ボリン酸錯体の抗ウイルス使用
ウイルスによって引き起こされる疾患を治療するための抗ウイルス剤ならびに治療薬として、ボロン酸錯体、特に、ヒドロキシキノリン、イミダゾールおよびピコリン酸誘導体を使用する組成物および方法を説明する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ §１１９（ｅ）のもとに、２００４年６月１４日出願の米国仮出願番号第６０／５７９４１９号の利益を請求し、この出願全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、抗ウイルスボリン酸エステル化合物およびその使用、ならびにこれらの化合物およびその薬剤組成物の調製および使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬の近代における１つの顕著な特徴は、細菌感染症および真菌感染症に関連した疾病率および死亡率が低下していることである。しかしならが、様々なウイルス感染症に対しては同じような成功に至っていない。
【０００４】
ウイルスは、様々な動物およびヒトの疾患に関与している。これらに限定されないが、ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型およびＣ型（オルトミクソウイルス）、パラインフルエンザウイルス１型〜４型、合胞ウイルス、エプスタインバールウイルス、ライノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、風疹ウイルス、水疱瘡ウイルス、神経皮膚栄養性（ｎｅｕｒｏｄｅｒｍａｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス、天然痘ウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、パポウイルス、狂犬病ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルスおよび重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスを含むこれらの病原体と戦うための様々なアプローチが提案されている。表１に、種々のウイルスとそれに関連するヒトの疾患を示す。
【０００５】
抗ウイルス化合物の開発における１つのアプローチは、感染した宿主細胞における正常ウイルスの代謝と複製を妨げる化合物を特定することである。新規なボリン酸エステル化合物のスクリーニングの間に、我々はこれらの化合物のあるものが細胞培養アッセイ法で抗ウイルス活性を示すことを見出した。
【０００６】
【表１】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ウイルス疾患を治療するために現在用いられている多くの既存の化合物は、抵抗機序を前提としており、作製するのが高価であり、患者を十分に治療していないかまたは不都合な副作用を有している。したがって、ウイルスを死滅させ、ウイルスの複製を阻害し、ウイルスの病原作用を阻止する新規な化合物を引き続き必要としている。
【０００８】
したがって、医学業界において、特に、現在利用できる治療に対して本質的にほとんど反応しないかまたはそれに対して抵抗性のある感染症を治療するための新規なより効果的な抗ウイルス化合物の必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一の態様では、本発明は、抗ウイルスボリン酸エステル化合物を説明する。その化合物はボリン酸誘導体、特にボリン酸錯体であり、抗ウイルス剤として有用なヒドロキシキノリン、ピコリン酸およびイミダゾールの誘導体などの化合物を含む。
【００１０】
本発明の方法において有用な抗ウイルスホウ素化合物は、動物、最も好ましくはヒトにおいてウイルスの病因またはウイルスによる日和見感染を有する疾患、例えば、免疫学的に損なわれているかまたは衰弱した健康状態にある患者などを治療するために、動物、最も好ましくはヒトに投与することができる薬剤組成物としても提供される。好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物において有用な抗ウイルスボリン酸エステル化合物は式１または式２で表される構造を有する。それらは本明細書で開示する置換基を有することが好ましい。
【００１１】
本発明は、抗ウイルス化合物およびその薬剤組成物の調製方法、ならびに前記化合物を治療に用いるための方法も提供する。ウイルス感染症を治療するための化合物および薬剤組成物のキットおよびパッケージ化した実施形態も考慮する。
【００１２】
本発明は、本明細書で開示する化合物を用いて、ウイルス感染症、好ましくは、ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型およびＣ型、パラインフルエンザウイルス１〜４、合胞ウイルス、エプスタインバールウイルス、ライノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、風疹ウイルス、水疱瘡ウイルス、神経皮膚栄養性ウイルス、天然痘ウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、パポウイルス、狂犬病ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルスならびに重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスを治療するための方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、ウイルスによる感染症を治療および／または予防するための抗ウイルス剤と抗ウイルスホウ素化合物の使用方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法および組成物において有用なボリン酸エステル化合物は、その塩、特に薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物を含む構造式１および構造式２を有する。
【００１５】
【化１】
（式中、Ｂはホウ素であり、Ｏは酸素であり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は、それぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、アラルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環から選択され、
ｚは、０または１であり、ｚが１である場合、Ａは、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮであり、
Ｄは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４であり、
Ｅは、水素、−ＯＨ、アルコキシ、２−（モルホリニル）エトキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＦ３であり、
ｍは、０から２であり、
ｒは、１または２であり、ｒが１である場合、Ｇは、＝Ｏ（二重結合の酸素）であり、ｒが２である場合、各Ｇは、独立に、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｊは、ＣＲ１０またはＮであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ１〜３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｓ−アリール、アミノ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される）
【００１６】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。
【００１７】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）であるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）である。
【００１８】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換されたアルケニルであるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたアルケニルである。その好ましい他の実施形態では、アルケニルは以下の構造を有する任意選択で置換されたビニルである。
【００１９】
【化２】
式中、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択される。
【００２０】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つが、任意選択で置換されたアルキニルである、あるいはＲ＊およびＲ＊＊が、それぞれ、任意選択で置換されたアルキニルである式１または式２の化合物を用いる。その好ましい他の実施形態では、アルキニルは以下の構造を有する。
【００２１】
【化３】
式中、Ｒ４１は上記定義の通りである。
【００２２】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換されたアリールであるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたアリールである。その好ましい他の実施形態では、アリールは以下の構造を有するフェニルである。
【００２３】
【化４】
式中、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、それぞれ、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、−アルコキシ、−アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルまたはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つが、任意選択で置換されたベンジルである、あるいはＲ＊およびＲ＊＊が、それぞれ、任意選択で置換されたベンジルである式１または式２の化合物を用いる。その好ましい他の実施形態では、ベンジルは以下の構造を有する。
【００２５】
【化５】
式中、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、上記定義の通りである。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、あるいはＲ＊およびＲ＊＊が、それぞれ、任意選択で置換されたヘテロアリールである式Ｉの化合物を用いる。その好ましい他の実施形態では、ヘテロアリールは以下の構造を有する。
【００２７】
【化６】
式中、ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ５０（Ｒ５０＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ＯまたはＳであり、
ＸがＯ、ＮまたはＳである場合、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ４１および４２は、上記定義の通りである。
【００２８】
他の態様では、本発明は、以下の構造（式３）
【００２９】
【化７】
を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を有効量で動物に投与することを含む動物のウイルス疾患を治療するための方法を提供する。
式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からなる群から独立に選択される。
Ｒ２３〜Ｒ２８は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ホルミル、カルボキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノからなる群から独立に選択され、上記アルキル−、アリール−およびヘテロアリール含有部分のそれぞれは任意選択で置換されている。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールである。より具体的な実施形態では、Ｒ２１は、任意選択で置換されたアリールである。さらにより具体的な実施形態は、Ｒ２１が、任意選択で置換されたアリール、およびＲ２２が、任意選択で置換されたアリールを提供する。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、任意選択で置換されたフェニルである。より具体的な実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであるものを含む。
【００３１】
後者の実施形態のうち、式３の好ましい化合物は、Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであるものを含む。さらに具体的な化合物は、追加的にＲ２３〜Ｒ２８が水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択されるものを含む。
【００３２】
式３の他の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであり、Ｒ２８は、独立に水素、ハロまたはアミノである。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、Ｒ２３〜Ｒ２８が独立に、水素、ハロ、またはアミノであり、Ｒ２１およびＲ２２が、独立にハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである式３の構造を有する化合物の使用を含む。特に有用な実施形態は、化合物が（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸５，７ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸２−アミノ−８−ヒドロキシキノリンエステルまたは（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルのものである。
【００３４】
他の態様では、本発明は、以下の構造（式４）
【００３５】
【化８】
を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を有効量で動物に投与することを含む動物のウイルス疾患を治療するための方法を提供する。
式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
Ｒ３１およびＲ３２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、スルファモイル、スルホニル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルキルカルバモイルからなる群から選択され、上記部分のそれぞれは任意選択で置換されている。任意選択で、Ｒ３５およびＲ３６は、それらが結合している環原子とともに、任意選択で置換された芳香環を形成する。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、式４の化合物はＲ３１およびＲ３２の１つが、任意選択で置換されたアリールであるものを含む。より具体的な実施形態では、式４の化合物は、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたアリールであるものを含む。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルである式４の化合物である。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から独立に選択されるものである。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から独立に選択されるものである。その任意選択で置換されたフェニルは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、−アルコキシ、−アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルから選択される部分で置換されたフェニルである
【００３７】
式４の化合物の中では、好ましい化合物は、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはカルボキシからなる群から独立に選択され、その任意選択で置換されたフェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルから選択される部分で置換されたフェニルであるものを含む。より具体的な実施形態では、Ｒ３３〜Ｒ３６の少なくとも１つはヒドロキシまたはアミノ、より具体的にはＲ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素であるものを含む。後者の化合物のうち、より具体的な化合物は、任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるものを含む。
【００３８】
式４で示す構造を有する他のより具体的な化合物は、Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素であり、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、その任意選択で置換されたフェニルがハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであり、そのハロゲンがクロロであるものである。より具体的な化合物は、Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素であり、Ｒ３１とＲ３２の両方が任意選択で置換されたフェニルであり、その任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであり、そのハロゲンがクロロであり、そのアルキルがメチルであるものである。これらの化合物のうち、特に有用なものは、薬剤として許容されるその塩、水和物または溶媒和物を含む（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである。
【００３９】
本発明のさらに他の実施形態では、式４で示す化合物は、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から独立に選択されるものを含む。その任意選択で置換されたフェニルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであり、Ｒ３６はアミノであり、Ｒ３３はヒドロキシであり、Ｒ３４およびＲ３５は水素である。これらの化合物のうち、有用な化合物は任意選択で置換されたフェニルが水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるものを含む。より具体的に有用な実施形態はハロゲンがクロロであるものである。これらの化合物のうち、薬剤として許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む化合物（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンが有用な特性を有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式３および式４について上記に考察した化合物は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科からなる群から選択されるウイルスに関連するウイルス疾患を治療するために用いられる。
【００４１】
本発明の構造は、合成手順および治療に使用する際の本発明の化合物が関わる溶媒からもたらされる原子を含む構造（式３および式４など）を与える溶媒相互作用も容認される。すなわち、かかる溶媒構造はそれ自体、特に、少なくともいくつかの本発明の化合物中、特にホウ素と窒素原子の間に入り込んで、１つまたは２つの原子によってその化合物の環サイズを増大させることができる。例えば、本発明の構造のホウ素環が、例えばホウ素、窒素、酸素および２つの炭素を含む５つの原子を含む場合、ホウ素と窒素の間に溶媒原子が入り込むと６員環または７員環がもたらされる。一例では、ヒドロキシルおよびアミノ溶媒を使用すると、環ホウ素と窒素原子の間に酸素または窒素を含む構造がもたらされて環のサイズが増大する。かかる構造は、明らかに本発明によるものと考えられる。好ましくは、Ｒ＊＊＊はＨまたはアルキルである。
【００４２】
【化９】
【００４３】
本明細書では、以下の用語は、本出願において別段の指定のない限り、その記述された意味を有する。
【００４４】
本発明では、「アルキル」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「低級アルキル」と「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語はどちらも、１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。かかるアルキル基の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが含まれる。
【００４５】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロおよび−ＮＨＳＯ２アルキルから選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００４６】
「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて上記で定義した、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基で置換された低級アルキル基を意味する。
【００４７】
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価のアルキル基を意味する。この用語は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−ｎ−プロピレン、１，４−ｎ−ブチレン、２−メチル−１，４−プロピレン等の基で例示されるものである。
【００４８】
「置換アルキレン」は、置換アルキルについて上記で定義した、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基を有するアリレン基を意味する。
【００４９】
「アルコキシ」、「低級アルコキシ」および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｎｔブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシオキシ、２−ヘキシオキシ、３−ヘキシオキシ、および３−メチルペントキシなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を意味する。
【００５０】
「置換アルコキシ」は−Ｏ−置換アルキルを意味する。
【００５１】
「置換低級アルコキシ」は、置換アルキルについて上記で定義した、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基で置換された−Ｏ−低級アルキル基を意味する。
【００５２】
「アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシで置換されたアルコキシを意味する。
【００５５】
「カルボキシアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００５６】
「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００５７】
本発明では「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つのアルケニル不飽和部を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の例には、例えば、ビニル、アリル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル等が含まれる。
【００５８】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２アルキルから選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するアルケニル基を意味する。ただし、どのヒドロキシルまたはチオール置換もビニル炭素原子上には存在しない。
【００５９】
アルケニルおよび置換アルケニルという用語は、シス異性体およびトランス異性体ならびにその混合物を包含する。
【００６０】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つのアルキニル不飽和部を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、例えば、アセチレニル、プロパギル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イル等が含まれる。
【００６１】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２アルキルから選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するアルキニル基を意味する。ただし、どのヒドロキシルまたはチオール置換もアセチレンの炭素原子上には存在しない。
【００６２】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００６３】
「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から独立に選択されるか、またはＲ’およびＲ”とそれに結合している窒素原子が複素環または置換複素環基を形成する−ＮＲ’Ｒ”基を意味する。ただし、Ｒ’とＲ”の双方が水素ではない。
【００６４】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキルを意味する。
【００６５】
「アミノアルキル」は、−アルキレン−ＮＨ２を意味する。
【００６６】
「ジアルキルアミノ」は、Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、各アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６７】
「（アルキルアミノ）アルキル」は、−アルキレン−ＮＨ−アルキルを意味し、各アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６８】
「（ジアルキルアミノ）アルキル」は、−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、各アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６９】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ−アリールを意味し、そのアリールは、以下で定義される。
【００７０】
「アルキルスルホニルアミノ」は、ＮＨ−ＳＯ２アルキルを意味する。
【００７１】
「アリールスルホニルアミノ」は、ＮＨ−ＳＯ２アリールを意味し、そのアリールは、以下で定義される。
【００７２】
「ジアリールアミノ」は、−Ｎ（アリール）（アリール）を意味し、各アルキルは同一であっても異なっていてもよく、アリールは、以下で定義される。
【００７３】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−Ｏ（Ｃ）置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｏ（ＣＯ）置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）複素環および−ＯＣ（Ｏ）置換複素環を意味する。
【００７４】
「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルを意味する。
【００７５】
「アミド」または「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）アミノおよび−Ｃ（Ｏ）置換アミノを意味する。
【００７６】
「アルキルカルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルを意味する。
【００７７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００７８】
「シクロアルキル」、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの３〜７個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００７９】
「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアン、ハロ、ニトロ、ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２アルキル、ケト（Ｃ＝Ｏ）およびチオケト（Ｃ＝Ｓ）から選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８０】
「シクロアルキルオキシ」または「置換シクロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−置換シクロアルキルを意味する。
【００８１】
「アリール」は、その中で少なくとも１つが芳香族である単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）または多縮合環を有する芳香族炭素環基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を意味する。ただし、その結合点は芳香族炭素原子である。
【００８２】
「置換アリール」は、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアン、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルから選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するアリール基を意味する。一の実施形態では、その置換アリール基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシでモノ、ジ、トリ置換されている。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれ、そのそれぞれは、本明細書で定義するように任意選択で置換されている。
【００８３】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールを意味する。
【００８４】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−置換アリールを意味する。
【００８５】
「アリールカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）アリールを意味する。
【００８６】
「アラルキル」は、基−アルキレン−アリール、−アルキレン置換アリール、−置換アルキレン−アリール、および−置換アルキレン−置換アリールを意味する。
【００８７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００８８】
「アルカノイル」または「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義通りである。
【００８９】
「アルカノイルアミノ」という用語は、基ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを指し、好ましくは、そのアルカノイルアミノは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【００９０】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１つから４つまでのヘテロ原子を含む５員、６員または７員環からなる１つまたは複数の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル（イソキサゾリル）、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールはチアゾリル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イルおよびピリジルである。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−（または２−）キノリル、１−（または２−）イソキノリル、１−（または２−）テトラヒドロイソキノリル、２−（または３−）フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００９１】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて上記に定義したのと同様に１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」および「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールおよび−Ｏ−置換ヘテロアリールをそれぞれ意味する。
【００９３】
「ヘテロアラルキル」は、基−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン置換ヘテロアリール、−置換アルキレン−ヘテロアリールおよび−置換アルキレン−置換ヘテロアリールを意味する。
【００９４】
「複素環」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」は、環内に１〜１０個の炭素原子、および窒素、イオウもしくは酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環または多縮合環を有する飽和もしくは不飽和の基を意味し、その縮合環系内では、結合点が複素環原子という前提で１個または複数の環はアリールまたはヘテロアリールであってよい。
【００９５】
「置換複素環」は、シクロアルキルについて定義したのと同じ置換基である１〜３個、好ましくは１個の置換基で置換されたヘテロサイクル基を意味する。
【００９６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
【００９７】
「チオール」または「チオ」は、−ＳＨを意味する。
【００９８】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキルを意味する。
【００９９】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【０１００】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールを意味する。
【０１０１】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−置換アリールを意味する。
【０１０２】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
【０１０３】
「シアン」は、−ＣＮを意味する。
【０１０４】
「ホルミル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨＯを意味する。
【０１０５】
「チオホルミル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｈまたは−ＣＨＳを意味する。
【０１０６】
「スルホニル」は、−ＳＯ３Ｈを意味する。
【０１０７】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２アルキルを意味する。
【０１０８】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ２アリールを意味する。
【０１０９】
「ヘテロアリールスルホニル」は、−ＳＯ２ヘテロアリールを意味する。
【０１１０】
「アルキルスルフィニル」は、−ＳＯアルキルを意味する。
【０１１１】
「アリールスルフィニル」は、−ＳＯアリールを意味する。
【０１１２】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、−ＳＯヘテロアリールを意味する。
【０１１３】
「スルファモイル」は、−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１４】
「スルファモイルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１５】
「アルキルスルファモイル」は、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキルを意味する。
【０１１６】
「ジアルキルスルファモイル」は、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、各アルキルは同一であっても異なっていてもよい。
【０１１７】
「チオカルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨを意味する。
【０１１８】
「チオカルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｓ）アミノおよび−Ｃ（＝Ｓ）置換アミノを意味する。
【０１１９】
「芳香環」という用語は、任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたヘテロアリール基を指す。
【０１２０】
上記のすべての置換された基において、それら自体に他の置換基を有する置換基を定義する（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール等）ことによって得られるポリマーは本明細書に含まないことを理解されたい。その場合、かかる置換基の最大個数は３個である。すなわち、上記定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるように、ある限度に限定されている。本発明では、許容されない置換は考慮していない。
【０１２１】
「リガンド」は、ルイス酸のホウ素中心と配位結合を形成することができ、同時にボリン酸エステル部分として付属している窒素含有芳香族系を意味する。かかるリガンドは当分野の技術者に周知である。例としては以下の構造で示すものである。
【０１２２】
【化１０】
【０１２３】
新規に発見した用途を有する化合物はウイルスの活性の阻害に関わる。
【０１２４】
経口投与のためには、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬剤として許容される担体と一緒にすることによって、化合物を容易に処方することができる。かかる担体は、本発明の化合物が、治療を受ける患者に経口摂取されるように、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として処方することができる。経口使用のための製剤は、固体賦形剤を用いて得ることができ、望むなら適当な助剤を加えた後、得られた混合物を任意選択で粉砕し、顆粒混合物を処理して錠剤を得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調合物および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのフィラーである。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０１２５】
経口で使用できる製剤には、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質の密封カプセル剤が含まれる。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどのフィラー、でんぷんなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤あるいは任意選択の安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に溶解するかまたは懸濁することができる。さらに安定剤を加えることができる。経口投与のためのすべての処方は、かかる投与に適した剤形でなければならない。頬側投与のためには、組成物は、通常の方法で処方した錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【０１２６】
吸入による投与のためには、本発明で用いる化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーで提供する形で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量送達用の弁を備えることによって決めることができる。吸入器で使用するための、例えばゼラチンでできたカプセル剤およびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはでんぷんなどの適当な粉末ベースの粉末ミックスを含めて処方することができる。
【０１２７】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入による腸管外投与のために処方することができる。注入のための処方は、単位剤形、例えば、保存剤を加えたアンプルまたはマルチ用量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方用薬剤を含むことができる。
【０１２８】
腸管外投与用の薬剤処方には、水可溶性の形態での活性化合物の水性液剤が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤を、適当な油性注入懸濁剤として調製することができる。適切な脂肪親和性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、トリグリセリドまたはリポソームが含まれる。水性注入懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増大させる物質を含むことができる。懸濁剤は任意選択で、化合物の溶解性を増大させて高濃度の液剤の調合を可能にする適切な安定剤または薬剤も含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌された発熱物質フリーの水で構成するための粉剤の形態であってよい。化合物は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸などの直腸用組成物で処方することもできる。
【０１２９】
上記処方に加え、化合物はデボー製剤として処方することもできる。かかる長期に作用する処方は、植込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油状物中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方することができる。
【０１３０】
本発明の疎水性化合物のための薬剤担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは、３％重量／容積のベンジルアルコール、８％重量／容積の非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％重量／容積のポリエチレングリコール３００を含み、無水エタノールで全容積にした液剤である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％ブドウ糖水溶液でＶＰＤを１：１希釈したものからなる。この共溶媒系は疎水性化合物もよく溶解し、全身投与した場合それ自体低毒性である。もちろん、共溶媒系の割合は、その溶解性と毒性の特性を失わないで、かなり変えることができる。さらに、共溶媒成分の実体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、ポリソルベート８０の代わりに例えば他の低毒性の非極性界面活性剤を用いることができ、ポリエチレングリコールの割合を変えることができ、生体適合性ポリマー例えばポリビニルピロリドンでポリエチレングリコールを置き換えることができ、また他の糖または多糖でブドウ糖を置き換えることができる。
【０１３１】
あるいは、疎水性薬剤化合物のために他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物用の送達媒体または担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、これは通常、毒性がより大きくなるという犠牲をともなう。さらに、化合物を、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。様々な持続放出材料が確認されており、当分野の技術者によく知られている。その化学的性質に応じて、持続放出カプセル剤は、数週間から１００日間超にわたり化合物を放出することができる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質や核酸の安定化のための追加のストラテジーを用いることができる。
【０１３２】
薬剤組成物は、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤も含むことができる。かかる担体または賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０１３３】
化合物は、薬剤として適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬剤として適合性のある塩は、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３（式中ｒは０〜４である）等を含む多くの酸で生成させることができる。塩は、水性溶媒または対応する遊離塩基の形態である他のプロトン溶媒中でより可溶性の傾向にある。非毒性の薬剤用塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当分野の技術者は広い範囲の非毒性の薬剤として許容される付加塩を理解されよう。
【０１３４】
この化合物の薬剤組成物を処方し、全身、局在または局所での投与を含む様々な手段を介して投与することができる。
【０１３５】
局所投与のためには、化合物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬剤として許容される担体と一緒にして容易に処方することができる。かかる担体は、本発明の化合物を、局所塗布するために、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤、クリームおよび軟膏として処方することができる。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０１３６】
処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見ることができる。投与の様式は、体内の所望の標的部位への送達を最大にするように選択することができる。投与の適切な経路は、例えば、経口、経直腸、経粘膜、経皮または腸内投与を含むことができる。筋肉内、皮下および髄内の注入を含む腸管外送達、ならびに、くも膜下、直接脳室内、静脈内、腹膜内、経鼻または眼内の注入も考慮される。
【０１３７】
あるいは、全身的ではなく局所的に、例えば、特定の組織中に直接、しばしばデポー放出または持続放出処方で化合物を注入することによって、化合物を投与することができる
【０１３８】
使用に適した薬剤組成物には、その本来の目的を達成するのに有効な量で活性成分を含む組成物が含まれる。より具体的には、治療上有効な量とは、治療を受ける対象の現在の症状の進展を阻止するかまたはそれを軽減するのに効果的な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当分野の技術者の能力の範囲内である。
【０１３９】
本発明の方法で使用するどの化合物についても、治療上効果的な用量は、本明細書で開示する細胞培養アッセイからまず推定することができる。例えば、用量は、動物モデルで、細胞培養で測定したＥＣ５０（５０％増大させるのに効果的な用量）、すなわち、細菌性細胞成長の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を達成するように処方することができる。かかる情報を用いて、ヒトでの有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１４０】
しかし、任意の個別患者のための具体的な用量レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排せつの速度、薬物の併用、治療を受ける個々の疾患の重篤度および処方せん医師の判断を含む様々な要素によることを理解されたい。
【０１４１】
ヒト以外の動物への投与については、薬物、または薬物を含む薬剤組成物を、動物の飼料または飲料水に加えることもできる。動物の飼料または飲料水産物を、その食事によって動物が適当な量の薬物を摂取するように、所定用量の薬物と一緒に処方すると好都合である。動物が消費するほぼ直前に薬物を含むプレミックスを飼料または飲料水に加えるのも好都合であろう。
【０１４２】
本発明の抗ウイルス使用のために好ましい化合物はある種の薬理学的特性を含む。かかる特性には、これらに限定されないが、経口での生物学的利用能、低毒性、低い血清タンパク質結合およびインビトロおよびインビボでの望ましい半減期が含まれる。アッセイを、これらの望ましい薬理学的特性を推定するために使用することができる。生物学的利用能を推定するために用いるアッセイには、Ｃａｗ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送が含まれる。血清タンパク質結合はアルブミン結合アッセイから推定することができる。かかるアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらの（１９９６、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１〜２７頁）に総説が記載されている。化合物半減期は化合物投薬の頻度に反比例する。インビトロでの化合物の半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎの（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ２６、１１２０〜１１２７頁）に記載のようにしてクロソーム半減期のアッセイにより推定することができる。
【０１４３】
かかる化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（個体群の５０％に対して致死量である用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に対して治療効果がある用量）を測定するための、細胞培養または実験動物での標準の薬学的手順によって測定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の比で表すことができる。高い治療指数を有する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための投与量範囲の処方に用いることができる。かかる化合物の投与量は、毒性がほとんどないかまたは毒性がない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形および用いる投与の経路に応じて、この範囲内で変化させることができる。正確な処方、投与の経路および投与量は、患者の状態を見ている個々の医師によって選択される（例えば、 Ｆｉｎｇｌら、１９７５、ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈ．１、ｐ．１を参照されたい）。
【０１４４】
投薬の量および間隔は、細菌性細胞成長の阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように個別に調節することができる。全身投与のための通常の患者への投与量は１００〜２０００ｍｇ／日の範囲である。患者身体の表面積の観点から述べると、通常の投与量は５０〜９１０ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。通常の平均血漿レベルは０．１〜１０００Ｍの範囲内に維持しなければならない。局所投与または選択的摂取の場合、化合物の効果的な濃度を血漿濃度と関係づけることはできない。
【０１４５】
本発明は、病原性ウイルスによって引き起こされる動物とヒトの両方の疾患を治療するための組成物と方法に関する。本発明の抗ウイルス化合物は、動物とヒトの両方の疾患を治療するために有用であり、その疾患には、これらに限定されないが、ヒトＡ型肝炎−Ｂ型肝炎、ヒトライノウイルス、黄熱病、ヒト呼吸器コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、水疱瘡ウイルス、エプスタインバール（ＥＢＶ）が含まれる。
【０１４６】
特許および特許出願を含むすべての物品および文献の本出願におけるその開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４７】
本発明の化合物は新規な部類の抗ウイルス剤を含む。これらの薬剤の影響を受け易い、医学的に重要なウイルス種には、これらに限定されないが、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科のものが含まれる。
【０１４８】
本発明の手順の実施にあたっては、個々の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件等への言及は、もちろん限定するためのものではなく、その考察がなされている個々の文脈において、当分野の技術者が重要であるかまたは価値があると認めるすべての関連材料を含むものと読取るべきであることを理解されたい。例えば、１つの緩衝液系または培地を他のものと置き換えて、まったく同じではなくても、しばしば同じような結果を得ることができる。本明細書で開示した方法および手順の使用において、かかる置き換えが、必要以上の実験をすることなくその目的に最適に働くようにすることができるよう、当分野の技術者は、かかる方法および手法の知識を十分に有していよう。
【実施例】
【０１４９】
本発明を以下の非限定的実施例でより詳細に説明する。これらの方法および実施例は、本発明を本明細書で説明した実施形態に限定するものではなく、他の実施形態および使用が疑いなくそれ自体で当分野の技術者に示唆していることを理解されたい。
【０１５０】
所定のガイドラインおよび手順によって、その抗ウイルス活性について本発明の化合物を評価する。
【０１５１】
５．１ インビトロでの抗ウイルス活性のためのプロトコル
５．１．１ 黄熱病（ＹＦＶ）抗ウイルスアッセイ
黄熱病（ＹＦＶ）抗ウイルスアッセイを、７日間アッセイエンドポイントを可能にするために用いたＨｅＬａ細胞で実施した。ＨｅＬａ細胞をＴ−７５フラスコ中で継代培養した。アッセイの１日前に、細胞をトリプシン処理してペレット化し、カウントして、ウェル当たり１００ｐｌの容積の９６ウェル平底組織培養プレート中の組織培地に１×１０４／ウェルで再懸濁させた。細胞のプレーティングの１日後にウェルを洗浄し、培地を半対数のシリーズで、媒体中で希釈された様々な濃度の試験化合物を含む完全培地（２％血清）で置き換えた。予備滴定した１７Ｄ菌株ＹＦＶウイルスの一定分量を、各実験の直前に冷凍庫（−８０℃）から取り出した。各ウェルに加えたそのウイルスの量で、感染後７日間で細胞が完全に死滅するように、ウイルスを組織培地中に希釈した。
【０１５２】
５．１．２ ＨｅｐＧ２ ２．２．１５抗ウイルス評価アッセイ
ＨＢＶ ａｙｗｌ菌株を産生するＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を、２％ウシ胎仔血清で補充したＤＭＥＭ培地を用いて２．５×１０４／ウェルの密度で、９６ウェルコラーゲンコーティングしたマイクロタイタープレートにプレーティングした。細胞をプレーティングして１日後にウェルを洗浄し、培地を半対数のシリーズで、媒体中で希釈された試験化合物を含む完全培地で置き換えた。
【０１５３】
培地を、正の対照化合物であるラミブジンを最初に加えた３日後に、新規に希釈した化合物を含む新鮮な培地で１回置き換えた。細胞生存率を、Ｖｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、メーカーのプロトコルにしたがってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で測定した。その混合物を、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア内酵素によって可溶性ホルマザン生成物に新陳代謝させ、細胞数の迅速な定量分析ができるようにする。培地を取り除き、１００μＬの新鮮な培地と１０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ９６で置き換えた。プレートを３７℃で４時間再インキュベートし、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて、分光光度法で４９０ｎｍおよび６５０ｎｍで読取った。化合物を含まない対照と比較した化合物処理ウェルの細胞生存率パーセントを、対照値に対する各薬物濃度でウイルスの細胞変性作用の低減割合と細胞数をグラフ化する、社内のコンピュータプログラムを用いて計算した。このプログラムは、細胞変性作用を５０％（ＩＣ５０）低減させる薬物の阻害濃度と５０％の細胞を死滅させる毒性濃度（ＴＣ５０）を内挿する。
【０１５４】
５．１．３ ＨＣＹ ＲＮＡレプリコン抗ウイルス評価プロトコル
【０１５５】
【化１１】
安定な発光酵素（ＬＵＣ）レポーターを含む、細胞系ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）、新規なＨＣＹ ＲＮＡレプリコンを用いた。レプリコンの組成を図式的に上記する（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ．、Ｖ．ＬｏｈｍａｎｎおよびＲ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ．２００１、「細胞培養適用性変異によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡレプリコン複製の向上（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｒｅｐｌｉｃｏｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：４６１４〜４６２４頁を参照）。ＨＣＹ ＲＮＡレプリコンＥＴは、蛍光発光酵素（Ｌｕｃ）、ユビキチン（Ｕｂｉｑ）およびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）融合タンパク質の産生を推進するＨＣＹ（５’）の５’ＮＴＲ（ＩＲＥＳ）を含む。ユビキチン開裂によってＬＵＣおよびＮｅｏ遺伝子が放出される。ＥＭＣＹ ＩＲＥＳエレメント（Ｅ−Ｉ）はＨＣＹ構造タンパク質ＮＳ３−ＮＳ５の翻訳を制御する。ＮＳ３タンパク質はＨＣＹポリタンパク質を開裂させて、ＨＣＹ複製に必要とされる成熟ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質を放出する。レプリコンの３’末端にＨＣＹの標準の３’ＮＴＲがある。ＨＣＹ複製の間接的な尺度としてＬＵＣレポーターを用いる。ＬＵＣレポーターの活性はＨＣＹ ＲＮＡレベルに正比例し、正の対照抗ウイルス化合物は、ＬＵＣかまたはＲＮＡのエンドポイントを用いてそれに匹敵するように挙動する。ＬＵＣエンドポイントの使用はＨＣＹ ＲＮＡより安価であり、化合物のライブラリをスクリーニングするための高処理量用途に用いることができる。
【０１５６】
ＨＣＹ ＲＮＡレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、それぞれ５つの半対数濃度で、化合物の効果を試験する。インターフェロンα２ｂを正対照化合物として各試行に含める。ＥＴ系のサブコンフルエント培養を、細胞数の分析（細胞毒性）または抗ウイルス活性のための９６ウェルプレート中にプレーティングし、翌日、薬物を適切なウェルに加える。細胞を７２時間後に処理する。その際、細胞はなおサブコンフルエントの状態である。化合物のＩＣ５０とＩＣ９０値を、ＨＣＹ ＲＮＡレプリコン誘導ＬＵＣ活性として、またはＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲを用いたＨＣＹ ＲＮＡとして評価されたＨＣＹ ＲＮＡレベルから得る。化合物のＴＣ５０とＴＣ９０の値を、ＬＵＣアッセイ法を用いた場合の細胞数と細胞毒性の指標として比色法を用いて算出し、他方、ＴａｑＭａｎ ＲＴＰＣＲを用いて測定したリボソーム（ｒＲＮＡ）レベルを、ＲＮＡをベースとしたアッセイでの細胞数の目安として用いる。化合物のＴＩ５０とＴＩ９０値を、スプレッドシートから計算する。
【０１５７】
５．２ボリン酸錯体
上記手順を用いて以下の表の結果を得た。化合物１０〜８１についての代表的な抗ウイルスデータを表１に、ｍｌ当たりのマイクログラムで示した値を用いてＩＣ５０（５０％阻害濃度）として示す。すなわち、本発明は、一般にボリン酸錯体またはエステルと称され、最も好ましくは二置換のボリン酸から誘導される抗ウイルス化合物を提供する。
【０１５８】
本発明の化合物の合成は複数の様式で行われる。反応スキーム＃１は、中間体ボリン酸の合成、続く所望のボリン酸錯体への転化を示す。Ｒ＊およびＲ＊＊が同一である場合、２当量のアリールマグネシウムハライド（またはアリールリチウム）とトリアルキルボレートの反応、続く酸性加水分解によって所望のボリン酸５が得られる。Ｒ＊およびＲ＊＊が同一でない場合、１当量のアリールマグネシウムハライド（またはアリールリチウム）と適当なアリール（ジアルコキシ）ボラン（４）、ヘテロアリール（ジアルコキシ）ボランまたはアルキル（ジアルコキシ）ボラン（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはプロポキシ部分を含むアルコキシ基）との反応、続く酸性加水分解によって非相称ボリン酸６を良好な収率で得る。適用できる場合、アルキレンエステル（３、Ｔ＝単結合、ＣＨ２、ＣＭｅ２）と適当な有機セリウム、有機リチウム、有機マグネシウムまたは同等の反応物の反応が好都合である。
【０１５９】
スキーム１に示すように、ボリン酸錯体は、前駆体ボリン酸から、適切な溶媒（すなわち、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、エーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラヒドロフラン）中の１当量の所望の複素環リガンドとの反応によって得られる。
【０１６０】
【化１２】
【０１６１】
ある場合には、本発明の化合物は１個または複数の不斉炭素原子を含み、それによって化合物は異なる立体異性の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性な形態であってよい。この場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成による、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの通常の方法によって実施することができる。
【０１６２】
本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、本明細書で開示した化合物ならびにその薬剤として許容される酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を酸性化して遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬剤として許容される付加塩は、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解させ、塩基化合物から酸付加塩を調製する通常の手順によって、その溶液を酸で処理して調製することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、化合物１３〜１５および８１（表２〜４）のいずれか、およびその変形体を含む。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
【表４】
【０１６６】
本発明は、化合物のアシル化されたプロドラッグの抗ウイルス使用も包含する。当分野の技術者は、ウイルス感染症の治療のための非毒性薬剤として許容される付加塩およびアシル化プロドラッグ化合物を調製するのに用いることができる様々な合成手法を理解されよう。
【０１６７】
５．３ 合成実施例
５．３．１ 一般的記述
プロトンＮＭＲはＶａｒｉａｎ ＡＳ４００分光計で記録し、化学シフトをテトラメチルシランからのδ（ｐｐｍ）ダウンフィールドとして示した。質量分析はＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＱｕａｔｔｒｏＩＩとＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰ３０００によって測定した。化合物特定番号を括弧内に示し、そのいくつかはスキーム１、表１〜３の番号と対応する。
【０１６８】
５．３．２ エチレングリコールボロネートエステルの生成（３、Ｔ＝単結合）一般的手順
ボロン酸を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦまたは無水ジエチルエーテル（約１０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。エチレングリコール（１モル当量）を反応液に加え、反応液を１〜４時間加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、エチレングリコールエステルが油状物または固形物として残留した。油状物が得られる、またはヘキサン中に溶解した固形物が得られた場合、無水ヘキサンを加え減圧下で除去した。次いで、生成物を高真空に数時間かけた。ヘキサン中に溶解しない固形物が得られた場合、固形物をろ取し、冷ヘキサンで洗浄した。
【０１６９】
５．３．２．１ ３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（３ａ）
３−シアノフェニルボロン酸（１ｇ、６．８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。エチレングリコール（３７９μＬ、４２２ｍｇ、６．８ミリモル）を加え、反応物を４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去して白色固形物を得た。冷ヘキサンを加え、生成物をろ取して白色固形物を得た（１．１８ｇ、定量的収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９２〜８．０１（３Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、４．３５（４Ｈ，ｓ）
【０１７０】
５．３．２．２ チオフェン−３−ボロン酸エチレングリコールエステル（３ｂ）
チオフェン−３−ボロン酸（１ｇ、７．８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。エチレングリコール（４３５μＬ、４８４ｍｇ、７．８ミリモル）を加え、反応物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去して白色固形物を得た。ヘキサンを加えて固形物を溶解し、ロータリーエバポレーターで除去した。生成物を高真空にかけて黄褐色の固形物（１．１７ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ ｐｐｍ ７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．３〜７．４（２Ｈ，ｍ）、４．３５（４Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
５．３．３ ボロン酸エチレングリコールエステルからの非相称ボリン酸（６）の生成。一般的手順Ａ：グリニャールの手法
ボロン酸エチレングリコールエステルを窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。溶液をアセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却するか、または氷水浴中で０℃に冷却した。グリニャール試薬（０．９５〜１．２モル当量）を冷却溶液に滴下した。反応物を室温に加温し、３〜１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ／ｇ）を加え、溶媒を真空下で除去した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×等容積）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製するか、または精製することなく次の工程で用いた。代替の後処理：ボリン酸生成物がアミンまたはピリジンなどの塩基性基を含む場合、室温で３〜１８時間攪拌後、水（２ｍＬ／ｇ）を加え、ｐＨを約８に調整した。生成物をジエチルエーテル、酢酸エチルまたはＴＨＦ中に最大で３回（４０ｍＬ／ｇ）抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製する、または精製することなく次の工程で用いた。
【０１７２】
５．３．３．１ （４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸（６ａ）
４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（５００ｍｇ、２．８９ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ中に溶解した。アセトン／ドライアイス浴中で溶液を−７８℃に冷却し、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に１Ｍ、２．７４ｍＬ、２．７４ミリモル、０．９５モル当量）を冷却溶液に滴下した。反応物を徐々に室温に加温し、１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応物に加えると濁った外観を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に抽出し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去して粗生成物を油性固形物として得た。これを精製することなく次の工程で用いた。
【０１７３】
５．３．４ 一般的手順Ｂ：（ヘテロ）アリールリチウム手法
臭化（ヘテロ）アリールまたはヨウ化（ヘテロ）アリールを窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２０〜３０ｍＬ／ｇ）中に溶解し、脱ガスした。アセトン−ドライアイス浴中で溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦまたは他の溶媒（１．２〜２．４モル当量）中のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを冷却溶液に滴下すると、全体的に溶液が濃い黄色に変色した。ボロン酸エチレングリコールエステル（１モル当量）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦまたはジエチルエーテル（２〜１０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。ＴＨＦ中のボロン酸エチレングリコールエステルを冷却アリール−リチウム溶液に滴下すると、全体的に溶液が淡い黄色に変色した。反応物を室温に加温し、１〜１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２〜４ｍＬ／ｇ）を加え、溶媒を真空下で除去した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×等容積）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製するか、または精製することなく次の工程で用いた。代替の後処理：ボリン酸生成物がアミンまたはピリジンなどの塩基性基を含む場合、室温で３〜１８時間攪拌後、水（２ｍＬ／ｇ）を加え、ｐＨを５〜７に調整した。生成物をジエチルエーテル、酢酸エチルまたはＴＨＦ（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×等容積）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製する、または精製することなく次の工程で用いた。
【０１７４】
５．３．４．１ （３−チエニル）（３−クロロフェニル）ボリン酸（６ｂ）
３−クロロ−ブロモベンゼン（４４７μＬ、７２８ｍｇ、３．８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を脱ガスし、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中に１．７Ｍ、４．４７ｍＬ、７．６ミリモル、２モル当量）を冷却溶液に滴下すると、溶液は濃い黄色に変色した。溶液を−７８℃で攪拌しながら、３−チオフェンボロン酸エチレングリコールエステル（５８６ｍｇ）を無水ジエチルエーテル（１ｍＬ）中に溶解した。次いで、ボロン酸エステル溶液を冷却溶液に滴下すると、淡黄色に変色した。反応物を室温に加温し、１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を橙色の油状物として得た。生成物を、シリカゲルと溶離液としてのヘキサン：酢酸エチル５：１を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して高純度の生成物を透明な油状物として得た（６１４ｍｇ、７３％）。
【０１７５】
５．３．４．２ （３−クロロフェニル）ビニルボリン酸（６ｃ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとビニルマグネシウムブロミドの反応によって調製した。
【０１７６】
５．３．４．３ （３−フルオロ−５−クロロフェニル）エチニルボリン酸（６ｄ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−フルオロ−５−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとエチニルマグネシウムブロミドの反応によって調製した。
【０１７７】
５．３．４．４ （４−メチル−３−クロロフェニル）（２−チエニルボリン酸（６ｅ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、２−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルと４−メチル−３−クロロフェニルリチウムの反応によって調製した。
【０１７８】
５．３．４．５ （４−シアノフェニル）エチニルボリン酸（６ｆ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとエチニルマグネシウムブロミドの反応によって調製した。
【０１７９】
５．３．４．６ （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸（６ｇ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとシクロプロピルリチウムの反応によって調製した。
【０１８０】
５．３．４．７ （３−チエニル）メチルボリン酸（６ｈ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルとメチルリチウムの反応によって調製した。
【０１８１】
５．３．４．８ （４−ピリジル）フェニルボリン酸（６ｉ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、フェニルボロン酸エチレングリコールエステルと４−ピリジルリチウムの反応によって調製した。
【０１８２】
５．３．４．９ （３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸（６ｊ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルと２−フルオロフェニルリチウムの反応によって調製した。
【０１８３】
５．３．５ 有機金属とトリアルキルボレートの反応による対称ボリン酸（５）の生成：ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸（５ａ）（手順Ｃ）
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍＬ）中のトリメチルボレート（０．３７ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）を４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（６．７５ｍＬ。エーテル中に１Ｍ溶液）に滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を１００ｍＬのエーテルおよび１５ｍＬの６Ｎ塩酸と攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して淡い黄味がかった固形物を得た。生成物を、シリカゲル（Ｈｅｘ：エーテル＝１：１）を用いてクロマトグラフにかけて４２０ｍｇのボリン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ：５．８４（ｓ，ＯＨ）、７．４６（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７２（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１８４】
５．３．５．１ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｂ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８５】
５．３．５．２ ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｃ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−フルオロ−４−メチルフェニルリチウムとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８６】
５．３．５．３ ビス（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｄ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８７】
５．３．５．４ ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｅ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−フルオロ−４−メトキシフェニルリチウムとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８８】
５．３．６ 有機金属とアルキル（アリール）ジアルコキシボランの反応による非相称ボリン酸（６）の生成。（４−クロロフェニル）メチルボリン酸（６ｋ）（手順Ｄ）
−７８℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、エーテル中に１Ｍ溶液）に、ジ（イソプロポキシ）メチルボラン（１ｍＬ、０．７８ｇ）をシリンジで滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物に１００ｍＬのエーテルと１５ｍＬの６Ｎ塩酸を滴下して処理し、１時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して１．１ｇの油状物を得た。生成物の１Ｈ ＮＭＲは（４−クロロフェニル）メチルボリン酸と一致していた。
【０１８９】
５．３．６．１ （４−フルオロフェニル）メチルボリン酸（６ｍ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９０】
５．３．６．２ （４−ビフェニル）メチルボリン酸（６ｎ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、４−ビフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９１】
５．３．６．３ （３−クロロ−４−メチルフェニル）メチルボリン酸（６ｏ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メチルフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９２】
５．３．６．４ （３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチルボリン酸（６ｐ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９３】
５．３．６．５ （４−ジメチルアミノフェニル）メチルボリン酸（６ｑ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９４】
５．３．６．６ （３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ビニルボリン酸（６ｒ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（ブトキシ）ビニルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９５】
５．３．６．７ ピリジルビニルボリン酸（６ｓ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（１．６０ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温でイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）（５．０ｍＬ、１０ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。その混合物にビニルボロン酸ジブチルエステル（３．４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、１Ｍ塩酸でｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して標記化合物を得た（１．０４ｇ、７８％）。
【０１９６】
５．３．６．８ ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールエステル（６０）
エタノール（１０ｍＬ）中のビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．４ｇ、１．４２８ミリモル）の溶液に、４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールヒドロクロリド（０．１９１ｇ、１．４２８ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、２．１４３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。塩をろ過して除去した。ろ液を濃縮し、ヘキサンで処理して生成物を固形物として得た。これをろ取した（４５０ｍｇ、８４．９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ−−１）。
【０１９７】
５．３．６．９ ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６１）
実施例６０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ−−１）。
【０１９８】
５．３．６．１０ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６２）
メタノール（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（９６ｍｇ、０．５２１ミリモル）の溶液に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１２１ｍｇ、０．５２１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサンで処理して固形物を得た。ろ過により生成物を単離し、ヘキサンで洗浄して生成物（１９３ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３（ｓ，６Ｈ，２ＸＣＨ３）、４．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．９〜７．４（複雑，１３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（ｍ／ｚ）４４８．７８、ＭＦ Ｃ２５Ｈ２３ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ。
【０１９９】
５．３．６．１１ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６３）
節５．３．６．１０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−２（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０２００】
５．３．６．１２ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６４）
節５．３．６．１０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−エチル−２−（ヒドロキシ−メチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋−１）。
【０２０１】
５．３．６．１３ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６５）
節５．３．６．１０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０２０２】
５．３．６．１４ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノールエステル（６６）
節５．３．６．８と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と２−ピリジルエタノールの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋）。
【０２０３】
５．３．６．１５ ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノールエステル（６７）
節５．３．６．８と同様の方法で、標記化合物を、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と２−ピリジルメタノールの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋＋１）。
【０２０４】
５．３．６．１６ ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸２−ピリジルメタノールエステル（６８）
節５．３．６．８と同様の方法で、標記化合物を、ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸と２−ピリジルメタノールの反応により得た。５の生成物を白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｔ，４Ｈ）、７．３（ｔ，４Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）および８．３（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０５】
５．３．７ ヒドロキシキノリン誘導体
５．３．７．１ ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸５−シアノ−キノリン−８−イルエステル（１６）
エタノール（１０ｍＬ）中のビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．２５ｇ）の溶液を、エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−シアノ−８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ）溶液と混合した。混合物を５℃で攪拌した。次いで反応混合物を周囲温度で攪拌し、黄色の固形沈澱物が形成された。反応混合物をさらに２１時間攪拌した。ろ過により生成物を単離し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して２７２ｍｇの錯体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２５１、２４９および１６９（ＥＳＩ−）。
【０２０６】
５．３．７．２ ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１２）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２８７および２８５。
【０２０７】
５．３．７．３ （３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１１）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２３５および２３３（ＥＳＩ−）。
【０２０８】
５．３．７．４ （４−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１５）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（４−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４６（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２３５および２３３（ＥＳＩ−）。
【０２０９】
５．３．７．５ （３−ピリジル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（４９）
エタノール３０ｍＬ中の（３−ピリジル）ビニルボリン酸（１．０４ｇ）とキノリン−８−イル（０．９６１ｇ）の混合物を４０℃で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで処理して所望の錯体を黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（陽イオン）；Ｃ１６Ｈ１３ＢＮ２Ｏ＝２６０．１１
【０２１０】
５．３．７．６ （２−チエニルメチル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（５１）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（２−チエニル）メチルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶で得た。
【０２１１】
５．３．７．７ （３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（５２）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋＋１）。
【０２１２】
５．３．７．８ （３−シアノフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（３７）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−シアノフェニル）ビニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋＋１）。
【０２１３】
５．３．７．９ （２−クロロフェニル）エチニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（５３）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（２−クロロフェニル）エチニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋）および２９２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８，３００ＭＨｚ）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）および３．０４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１４】
５．３．７．１０ ビス（エチニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（５４）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、ビス（エチニル）ボリン酸−ＴＨＦ溶液と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。ビスボリン酸が非常に揮発性であるため後処理工程でＴＨＦをロータリーエバポレーターで蒸発させることなく、（エチニル）ボリン酸を、エチニルマグネシウムブロミドとトリメチルボレートから調製した。錯体生成物を淡黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋）および２０６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．０５（ｄｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）および２．９０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１５】
５．３．７．１１ （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（５５）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を淡黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝−０．２５〜−０．２０（ｍ，１Ｈ）、０．１０〜０．２５（ｍ，３Ｈ）、０．３〜０．４（ｍ，１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）および９．１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１６】
５．３．７．１２ ジビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（７０）
実施例に記載の手順で標記化合物を調製し、化合物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋）および２１０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．７５〜８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，２Ｈ）、５．３６（ｄｄ，２Ｈ）および５．２０（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１７】
５．３．７．１３ （３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７１）
実施例６ａで説明した手順によって、（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸を、３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドと３−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルから調製した。標記錯体生成物を節５．３．７．１で説明した手法によって作製し、黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．１７（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、３，６６（ｓ，３Ｈ）および３．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】
５．３．７．１４ （２−クロロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７２）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（２−クロロフェニル）（ビニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋）および２９４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ）および５．１２（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１９】
５．３．７．１５ （３−フルオロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（７３）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−フルオロフェニル）（ビニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋）および２７８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ）および５．２１（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２０】
５．３．７．１６ （３−クロロフェニル）エチニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７４）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−クロロフェニル）エチニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋）および２９２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，１５ ２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）および３．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２１】
５．３．８ ヒドロキシピコリン酸誘導体
５．３．８．１ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリネートエステル（６９）
ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１４．６ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）中に溶解し、加熱還流させた。３−ヒドロキシピコリン酸（５．８３ｇ）を分割して高温溶液に加えた。分割した３−ヒドロキシピコリン酸の最後の部分を加えた後、反応液を還流下で１５分間攪拌し、次いで室温に冷却した。いくらかのエタノールを除去して反応液を濃縮した。固形物をろ取した。エタノールから１回再結晶化して標記生成物を白色結晶として得た（１３．４ｇ）。ＭＰ＝１６５．０〜１６６．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋＋１）。
【０２２２】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書で具体的に述べた化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、水和物および溶媒和物、ならびに薬剤として許容される担体を含むこれらの化合物のいずれかの組成物の抗ウイルス剤としての使用を含む。
【０２２３】
本発明は、抗ウイルス化合物のいずれか、好ましくは表２〜４にまとめたもののうちの１つまたは複数を治療有効量で前記患者に投与することによって、それに苦しむ患者における細菌による疾患を治療し、および／または感染する恐れのある患者の感染を防止するための方法にも関する。
【０２２４】
好ましい実施形態では、その細菌は、前記ウイルスが、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科からなる群（これらに限定されないが）から選択されるメンバーであるウイルスである。
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ §１１９（ｅ）のもとに、２００４年６月１４日出願の米国仮出願番号第６０／５７９４１９号の利益を請求し、この出願全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、抗ウイルスボリン酸エステル化合物およびその使用、ならびにこれらの化合物およびその薬剤組成物の調製および使用の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬の近代における１つの顕著な特徴は、細菌感染症および真菌感染症に関連した疾病率および死亡率が低下していることである。しかしならが、様々なウイルス感染症に対しては同じような成功に至っていない。
【０００４】
ウイルスは、様々な動物およびヒトの疾患に関与している。これらに限定されないが、ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型およびＣ型（オルトミクソウイルス）、パラインフルエンザウイルス１型〜４型、合胞ウイルス、エプスタインバールウイルス、ライノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、風疹ウイルス、水疱瘡ウイルス、神経皮膚栄養性（ｎｅｕｒｏｄｅｒｍａｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス、天然痘ウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、パポウイルス、狂犬病ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルスおよび重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスを含むこれらの病原体と戦うための様々なアプローチが提案されている。表１に、種々のウイルスとそれに関連するヒトの疾患を示す。
【０００５】
抗ウイルス化合物の開発における１つのアプローチは、感染した宿主細胞における正常ウイルスの代謝と複製を妨げる化合物を特定することである。新規なボリン酸エステル化合物のスクリーニングの間に、我々はこれらの化合物のあるものが細胞培養アッセイ法で抗ウイルス活性を示すことを見出した。
【０００６】
【表１】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ウイルス疾患を治療するために現在用いられている多くの既存の化合物は、抵抗機序を前提としており、作製するのが高価であり、患者を十分に治療していないかまたは不都合な副作用を有している。したがって、ウイルスを死滅させ、ウイルスの複製を阻害し、ウイルスの病原作用を阻止する新規な化合物を引き続き必要としている。
【０００８】
したがって、医学業界において、特に、現在利用できる治療に対して本質的にほとんど反応しないかまたはそれに対して抵抗性のある感染症を治療するための新規なより効果的な抗ウイルス化合物の必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一の態様では、本発明は、抗ウイルスボリン酸エステル化合物を説明する。その化合物はボリン酸誘導体、特にボリン酸錯体であり、抗ウイルス剤として有用なヒドロキシキノリン、ピコリン酸およびイミダゾールの誘導体などの化合物を含む。
【００１０】
本発明の方法において有用な抗ウイルスホウ素化合物は、動物、最も好ましくはヒトにおいてウイルスの病因またはウイルスによる日和見感染を有する疾患、例えば、免疫学的に損なわれているかまたは衰弱した健康状態にある患者などを治療するために、動物、最も好ましくはヒトに投与することができる薬剤組成物としても提供される。好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物において有用な抗ウイルスボリン酸エステル化合物は式１または式２で表される構造を有する。それらは本明細書で開示する置換基を有することが好ましい。
【００１１】
本発明は、抗ウイルス化合物およびその薬剤組成物の調製方法、ならびに前記化合物を治療に用いるための方法も提供する。ウイルス感染症を治療するための化合物および薬剤組成物のキットおよびパッケージ化した実施形態も考慮する。
【００１２】
本発明は、本明細書で開示する化合物を用いて、ウイルス感染症、好ましくは、ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型およびＣ型、パラインフルエンザウイルス１〜４、合胞ウイルス、エプスタインバールウイルス、ライノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、風疹ウイルス、水疱瘡ウイルス、神経皮膚栄養性ウイルス、天然痘ウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウイルス、パポウイルス、狂犬病ウイルス、黄熱病ウイルス、デング熱ウイルス、西ナイルウイルスならびに重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルスを治療するための方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、ウイルスによる感染症を治療および／または予防するための抗ウイルス剤と抗ウイルスホウ素化合物の使用方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法および組成物において有用なボリン酸エステル化合物は、その塩、特に薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物を含む構造式１および構造式２を有する。
【００１５】
【化１】
（式中、Ｂはホウ素であり、Ｏは酸素であり、
Ｒ＊およびＲ＊＊は、それぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、アラルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環から選択され、
ｚは、０または１であり、ｚが１である場合、Ａは、ＣＨ、ＣＲ１０またはＮであり、
Ｄは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４であり、
Ｅは、水素、−ＯＨ、アルコキシ、２−（モルホリニル）エトキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＮＨ２または−ＣＦ３であり、
ｍは、０から２であり、
ｒは、１または２であり、ｒが１である場合、Ｇは、＝Ｏ（二重結合の酸素）であり、ｒが２である場合、各Ｇは、独立に、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−ＣＯＮＨ２から選択され、
Ｊは、ＣＲ１０またはＮであり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および１２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ１〜３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｓ−アリール、アミノ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＯＨからなる群から選択される）
【００１６】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。
【００１７】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）であるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）である。
【００１８】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換されたアルケニルであるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたアルケニルである。その好ましい他の実施形態では、アルケニルは以下の構造を有する任意選択で置換されたビニルである。
【００１９】
【化２】
式中、Ｒ４１、Ｒ４２およびＲ４３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択される。
【００２０】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つが、任意選択で置換されたアルキニルである、あるいはＲ＊およびＲ＊＊が、それぞれ、任意選択で置換されたアルキニルである式１または式２の化合物を用いる。その好ましい他の実施形態では、アルキニルは以下の構造を有する。
【００２１】
【化３】
式中、Ｒ４１は上記定義の通りである。
【００２２】
式１または式２のどちらかの好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つは、任意選択で置換されたアリールであるか、あるいはＲ＊およびＲ＊＊は、それぞれ、任意選択で置換されたアリールである。その好ましい他の実施形態では、アリールは以下の構造を有するフェニルである。
【００２３】
【化４】
式中、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、それぞれ、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、−アルコキシ、−アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルまたはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つが、任意選択で置換されたベンジルである、あるいはＲ＊およびＲ＊＊が、それぞれ、任意選択で置換されたベンジルである式１または式２の化合物を用いる。その好ましい他の実施形態では、ベンジルは以下の構造を有する。
【００２５】
【化５】
式中、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、上記定義の通りである。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が同一であるかまたは異なっており、Ｒ＊およびＲ＊＊の１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、あるいはＲ＊およびＲ＊＊が、それぞれ、任意選択で置換されたヘテロアリールである式Ｉの化合物を用いる。その好ましい他の実施形態では、ヘテロアリールは以下の構造を有する。
【００２７】
【化６】
式中、ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ５０（Ｒ５０＝Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ＯまたはＳであり、
ＸがＯ、ＮまたはＳである場合、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ４１および４２は、上記定義の通りである。
【００２８】
他の態様では、本発明は、以下の構造（式３）
【００２９】
【化７】
を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を有効量で動物に投与することを含む動物のウイルス疾患を治療するための方法を提供する。
式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からなる群から独立に選択される。
Ｒ２３〜Ｒ２８は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ホルミル、カルボキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノからなる群から独立に選択され、上記アルキル−、アリール−およびヘテロアリール含有部分のそれぞれは任意選択で置換されている。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、任意選択で置換されたアリール、または任意選択で置換されたヘテロアリールである。より具体的な実施形態では、Ｒ２１は、任意選択で置換されたアリールである。さらにより具体的な実施形態は、Ｒ２１が、任意選択で置換されたアリール、およびＲ２２が、任意選択で置換されたアリールを提供する。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、任意選択で置換されたフェニルである。より具体的な実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであるものを含む。
【００３１】
後者の実施形態のうち、式３の好ましい化合物は、Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであるものを含む。さらに具体的な化合物は、追加的にＲ２３〜Ｒ２８が水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択されるものを含む。
【００３２】
式３の他の実施形態では、Ｒ２１およびＲ２２は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであり、Ｒ２８は、独立に水素、ハロまたはアミノである。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、Ｒ２３〜Ｒ２８が独立に、水素、ハロ、またはアミノであり、Ｒ２１およびＲ２２が、独立にハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである式３の構造を有する化合物の使用を含む。特に有用な実施形態は、化合物が（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸５，７ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸２−アミノ−８−ヒドロキシキノリンエステルまたは（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルのものである。
【００３４】
他の態様では、本発明は、以下の構造（式４）
【００３５】
【化８】
を有する化合物または薬剤として許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を有効量で動物に投与することを含む動物のウイルス疾患を治療するための方法を提供する。
式中、Ｂは、ホウ素であり、Ｏは、酸素であり、
Ｒ３１およびＲ３２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、スルファモイル、スルホニル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルキルカルバモイルからなる群から選択され、上記部分のそれぞれは任意選択で置換されている。任意選択で、Ｒ３５およびＲ３６は、それらが結合している環原子とともに、任意選択で置換された芳香環を形成する。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態では、式４の化合物はＲ３１およびＲ３２の１つが、任意選択で置換されたアリールであるものを含む。より具体的な実施形態では、式４の化合物は、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたアリールであるものを含む。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルである式４の化合物である。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から独立に選択されるものである。さらにより具体的な実施形態では、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から独立に選択されるものである。その任意選択で置換されたフェニルは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、−アルコキシ、−アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルから選択される部分で置換されたフェニルである
【００３７】
式４の化合物の中では、好ましい化合物は、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはカルボキシからなる群から独立に選択され、その任意選択で置換されたフェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルから選択される部分で置換されたフェニルであるものを含む。より具体的な実施形態では、Ｒ３３〜Ｒ３６の少なくとも１つはヒドロキシまたはアミノ、より具体的にはＲ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素であるものを含む。後者の化合物のうち、より具体的な化合物は、任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるものを含む。
【００３８】
式４で示す構造を有する他のより具体的な化合物は、Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素であり、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、その任意選択で置換されたフェニルがハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであり、そのハロゲンがクロロであるものである。より具体的な化合物は、Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素であり、Ｒ３１とＲ３２の両方が任意選択で置換されたフェニルであり、その任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであり、そのハロゲンがクロロであり、そのアルキルがメチルであるものである。これらの化合物のうち、特に有用なものは、薬剤として許容されるその塩、水和物または溶媒和物を含む（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである。
【００３９】
本発明のさらに他の実施形態では、式４で示す化合物は、Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｒ３３〜Ｒ３６が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびカルボキシからなる群から独立に選択されるものを含む。その任意選択で置換されたフェニルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであり、Ｒ３６はアミノであり、Ｒ３３はヒドロキシであり、Ｒ３４およびＲ３５は水素である。これらの化合物のうち、有用な化合物は任意選択で置換されたフェニルが水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルであるものを含む。より具体的に有用な実施形態はハロゲンがクロロであるものである。これらの化合物のうち、薬剤として許容されるその塩、水和物および溶媒和物を含む化合物（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンが有用な特性を有する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、式３および式４について上記に考察した化合物は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科からなる群から選択されるウイルスに関連するウイルス疾患を治療するために用いられる。
【００４１】
本発明の構造は、合成手順および治療に使用する際の本発明の化合物が関わる溶媒からもたらされる原子を含む構造（式３および式４など）を与える溶媒相互作用も容認される。すなわち、かかる溶媒構造はそれ自体、特に、少なくともいくつかの本発明の化合物中、特にホウ素と窒素原子の間に入り込んで、１つまたは２つの原子によってその化合物の環サイズを増大させることができる。例えば、本発明の構造のホウ素環が、例えばホウ素、窒素、酸素および２つの炭素を含む５つの原子を含む場合、ホウ素と窒素の間に溶媒原子が入り込むと６員環または７員環がもたらされる。一例では、ヒドロキシルおよびアミノ溶媒を使用すると、環ホウ素と窒素原子の間に酸素または窒素を含む構造がもたらされて環のサイズが増大する。かかる構造は、明らかに本発明によるものと考えられる。好ましくは、Ｒ＊＊＊はＨまたはアルキルである。
【００４２】
【化９】
【００４３】
本明細書では、以下の用語は、本出願において別段の指定のない限り、その記述された意味を有する。
【００４４】
本発明では、「アルキル」は１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「低級アルキル」と「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語はどちらも、１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。かかるアルキル基の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが含まれる。
【００４５】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロおよび−ＮＨＳＯ２アルキルから選択される１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００４６】
「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて上記で定義した、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基で置換された低級アルキル基を意味する。
【００４７】
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価のアルキル基を意味する。この用語は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−ｎ−プロピレン、１，４−ｎ−ブチレン、２−メチル−１，４−プロピレン等の基で例示されるものである。
【００４８】
「置換アルキレン」は、置換アルキルについて上記で定義した、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基を有するアリレン基を意味する。
【００４９】
「アルコキシ」、「低級アルコキシ」および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｎｔブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシオキシ、２−ヘキシオキシ、３−ヘキシオキシ、および３−メチルペントキシなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルコキシ基を意味する。
【００５０】
「置換アルコキシ」は−Ｏ−置換アルキルを意味する。
【００５１】
「置換低級アルコキシ」は、置換アルキルについて上記で定義した、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基で置換された−Ｏ−低級アルキル基を意味する。
【００５２】
「アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシで置換されたアルコキシを意味する。
【００５５】
「カルボキシアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００５６】
「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００５７】
本発明では「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つのアルケニル不飽和部を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の例には、例えば、ビニル、アリル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル等が含まれる。
【００５８】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２アルキルから選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するアルケニル基を意味する。ただし、どのヒドロキシルまたはチオール置換もビニル炭素原子上には存在しない。
【００５９】
アルケニルおよび置換アルケニルという用語は、シス異性体およびトランス異性体ならびにその混合物を包含する。
【００６０】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１つのアルキニル不飽和部を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、例えば、アセチレニル、プロパギル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イル等が含まれる。
【００６１】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２アルキルから選択される１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するアルキニル基を意味する。ただし、どのヒドロキシルまたはチオール置換もアセチレンの炭素原子上には存在しない。
【００６２】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００６３】
「置換アミノ」は、Ｒ’およびＲ”が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から独立に選択されるか、またはＲ’およびＲ”とそれに結合している窒素原子が複素環または置換複素環基を形成する−ＮＲ’Ｒ”基を意味する。ただし、Ｒ’とＲ”の双方が水素ではない。
【００６４】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキルを意味する。
【００６５】
「アミノアルキル」は、−アルキレン−ＮＨ２を意味する。
【００６６】
「ジアルキルアミノ」は、Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、各アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６７】
「（アルキルアミノ）アルキル」は、−アルキレン−ＮＨ−アルキルを意味し、各アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６８】
「（ジアルキルアミノ）アルキル」は、−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、各アルキルは、同一であっても異なっていてもよい。
【００６９】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ−アリールを意味し、そのアリールは、以下で定義される。
【００７０】
「アルキルスルホニルアミノ」は、ＮＨ−ＳＯ２アルキルを意味する。
【００７１】
「アリールスルホニルアミノ」は、ＮＨ−ＳＯ２アリールを意味し、そのアリールは、以下で定義される。
【００７２】
「ジアリールアミノ」は、−Ｎ（アリール）（アリール）を意味し、各アルキルは同一であっても異なっていてもよく、アリールは、以下で定義される。
【００７３】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−Ｏ（Ｃ）置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｏ（ＣＯ）置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）複素環および−ＯＣ（Ｏ）置換複素環を意味する。
【００７４】
「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルを意味する。
【００７５】
「アミド」または「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）アミノおよび−Ｃ（Ｏ）置換アミノを意味する。
【００７６】
「アルキルカルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルを意味する。
【００７７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００７８】
「シクロアルキル」、例えば、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの３〜７個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００７９】
「置換シクロアルキル」は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアン、ハロ、ニトロ、ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２アルキル、ケト（Ｃ＝Ｏ）およびチオケト（Ｃ＝Ｓ）から選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８０】
「シクロアルキルオキシ」または「置換シクロアルキルオキシ」という用語は、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−置換シクロアルキルを意味する。
【００８１】
「アリール」は、その中で少なくとも１つが芳香族である単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）または多縮合環を有する芳香族炭素環基（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を意味する。ただし、その結合点は芳香族炭素原子である。
【００８２】
「置換アリール」は、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアン、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルから選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するアリール基を意味する。一の実施形態では、その置換アリール基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシでモノ、ジ、トリ置換されている。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれ、そのそれぞれは、本明細書で定義するように任意選択で置換されている。
【００８３】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールを意味する。
【００８４】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−置換アリールを意味する。
【００８５】
「アリールカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）アリールを意味する。
【００８６】
「アラルキル」は、基−アルキレン−アリール、−アルキレン置換アリール、−置換アルキレン−アリール、および−置換アルキレン−置換アリールを意味する。
【００８７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００８８】
「アルカノイル」または「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を指す。ただし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書の定義通りである。
【００８９】
「アルカノイルアミノ」という用語は、基ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを指し、好ましくは、そのアルカノイルアミノは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【００９０】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１つから４つまでのヘテロ原子を含む５員、６員または７員環からなる１つまたは複数の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル（イソキサゾリル）、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールはチアゾリル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イルおよびピリジルである。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−（または２−）キノリル、１−（または２−）イソキノリル、１−（または２−）テトラヒドロイソキノリル、２−（または３−）フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００９１】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて上記に定義したのと同様に１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」および「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールおよび−Ｏ−置換ヘテロアリールをそれぞれ意味する。
【００９３】
「ヘテロアラルキル」は、基−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン置換ヘテロアリール、−置換アルキレン−ヘテロアリールおよび−置換アルキレン−置換ヘテロアリールを意味する。
【００９４】
「複素環」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」は、環内に１〜１０個の炭素原子、および窒素、イオウもしくは酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環または多縮合環を有する飽和もしくは不飽和の基を意味し、その縮合環系内では、結合点が複素環原子という前提で１個または複数の環はアリールまたはヘテロアリールであってよい。
【００９５】
「置換複素環」は、シクロアルキルについて定義したのと同じ置換基である１〜３個、好ましくは１個の置換基で置換されたヘテロサイクル基を意味する。
【００９６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
【００９７】
「チオール」または「チオ」は、−ＳＨを意味する。
【００９８】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキルを意味する。
【００９９】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【０１００】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールを意味する。
【０１０１】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−置換アリールを意味する。
【０１０２】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
【０１０３】
「シアン」は、−ＣＮを意味する。
【０１０４】
「ホルミル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨＯを意味する。
【０１０５】
「チオホルミル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｈまたは−ＣＨＳを意味する。
【０１０６】
「スルホニル」は、−ＳＯ３Ｈを意味する。
【０１０７】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２アルキルを意味する。
【０１０８】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ２アリールを意味する。
【０１０９】
「ヘテロアリールスルホニル」は、−ＳＯ２ヘテロアリールを意味する。
【０１１０】
「アルキルスルフィニル」は、−ＳＯアルキルを意味する。
【０１１１】
「アリールスルフィニル」は、−ＳＯアリールを意味する。
【０１１２】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、−ＳＯヘテロアリールを意味する。
【０１１３】
「スルファモイル」は、−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１４】
「スルファモイルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１５】
「アルキルスルファモイル」は、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキルを意味する。
【０１１６】
「ジアルキルスルファモイル」は、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）（アルキル）を意味し、各アルキルは同一であっても異なっていてもよい。
【０１１７】
「チオカルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨまたは−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨを意味する。
【０１１８】
「チオカルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｓ）アミノおよび−Ｃ（＝Ｓ）置換アミノを意味する。
【０１１９】
「芳香環」という用語は、任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたヘテロアリール基を指す。
【０１２０】
上記のすべての置換された基において、それら自体に他の置換基を有する置換基を定義する（例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール等）ことによって得られるポリマーは本明細書に含まないことを理解されたい。その場合、かかる置換基の最大個数は３個である。すなわち、上記定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基が、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるように、ある限度に限定されている。本発明では、許容されない置換は考慮していない。
【０１２１】
「リガンド」は、ルイス酸のホウ素中心と配位結合を形成することができ、同時にボリン酸エステル部分として付属している窒素含有芳香族系を意味する。かかるリガンドは当分野の技術者に周知である。例としては以下の構造で示すものである。
【０１２２】
【化１０】
【０１２３】
新規に発見した用途を有する化合物はウイルスの活性の阻害に関わる。
【０１２４】
経口投与のためには、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬剤として許容される担体と一緒にすることによって、化合物を容易に処方することができる。かかる担体は、本発明の化合物が、治療を受ける患者に経口摂取されるように、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として処方することができる。経口使用のための製剤は、固体賦形剤を用いて得ることができ、望むなら適当な助剤を加えた後、得られた混合物を任意選択で粉砕し、顆粒混合物を処理して錠剤を得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調合物および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのフィラーである。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０１２５】
経口で使用できる製剤には、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質の密封カプセル剤が含まれる。押し込み型カプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどのフィラー、でんぷんなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤あるいは任意選択の安定剤と混合して含むことができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液状ポリエチレングリコールなどの適当な液体中に溶解するかまたは懸濁することができる。さらに安定剤を加えることができる。経口投与のためのすべての処方は、かかる投与に適した剤形でなければならない。頬側投与のためには、組成物は、通常の方法で処方した錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【０１２６】
吸入による投与のためには、本発明で用いる化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーで提供する形で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量送達用の弁を備えることによって決めることができる。吸入器で使用するための、例えばゼラチンでできたカプセル剤およびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはでんぷんなどの適当な粉末ベースの粉末ミックスを含めて処方することができる。
【０１２７】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入による腸管外投与のために処方することができる。注入のための処方は、単位剤形、例えば、保存剤を加えたアンプルまたはマルチ用量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方用薬剤を含むことができる。
【０１２８】
腸管外投与用の薬剤処方には、水可溶性の形態での活性化合物の水性液剤が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤を、適当な油性注入懸濁剤として調製することができる。適切な脂肪親和性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステル、トリグリセリドまたはリポソームが含まれる。水性注入懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増大させる物質を含むことができる。懸濁剤は任意選択で、化合物の溶解性を増大させて高濃度の液剤の調合を可能にする適切な安定剤または薬剤も含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば滅菌された発熱物質フリーの水で構成するための粉剤の形態であってよい。化合物は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤の基剤を含む、坐剤または保持浣腸などの直腸用組成物で処方することもできる。
【０１２９】
上記処方に加え、化合物はデボー製剤として処方することもできる。かかる長期に作用する処方は、植込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油状物中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方することができる。
【０１３０】
本発明の疎水性化合物のための薬剤担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは、３％重量／容積のベンジルアルコール、８％重量／容積の非極性界面活性剤ポリソルベート８０および６５％重量／容積のポリエチレングリコール３００を含み、無水エタノールで全容積にした液剤である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％ブドウ糖水溶液でＶＰＤを１：１希釈したものからなる。この共溶媒系は疎水性化合物もよく溶解し、全身投与した場合それ自体低毒性である。もちろん、共溶媒系の割合は、その溶解性と毒性の特性を失わないで、かなり変えることができる。さらに、共溶媒成分の実体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、ポリソルベート８０の代わりに例えば他の低毒性の非極性界面活性剤を用いることができ、ポリエチレングリコールの割合を変えることができ、生体適合性ポリマー例えばポリビニルピロリドンでポリエチレングリコールを置き換えることができ、また他の糖または多糖でブドウ糖を置き換えることができる。
【０１３１】
あるいは、疎水性薬剤化合物のために他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物用の送達媒体または担体のよく知られた例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も用いることができるが、これは通常、毒性がより大きくなるという犠牲をともなう。さらに、化合物を、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達することができる。様々な持続放出材料が確認されており、当分野の技術者によく知られている。その化学的性質に応じて、持続放出カプセル剤は、数週間から１００日間超にわたり化合物を放出することができる。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質や核酸の安定化のための追加のストラテジーを用いることができる。
【０１３２】
薬剤組成物は、適切な固体もしくはゲル相の担体または賦形剤も含むことができる。かかる担体または賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０１３３】
化合物は、薬剤として適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬剤として適合性のある塩は、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３（式中ｒは０〜４である）等を含む多くの酸で生成させることができる。塩は、水性溶媒または対応する遊離塩基の形態である他のプロトン溶媒中でより可溶性の傾向にある。非毒性の薬剤用塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当分野の技術者は広い範囲の非毒性の薬剤として許容される付加塩を理解されよう。
【０１３４】
この化合物の薬剤組成物を処方し、全身、局在または局所での投与を含む様々な手段を介して投与することができる。
【０１３５】
局所投与のためには、化合物は、活性化合物を当技術分野で周知の薬剤として許容される担体と一緒にして容易に処方することができる。かかる担体は、本発明の化合物を、局所塗布するために、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤、クリームおよび軟膏として処方することができる。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【０１３６】
処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見ることができる。投与の様式は、体内の所望の標的部位への送達を最大にするように選択することができる。投与の適切な経路は、例えば、経口、経直腸、経粘膜、経皮または腸内投与を含むことができる。筋肉内、皮下および髄内の注入を含む腸管外送達、ならびに、くも膜下、直接脳室内、静脈内、腹膜内、経鼻または眼内の注入も考慮される。
【０１３７】
あるいは、全身的ではなく局所的に、例えば、特定の組織中に直接、しばしばデポー放出または持続放出処方で化合物を注入することによって、化合物を投与することができる
【０１３８】
使用に適した薬剤組成物には、その本来の目的を達成するのに有効な量で活性成分を含む組成物が含まれる。より具体的には、治療上有効な量とは、治療を受ける対象の現在の症状の進展を阻止するかまたはそれを軽減するのに効果的な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当分野の技術者の能力の範囲内である。
【０１３９】
本発明の方法で使用するどの化合物についても、治療上効果的な用量は、本明細書で開示する細胞培養アッセイからまず推定することができる。例えば、用量は、動物モデルで、細胞培養で測定したＥＣ５０（５０％増大させるのに効果的な用量）、すなわち、細菌性細胞成長の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲を達成するように処方することができる。かかる情報を用いて、ヒトでの有用な用量をより正確に決定することができる。
【０１４０】
しかし、任意の個別患者のための具体的な用量レベルは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排せつの速度、薬物の併用、治療を受ける個々の疾患の重篤度および処方せん医師の判断を含む様々な要素によることを理解されたい。
【０１４１】
ヒト以外の動物への投与については、薬物、または薬物を含む薬剤組成物を、動物の飼料または飲料水に加えることもできる。動物の飼料または飲料水産物を、その食事によって動物が適当な量の薬物を摂取するように、所定用量の薬物と一緒に処方すると好都合である。動物が消費するほぼ直前に薬物を含むプレミックスを飼料または飲料水に加えるのも好都合であろう。
【０１４２】
本発明の抗ウイルス使用のために好ましい化合物はある種の薬理学的特性を含む。かかる特性には、これらに限定されないが、経口での生物学的利用能、低毒性、低い血清タンパク質結合およびインビトロおよびインビボでの望ましい半減期が含まれる。アッセイを、これらの望ましい薬理学的特性を推定するために使用することができる。生物学的利用能を推定するために用いるアッセイには、Ｃａｗ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横断する輸送が含まれる。血清タンパク質結合はアルブミン結合アッセイから推定することができる。かかるアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらの（１９９６、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１〜２７頁）に総説が記載されている。化合物半減期は化合物投薬の頻度に反比例する。インビトロでの化合物の半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎの（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ２６、１１２０〜１１２７頁）に記載のようにしてクロソーム半減期のアッセイにより推定することができる。
【０１４３】
かかる化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（個体群の５０％に対して致死量である用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％に対して治療効果がある用量）を測定するための、細胞培養または実験動物での標準の薬学的手順によって測定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の比で表すことができる。高い治療指数を有する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトにおける使用のための投与量範囲の処方に用いることができる。かかる化合物の投与量は、毒性がほとんどないかまたは毒性がない、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、使用する剤形および用いる投与の経路に応じて、この範囲内で変化させることができる。正確な処方、投与の経路および投与量は、患者の状態を見ている個々の医師によって選択される（例えば、 Ｆｉｎｇｌら、１９７５、ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈ．１、ｐ．１を参照されたい）。
【０１４４】
投薬の量および間隔は、細菌性細胞成長の阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを提供するように個別に調節することができる。全身投与のための通常の患者への投与量は１００〜２０００ｍｇ／日の範囲である。患者身体の表面積の観点から述べると、通常の投与量は５０〜９１０ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。通常の平均血漿レベルは０．１〜１０００Ｍの範囲内に維持しなければならない。局所投与または選択的摂取の場合、化合物の効果的な濃度を血漿濃度と関係づけることはできない。
【０１４５】
本発明は、病原性ウイルスによって引き起こされる動物とヒトの両方の疾患を治療するための組成物と方法に関する。本発明の抗ウイルス化合物は、動物とヒトの両方の疾患を治療するために有用であり、その疾患には、これらに限定されないが、ヒトＡ型肝炎−Ｂ型肝炎、ヒトライノウイルス、黄熱病、ヒト呼吸器コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、水疱瘡ウイルス、エプスタインバール（ＥＢＶ）が含まれる。
【０１４６】
特許および特許出願を含むすべての物品および文献の本出願におけるその開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１４７】
本発明の化合物は新規な部類の抗ウイルス剤を含む。これらの薬剤の影響を受け易い、医学的に重要なウイルス種には、これらに限定されないが、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科のものが含まれる。
【０１４８】
本発明の手順の実施にあたっては、個々の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件等への言及は、もちろん限定するためのものではなく、その考察がなされている個々の文脈において、当分野の技術者が重要であるかまたは価値があると認めるすべての関連材料を含むものと読取るべきであることを理解されたい。例えば、１つの緩衝液系または培地を他のものと置き換えて、まったく同じではなくても、しばしば同じような結果を得ることができる。本明細書で開示した方法および手順の使用において、かかる置き換えが、必要以上の実験をすることなくその目的に最適に働くようにすることができるよう、当分野の技術者は、かかる方法および手法の知識を十分に有していよう。
【実施例】
【０１４９】
本発明を以下の非限定的実施例でより詳細に説明する。これらの方法および実施例は、本発明を本明細書で説明した実施形態に限定するものではなく、他の実施形態および使用が疑いなくそれ自体で当分野の技術者に示唆していることを理解されたい。
【０１５０】
所定のガイドラインおよび手順によって、その抗ウイルス活性について本発明の化合物を評価する。
【０１５１】
５．１ インビトロでの抗ウイルス活性のためのプロトコル
５．１．１ 黄熱病（ＹＦＶ）抗ウイルスアッセイ
黄熱病（ＹＦＶ）抗ウイルスアッセイを、７日間アッセイエンドポイントを可能にするために用いたＨｅＬａ細胞で実施した。ＨｅＬａ細胞をＴ−７５フラスコ中で継代培養した。アッセイの１日前に、細胞をトリプシン処理してペレット化し、カウントして、ウェル当たり１００ｐｌの容積の９６ウェル平底組織培養プレート中の組織培地に１×１０４／ウェルで再懸濁させた。細胞のプレーティングの１日後にウェルを洗浄し、培地を半対数のシリーズで、媒体中で希釈された様々な濃度の試験化合物を含む完全培地（２％血清）で置き換えた。予備滴定した１７Ｄ菌株ＹＦＶウイルスの一定分量を、各実験の直前に冷凍庫（−８０℃）から取り出した。各ウェルに加えたそのウイルスの量で、感染後７日間で細胞が完全に死滅するように、ウイルスを組織培地中に希釈した。
【０１５２】
５．１．２ ＨｅｐＧ２ ２．２．１５抗ウイルス評価アッセイ
ＨＢＶ ａｙｗｌ菌株を産生するＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を、２％ウシ胎仔血清で補充したＤＭＥＭ培地を用いて２．５×１０４／ウェルの密度で、９６ウェルコラーゲンコーティングしたマイクロタイタープレートにプレーティングした。細胞をプレーティングして１日後にウェルを洗浄し、培地を半対数のシリーズで、媒体中で希釈された試験化合物を含む完全培地で置き換えた。
【０１５３】
培地を、正の対照化合物であるラミブジンを最初に加えた３日後に、新規に希釈した化合物を含む新鮮な培地で１回置き換えた。細胞生存率を、Ｖｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、メーカーのプロトコルにしたがってＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で測定した。その混合物を、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア内酵素によって可溶性ホルマザン生成物に新陳代謝させ、細胞数の迅速な定量分析ができるようにする。培地を取り除き、１００μＬの新鮮な培地と１０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ９６で置き換えた。プレートを３７℃で４時間再インキュベートし、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖｍａｘプレートリーダーを用いて、分光光度法で４９０ｎｍおよび６５０ｎｍで読取った。化合物を含まない対照と比較した化合物処理ウェルの細胞生存率パーセントを、対照値に対する各薬物濃度でウイルスの細胞変性作用の低減割合と細胞数をグラフ化する、社内のコンピュータプログラムを用いて計算した。このプログラムは、細胞変性作用を５０％（ＩＣ５０）低減させる薬物の阻害濃度と５０％の細胞を死滅させる毒性濃度（ＴＣ５０）を内挿する。
【０１５４】
５．１．３ ＨＣＹ ＲＮＡレプリコン抗ウイルス評価プロトコル
【０１５５】
【化１１】
安定な発光酵素（ＬＵＣ）レポーターを含む、細胞系ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）、新規なＨＣＹ ＲＮＡレプリコンを用いた。レプリコンの組成を図式的に上記する（Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｎ．、Ｖ．ＬｏｈｍａｎｎおよびＲ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ．２００１、「細胞培養適用性変異によるＣ型肝炎ウイルスＲＮＡレプリコン複製の向上（Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｒｅｐｌｉｃｏｎ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ａｄａｐｔｉｖｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５：４６１４〜４６２４頁を参照）。ＨＣＹ ＲＮＡレプリコンＥＴは、蛍光発光酵素（Ｌｕｃ）、ユビキチン（Ｕｂｉｑ）およびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）融合タンパク質の産生を推進するＨＣＹ（５’）の５’ＮＴＲ（ＩＲＥＳ）を含む。ユビキチン開裂によってＬＵＣおよびＮｅｏ遺伝子が放出される。ＥＭＣＹ ＩＲＥＳエレメント（Ｅ−Ｉ）はＨＣＹ構造タンパク質ＮＳ３−ＮＳ５の翻訳を制御する。ＮＳ３タンパク質はＨＣＹポリタンパク質を開裂させて、ＨＣＹ複製に必要とされる成熟ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂタンパク質を放出する。レプリコンの３’末端にＨＣＹの標準の３’ＮＴＲがある。ＨＣＹ複製の間接的な尺度としてＬＵＣレポーターを用いる。ＬＵＣレポーターの活性はＨＣＹ ＲＮＡレベルに正比例し、正の対照抗ウイルス化合物は、ＬＵＣかまたはＲＮＡのエンドポイントを用いてそれに匹敵するように挙動する。ＬＵＣエンドポイントの使用はＨＣＹ ＲＮＡより安価であり、化合物のライブラリをスクリーニングするための高処理量用途に用いることができる。
【０１５６】
ＨＣＹ ＲＮＡレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、それぞれ５つの半対数濃度で、化合物の効果を試験する。インターフェロンα２ｂを正対照化合物として各試行に含める。ＥＴ系のサブコンフルエント培養を、細胞数の分析（細胞毒性）または抗ウイルス活性のための９６ウェルプレート中にプレーティングし、翌日、薬物を適切なウェルに加える。細胞を７２時間後に処理する。その際、細胞はなおサブコンフルエントの状態である。化合物のＩＣ５０とＩＣ９０値を、ＨＣＹ ＲＮＡレプリコン誘導ＬＵＣ活性として、またはＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲを用いたＨＣＹ ＲＮＡとして評価されたＨＣＹ ＲＮＡレベルから得る。化合物のＴＣ５０とＴＣ９０の値を、ＬＵＣアッセイ法を用いた場合の細胞数と細胞毒性の指標として比色法を用いて算出し、他方、ＴａｑＭａｎ ＲＴＰＣＲを用いて測定したリボソーム（ｒＲＮＡ）レベルを、ＲＮＡをベースとしたアッセイでの細胞数の目安として用いる。化合物のＴＩ５０とＴＩ９０値を、スプレッドシートから計算する。
【０１５７】
５．２ボリン酸錯体
上記手順を用いて以下の表の結果を得た。化合物１０〜８１についての代表的な抗ウイルスデータを表１に、ｍｌ当たりのマイクログラムで示した値を用いてＩＣ５０（５０％阻害濃度）として示す。すなわち、本発明は、一般にボリン酸錯体またはエステルと称され、最も好ましくは二置換のボリン酸から誘導される抗ウイルス化合物を提供する。
【０１５８】
本発明の化合物の合成は複数の様式で行われる。反応スキーム＃１は、中間体ボリン酸の合成、続く所望のボリン酸錯体への転化を示す。Ｒ＊およびＲ＊＊が同一である場合、２当量のアリールマグネシウムハライド（またはアリールリチウム）とトリアルキルボレートの反応、続く酸性加水分解によって所望のボリン酸５が得られる。Ｒ＊およびＲ＊＊が同一でない場合、１当量のアリールマグネシウムハライド（またはアリールリチウム）と適当なアリール（ジアルコキシ）ボラン（４）、ヘテロアリール（ジアルコキシ）ボランまたはアルキル（ジアルコキシ）ボラン（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはプロポキシ部分を含むアルコキシ基）との反応、続く酸性加水分解によって非相称ボリン酸６を良好な収率で得る。適用できる場合、アルキレンエステル（３、Ｔ＝単結合、ＣＨ２、ＣＭｅ２）と適当な有機セリウム、有機リチウム、有機マグネシウムまたは同等の反応物の反応が好都合である。
【０１５９】
スキーム１に示すように、ボリン酸錯体は、前駆体ボリン酸から、適切な溶媒（すなわち、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、エーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラヒドロフラン）中の１当量の所望の複素環リガンドとの反応によって得られる。
【０１６０】
【化１２】
【０１６１】
ある場合には、本発明の化合物は１個または複数の不斉炭素原子を含み、それによって化合物は異なる立体異性の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性な形態であってよい。この場合、単一の鏡像異性体、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成による、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの通常の方法によって実施することができる。
【０１６２】
本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、本明細書で開示した化合物ならびにその薬剤として許容される酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を酸性化して遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬剤として許容される付加塩は、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解させ、塩基化合物から酸付加塩を調製する通常の手順によって、その溶液を酸で処理して調製することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、化合物１３〜１５および８１（表２〜４）のいずれか、およびその変形体を含む。
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
【表４】
【０１６６】
本発明は、化合物のアシル化されたプロドラッグの抗ウイルス使用も包含する。当分野の技術者は、ウイルス感染症の治療のための非毒性薬剤として許容される付加塩およびアシル化プロドラッグ化合物を調製するのに用いることができる様々な合成手法を理解されよう。
【０１６７】
５．３ 合成実施例
５．３．１ 一般的記述
プロトンＮＭＲはＶａｒｉａｎ ＡＳ４００分光計で記録し、化学シフトをテトラメチルシランからのδ（ｐｐｍ）ダウンフィールドとして示した。質量分析はＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＱｕａｔｔｒｏＩＩとＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰ３０００によって測定した。化合物特定番号を括弧内に示し、そのいくつかはスキーム１、表１〜３の番号と対応する。
【０１６８】
５．３．２ エチレングリコールボロネートエステルの生成（３、Ｔ＝単結合）一般的手順
ボロン酸を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦまたは無水ジエチルエーテル（約１０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。エチレングリコール（１モル当量）を反応液に加え、反応液を１〜４時間加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、エチレングリコールエステルが油状物または固形物として残留した。油状物が得られる、またはヘキサン中に溶解した固形物が得られた場合、無水ヘキサンを加え減圧下で除去した。次いで、生成物を高真空に数時間かけた。ヘキサン中に溶解しない固形物が得られた場合、固形物をろ取し、冷ヘキサンで洗浄した。
【０１６９】
５．３．２．１ ３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（３ａ）
３−シアノフェニルボロン酸（１ｇ、６．８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。エチレングリコール（３７９μＬ、４２２ｍｇ、６．８ミリモル）を加え、反応物を４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去して白色固形物を得た。冷ヘキサンを加え、生成物をろ取して白色固形物を得た（１．１８ｇ、定量的収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９２〜８．０１（３Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、４．３５（４Ｈ，ｓ）
【０１７０】
５．３．２．２ チオフェン−３−ボロン酸エチレングリコールエステル（３ｂ）
チオフェン−３−ボロン酸（１ｇ、７．８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。エチレングリコール（４３５μＬ、４８４ｍｇ、７．８ミリモル）を加え、反応物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去して白色固形物を得た。ヘキサンを加えて固形物を溶解し、ロータリーエバポレーターで除去した。生成物を高真空にかけて黄褐色の固形物（１．１７ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ ｐｐｍ ７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．３〜７．４（２Ｈ，ｍ）、４．３５（４Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
５．３．３ ボロン酸エチレングリコールエステルからの非相称ボリン酸（６）の生成。一般的手順Ａ：グリニャールの手法
ボロン酸エチレングリコールエステルを窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。溶液をアセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却するか、または氷水浴中で０℃に冷却した。グリニャール試薬（０．９５〜１．２モル当量）を冷却溶液に滴下した。反応物を室温に加温し、３〜１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ／ｇ）を加え、溶媒を真空下で除去した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×等容積）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製するか、または精製することなく次の工程で用いた。代替の後処理：ボリン酸生成物がアミンまたはピリジンなどの塩基性基を含む場合、室温で３〜１８時間攪拌後、水（２ｍＬ／ｇ）を加え、ｐＨを約８に調整した。生成物をジエチルエーテル、酢酸エチルまたはＴＨＦ中に最大で３回（４０ｍＬ／ｇ）抽出した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製する、または精製することなく次の工程で用いた。
【０１７２】
５．３．３．１ （４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸（６ａ）
４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（５００ｍｇ、２．８９ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ中に溶解した。アセトン／ドライアイス浴中で溶液を−７８℃に冷却し、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中に１Ｍ、２．７４ｍＬ、２．７４ミリモル、０．９５モル当量）を冷却溶液に滴下した。反応物を徐々に室温に加温し、１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応物に加えると濁った外観を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に抽出し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去して粗生成物を油性固形物として得た。これを精製することなく次の工程で用いた。
【０１７３】
５．３．４ 一般的手順Ｂ：（ヘテロ）アリールリチウム手法
臭化（ヘテロ）アリールまたはヨウ化（ヘテロ）アリールを窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２０〜３０ｍＬ／ｇ）中に溶解し、脱ガスした。アセトン−ドライアイス浴中で溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦまたは他の溶媒（１．２〜２．４モル当量）中のｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを冷却溶液に滴下すると、全体的に溶液が濃い黄色に変色した。ボロン酸エチレングリコールエステル（１モル当量）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦまたはジエチルエーテル（２〜１０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。ＴＨＦ中のボロン酸エチレングリコールエステルを冷却アリール−リチウム溶液に滴下すると、全体的に溶液が淡い黄色に変色した。反応物を室温に加温し、１〜１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２〜４ｍＬ／ｇ）を加え、溶媒を真空下で除去した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×等容積）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製するか、または精製することなく次の工程で用いた。代替の後処理：ボリン酸生成物がアミンまたはピリジンなどの塩基性基を含む場合、室温で３〜１８時間攪拌後、水（２ｍＬ／ｇ）を加え、ｐＨを５〜７に調整した。生成物をジエチルエーテル、酢酸エチルまたはＴＨＦ（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×等容積）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーで精製する、または精製することなく次の工程で用いた。
【０１７４】
５．３．４．１ （３−チエニル）（３−クロロフェニル）ボリン酸（６ｂ）
３−クロロ−ブロモベンゼン（４４７μＬ、７２８ｍｇ、３．８ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を脱ガスし、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中に１．７Ｍ、４．４７ｍＬ、７．６ミリモル、２モル当量）を冷却溶液に滴下すると、溶液は濃い黄色に変色した。溶液を−７８℃で攪拌しながら、３−チオフェンボロン酸エチレングリコールエステル（５８６ｍｇ）を無水ジエチルエーテル（１ｍＬ）中に溶解した。次いで、ボロン酸エステル溶液を冷却溶液に滴下すると、淡黄色に変色した。反応物を室温に加温し、１８時間攪拌した。６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）で脱水してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を橙色の油状物として得た。生成物を、シリカゲルと溶離液としてのヘキサン：酢酸エチル５：１を用いてカラムクロマトグラフィーで精製して高純度の生成物を透明な油状物として得た（６１４ｍｇ、７３％）。
【０１７５】
５．３．４．２ （３−クロロフェニル）ビニルボリン酸（６ｃ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとビニルマグネシウムブロミドの反応によって調製した。
【０１７６】
５．３．４．３ （３−フルオロ−５−クロロフェニル）エチニルボリン酸（６ｄ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−フルオロ−５−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとエチニルマグネシウムブロミドの反応によって調製した。
【０１７７】
５．３．４．４ （４−メチル−３−クロロフェニル）（２−チエニルボリン酸（６ｅ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、２−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルと４−メチル−３−クロロフェニルリチウムの反応によって調製した。
【０１７８】
５．３．４．５ （４−シアノフェニル）エチニルボリン酸（６ｆ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとエチニルマグネシウムブロミドの反応によって調製した。
【０１７９】
５．３．４．６ （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸（６ｇ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルとシクロプロピルリチウムの反応によって調製した。
【０１８０】
５．３．４．７ （３−チエニル）メチルボリン酸（６ｈ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルとメチルリチウムの反応によって調製した。
【０１８１】
５．３．４．８ （４−ピリジル）フェニルボリン酸（６ｉ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、フェニルボロン酸エチレングリコールエステルと４−ピリジルリチウムの反応によって調製した。
【０１８２】
５．３．４．９ （３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸（６ｊ）
これを、６ｂで説明した方法と同様の方法で、３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルと２−フルオロフェニルリチウムの反応によって調製した。
【０１８３】
５．３．５ 有機金属とトリアルキルボレートの反応による対称ボリン酸（５）の生成：ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸（５ａ）（手順Ｃ）
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍＬ）中のトリメチルボレート（０．３７ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）を４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（６．７５ｍＬ。エーテル中に１Ｍ溶液）に滴下して処理した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を１００ｍＬのエーテルおよび１５ｍＬの６Ｎ塩酸と攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して淡い黄味がかった固形物を得た。生成物を、シリカゲル（Ｈｅｘ：エーテル＝１：１）を用いてクロマトグラフにかけて４２０ｍｇのボリン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ：５．８４（ｓ，ＯＨ）、７．４６（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７２（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１８４】
５．３．５．１ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｂ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８５】
５．３．５．２ ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｃ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−フルオロ−４−メチルフェニルリチウムとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８６】
５．３．５．３ ビス（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｄ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８７】
５．３．５．４ ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｅ）
５ａと同様の方法で、標記化合物を、３−フルオロ−４−メトキシフェニルリチウムとトリメチルボレートの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１８８】
５．３．６ 有機金属とアルキル（アリール）ジアルコキシボランの反応による非相称ボリン酸（６）の生成。（４−クロロフェニル）メチルボリン酸（６ｋ）（手順Ｄ）
−７８℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（５．５ｍＬ、エーテル中に１Ｍ溶液）に、ジ（イソプロポキシ）メチルボラン（１ｍＬ、０．７８ｇ）をシリンジで滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物に１００ｍＬのエーテルと１５ｍＬの６Ｎ塩酸を滴下して処理し、１時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して１．１ｇの油状物を得た。生成物の１Ｈ ＮＭＲは（４−クロロフェニル）メチルボリン酸と一致していた。
【０１８９】
５．３．６．１ （４−フルオロフェニル）メチルボリン酸（６ｍ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９０】
５．３．６．２ （４−ビフェニル）メチルボリン酸（６ｎ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、４−ビフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９１】
５．３．６．３ （３−クロロ−４−メチルフェニル）メチルボリン酸（６ｏ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メチルフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９２】
５．３．６．４ （３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチルボリン酸（６ｐ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９３】
５．３．６．５ （４−ジメチルアミノフェニル）メチルボリン酸（６ｑ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９４】
５．３．６．６ （３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ビニルボリン酸（６ｒ）
６ｋと同様の方法で、標記化合物を、３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（ブトキシ）ビニルボランの反応により得た。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより得た。
【０１９５】
５．３．６．７ ピリジルビニルボリン酸（６ｓ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（１．６０ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温でイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ）（５．０ｍＬ、１０ミリモル）を加え、混合物を１時間攪拌した。その混合物にビニルボロン酸ジブチルエステル（３．４ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加え、１Ｍ塩酸でｐＨを７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して標記化合物を得た（１．０４ｇ、７８％）。
【０１９６】
５．３．６．８ ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールエステル（６０）
エタノール（１０ｍＬ）中のビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．４ｇ、１．４２８ミリモル）の溶液に、４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールヒドロクロリド（０．１９１ｇ、１．４２８ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、２．１４３ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。塩をろ過して除去した。ろ液を濃縮し、ヘキサンで処理して生成物を固形物として得た。これをろ取した（４５０ｍｇ、８４．９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ−−１）。
【０１９７】
５．３．６．９ ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６１）
実施例６０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ−−１）。
【０１９８】
５．３．６．１０ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６２）
メタノール（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（９６ｍｇ、０．５２１ミリモル）の溶液に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１２１ｍｇ、０．５２１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサンで処理して固形物を得た。ろ過により生成物を単離し、ヘキサンで洗浄して生成物（１９３ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３（ｓ，６Ｈ，２ＸＣＨ３）、４．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．９〜７．４（複雑，１３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（ｍ／ｚ）４４８．７８、ＭＦ Ｃ２５Ｈ２３ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ。
【０１９９】
５．３．６．１１ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６３）
節５．３．６．１０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−２（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０２００】
５．３．６．１２ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６４）
節５．３．６．１０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−エチル−２−（ヒドロキシ−メチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋−１）。
【０２０１】
５．３．６．１３ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６５）
節５．３．６．１０と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリドの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０２０２】
５．３．６．１４ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノールエステル（６６）
節５．３．６．８と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と２−ピリジルエタノールの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋）。
【０２０３】
５．３．６．１５ ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノールエステル（６７）
節５．３．６．８と同様の方法で、標記化合物を、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と２−ピリジルメタノールの反応により得た。生成物を白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋＋１）。
【０２０４】
５．３．６．１６ ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸２−ピリジルメタノールエステル（６８）
節５．３．６．８と同様の方法で、標記化合物を、ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸と２−ピリジルメタノールの反応により得た。５の生成物を白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３（ｓ，２Ｈ）、６．９（ｔ，４Ｈ）、７．３（ｔ，４Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｔ，１Ｈ）および８．３（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２０５】
５．３．７ ヒドロキシキノリン誘導体
５．３．７．１ ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸５−シアノ−キノリン−８−イルエステル（１６）
エタノール（１０ｍＬ）中のビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．２５ｇ）の溶液を、エタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５−シアノ−８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ）溶液と混合した。混合物を５℃で攪拌した。次いで反応混合物を周囲温度で攪拌し、黄色の固形沈澱物が形成された。反応混合物をさらに２１時間攪拌した。ろ過により生成物を単離し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して２７２ｍｇの錯体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２５１、２４９および１６９（ＥＳＩ−）。
【０２０６】
５．３．７．２ ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１２）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２８７および２８５。
【０２０７】
５．３．７．３ （３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１１）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２３５および２３３（ＥＳＩ−）。
【０２０８】
５．３．７．４ （４−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１５）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（４−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４６（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２３５および２３３（ＥＳＩ−）。
【０２０９】
５．３．７．５ （３−ピリジル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（４９）
エタノール３０ｍＬ中の（３−ピリジル）ビニルボリン酸（１．０４ｇ）とキノリン−８−イル（０．９６１ｇ）の混合物を４０℃で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで処理して所望の錯体を黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（陽イオン）；Ｃ１６Ｈ１３ＢＮ２Ｏ＝２６０．１１
【０２１０】
５．３．７．６ （２−チエニルメチル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（５１）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（２−チエニル）メチルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶で得た。
【０２１１】
５．３．７．７ （３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（５２）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋＋１）。
【０２１２】
５．３．７．８ （３−シアノフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（３７）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−シアノフェニル）ビニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋＋１）。
【０２１３】
５．３．７．９ （２−クロロフェニル）エチニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（５３）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（２−クロロフェニル）エチニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋）および２９２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８，３００ＭＨｚ）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）および３．０４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１４】
５．３．７．１０ ビス（エチニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（５４）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、ビス（エチニル）ボリン酸−ＴＨＦ溶液と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。ビスボリン酸が非常に揮発性であるため後処理工程でＴＨＦをロータリーエバポレーターで蒸発させることなく、（エチニル）ボリン酸を、エチニルマグネシウムブロミドとトリメチルボレートから調製した。錯体生成物を淡黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋）および２０６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．０５（ｄｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）および２．９０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１５】
５．３．７．１１ （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（５５）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を淡黄色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝−０．２５〜−０．２０（ｍ，１Ｈ）、０．１０〜０．２５（ｍ，３Ｈ）、０．３〜０．４（ｍ，１Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）および９．１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１６】
５．３．７．１２ ジビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（７０）
実施例に記載の手順で標記化合物を調製し、化合物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋）および２１０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．７５〜８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，２Ｈ）、５．３６（ｄｄ，２Ｈ）および５．２０（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１７】
５．３．７．１３ （３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７１）
実施例６ａで説明した手順によって、（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸を、３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドと３−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルから調製した。標記錯体生成物を節５．３．７．１で説明した手法によって作製し、黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．１７（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、３，６６（ｓ，３Ｈ）および３．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１８】
５．３．７．１４ （２−クロロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７２）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（２−クロロフェニル）（ビニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋）および２９４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄｄ，１Ｈ）および５．１２（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１９】
５．３．７．１５ （３−フルオロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（７３）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−フルオロフェニル）（ビニル）ボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋）および２７８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄｄ，１Ｈ）および５．２１（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２０】
５．３．７．１６ （３−クロロフェニル）エチニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７４）
節５．３．７．１と同様の方法で、標記化合物を、（３−クロロフェニル）エチニルボリン酸と８−ヒドロキシキノリンの反応により得た。生成物を黄色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋）および２９２（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，１５ ２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）および３．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２２１】
５．３．８ ヒドロキシピコリン酸誘導体
５．３．８．１ ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリネートエステル（６９）
ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１４．６ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）中に溶解し、加熱還流させた。３−ヒドロキシピコリン酸（５．８３ｇ）を分割して高温溶液に加えた。分割した３−ヒドロキシピコリン酸の最後の部分を加えた後、反応液を還流下で１５分間攪拌し、次いで室温に冷却した。いくらかのエタノールを除去して反応液を濃縮した。固形物をろ取した。エタノールから１回再結晶化して標記生成物を白色結晶として得た（１３．４ｇ）。ＭＰ＝１６５．０〜１６６．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋＋１）。
【０２２２】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書で具体的に述べた化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、水和物および溶媒和物、ならびに薬剤として許容される担体を含むこれらの化合物のいずれかの組成物の抗ウイルス剤としての使用を含む。
【０２２３】
本発明は、抗ウイルス化合物のいずれか、好ましくは表２〜４にまとめたもののうちの１つまたは複数を治療有効量で前記患者に投与することによって、それに苦しむ患者における細菌による疾患を治療し、および／または感染する恐れのある患者の感染を防止するための方法にも関する。
【０２２４】
好ましい実施形態では、その細菌は、前記ウイルスが、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科からなる群（これらに限定されないが）から選択されるメンバーであるウイルスである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物ならびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物を有効量で動物に投与することを含む、動物のウイルス疾患を治療するための方法。
【化１】
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換された複素環からなる群から独立に選択され、
Ｒ２３〜Ｒ２８は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ホルミル、カルボキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノからなる群から独立に選択され、上記アルキル−、アリール−およびヘテロアリール−含有部分のそれぞれは任意選択で置換されている）
【請求項２】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたアリールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、任意選択で置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、ならびに任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、独立に、水素、ハロまたはアミノである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸２−アミノ−８−ヒドロキシキノリンエステル、または（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
以下の構造を有する化合物ならびに薬剤として許容されるその塩、水和物、および溶媒和物を有効量投与することを含む、動物のウイルス疾患を治療するための方法。
【化２】
（式中、
Ｒ３１およびＲ３２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ハロ、ニトロ、アルキルカルバモイルからなる群から選択され、上記部分のそれぞれは任意選択で置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している環原子とともに任意選択で置換された芳香環を形成している）
【請求項１２】
Ｒ３１およびＲ３２の１つが、任意選択で置換されたアリールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたアリールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３３〜Ｒ３６が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはカルボキシからなる群から独立に選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３３〜Ｒ３６の少なくとも１つが、ヒドロキシまたはアミノである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ハロゲンが、クロロである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルキルが、メチルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの溶媒和物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの水和物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３６がアミノであり、Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４およびＲ３５が水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ハロゲンが、クロロである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの溶媒和物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの水和物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科からなる群から選択されるウイルスに関連している、請求項１または１１に記載の方法。
【請求項１】
以下の構造を有する化合物ならびにその薬剤として許容される塩、水和物および溶媒和物を有効量で動物に投与することを含む、動物のウイルス疾患を治療するための方法。
【化１】
（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールおよび任意選択で置換された複素環からなる群から独立に選択され、
Ｒ２３〜Ｒ２８は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ホルミル、カルボキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノからなる群から独立に選択され、上記アルキル−、アリール−およびヘテロアリール−含有部分のそれぞれは任意選択で置換されている）
【請求項２】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたアリールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、任意選択で置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アミノ、ホルミル、チオホルミル、カルボキシ、カルバモイル、チオカルバモイル、シアノ、ならびに任意選択で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルカルボニルオキシからなる群から独立に選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、独立に、水素、ハロまたはアミノである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２１およびＲ２２が、独立に、ハロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリンエステル、ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸２−アミノ−８−ヒドロキシキノリンエステル、または（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
以下の構造を有する化合物ならびに薬剤として許容されるその塩、水和物、および溶媒和物を有効量投与することを含む、動物のウイルス疾患を治療するための方法。
【化２】
（式中、
Ｒ３１およびＲ３２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、アルキル、アリール、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、スルファモイル、スルホ、シアノ、ハロ、ニトロ、アルキルカルバモイルからなる群から選択され、上記部分のそれぞれは任意選択で置換されており、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している環原子とともに任意選択で置換された芳香環を形成している）
【請求項１２】
Ｒ３１およびＲ３２の１つが、任意選択で置換されたアリールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたアリールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３１とＲ３２の双方が、任意選択で置換されたフェニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３３〜Ｒ３６が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはカルボキシからなる群から独立に選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換アミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３３〜Ｒ３６の少なくとも１つが、ヒドロキシまたはアミノである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４〜Ｒ３６が水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ハロゲンが、クロロである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アルキルが、メチルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの溶媒和物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの水和物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３６がアミノであり、Ｒ３３がヒドロキシであり、Ｒ３４およびＲ３５が水素である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される部分で置換されたフェニルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ハロゲンが、クロロである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの溶媒和物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロフェニル）ボリルオキシ）（６−アミノ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの水和物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ウイルス疾患が、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、レトロウイルス科、ヘルペスウイルス科およびヘパドナウイルス科からなる群から選択されるウイルスに関連している、請求項１または１１に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５０２６９４（Ｐ２００８−５０２６９４Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１６６４８（Ｐ２００７−５１６６４８）
【出願日】平成１７年６月１４日（２００５．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０９７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８５９３２
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５０５４６５８４１）アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１４日（２００５．６．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２０９７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８５９３２
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５０５４６５８４１）アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
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