すように、酸化物マスクを使用して六角形の補強トレンチ１７０をウエーハ１０６にエッチングして始まる。これらのトレンチを製作の後の段階でポリシリコンで満たして濾過ユニットの垂直方向の機械的強度を増す。典型的なトレンチ幅Ｗ6及び深さＤはそれぞれ約４ミクロン及び５ミクロンである。
【００４８】
次いで、ウエーハを当該技術で知られているように、洗浄し、湿式酸化して図２６に示すように、３８００オングストロームの二酸化シリコンを得る。この段階は追加のエッチング停止並びにボロン拡散バリヤーを作ることにある。
【００４９】
次いで、ウエーハの背面側の酸化物を除去する。図２７に示すように、厚さ３ミクロンのポリシリコン皮膜１７４を付着させ、引き続いて、固体ボロン源を使用してポリシリコン皮膜１７４にロンを充分にドープさせる。ポリシリコン中のボロンの濃度は立方センチメートル当たり５×１０19を上回る。層１７４にさらに写真平版印刷法でパターン付けをし、当該技術で知られているように、プラズマでエッチングして長方形の開口部１７６を開け（図２８）、その壁はフィルターの気孔出口を構成する。ウエーハの背面側のポリシリコンを除去する。
【００５０】
ウエーハを再び洗浄し、比較的低温（９００℃）の乾式酸化工程を使用して２００オングストロームの薄い酸化物層１７８をポリシリコン層１７４の上に発生させる（図２９）。
【００５１】
次いで、アンカー開口部１６８を図３０に示すように酸化物層１７８にエッチングする。これらの開口部を使用して引き続くポリシリコン層をポリシリコン層に固定する。
次に、第２ポリシリコン層１８０を図３１で分かるように付着させ、そして、これにボロンを充分にドープさせる。図３２に示すように、ポリシリコン層１８０に孔１８２をエッチングしてその下に位置する酸化物１７８を露出させる。
【００５２】
ＬＴＯ１８２の保護層を図３３に示すようにウエーハの両側に付着させ、背面側にパターン付けをして図３４に示すようにシリコンエッチング窓１８４を開ける。
次いで、ＥＤＰのような異方性シリコンエッチング剤を使用して基板１０６をエッチングし、図３５に示すように、キャビティ１０４を作る。
【００５３】
最後に、ＬＴＯの保護層１８２、気孔を構成する熱酸化物層１７８及びエッチング停止熱酸化物層１７２をＨＦを使ってエッチングで除いて図２３のフィルターを得る。
ＥＤＰでのＰ+シリコンのエッチング停止特性を使用して、エッチング停止酸化物層１７２の付着及び第１ポリシリコン層１７４の付着を除去することによって上記の加工段階の数をへらすことも可能である。下記の方法で補強リブを作ることが出来ないから、トレンチ１７０のエッチングも除去する。図３６に示す、出来たフィルター１８４は、補強リブ１６６がないけれども 図２３のフィルターと同様である。
【００５４】
図３６のフィルターを得るために、図３７に示すように、固体ボロン源を使用して洗浄したシリコンウエーハにボロンを充分にドープさせてエッチング停止層１８６を得る。温度及び拡散時間はエッチング停止１８６がどのくらいの深さであるかで決まる。エッチング停止の深さの典型的な値は１−１０ミクロンである。このドープしたＰ+シリコンの機能は図２３−３５の実施形態における層１７４の機能と同様であり、それはフイルター構造の一部、並びに薄い二酸化シリコン層を発生させるように反応する材料を作ることにある。次いで、このドープしたＰ+シリコンにパターン付けをし、図３８に示すようにプラズマでエッチングして開口部１８８を生じさせる。エッチング深さは、フィルター気孔が層１８６を完全に通るようにＰ+層を貫通するに充分深くなければならない。開口部１８８の壁は仕上げフィルターにフィルター気孔出口を構成する。
【００５５】
ウエーハを洗浄し、比較的低温（９００℃）の乾式酸化を使用して２００オングストロームの薄い酸化物層１９０をエッチング停止層１８６及び基板１０６の上に発生させる（図３９）。
【００５６】
次いで、アンカー開口部１９２を図４０に示すように酸化物層１９０にエッチングする。これらの開口部を使用して引き続くポリシリコン層をエッチング停止層１８６に固定する。
【００５７】
次に、第２ポリシリコン層１９４を図４１で分かるように付着させ、そして、これにボロンを充分にドープさせる。図４２に示すように、ポリシリコン層１９４に孔１８２をエッチングしてその下に位置する酸化物１９０を露出させる。
【００５８】
ＬＴＯ１９８の保護層を図４３に示すようにウエーハの両側に付着させ、背面側にパターン付けをして図４４に示すようにシリコンエッチング窓２００を開ける。
【００５９】
次いで、ＥＤＰのような異方性シリコンエッチング剤を使用して基板１０６をエッチングし、図４５に示すように、キャビティ１０４を作る。
【００６０】
最後に、ＬＴＯの保護層１９８、気孔を構成する熱酸化物層１９０をＨＦを使ってエッチングで除いて図３６のフィルターを得る。
【００６１】
上記のフィルターを追加のフィルター又は非多孔質基板と組み合わせて例えば、細胞移植の免疫隔離に使用できる封じ込めカプセルを作ることができる。このようなカプセル２０４は図１のフィルター１００のようなフィルター又は基板に集積させた複数のかかるフィルターを、図４６に示すように、フィルターの背面側で第２のウエーハ２０２に接合したときに得られる。同様なカプセルを図１１のフィルター１３８で、或いは図４７に示すように、図２３のフィルター１６４で得ることができる。接合方法はカプセルに収容された材料と適合できなければならない。冷間プレス及びＰＭＭＡ（ポリメチル メタクリレート）又はポリエチレンベースのアタチメントを使用しても良く、これは生体分子、細胞又は組織のような、カプセルに収容された生物材料を損傷させない。同様に、これらの方法は薬物化合物の封入に適している。共融金結合は優れたシリコン接合方法を提供するが、伴われる温度がカプセルの中身を損傷させなければ使用できるにすぎない。カプセルに生きた細胞を充填する方法は上記の特許出願第０８／２５４，３３０号に開示されており、その開示は援用されている。
【００６２】
フィルターに接合されたウエーハは図４６及び４７に示すように、加工されなくてもよいし、或いは需要に応じて，バルク加工されてもよい。例えば、第２のウエーハをある程度までエッチングしてフィルターウエーハの背面側のキャビティと同様なキャビティをその表面側に作ってもよい。
【００６３】
例えば、ジグを使用することによる２つのウエーハの正確な整合及び接合により容積の大きい微小カプセルができる。第２のウエーハはまた上記のフィルターの製作について説明したようにバルク及び表面加工されて第１のウエーハの虚像をもたらす。図３６のフィルター１８４について図４８に示すように、正確な整合及び接合が両側に濾過ユニットを設けたカプセル２０８を得る。両側の濾過ユニットは同じ気孔径を有する必要はない。このような場合には、多バリヤーをもったフィルターができ、その各々は異なる大きさの粒子を解放する。
【００６４】
要するに、バルク支持体をもった多孔質膜及びその製作方法を開示した。図示したように、たたる装置はフィルター及び封じ込めカプセルとして有用である。
【００６５】
開示したフィルターは上記の出願第０８／２０７，４５７号及び第０８／２５４，３３０号に開示された微小加工粒子フィルター及び微小カプセルから由来する。しかしながら、上記のバルク微小加工補強構造と関連して他の多孔質膜を採用してもよい。写真平版印刷法によって構成された気孔を使用することは或る適用には充分ですらある。その上、装置を同じ基板上の他の微小加工装置と一体にしてもよい。
【００６６】
本発明を多数の好ましい実施形態によって説明した。しかしながら、本発明は示し且つ説明した実施形態に限られない。むしろ、発明の範囲は添付の請求の範囲で定められる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明によるフィルターの概略断面図である。
【図２】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図５】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図６】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図７】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図８】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図９】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１０】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１１】本発明によるフィルターの他の実施形態の概略断面図である。
【図１２】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１３】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１４】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１５】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１６】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１７】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１８】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１９】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２０】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２１】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２２】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２３】本発明によるフィルターの更に他の実施形態の概略断面図である。
【図２４】図２３のレイアウトを示す平面図である。
【図２５】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２６】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２７】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２８】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２９】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３０】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３１】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３２】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３３】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３４】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３５】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３６】本発明によるフィルターの更に他の実施形態の概略断面図である。
【図３７】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３８】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３９】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４０】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４１】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４２】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４３】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４４】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４５】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４６】図１のフィルターの構造体を使用して形成された封じ込めカプセルの概略断面図である。
【図４７】図２３のフィルターの構造体を使用して形成された封じ込めカプセルの概略断面図である。
【図４８】図３６のフィルターの構造体を使用して形成された封じ込めカプセルの概略断面図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、バルク支持体を有する微小加工多孔質膜に関し、特に、バルク支持体が、膜を製作する基板の未エッチング部分である、微小加工多孔質膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質膜は、絶対粒子フィルター、免疫バリヤーカプセル、およびタイムリリース拡散バリヤーとして使用される。多孔質膜を有する装置は製作及び使用中日頃の取り扱いに耐えるほどの機械的強さを有していなければならない。これらの装置はまた意図した用途に固有の機械的応力に耐えることができなければならない。
【０００３】
濾過装置は、例えば、今日の健康管理テクノロジー、特にバイオテクノロジーの不可欠な必需品である。健康管理産業内で、正確な濾過装置を必要とする領域の例は患者及び血液生成物の保護、診断、及び製薬、バイオテクノロジー、及び血液分裂技術を含むバイオ処理の分野である。これらの領域内のいくつかの適用について、フィルターの要求される特徴は孔径及び分布の制御、及び相対拡散速度の制御、ナノメートル範囲程の絶対孔径、高い耐久性、及び生物化学的及び機械的抵抗を含む。或る既存の商業的に重要なフィルター技術はポリマー膜を採用し、列挙された適用領域の種々の要望に本気で取りかかることができない。
【０００４】
有機フィルター、無機フィルターのいずれについても、５０オングストローム乃至１００オングストロームの範囲内にフィルター孔径を正確に制御することにより、例えば、生物学的に重要な分子を、孔径に基づいて機械的に分離させる。
【０００５】
当該技術の現在の状態では、写真平版印刷法の０.３５ミクロンの解像限度よりも大変小さい孔径を有するフィルターの大変限られた選択がある。この範囲内の孔径を有する従来知られた或るフィルターはポリカーボネート膜フィルター、焼結フィルター、ゼオライト、及びバルク微小加工構造の微小加工フィルターの１つの例を含む。
【０００６】
５００オングストローム乃至３５００オングストロームの孔径が必要とされる場合にポリカーボネート膜フィルター（核気孔フィルター）が使用される。しかしながら、これらのフィルターは、高温で、強い有機溶剤には使用すすることができず、或いは、抽出されたオリゴマーに耐性がない場合には使用することができない。そのような訳で、単位面積当たり十分大きい気孔数を有することと、部分的に重なり合った気孔のあまりにも多い例を有することとの間には妥協がある。部分的に重なり合った気孔は、フィルターの中に、フィルターの定格カットオフ孔径よりも直径が大きい粒子を通過させる通路を作る。
【０００７】
金属又はセラミックのような他の材料で入手できるフィルターはバラバラの粒子を一緒に焼結することによって作られる。この技術は、比較的大きなデッド容積をもち、且つ輸送が不可能である厳密なカットオフ孔径を有しない無秩序な構造体を得る。
【０００８】
大きなチャンネルをもった結晶構造を有するゼオライトのような材料は焼く５オングストローム乃至５０オングストロームの限られた範囲の分子ふるいとして使用することができる。ゼオライトは薄い膜としての製作に改めちれない。
【０００９】
バルク微小加工構造をもつ微小加工フイルターは「センサー及びアクチエータ」Ａ２１−Ａ２３（１９９０年）９０４乃至９０７頁にキテイアイスランドによって説明されている。この設計は、シリコンがボロンで十分にドープされたとき或いはエッチング剤に耐えるようになるというシリコンの特殊な性質を使用する。このフィルターの気孔長さは、単結晶シリコンー熱酸化物界面での正面源からのボロンの横方向拡散によって決定される。周知のように、かかる横方向拡散は表面源から離れる、表面源の平面での拡散である。この技術の使用は気孔長さを正確に制御することを大変困難にする。また、このフィルターの製作方法はシリコン以外の材料には適用することができない。
【００１０】
かくして、現在、種々の材料で製造することができ、制御された壁形状、及び焼く３５００オングストロームよりも小さい孔径をもち、重なりの可能性を許さない正確なパターンに配列された気孔を有するフィルターの要望があることがわかる。
【００１１】
このような孔径はまた免疫隔離用の微小被包に必要である。医薬研究者は、免疫隔離をもたらす微小被包の概念が有効であるこたとを証明した。哺乳動物のインシュリン、並びに、他の器官によるグルコースの新陳代謝を制御するホルモンを作るランゲルハンス島が異なる種間に移植された。例えば、豚のランゲルハンス島がグルコースの新陳代謝を制御するために糖尿病の犬に移植された。しかしながら、それらの保護されてないランゲルハンス島は短時間機能するに過ぎず、その後ホストの免疫系がドナーの細胞を殺した。
【００１２】
ランゲルハンス島を免疫系巨大分子から保護するためにランゲルハンス島の被包はドナー細胞の生存を長くすることを示した。種々被包手段を使用することによって、豚のランゲルハンス島からのインシュリン産出が犬では１００日間維持された。今日までの被包方法は、半透過性非晶有機ポリマー膜、焼結粒子、かみ合ったセラミック針を使用することを含む。しかしながら、重大な問題に遭遇し、それらのカプセルの有効寿命を１００日以下に制限する。
【００１３】
上記のカプセルの２つの主な問題は不適当な機械的強さ、及び孔径及び気孔分布の不十分な制御である。特に、有機膜カプセル壁の厚さを、所要の機械的強さをもたらすように増すと、分子は、要求されたとき、適切な生理学的応答をもたらすのに十分急速にカプセル壁を通して拡散することができない。その上、焼結粒子又は非晶ポリマー膜の場合のように、気孔の孔径及び分布を制御することができなければ、免疫巨大分子がカプセルに入る程大きい開口部を作る大き過ぎた気孔又は重なり合った気孔の確立が高い。
【００１４】
カプセルが、機械的強さと、免疫グロビン及び組織適合性（ＭＨＣ）抗原のような大きな分子の通過を阻止しながら、酸素、水、二酸化炭素、及びグルコースのような小さい分子の自由な拡散を許す能力とを組み合わせることが望ましい。
【００１５】
また、ドナー細胞によって作られるインシュリンのような中間的な大きさの分子生成物は必要とされる新陳代謝の機能をもたらすのに十分な速度でホストに拡散させることができなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、本発明の目的は、機械的強さとナノメートルの範囲までの一定な孔径とを組み合わせた構造体を提供することにある。
【００１７】
本発明の他の目的は、簡単な加工技術を使って得られる、かかる構造体を提供することにある。
【００１８】
本発明の追加の目的及び利点は以下に続く説明に記載され、これは一部が説明から明らかであり、或いは、本発明の実施によって知ることができる。本発明の目的及び利点は請求の範囲に特に指摘された手段及び組み合わせによって実現され且つ得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明はバルク支持体を有する微小加工多孔質膜及びそれらの製作方法を提供する。
【００２０】
本発明の方法の１つの実施形態は、第１所定エッチング工程を使用してエッチングできるバルク基板を準備すること、バルク基板の第１表面の第１領域に薄い皮膜エッチング停止部を形成することを含む。エッチング停止部は第２所定エッチング工程を使用してエッチングでき、第１所定エッチング工程を使用してエッチングできない。次に、本方法は第１領域の少なくとも一部分を含む、第１表面の第２領域にフィルター構造体の少なくとも一部を形成することを伴う。薄い皮膜エッチング停止部の下の、バルク基板の一部分は、バルク基板の第２表面で始まる第１所定エッチング工程を使用してエッチングされ、薄い皮膜エッチング停止部の少なくとも一部分は第２所定エッチング工程を使用してエッチングされる。
【００２１】
本発明の方法の第２の実施形態は、所定エッチング工程を使用してエッチングできるバルク基板を準備すること、バルク基板の第１表面の領域にフィルター構造体の少なくとも一部を形成することを含む。フィルター構造体の形成は、所定エッチング工程を使用してエッチングできない層を第１表面に成形することを含む。この層の厚さはフィルター構造体の気孔の長さの少なくとも一部を定める。
【００２２】
第１表面の領域の下の、バルク基板の一部分は、バルク基板の第２表面で始まる、所定エッチング工程を使用してエッチングされる。
【００２３】
本発明によれば、ホスト有機体に生物学的活性分子を作る方法であって、
ａ．バルク部分及び気孔を有する生物学的適合性封じ込めカプセル、気孔は生物学的に望ましい速度で，封じ込めカプセルの内側の細胞、組織、又は薬物組成物によって作られる生物学的活性分子の拡散を許すが、前記封じ込めカプセルの外側に位置した免疫分子の通過を阻止し、
ｂ．前記生物学的活性分子を作ることのできる細胞、組織、又は薬物組成物を前記封じ込めカプセルに充填し、
ｃ．前記カプセル内に収容された前記細胞、組織、又は薬物組成物を前記ホスト有機体に投与する、上記方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
明細書の一部に組み込まれ且つそれを構成する添付図面は発明の好ましい実施形態を概略的に示し、上記の一般的な説明及び下記の好ましい実施形態の詳細な説明と一緒に、発明の原理を説明するのに役立つ。
【００２５】
本発明をいくつかの好ましい実施形態について説明する。好ましい実施形態は微小加工粒子フィルター及び収容カプセル並びにそれらの製造方法である。本発明によるフィルター１００を図１に示す。
【００２６】
フィルター１００はバルク基板１０６のキャビティの開口部を横切って延びる多孔質膜１０２ａを有する。バルク基板１０６は単結晶シリコンであるのがよく、また膜１０２ａは薄い皮膜ポリシリコンで構成されるのがよい。気孔１０７の流れ経路を矢印１０８ａで指示する。流れは矢印１０８ａの方向と反対方向にも起こることを気づくべきである。矢印１０８ａの流れ方向について、気孔は入口１１０ａ及び出口１１２ａを有する。入口１１０ａの幅Ｗ1は平版印刷法の解像限度によって許される寸法（写真平版印刷法の約０.３５ミクロンよりも大きい）のものであり、出口１１２ａの幅Ｗ2は数ナノメートル程度に狭い。この意味では、開示した装置は血液細分化及び他の生物医学工学領域に必要とされるもののような多孔径逐次濾過装置を提供する。フィルター１０又はそのパーツは特別な要望に従って、無機材料又は有機材料の追加のコーテイング（図示せず）によって被覆されるのがよい。特に、タンパク質吸着を最小にするためにアルミニウム、鉄、タンタル、又はステンレス鋼を採用するのがよい。
【００２７】
上記のフィルターの製作はバルク基板１０６を構成するシリコンウエーハで始まる。図２に示すように、二酸化シリコンの薄い皮膜又は層１１４及び１１６を基板の表面及び背面に、当該技術で知られているように約０．５８ミクロンの厚さまで熱的に成長させる。この酸化にとって典型的な加工パラメータは１０００℃で純粋酸素中での２時間湿式酸化である。
【００２８】
次いで、ポリシリコンの層１１８及び１２０を図３に示すように、基板の表面及び背面で成長させる。層１１８及び１２０を当該技術で知られているように、化学蒸着法（ＣＶＤ）によって数ミクロンの厚さまで成長させるのがよい。層の典型的な厚さは３ミクロンである。次いで、図４に示すように、層１１８を、開口部１２２を形成するように写真平版印刷法を使ってパターン付けし、開口部の壁は以下の続く加工説明から分かるように、濾過チャンネルの出口１１２ａを構成する。このパターン付けは、当該技術でよく知られているように、プラズマエッチング法を使って行われるのがよい。典型的な製作パラメータは塩素化学を使用する２５０ワットの電力である。使用されるエッチング法に応じて、層１１８がパターン付けされるときに、或いは別のやり方として、引き続くエッチング段階で、層１２０をエッチングで除去する。
【００２９】
次いで、ウエーハ全体を純粋（乾燥）酸素環境の中で酸化させる。露出したポリシリコン表面全体を酸化させ、ポリシリコン表面は二酸化シリコンコーティングを成長させ、その厚さは当該技術で知られているように、酸化温度及び酸化時間のような酸化パラメータを変化させることによって正確に制御することができる。例えば、２００オングストロームの厚さが９００℃の温度で１時間の酸化で得られる。この酸化段階に続く形態を図５に示す。即ち、ポリシリコン１１８は酸化物１２４で被覆される。この酸化段階の目的は数ナノメートル程度の良く制御された厚さの薄い層をつくることである。周知のように、この層の引き続くエッチングは上記の特許出願第０８／２０７，４５７号の教示に従って、気孔出口１１２ａのような装置の気孔１０７ａの狭い部分を作る。この特許出願の開示を援用する。
【００３０】
次いで、引き続くポリシリコン層のアンカー領域を作るために、普通の写真平版印刷法を使用してポリシリコン層１１８の選択領域１２６から薄い二酸化シリコン１２４を除去する。
【００３１】
次に、ポリシリコン層の第２層１２８を、層１１８について上で説明したように付着させる。同時に、ウエーハの背面側にポリシリコン層１３０を成長させる。層１２８はウエーハの表面を一致して覆い、かくして、図７に示すように、ウエーハ表面の開口部１２２（図４）を埋める。
【００３２】
この時点で、層１２８はパターン付けされ、孔１３２が図８に示すように普通の写真平版印刷法で作られる。これらの孔は下に位置した酸化物層を露出させたままにし、気孔入口１１０ａ（図１）を構成する。かくして、エッチングが好ましくは薄い二酸化シリコン１２４及びその下に位置したポリシリコン層１１８をエッチングしないように選択的である方法でなされる。層１１８をエッチングするのに使用される同じ方法を使用してもよい。孔１３２は必ずしもそれ自体濾過ポートではないが、むしろ、酸化物１２４を除去する、かくして、濾過チャンネルを作るエッチング剤の侵入用通路として用いられる。使用されるエッチング法に応じて、層１３０は、層１２８をパターン付けするときに、或いは別のやり方として、引き続くエッチング段階でエッチングで除かれる。
【００３３】
単結晶シリコンをエッチングするのに使用される化学薬品はまたポリシリコンを浸食する。従って、キャビティ１０４（図１）を作る基板１０６のエッチング中ウエーハの表面を保護する処理段階が必要である。バリヤーコーティングを作るための都合の良い方法は低温酸化物付着（ＬＴＯ）である。図９に示すように、ウエーハの正面に層１３４を被覆し、背面に層１３６（下記のパターン付け段階後図９に示す）を被覆するためにＬＴＯはＣＶＤで置き替えられる。今では、酸化物層１１６及び１３８（図９）に背面側エッチング窓１３８を構成するのに普通の写真平版印刷技術を使用することができる。
【００３４】
次に、マスクとして層１１６及び１３８を使用して基板１０６にキャビティ１０４（図１、１０）をエッチングする。厚い基板のエッチング中の低アンダーカット及びエッチトップ酸化物層１１４に関する高い選択性のために、当該技術で知られているように、単結シリコン基板には異方性湿式エッチングを使用してもよい。例えば、ＥＤＰエッチング剤を使用してもよい。周知のように、ＥＤＰは、例えば、エチレンジアミン１０００ｇ、水３２０ｇ、ピロカテコール３２０ｇ及びピラジン６ｇの組み合わせからなる。
【００３５】
基板エッチング処理は、二酸化シリコンがＥＤＰで著しく浸食されないから、二酸化シリコンのエッチング停止層１１４で自動的に停止する。この時点で、装置は最終処理段階、即ち、エッチング停止層１３４、１１４、１１６、及び１３６の除去及び気孔構成犠牲層１２４の除去の準備が整う。
【００３６】
この除去はフッ化水素酸（ＨＦ）で湿式エッチングによって達成しうる。出来た構造は図１の上記構造である。
【００３７】
本発明によるフィルターの真っ直ぐな貫通気孔についての第２実施形態は図１１のフィルター１３８である。フィルター１３８はまたバルク基板１０６のキャビティ１０４の開口部を横切って延びる多孔質膜を有する。バルク基板１０６は単結晶シリコンであるのがよく、また膜１０２ｂは薄い皮膜ポリシリコンで構成されるのがよい。気孔１０７ｂの流れ経路を矢印１０８ｂで指示する。流れは矢印１０８ｂの方向と反対方向にも起こることを気づくべきである。真っ直ぐな貫通気孔の幅Ｗ3は数ナノメートル程狭い。フィルター１００におけるように、フィルター１３８又はそのパーツは、タンパク質吸着のために、アルミニウム、鉄、タンタル、又はステンレス鋼のような追加のコーティングによって被覆されるのがよい。
【００３８】
図１２に示すように、フィルター１３８の製作は二酸化シリコン層１４４及び１４６で被覆された単結晶シリコンウエーハ１０６の両側に両側整合マーク１４０及び１４２を付けることで始まる。両側整合マークを作るのに使用されるあらゆる工程は微小電子加工の分野における普通の手順である。
【００３９】
次いで、図１３に示すように、マークとして酸化物層１４４を使用してウエーハ１０６の表面側に数ミクロンの凹部１４８を生じさせる。シリコン異方性湿式エッチングを使用してフィルター１００のキャビティ１０４のエッチングについて上記したようにこの凹部を作ることができる。〈１００〉方向に沿うシリコンエッチング速度が〈１１１〉方向に沿うよりも大変早いから、図１３でわかるように、シリコン表面に関して５４．７４°の角度を生じさせる。
【００４０】
図１４に示すように、凹部１４８の底に二酸化シリコンエッチング停止パッド１５０を生じさせるために、ウエーハを更に熱的に酸化させ、且つ出来た酸化物をパターン付けする。
【００４１】
図１５乃至１９に示す処理段階は図３乃至７に示す処理段階と同様である。図１５に示すように、ポリシリコンの第１層１５２を付着させる。次いで、図１６に示すように、層１５２を開口部１５４でパターン付けする。開口部１５４の壁はフィルターの気孔の一次コイルを確立する。次いで、ポリシリコン層１５２お薄い犠牲二酸化シリコン層１５６を成長させる（図１７）。犠牲層１５６の厚さは最終気孔幅を決定する。図１８に示すように、写真平版印刷法を使用して凹部１４８の側、パターン付け層１５２の一部、及びウエーハ１０６のトップの層１５２の部分の二酸化シリコン１５６を除去する。二酸化シリコン１５６のこの除去の目的は次のポリシリコン付着のためのアンカー窓を開くことにある。次いで、第２ポリシリコン層１５８を付着させてポリシリコン層１５２に固定する（図１９）。
【００４２】
機械的ラップ及び研磨盤を使用して図１９に示す点線１６０の直ぐ上の望まないシリコン材料を除去することができるので真っ直ぐな貫通気孔が得られる。ポリシリコン層１５２、１５８の限られた厚さのために、かかる薄い層を均一にラップ掛けし且つ研磨することが容易である。ウエーハの数ミクロンの深さの凹部が微小フィルター構造体に作業する前にラップ仕上げ及び研磨のための余分の作業空間をもたらす事実によって凹部１４８の形成に若干動機を与える。出来た構造体を図２０に示す。
【００４３】
次いで、研磨したウエーハのトップにＬＴＯ層１６０を付け、対応するＬＴＯ層１６２を、シリコン基板の異方性エッチングに先立って、図２１に示すようにウエーハの底面に同時に付ける。
【００４４】
次いで、普通の写真平版印刷法を使用して背面側エッチング窓を構成する。次いで、ウエーハを上記のようにシリコン異方性エッチング法でエッチングして図２２及び１１に示すようにキャビティ１０４を作る。最後に、湿式ＨＦエッチングを使用してエッチング停止層及び気孔の二酸化シリコンを除去し、その結果、図１１に示す仕上げフィルターになる。
【００４５】
エチリンジアミン ピロカテコール（ＥＤＰ）のような或る異方性エッチング剤でのシリコンに対するエッチング速度は、シリコンにボロンを充分にドープさせれば、劇的に減少し、エッチング停止を定めるための所謂「Ｐ+エッチング停止」技術を引き起こす。この技術は下記の２つの実施形態に教示されているように本発明の状況に有利に使用される。
【００４６】
本発明の第３実施形態は図２３に示すフィルター１６４である。フィルター１６４は、多孔質膜１０２ｃにボロンを充分にドープさせ、多孔質膜１０２ｃが補強リブ１６６を有する事実を除いてフィルター１００と同様である。多孔質膜１０２ｃはバルク基板１０６のキャビティ１０４の開口部を横切って延びる。バルク基板１０６は単結晶シリコンである。気孔は入口１１０ｃ及び出口１１２ｃを有する。気孔入口１１０ｃは気孔出口１１０ｃよりも広い。入口１１０ｃの幅Ｗ4は平版印刷法の解像限度によって許される寸法（写真平版印刷法の約０.３５ミクロンよりも大きい）のものであり、出口１１２ｃの幅Ｗ5は数ナノメートル程度に狭い。かくして、フィルター１６４は上で説明したように多孔径逐次濾過装置を提供する。また上で開示したように、フィルター１６４又はそのパーツはアルミニウム、鉄、タンタル、又はステンレス鋼のような追加のコーテイングによって被覆されるのがよい。
【００４７】
図２４はフィルター１６４の膜１０２ｃのレイアウトの平面図である。気孔入口１１０ｃ及び出口１１２ｃの水平位置に加えて、アンカー領域１６８の水平位置をも示す。
フィルター１６４の製作は図２５に示すように、酸化物マスクを使用して六角形の補強トレンチ１７０をウエーハ１０６にエッチングして始まる。これらのトレンチを製作の後の段階でポリシリコンで満たして濾過ユニットの垂直方向の機械的強度を増す。典型的なトレンチ幅Ｗ6及び深さＤはそれぞれ約４ミクロン及び５ミクロンである。
【００４８】
次いで、ウエーハを当該技術で知られているように、洗浄し、湿式酸化して図２６に示すように、３８００オングストロームの二酸化シリコンを得る。この段階は追加のエッチング停止並びにボロン拡散バリヤーを作ることにある。
【００４９】
次いで、ウエーハの背面側の酸化物を除去する。図２７に示すように、厚さ３ミクロンのポリシリコン皮膜１７４を付着させ、引き続いて、固体ボロン源を使用してポリシリコン皮膜１７４にロンを充分にドープさせる。ポリシリコン中のボロンの濃度は立方センチメートル当たり５×１０19を上回る。層１７４にさらに写真平版印刷法でパターン付けをし、当該技術で知られているように、プラズマでエッチングして長方形の開口部１７６を開け（図２８）、その壁はフィルターの気孔出口を構成する。ウエーハの背面側のポリシリコンを除去する。
【００５０】
ウエーハを再び洗浄し、比較的低温（９００℃）の乾式酸化工程を使用して２００オングストロームの薄い酸化物層１７８をポリシリコン層１７４の上に発生させる（図２９）。
【００５１】
次いで、アンカー開口部１６８を図３０に示すように酸化物層１７８にエッチングする。これらの開口部を使用して引き続くポリシリコン層をポリシリコン層に固定する。
次に、第２ポリシリコン層１８０を図３１で分かるように付着させ、そして、これにボロンを充分にドープさせる。図３２に示すように、ポリシリコン層１８０に孔１８２をエッチングしてその下に位置する酸化物１７８を露出させる。
【００５２】
ＬＴＯ１８２の保護層を図３３に示すようにウエーハの両側に付着させ、背面側にパターン付けをして図３４に示すようにシリコンエッチング窓１８４を開ける。
次いで、ＥＤＰのような異方性シリコンエッチング剤を使用して基板１０６をエッチングし、図３５に示すように、キャビティ１０４を作る。
【００５３】
最後に、ＬＴＯの保護層１８２、気孔を構成する熱酸化物層１７８及びエッチング停止熱酸化物層１７２をＨＦを使ってエッチングで除いて図２３のフィルターを得る。
ＥＤＰでのＰ+シリコンのエッチング停止特性を使用して、エッチング停止酸化物層１７２の付着及び第１ポリシリコン層１７４の付着を除去することによって上記の加工段階の数をへらすことも可能である。下記の方法で補強リブを作ることが出来ないから、トレンチ１７０のエッチングも除去する。図３６に示す、出来たフィルター１８４は、補強リブ１６６がないけれども 図２３のフィルターと同様である。
【００５４】
図３６のフィルターを得るために、図３７に示すように、固体ボロン源を使用して洗浄したシリコンウエーハにボロンを充分にドープさせてエッチング停止層１８６を得る。温度及び拡散時間はエッチング停止１８６がどのくらいの深さであるかで決まる。エッチング停止の深さの典型的な値は１−１０ミクロンである。このドープしたＰ+シリコンの機能は図２３−３５の実施形態における層１７４の機能と同様であり、それはフイルター構造の一部、並びに薄い二酸化シリコン層を発生させるように反応する材料を作ることにある。次いで、このドープしたＰ+シリコンにパターン付けをし、図３８に示すようにプラズマでエッチングして開口部１８８を生じさせる。エッチング深さは、フィルター気孔が層１８６を完全に通るようにＰ+層を貫通するに充分深くなければならない。開口部１８８の壁は仕上げフィルターにフィルター気孔出口を構成する。
【００５５】
ウエーハを洗浄し、比較的低温（９００℃）の乾式酸化を使用して２００オングストロームの薄い酸化物層１９０をエッチング停止層１８６及び基板１０６の上に発生させる（図３９）。
【００５６】
次いで、アンカー開口部１９２を図４０に示すように酸化物層１９０にエッチングする。これらの開口部を使用して引き続くポリシリコン層をエッチング停止層１８６に固定する。
【００５７】
次に、第２ポリシリコン層１９４を図４１で分かるように付着させ、そして、これにボロンを充分にドープさせる。図４２に示すように、ポリシリコン層１９４に孔１８２をエッチングしてその下に位置する酸化物１９０を露出させる。
【００５８】
ＬＴＯ１９８の保護層を図４３に示すようにウエーハの両側に付着させ、背面側にパターン付けをして図４４に示すようにシリコンエッチング窓２００を開ける。
【００５９】
次いで、ＥＤＰのような異方性シリコンエッチング剤を使用して基板１０６をエッチングし、図４５に示すように、キャビティ１０４を作る。
【００６０】
最後に、ＬＴＯの保護層１９８、気孔を構成する熱酸化物層１９０をＨＦを使ってエッチングで除いて図３６のフィルターを得る。
【００６１】
上記のフィルターを追加のフィルター又は非多孔質基板と組み合わせて例えば、細胞移植の免疫隔離に使用できる封じ込めカプセルを作ることができる。このようなカプセル２０４は図１のフィルター１００のようなフィルター又は基板に集積させた複数のかかるフィルターを、図４６に示すように、フィルターの背面側で第２のウエーハ２０２に接合したときに得られる。同様なカプセルを図１１のフィルター１３８で、或いは図４７に示すように、図２３のフィルター１６４で得ることができる。接合方法はカプセルに収容された材料と適合できなければならない。冷間プレス及びＰＭＭＡ（ポリメチル メタクリレート）又はポリエチレンベースのアタチメントを使用しても良く、これは生体分子、細胞又は組織のような、カプセルに収容された生物材料を損傷させない。同様に、これらの方法は薬物化合物の封入に適している。共融金結合は優れたシリコン接合方法を提供するが、伴われる温度がカプセルの中身を損傷させなければ使用できるにすぎない。カプセルに生きた細胞を充填する方法は上記の特許出願第０８／２５４，３３０号に開示されており、その開示は援用されている。
【００６２】
フィルターに接合されたウエーハは図４６及び４７に示すように、加工されなくてもよいし、或いは需要に応じて，バルク加工されてもよい。例えば、第２のウエーハをある程度までエッチングしてフィルターウエーハの背面側のキャビティと同様なキャビティをその表面側に作ってもよい。
【００６３】
例えば、ジグを使用することによる２つのウエーハの正確な整合及び接合により容積の大きい微小カプセルができる。第２のウエーハはまた上記のフィルターの製作について説明したようにバルク及び表面加工されて第１のウエーハの虚像をもたらす。図３６のフィルター１８４について図４８に示すように、正確な整合及び接合が両側に濾過ユニットを設けたカプセル２０８を得る。両側の濾過ユニットは同じ気孔径を有する必要はない。このような場合には、多バリヤーをもったフィルターができ、その各々は異なる大きさの粒子を解放する。
【００６４】
要するに、バルク支持体をもった多孔質膜及びその製作方法を開示した。図示したように、たたる装置はフィルター及び封じ込めカプセルとして有用である。
【００６５】
開示したフィルターは上記の出願第０８／２０７，４５７号及び第０８／２５４，３３０号に開示された微小加工粒子フィルター及び微小カプセルから由来する。しかしながら、上記のバルク微小加工補強構造と関連して他の多孔質膜を採用してもよい。写真平版印刷法によって構成された気孔を使用することは或る適用には充分ですらある。その上、装置を同じ基板上の他の微小加工装置と一体にしてもよい。
【００６６】
本発明を多数の好ましい実施形態によって説明した。しかしながら、本発明は示し且つ説明した実施形態に限られない。むしろ、発明の範囲は添付の請求の範囲で定められる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明によるフィルターの概略断面図である。
【図２】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図５】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図６】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図７】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図８】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図９】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１０】図１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１１】本発明によるフィルターの他の実施形態の概略断面図である。
【図１２】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１３】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１４】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１５】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１６】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１７】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１８】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図１９】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２０】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２１】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２２】図１１のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２３】本発明によるフィルターの更に他の実施形態の概略断面図である。
【図２４】図２３のレイアウトを示す平面図である。
【図２５】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２６】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２７】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２８】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図２９】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３０】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３１】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３２】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３３】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３４】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３５】図２３のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３６】本発明によるフィルターの更に他の実施形態の概略断面図である。
【図３７】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３８】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図３９】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４０】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４１】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４２】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４３】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４４】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４５】図３６のフィルターの製作における段階を示す概略断面図である。
【図４６】図１のフィルターの構造体を使用して形成された封じ込めカプセルの概略断面図である。
【図４７】図２３のフィルターの構造体を使用して形成された封じ込めカプセルの概略断面図である。
【図４８】図３６のフィルターの構造体を使用して形成された封じ込めカプセルの概略断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスト有機体に生物学的活性分子を作る方法であって、
ａ．バルク部分及び気孔を有する生物学的適合性封じ込めカプセル、気孔は生物学的に望ましい速度で，封じ込めカプセルの内側の細胞、組織、又は薬物組成物によって作られる生物学的活性分子の拡散を許すが、前記封じ込めカプセルの外側に位置した免疫分子の通過を阻止し、
ｂ．前記生物学的活性分子を作ることのできる細胞、組織、又は薬物組成物を前記封じ込めカプセルに充填し、
ｃ．前記カプセル内に収容された前記細胞、組織、又は薬物組成物を前記ホスト有機体に投与する、上記方法。
【請求項２】
前記有機体は動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記動物は哺乳動物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物は人間である、請求項３に記載の方法。
【請求項１】
ホスト有機体に生物学的活性分子を作る方法であって、
ａ．バルク部分及び気孔を有する生物学的適合性封じ込めカプセル、気孔は生物学的に望ましい速度で，封じ込めカプセルの内側の細胞、組織、又は薬物組成物によって作られる生物学的活性分子の拡散を許すが、前記封じ込めカプセルの外側に位置した免疫分子の通過を阻止し、
ｂ．前記生物学的活性分子を作ることのできる細胞、組織、又は薬物組成物を前記封じ込めカプセルに充填し、
ｃ．前記カプセル内に収容された前記細胞、組織、又は薬物組成物を前記ホスト有機体に投与する、上記方法。
【請求項２】
前記有機体は動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記動物は哺乳動物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物は人間である、請求項３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【公開番号】特開２００７−９１７５２（Ｐ２００７−９１７５２Ａ）
【公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３２３９５４（Ｐ２００６−３２３９５４）
【出願日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【分割の表示】特願平９−５００６５７の分割
【原出願日】平成８年５月２１日（１９９６．５．２１）
【出願人】（５００２０５６１１）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【分割の表示】特願平９−５００６５７の分割
【原出願日】平成８年５月２１日（１９９６．５．２１）
【出願人】（５００２０５６１１）ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア (3)
【Ｆターム（参考）】
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