ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を含む薬物送達システム
本発明は、水溶性ポリマーマトリックスおよびそこに伴う生物活性物質を含む薬物送達システムであって、前記水溶性ポリマーマトリックスが、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含む薬物送達システムに関する。本発明の薬物送達システムは、当該薬物送達システムが水と接触したときに、生物活性物質が容易に放出される利点を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性物質の放出を制御するための薬物送達システムに関する。更に詳しくは、本発明は、ポリオキサゾリン系水溶性ポリマーマトリックスと、前記ポリマーマトリックス内に、例えば、固体分散体の形態で取り込まれた生物活性物質とを含む薬物送達システムに関する。本発明に従う薬物送達システムの例は、経口送達システムおよび経粘膜送達システムを含む。これらの送達システムは、例えば、粉末、錠剤、カプセルまたは粘膜付着性シートの形状を取ることが可能である。
【０００２】
本発明はまた、ここに記載の薬物送達システムの製造方法を提供する。
【発明の背景】
【０００３】
天然または合成ポリマーが、生物活性物質が予め設計された様式でマトリックスから放出されるような方法で賢明に生物活性物質と組み合わされるとき、制御された薬物送達が生じる。生物活性物質の放出は、長期に亘り一定であってもよく、長期に亘り周期的であってもよく、または環境または他の外部的事象により引き起こされてもよい。
【０００４】
薬物送達を通じて制御を提供することは、伝統的な経口または注射用薬物製剤が使用できない場合に非常に重要である。これらは、水溶性薬物の緩慢な放出、疎水性薬物の即時放出、特異的部位に対する薬物の送達、ナノ粒子システムを使用する薬物送達、同じ製剤による２または２以上の薬剤の送達、並びに溶解または分解可能な担体および容易に除去される担体に基づくシステムを必要とする状況を含む。理想的な薬物送達システムは、不活性であり、生体適合性であり、機械的に強固であり、患者にとり苦痛がなく、高い薬物負荷が達成可能であり、偶発的放出の恐れがなく、投与および除去が単純であり、並びに製造および滅菌が容易であるべきである。
【０００５】
制御された薬物製剤おいて成功裏に使用されるために、ポリマー物質は、化学的に不活性であり、浸出性不純物を含まない必要がある。それはまた、望まれない最小の経時変化を有する適切な物理的構造を有し、容易に加工可能である必要がある。現在使用される、または制御された薬物送達のために研究されている幾つかのポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（アクリル酸）；ポリアクリルアミド；ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）；ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（メタクリル酸）を含む。
【０００６】
しかしながら、近年において、主として医学的応用のために設計された更なるポリマーが、制御放出の領域に登場してきた。これらの物質の多くは、生体内で分解されるように設計され、中でも、ポリラクチド（ＰＬＡ）；ポリグリドリド（ＰＧＡ）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）；ポリアンヒドリド；ポリオルトエステルがある。
【０００７】
４０％までの脂溶性薬物候補は、興味深い薬力学的活性を示すにも拘らず、市場に到達することができない。種々の製剤戦略が、親油性薬物の溶解度および溶出率、並びに従って経口バイオアベイラビリティを改善するために調査されている。これらの戦略は、可溶化、界面活性剤の添加、異なる多形／非晶質薬物形態の使用、薬物粒径の減少および錯体形成を含む。
【０００８】
薬物−ポリマー固溶体および固体分散体を含む、脂肪親和性薬物の溶解度および溶出を改善するための非伝統的な技術が大きな注目を得ている。経口バイオアベイラビリティを高めるための固溶体／分散系の薬物応用は、１９６１年に最初に着想された。その後、固溶体／分散系アプローチを使用する５つの商品のみが売り出されている。
【０００９】
異なる水溶性ポリマー賦形剤が固溶体／分散系の担体として使用されている。それらの中でも、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍｗ１５００−２０，０００）は、水中および多くの有機溶媒中のそれらの良好な溶解度、低い融点（６５℃未満）、幾つかの化合物を溶解する能力および化合物湿潤性の改善のために最も一般的に使用される。固溶体／分散系において担体として示唆されている他のポリマー担体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリウレタン、ポロキサマー４０７およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標）、ＢＡＳＦ）を含む。
【００１０】
薬物送達システムおよび歯学製剤におけるポリ（２−オキサゾリン）の使用は従来技術から知られている。
【００１１】
ＷＯ２００９／１５６１８０は、現在出願の優先日以降に公開され、以下を含む組成物を記載する：
式（Ｉ）（ＣＨ２）２ＮＣＯＲＡの繰り返し単位を含み、Ｒ４が式（Ｉ）の繰り返し単位が親水性となるように選択される少なくとも１のコポリマー；および
式（ＩＩ）（ＣＨ２）２ＮＣＯＲＢの繰り返し単位であって、式（ＩＩ）の繰り返し単位が式（Ｉ）の繰り返し単位よりも疎水性となるようにＲＢが選択される式（ＩＩ）（ＣＨ２）２ＮＣＯＲＢの繰り返し単位；並びに
１または１以上の活性物質。
【００１２】
ＷＯ０２／２６１７９は、移植可能なペレット形態としての鎮痛組成物と、前記移植可能なペレットを使用する鎮痛のための方法とを記載し、前記製剤において、１または１以上の麻酔薬を、１または１以上の鎮痛薬およびポリエチレングリコール、タルク（ｔａｒｃｈ）、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）およびその混合物などの賦形剤との組み合わせにおいて含む。当該ペレットは、経口適用を意図しない。ＡＰＩを含む固溶体または固体非晶質懸濁液の製造を紹介するものではない。
【００１３】
ＵＳ６，７３０，３２１は、経口投与に適切な薬物送達システムを記載し、それは、活性剤のパルス放出を容易にする。ポリ（２−オキサゾリン）が製剤において使用されるべき可能な共同賦形剤として言及される。
【００１４】
ＵＳ５，５３６，５０５は、制御放出マトリックスシステムを記載し、それは、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）およびセルロースアセテートの均一混合物並びに水溶性活性成分の均一混合物を含み、１００重量部に等しいポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）とセルロースアセテートの総重量パーセントに基づいて前記セルロースアセテートは９５〜２０重量％の量で存在し、当該ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）は５〜８０重量％の量で存在し、１００重量部に等しいポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、セルロースアセテートおよび活性成分の総重量パーセントに基づいて前記活性成分は０．０１〜４０重量％の量で存在する。それは、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）が当該発明のセルロースアセテートと適合性があり、そこにおいて透明フィルムと１つのガラス転移温度を示差走査熱量測定または動的機械熱測定の何れによっても得ることが可能な状態にある。
【００１５】
ＵＳ４，９９０，３３９は、水溶性皮膚処理用フィルムを記載し、それは以下を含む：（ａ）ポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）−ポリマーを含む構造層；および（ｂ）加圧接着層であって、１０〜７５重量％のポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）−ポリマーと、ヒドロキシ化合物またはカルボン酸化合物を含む１０〜７５重量％の機能性希釈剤；並びに、５〜３５重量％の適合性粘着付与剤。
【００１６】
ＵＳ２００７／０１８３９８７は、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）および過酸化物を含む歯科用ホワイトニング組成物と漂白ゲルを記載する。
【発明の開示】
【００１７】
［発明の概要］
本発明者らは、生物活性物質が高脂溶性、実質的に水不溶性であったとしても、水およびと接触したときに、その中に含まれるこれらの生物活性物質を容易に放出する薬物送達システムを設計した。本発明の薬物送達システムは、更に、それらが、そこに含まれる生物活性物質を分解、特に酸素により誘導される分解から保護する点で効果を提供する。
【００１８】
本発明の薬物送達システムは、水溶性ポリマーマトリックスと、そこに取り込まれた生物活性物質とを含み、前記水溶性ポリマーマトリックスが少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含む。
【００１９】
ポリ（２−オキサゾリン）は、合成ポリマーであり、これは水と接触したときに膨張し、且つ十分な遊離水が利用できるときに完全に溶解する。ポリオキサゾリンが水性環境と同様に非水性環境においても溶解するという事実は、それを制御放出のための薬物送達システムにおいて使用される大部分の合成ポリマーから引き離す。
【００２０】
本発明の薬物送達システムにおけるポリオキサゾリンの使用は、以下の効果を提供する：
・ その水溶解度のために、ポリオキサゾリンはポリオキサゾリン系ポリマーマトリックスに取り込まれた生物活性物質を容易に放出する；
・ ポリオキサゾリンポリマーは、エタノールなどの有機溶媒に容易に溶解するときに加工が容易である。従って、ポリオキサゾリン、生物活性物質および他の賦形剤、例えば、可塑剤などは、例えば、溶媒キャスティングにより薄フィルムを製造するために有機溶媒中に溶解できる；
・ その両親媒性特質および可溶化容量のために、ポリオキサゾリンは、非晶質の生物活性物質の（再）結晶化を効果的に防ぐことが可能である；
・ ポリオキサゾリンポリマーマトリックスは、例えば、酸化および加水分解などから生物活性物質を極めて効果的に保護する；
・ ポリオキサゾリンは、非プロトン性であり、且つ化学的に不活性である（例えば、ユードラジット（Eudragit）Eのジメチルアミノ基がセフロキシム・アキセチル（cefuroxime axetil）と相互作用して、カルボン酸塩形態を生ずるときに、セフロキシム・アキセチルを分解するユードラジットとは異なる）；
・ ポリオキサゾリンポリマーマトリックスは強い粘膜付着性特性を有する。
【００２１】
本発明者らは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリオキサゾリンが、長期の時間に亘り胃の環境に曝された場合であってさえも、極めて安定であるという意外な発見をした。従って、ポリオキサゾリンの経口使用およびその結果としての胃液への暴露は、望まれない潜在的な吸収性ポリマー断片の形成を引き起こすポリオキサゾリンポリマーの加水分解を伴わない。従って、当該ポリマーが消化管を通り輸送される際に、潜在的な有害な分解産物が形成されないために、これらの高分子量ポリオキサゾリンは経口投与のために完全に適切である。高分子量ポリオキサゾリンは更に、錠剤製剤のために適切な小粒子に低温で圧搾できる強固な非晶質フィルムを与えるという効果を提供する。
【００２２】
本発明の１つの側面は、水溶性ポリマーマトリックス；および当該水溶性ポリマーマトリックス中での非晶質の生物活性物質の固体分散体の形態にあるポリマーマトリックス内に取り込まれた生物活性物質を含む薬物送達システムに関し、前記水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも ４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、前記非晶質の生物活性物質は、当該水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも０．５重量％の濃度で固体分媒体中に含まれる。
【００２３】
発明者らは、ポリオキサゾリン、特に、ポリ（２−オキサゾリン）が、安定化された非晶質状態で生物活性物質が取り込まれた固体分散体を製造するために有利に使用できることを見出した。例えば、生物学的に利用可能な脂溶性の生物活性物質を与えるために、これらの生物活性物質を非晶質状態において使用することが有利であることは一般に認められている。しかしながら、非晶質状態は準安定であることから、多くの場合、高エネルギーの非晶質多形を低エネルギーの結晶形への早すぎる変換は、不可能ではなくとも極めて困難である。本発明の固体分散体は、この問題のための改善策を提供する。
【００２４】
本薬物送達システムにおいて使用される固体分散体は、困難を伴わずに製造できる。ポリオキサゾリンは、水に溶解できるのみならず、広い範囲の有機溶媒においても溶解できるために、ポリオキサゾリン系固体分散体は、共通の溶媒中に生物活性物質およびポリオキサゾリンを溶解すること、続く、真空下での蒸発、凍結乾燥または噴霧乾燥による溶媒の除去により適切に製造できる。ポリオキサゾリン固体分散体はまた、生物活性物質とポリオキサゾリンを組み合わせて、前記混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること、および十分に高速で前記ガラス転移温度よりも低い温度にまで前記混合物を冷却することにより製造されてもよい。
【００２５】
本発明のもう１つの側面は、０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末の形態にある薬物送達システムに関し、前記薬物送達システムは、４０〜９９．９９９重量％の水溶性ポリマーマトリックス；および当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス中に取り込まれ、且つ０．００１〜１００重量％の生物活性物質を含む送達媒体を含み、当該水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質が過酸化物ではない。
【００２６】
本発明の更なるもう１つの側面は、粘膜付着性シートの形態にある薬物送達システムに関し、これは、薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックス；水不溶性バッキング材；および当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、当該ポリマーマトリックス内に取り込まれ、少なくとも０．００１重量％の水不溶性生物活性物質とポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸並びにその組み合わせの群から選択される少なくとも５０重量％の薬学的に許容される溶媒とを含む送達媒体を含み、当該水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない。
【００２７】
本発明はまた、ここで定義される通りの薬物送達システムの製造方法を提供する。１つの方法は、溶媒、ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を組み合わせて溶媒中のポリオキサゾリンの溶媒を製造すること、続いて、溶媒を除去することを含む。もう１つの方法は、生物活性物質およびポリオキサゾリンを組み合わせて、その混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること、続いて、非晶質状態にあるポリオキサゾリンおよび生物活性物質が凝固するために十分な高速で混合物を前記ガラス転移温度よりも低い温度に冷却することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
本発明の第１の側面は、水溶性ポリマーマトリックス中の非晶質の生物活性物質の固体分散体を含む薬物送達システムに関し、前記水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、前記非晶質の生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも０．５重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。
【００２９】
ここで使用されるとき、用語「固体分散体」は、少なくとも２つの成分を含む（液体または気体状態の対語として）固体状態にあるシステムをいい、（生物活性物質を含む）少なくとも１つの成分は（水性ポリマーマトリックスを含む）１または１以上の他の成分中に均一に分散される。分散系が、全体に亘り化学的および物理的に均質であり、熱力学的に定義される通りに１相からなるときに、ここで使用されるとき、そのような固体分散体は「固溶体」という。
【００３０】
固溶体に加えて、用語「固体分散体」はまた、化学的または物理的に全体に亘り均一ではない分散系、および１００ｎｍ未満の容積重量平均径を有する極めて小粒子の形態にある（水溶性ポリマーマトリックスを含む）異なる化学的組成の連続的な固体相の全体に亘り均一に分散した（生物活性物質を含む）固体相を含む分散系も含む。
【００３１】
固体物質に関してここにおいて使用されるとき、用語「非晶質」は、固体である物質をいい、そこにおいて分子の位置の長距離に達する配列はない。この配列の欠如が、非晶質固体を結晶性固体から区別する。
【００３２】
ここで使用されるとき用語「ポリオキサゾリン」は、ポリ（Ｎ−アシルアルキレンイミン）をいう。
【００３３】
本薬物送達システムの水溶性ポリマーマトリックスは、非晶質、結晶性であってよく、またはそれは非晶質および結晶性成分の両方を含んでもよい。特に好ましい態様に従うと、水溶性ポリマーマトリックスは非晶質状態にある。
【００３４】
特に好ましい態様に従うと、本薬物送達システムに含まれる固体分散体は固溶体である。固溶体は、それが投与される生物に対して、そこに含まれる生物活性物質が通常容易に生物学的に利用可能であるために好ましい。この効果は、恐らく、胃液などの液体媒質と接触されたときに、前記固溶体が容易に溶液を形成できることにより説明できる。溶出の容易性は、固溶体からの成分の溶出のために必要なエネルギーが結晶質または微晶質の固体相からの成分の溶出に必要なエネルギーよりも低いという事実に少なくとも部分的に寄与する。
【００３５】
固溶体が十分に安定であることを保証するために、固溶体のＴｇが、予想される貯蔵温度よりも少なくとも４０℃高いことを保証することが有利である。従って、固溶体の形態にある本薬物送達システムが少なくとも４５℃、より好ましくは少なくとも５５℃、最も好ましくは少なくとも６０℃のＴｇを有することが好ましい。
【００３６】
ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）は約７０℃のガラス転移温度（Tg）を有する。この比較的高いＴｇのために、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）は、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）と生物活性物質との間にあるＴｇを有する固溶体を製造するために非常に低いＴｇを有する生物活性物質と組み合わせてよく、正確なＴｇは、ポリ（２−エチル−オキサゾリン）に対する生物活性物質の割合に依存する。同じことは、ポリ（２−オキサゾリン）に関しても有効である。このアプローチの利益は、生物活性物質が５０℃以下のＴｇを有する場合に特に高く評価される。更に好ましくは、生物活性物質は４０℃未満、より好ましくは３０℃未満、最も好ましくは２０℃のＴｇを有する。典型的に生物活性物質のＴｇは、少なくとも−３０℃、好ましくは少なくとも−１５℃である。
【００３７】
本薬物送達システムに適切に使用できる比較的低いＴｇを有する生物活性物質の例は、プロポフォール、安息香酸ベンジル、ホメピゾール、カルムスチン、ピロカルピン、エフェドリン、ペルメスリン、フェノキシベンザミン、メントール、トリミプラミン、トリメタジオン、ジエチルカルバマジン、イソフルレン、グアニジン、パラセタモール、ジアゼパム、アルプラゾラム、ニフェジピン、フェロジピン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビレロール、テトラヒドロカンナビバリン（テトラヒドロカンナビバロール）、カンナビクロメン、ビタミン（例えば、レチノール、チアミン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、トコフェロール）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジン）およびその組み合わせを含む。
【００３８】
加えて、融解、冷却およびそれに続く再加熱の後に、比較的低いＴｇを有するガラス状態に変換する活性な薬学的成分もまた適用できる。例は、イトラコナゾールおよび（比較的）低分子量を有する他の周知の非晶質薬物、例えば、塩酸キナプリル（アキュプリル、Accupril（登録商標））、ザフィルカスト（アコレート、Accolate（登録商標））、メシル酸ネルフィナビル（ヴィラセプト、Viracept（登録商標））、ロピナビル（カレトラ、Kaletra（登録商標）、アルビア（Aluvia（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール、Crestor（登録商標））および抗生剤ジンナット（Zinnat（登録商標））／セフチン（Ceftin（登録商標））（セフロキシム・アキセチル）を含む。
【００３９】
特に好ましい態様に従って、本薬物送達システムは、水溶性ポリマーマトリックス中の生物活性物質の固溶体であり、生物活性物質は−３０℃〜３０℃のＴｇを有し、薬物送達デバイス中に水溶性ポリマーマトリックスの０．５〜３０％、より好ましくは０．５〜２０％、最も好ましくは０．５〜１０重量％で含まれる。薬物送達デバイス中の結晶質または微晶質物質の相当量の存在は、例えば、熱分析（DSC）またはＸ線回折分析（XRD）により示される。典型的には、本薬物送達システムにおいて、少なくとも９８重量％の総量の生物活性物質が非晶質状態で存在する。同様に、好ましくは少なくとも９８重量％の総量の水溶性ポリマーマトリックスが非晶質状態にある。
【００４０】
本薬物送達システムのもう１つの態様において、固体分散体は容積重量平均径８０ｎｍ未満、好ましくは５０ｎｍ未満を有するナノ粒子の形態にある非晶質の生物活性物質を含む。極めて小さいサイズのこれらのナノ粒子が、生物活性物質の迅速な溶出を助ける。
【００４１】
本発明に従う固体分散体の使用は、極めて高い負荷の生物活性物質を有する薬物送達システムの製造を可能にするという効果を提供する。好ましくは、非晶質の生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも５重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。更に好ましくは、生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの１０〜１５０重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。最も好ましくは生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの１５〜１２０重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。
【００４２】
本発明に従う薬物送達システムは、特に、経口および経粘膜的投与のために適している。従って、好ましい態様に従うと、薬物送達システムは、粉末、錠剤、カプセルおよび粘膜付着性シートから選択される。
【００４３】
典型的に、薬物送達システムは、固体分散体の５〜１００重量％、好ましくは１０〜１００重量％および最も好ましくは１５〜９０重量％を含む。
【００４４】
特に好ましい態様に従うと、薬物送達システムは粉末である。有利には、粉末は、０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する。粉末の形態にある薬物送達システムは、経口製剤において使用されてよく、例えば、錠剤、カプセルおよび水性（再構成）製剤であってよい。
【００４５】
もう１つの都合のよい態様に従うと、薬物送達システムは粘膜付着性シートであり、粘膜付着性シートは、典型的に、例えば、薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックスのを含む。粘膜付着性シートは、適切に水溶性ではないバッキング材を含んでもよい。水不溶性バッキング材の使用は、生物活性物質の大部分を粘膜の方向に放出することを保証し、粘膜付着性シートのために強剛性を与えてもよい。水不溶性バッキング材は、エチルセルロースで適切に形成されてよい。
【００４６】
水溶性ポリマーマトリックスは、典型的に薬物送達システムの２０〜９９．９９９重量％を示す。水溶性ポリマーマトリックスは、例えば、薬物送達システムが更なる構成要素含む場合、単に少しの一部分を示してもよく、薬物送達システムが粘膜付着性シートである場合には、例えば、バッキング材、または薬物送達システムが液体カプセルである場合には液体充填材であってよい。
【００４７】
本発明の更なる側面は、０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末の形態にある薬物送達システムに関し、前記薬物送達システムは４０〜９９．９９９重量％の水溶性ポリマーマトリックス；および前記水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス内に取り込まれ、０．００１〜１００重量％の生物活性物質を含む送達媒体を含み；当該水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない。
【００４８】
ここで使用されるとき、用語「送達媒体」は、ポリマーマトリックス内の生物活性物質を含む、または生物活性物質からなる物質の不連続の容量体をいう。好ましい態様に従うと、送達媒体は、水溶性ポリマーマトリックスの全体に亘り均一に分散される。
【００４９】
本発明の好ましい態様に従うと、送達媒体は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の薬学的に許容される溶媒を含み、生物活性物質は前記薬学的に許容される溶媒中に溶解される。もう１つの好ましい態様に従うと、送達媒体は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の薬学的に許容されるポリオキサゾリン以外の水溶性賦形剤を含み、生物活性物質は前記賦形剤に取り込まれる。
【００５０】
もう１つの都合のよい態様に従うと、粉状の薬物送達システム中に含まれる送達媒体は、０．００１〜１００重量％、より好ましくは０．１〜１００重量％、および最も好ましくは１〜１００重量％の生物活性物質を含む。
【００５１】
高度に好ましい態様に従うと、本薬物送達システムは、０．５〜２２０μm、より好ましくは１〜２００μmおよび最も好ましくは１０−１００μmの質量重量平均径を有する自由流れの粉末であり、前記粉末は少なくとも４０重量％の水溶性ポリマーマトリックスを含む。この粉末は、例えば、経口投与単位の製造において、または例えば、クリームまたはゲルなどの局所投与のための製剤の製造のために適切に使用されてよい。
【００５２】
従って、本発明は更に、錠剤およびカプセルから選択される経口投与単位を提供し、経口単位投与は、前にここで記載された通りの粉末形態にある薬物送達システムを含む。粉状薬物送達システムが経口投与単位において使用される場合、それは他の薬学的に許容される物質、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティングおよびフレーバーなどと適切に組み合わされる。有利には、経口投与単位は１０〜８０重量％の粉状薬物送達システム、２０〜９０重量％の賦形剤および０〜２０重量％の他の薬学的に許容される成分を含む。
【００５３】
典型的には、本発明に従う経口投与単位は、５〜２５００ｍｇの重量を有する。本発明に従う粉状薬物送達システムは、好ましくは少なくとも５重量％の経口投与単位で示される。より好ましくは、前記薬物送達システムは、経口投与単位の１０〜９０%、更により好ましくは１５〜７５重量％を構成する。
【００５４】
本発明の経口投与単位は、腸溶コーティングにより適切にコーティングされる。腸溶コーティングの適用は、胃環境下でポリオキサゾリンの分解を効果的に防止し、更に、投与単位が腸に到達するまで、生物活性物質の放出を遅延する。
【００５５】
本発明の更にもう１つの側面は、粘膜付着シートの形態にある薬物送達システムに関し、これは、薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックス；水不溶性バッキング材；および前記水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス内に取り込まれ、且つ少なくとも０．００１重量％の水不溶性生物活性物質およびポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸およびその組み合わせの群から選択される少なくとも５０重量％の薬学的に許容される溶媒を含む送達媒体を含み、当該水溶性ポリマーマトリックスが少なくとも３０重量％の少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない。
【００５６】
水不溶性バッキング材の使用は、生物活性物質の大部分が粘膜の方向に放出されることを保証し、且つまた粘膜付着シートのために強剛性を与えてもよい。水不溶性バッキング材は、エチルセルロースから適切に形成されてよい。
【００５７】
好ましい態様に従うと、送達媒体を含む本発明の薬物送達システムは、水溶性ポリマーマトリックスの０．０５〜９０％、最も好ましくは０．５〜８０重量％の濃度で前記送達媒体を含む。
【００５８】
本発明の薬物送達システムは、典型的に、水溶性ポリマーマトリックスの０．００５〜９５％、より好ましくは０．０１〜９０%および最も好ましくは０．１〜８０重量％の濃度で生物活性物質を含む。
【００５９】
本送達システムは、ポリマーマトリックスが水を殆ど含まない、または水を含まない場合に、生物活性物質が、極めて効果的に、例えば、酸化および／または加水分解から保護されるという予想外の効果を提供する。従って、有利な態様において、ポリマーマトリックスは、少なくとも５重量％の水を含む。
【００６０】
更により好ましくは、水溶性ポリマーマトリックスは、１重量％未満の水を含み、最も好ましくは、それは０．５重量％未満の水を含む。
【００６１】
本薬物送達システムの水溶性ポリマーマトリックスは、好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％のポリオキサゾリンを含む。ポリオキサゾリンに加えて、水溶性ポリマーマトリックスは、他の水溶性ポリマー、例えば、水溶性多糖および水溶性タンパク質などを含んでよい。
【００６２】
好ましくは、本発明に従い使用されるポリオキサゾリンは、繰り返し単位が以下の式（Ｉ）で示されるポリマーである：
（ＣＨ２）ｍＮＣＯＲ１
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールから選択され；ｍは２または３である。本発明はまた、ポリオキサゾリンコポリマーの使用を含み、それは、式（Ｉ）により示される２または２以上の異なる繰り返し単位を含む。
【００６３】
好ましくは、式（Ｉ）においてＲ１は、ＨおよびＣ１−２２アルキルから選択され、更により好ましくはＨおよびＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。式（Ｉ）中の整数ｍは好ましくは２と等しい。
【００６４】
好ましい態様に従うと、本発明に従い使用されるポリオキサゾリンは、ポリマー、更により好ましくは２−アルキル−２−オキサゾリンのホモポリマーであり、前記２−アルキル−２−オキサゾリンは２−メチル−２−オキサゾリン、２−エチル−２−オキサゾリン、２−プロピル−２−オキサゾリン、２−ブチル−２−オキサゾリンおよびその組み合わせから選択される。最も好ましくは、ポリオキサゾリンは、２−エチル−オキサゾリンのホモポリマーである。
【００６５】
ここにおいて以前に説明された通り、発明者らは、それらが酸加水分解の影響を受け難いことから、高分子量ポリオキサゾリンが経口薬物送達のために特に適切であることを発見した。特に、少なくとも６０，０００ｇ／ｍｏｌ、更により好ましくは少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌおよび最も好ましくは少なくとも２００，０００のモル質量を有するポリオキサゾリンが使用される場合に、有利な放出特性が本薬物送達システムについて認められる。典型的に、ポリオキサゾリンは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは６００，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。
【００６６】
薬物送達システムにおいて使用される生物活性物質は、薬学的薬物、ビタミンおよびミネラルからなる群より有利に選択される。更により好ましくは、生物活性物質は、心臓脈菅薬、血糖降下薬、催眠鎮静薬、抗癲癇薬、精神薬理学的薬剤、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、抗新生物薬、抗菌剤、抗ヒスタミン薬および充血除去薬から選択される。
【００６７】
本発明の薬物送達システムは、特に、水不溶性生物活性物質の制御放出のために特に適する。水不溶性活性剤の例は、カンナビノイド（ナビロンなど）、ステロイド、免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、ニトログリセリンおよびセロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オダンセトロンを含む。
【００６８】
特に好ましくは態様に従うと、生物活性物質は、カンナビノイドからなる群より選択される。更により好ましくは、生物活性物質は、脂溶性の植物由来または合成カンナビノイドである。最も好ましくは、生物活性物質はドロナビノール（テトラヒドロカンナビノール；ＴＨＣ）である。本薬物送達システムは、例えば、口腔内または舌下投与によるＴＨＣの経粘膜的送達のために有利に使用できる。薬物送達システムは、ポリオキサゾリン系水溶性ポリオキサゾリンが酸化から極めて効果的にＴＨＣを保護するという更なる効果を提供する。
【００６９】
本発明のもう１つの好ましい態様において、水溶性ポリマーマトリックスは、可塑剤の０．１〜２０%、より好ましくは０．３〜１５%および最も好ましくは０．５〜１２重量％のポリマーマトリックスを維持する。可塑剤の使用は、可塑剤として作用する他に、それがポリマーマトリックスの粘着性に影響するという更なる効果を提供する。従って、可塑剤は、本薬物送達システム中に組み込まれて、優れた粘膜付着性特性を与えてもよい。
【００７０】
可塑剤は、好ましくはポリマーマトリックスの全体に亘り均一に分散される。可塑剤は、ポリマーマトリックスの一部分でなく、例えば、送達媒体中の不連続相の一部として薬物送達システム中に含まれる。
【００７１】
本薬物送達システムが送達媒体を含む場合、好ましくは、生物活性物質と可塑剤の両方が送達媒体中に含まれることが好ましい。更により好ましくは、送達媒体は、少なくとも５０重量％、最も好ましくは少なくとも７０重量％の可塑剤を含む。可塑剤はここにおいて以前に記載された好ましい対応に従って生物活性物質のための薬学的に許容される溶媒として適切に使用されてよいことが理解されるであろう。
【００７２】
可塑剤は、ポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸およびその組み合わせの群から有利に選択される。遊離ポリオールとして、またはエステルの形態において適切に使用できるポリオールの例は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびその組み合わせを含む。更により好ましくは、ポリオールまたはポリオールエステルは、グリセロール、グリセロールエステル、ソルビトール、ソルビトールエステルから選択される。最も好ましくは、可塑剤は、グリセロール、グリセロールのエステルおよび単鎖カルボン酸およびその組み合わせから選択される。
【００７３】
好ましくは、前述のポリオールエステルにおいて含まれる単鎖カルボン酸残基は、酢酸、プロパン酸およびブタン酸から選択される。最も好ましくは、可塑剤は、トリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）である。トリアセチンは、脂溶性の生物活性物質のための溶媒として適切に使用できるという効果を提供する。
【００７４】
発明者らは、トリアセチンが薬物送達システムにおいて使用され、湿潤性の皮膚に対する強固な接着性を示すポリマーフィルムを形成することを発見した。トリアセチンは、約１重量％の濃度でこれらのフィルム中に組み込まれたとき、そのようなフィルムは、非接着性であるが、例えば、粘膜などの湿潤表面に対しては強固な接着性を示す。トリアセチンが本薬物送達システムにおいてポリオキサゾリンの約１０〜３０重量％の濃度で使用されるとき、それは室温でゲルを形成する。
【００７５】
最も好ましくは、トリアセチンは、本薬物送達システムにおいて、水溶性ポリマーマトリックスの０．５〜５重量％の濃度で使用される。もう１つの態様に従うと、トリアセチンは、ポリオキサゾリンの０．５〜８重量％の濃度で薬物送達システム中に使用される。
【００７６】
グリセロールおよびグリセロールのモノエステルは、可塑剤として適切に使用されてよい。これらの可塑剤は、親水性生物活性物質のための溶媒として同時に作用してよい。もう１つの好ましい態様に従うと、薬物送達システムは、０．５−１２重量％、更により好ましくは１−８重量％のグリセロール、および親水性生物活性物質、好ましくは加水分解性の親水性生物活性物質を含む。
【００７７】
本発明のもう１つの側面は、ここにおいて以前に定義された通りの薬物送達システムを製造する以下を含む方法に関する；
・ 溶媒、ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を組み合わせて、溶媒中のポリオキサゾリンの溶液を形成すること、前記溶液は分散および／または溶解された生物活性物質を含む；および
・ 溶液から溶媒を除去すること。
【００７８】
特に好ましい態様において、ポリオキサゾリンおよび生物活性物質の両者は、溶媒が除去される前に完全に溶媒に溶解される。
【００７９】
本発明はまた、ここにおいて以前に定義された通りの薬物送達システムの製造のための代替的な方法を提供し、前記方法は、以下を含む：
・ 生物活性物質およびポリオキサゾリンを組み合わせて、その混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること；
・ 前記ガラス転移温度よりも低い温度にまで混合物を冷却すること。
【００８０】
特に好ましい態様に従うと、生物活性物質およびポリオキサゾリンを含む混合物は、非晶質状態にある当該生物活性物質および当該ポリオキサゾリンの両者の凝固のために十分な高速で冷却される。十分に速い冷却速度を使用することにより、何れの液体も非晶質固体にできる（融解法）。分子がより熱力学的に有利な結晶状態に体系化できる速度よりも、冷却速度が速ければ、それにより、非晶質固体が形成されるだろう。エントロピーの結果により（例えば、低い結晶化エネルギー）、遅い速度での冷却によってさえも、多くのポリマーは非晶質固体を作ることが可能である。
【００８１】
ここで以前に言及された可塑剤は、これらがポリオキサゾリンのガラス転移温度を低下するために生物活性物質およびポリオキサゾリンを含む混合物中に都合よく組み込まれる。従って、生物活性物質の熱分解は最小化できる。生物活性物質とポリオキサゾリンを組み合わせて、その混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること、およびそれに続いて、冷却して、例えば、ポリオキサゾリン中の生物活性物質の固溶体などを形成することは、以下の技術の何れか１で適切に達成されてよい：
スピン熱融解；
熱融解顆粒化；
カプセルの融解充填；
マイクロ波（ＵＳ２００６／０５１４２２）；
融解押出し／射出成型。
【００８２】
微量のモノマー、有機溶媒残留物または他の不純物を除去するために、ポリオキサゾリン、本薬物送達デバイスまたは本薬物送達デバイスの中間体を溶媒抽出に供することが有利である。臨界超過または臨界流体近く、または液化ガスでの抽出は、これらの溶媒が量的に容易に除去できるために特に好ましい。二酸化炭素は特に適切な溶媒である。
【００８３】
本発明は、以下の非限定的な例により更に説明される。
【例】
【００８４】
例１
THC (Δ9-テトラヒドロカンナビノール）を用いる３つの異なるフィルム製剤を製造し、安定性データの比較のために４０℃で７日に亘り純粋酸素による調査を行った。
【００８５】
［１］ 第１のフィルム（フィルム１）を、ＷＯ０２／０６４１０９ Ａ２（ＧＷ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔ）、乾燥製剤に基づく１．５重量％を用いる例２に従って製造した。
【００８６】
［２］ 第２のフィルム（フィルム２）を、ゼラチン（１ｇ）、プロピレングリコールアルギン酸塩（０．１ｇ）、ポリビニルアルコール（０．１ｇ）およびグリセロール（０．７５ｍＬ）を熱湯（１０ｍＬ）に溶解することによって製造した。０．１７ｇプルロニック（登録商標）127を含むエタノール中の０．０５ｇＴＨＣの２．５ｍＬ溶液を添加し、その混合物をオーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（乾燥フィルム中のＴＨＣ最終濃度は１．０％であった）。
【００８７】
［３］ 第３のフィルム（フィルム３）を、水を用いずに、アクアゾール（登録商標）２００（２ｇ）、トリアセチン（０．１ｍＬ）および０．０５ｇＴＨＣを１０ｍＬエタノールに溶解することによって製造した。アクアゾール（登録商標）200はインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ・インク（International Specialty Products Inc）により市販されるポリ（２−オキサゾリン）である。清澄な溶液をテフロン（登録商標）皿にキャストし、オーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（乾燥フィルム中のＴＨＣ最終濃度は約２．５％であった）。
【００８８】
３つの全ての製剤を暗所にて４０℃で７日間に亘って純粋酸素ストレスに暴露した。フィルムの形態において、および粉砕フィルムの形態において製剤を試験した。粉砕フィルムは、フィルムを液体窒素中で粉末に粉砕することによって調製された。
【００８９】
ストレス試験前後に、フィルムをエタノールで抽出し、その抽出物をUPLCで分析し、総カンナビノイド濃度、ＴＨＣ濃度およびＣＢＮ（カナビノール）の濃度を測定した。ＴＨＣからの主要酸化生成物はＣＢＮであるので、後者を、酸化に対してＴＨＣを保護するフィルムの能力を評価するために適切に用いることができる。また、他の非ＴＨＣカンナビノイドの濃度の増加は、ＴＨＣ分解を示す。
【００９０】
ＵＰＬＣ分析からの結果を表１に示す。
【表１】
【００９１】
これらの製剤の有効に負荷されるＴＨＣ（２．５重量％）は他の製剤（１．０重量％および１．５重量％）よりも実質的に高いものであったことにも関わらず、ポリ（２−オキサゾリン）アクアゾール（登録商標）（フィルム３）に基づく製剤が、最も高い安定性を有していたことがこれらの結果から明らかである。
【００９２】
驚くべきことに、データは、粉砕フィルムがこの酸素ストレス試験における非粉砕フィルムよりも安定であったことを示す。考えられる説明は、用いられた酸素の非常に低水含有量にあり（６７ｐｐｍ以下）、それは非粉砕フィルムに比べて粉砕フィルムのより効果的な乾燥の結果かもしれない。最終製剤中の水含有量は、ＴＨＣの安定性、より少ない水、より良好なＴＨＣの安定性に関して重大であると思われる。
【００９３】
例２
フィルム２Ａを例１のフィルム３と同様の処方および手順を用いて製造した。加えて、フィルム２Ｂを、トリアセチンがグリセロールにより置き換えられたことを除いて、フィルムＡと等しく作製した。最後に、フィルム２Ｃを、可塑剤を含まないことを除いて、フィルム２Ａおよび２Ｂと等しく作製した。
【００９４】
フィルム２Ａ，２Ｂおよび２Ｃを米国薬局方標準バスケット法に従って１００ＰＲＭでの溶出試験に供した。５００ｍＬの１％ｇ／ｖラウリル硫酸ナトリウムからなる溶出溶媒および２．５ｍｇＴＨＣをそれぞれ含む５つのフィルム試料を１つのバスケット内で一緒に試験し、それにより、溶出溶媒中での十分に高い濃度を達成し、オンラインＵＶ測定を経て溶出速度をした。得られた結果を表２に示す。
【表２】
【００９５】
例３
ＴＨＣ負荷が１０％（フィルム３Ａ）、１５％（フィルム３Ｂ）および２０％（フィルム３Ｃ）にまで増大されたことを除いて、フィルム３Ａ−３Ｃを例１のフィルム３と同じ処方と手順を用いて製造した。フィルムを暗所、４０℃、３ヶ月の貯蔵に供した。製剤を環境湿気でフィルムの形態において試験した。結果を表３に示す。
【表３】
【００９６】
例４
粉砕フィルム４Ａ−４Ｅを、プラズドン（登録商標）K90（フィルム４Ａ）、ソルプラス（登録商標）（フィルム４Ｂ）、ユードラジット（登録商標）100カチオンコポリマー（フィルム４Ｃ）、アクアゾール-200（登録商標）（フィルム４Ｄ）およびアクアゾール-500（登録商標）（フィルム４Ｅ）を処方のために用いることを除いて、例１のフィルム３と同様の手順を用いて製造した。粉砕フィルムを、試料を酸素の最大透過率を得るために１日に１回振盪すること、および酸素を毎日補給することを追加して、例１に記述されるのと同様な加速貯蔵試験に供した。結果を表４に示す。
【表４】
【００９７】
結果は、アクアゾール-200（登録商標）およびアクアゾール-500（登録商標）を用いて製造された固体分散体が、ＴＨＣの他の固体分散体に比べて優れた酸素バリア特性を有することを示す。
【００９８】
例１から４に示されるような安定性および崩壊試験の結果は、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４３７５、ＰＣＴ／ＥＰ０３／５００８７およびＵＳ２００６／０２５７４６３において記述されるものと比べて著しく良好である。
【００９９】
例５
インドメタシンおよびフルコナゾールを含む異なるフィルム製剤を製造した。インドメタシンフィルムをアクアゾール-200（登録商標）またはアクアゾール-500（登録商標）、トリアセチン（１〜１０％）およびインドメタシン（１０〜５０％）をエタノール中に溶解することによって製造した。フルコナゾールフィルムをアクアゾール-200（登録商標）またはアクアゾール-500（登録商標）、グリセロール（１〜１０％）およびフルコナゾール（１０〜５０％）をエタノール中に溶解することによって製造した。清澄な溶液をテフロン（登録商標）皿にキャストし、オーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（フィルムにおける活性薬学的成分の最終濃度（APIの最終濃度）は１０〜５０重量％の範囲であった）。
【０１００】
澄んだ透明フィルム試料を、幾何学的に屈曲した単一カンチレバーに保持された粉末ポケット内に固定した。フィルムのための負荷量は、２０〜２５ｍｇで、粉末（対照としてのＡＰＩ）については約１０ｍｇであった。周期振動ストレスを与え、結果として得られた歪を測定した。変位０．０５ｍｍ、振動数１、１０および３０Ｈｚ。試料を常温から１８０℃まで２℃／分で加熱した。この方法の目的は、試料フィルム内のガラス転移または溶融挙動（ＤＭＡ分析）を測定するためである。
【０１０１】
もし、複合体試料が非晶質状態であるならば、熱容量における低下に相当するガラス転移を受けるであろう。下方転移はグラフにおいて観測され、この吸熱転移は複合体のＴｇを測定するために用いられる。しばしば、ガラス転移はエンタルピー緩和を伴い、そのエンタルピー緩和はガラス転移に重ねられる吸熱信号と考えられる。単一相の存在は、例えば光学的透明度単一ガラス転移温度および散乱法のような幾つかの判定基準によって表され得る。
【０１０２】
全ての試料について、単一ガラス転移が観測された。この転移温度はアクアゾールの分子量により増加した。ＤＭＡの結果は、溶融転移全く見られず、かつ単一Ｔｇが観測されたために、５０％までのインドメタシン負荷および３５％までのフルコナゾール負荷を伴うフィルムが固溶体であることを示す。
【０１０３】
例６
フルコナゾールフィルムをアクアゾール（登録商標）200（３５重量％）、グリセロール（３０重量％）およびフルコナゾール（３５重量％）をエタノール中に溶解することによって製造した。そのように得られた清澄な溶液をキャストし、かつ例５と同様な方法で乾燥した。このフィルムに含まれるフルコナゾールは、グリセロールを殆ど含まない同様なフィルム（例５）に含まれるフルコナゾールに比べて結晶化する、より強い傾向を示した。
【０１０４】
例７
インドメタシンフィルムを、それぞれ等しい量のアクアゾール（登録商標）200（フィルム６Ａ）、アクアゾール（登録商標）500（フィルム６Ｂ）およびソルプラス（登録商標）（フィルム６Ｃ）と共にインドメタシンをエタノール中に溶解することによって製造した。清澄な溶液をテフロン（登録商標）皿にキャストし、そしてオーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（澄んだ透明黄色フィルムにおけるインドメタシン最終濃度は５０重量％であった）。残ったエタノール残渣は８００ｐｐｍ以下であり、薬局方ガイダンスに示される通りの５０００ｐｐｍの制限をはるかに下回った。
【０１０５】
第４のアクアゾール（登録商標）200（フィルム６Ｄ）を、２０重量％カルホート（登録商標）SVの組み込みと同様な方法で製造し、ナノ炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）、懸濁され、キャスティングする直前に５０〜３００ｎｍの範囲内に重量平均径を有する。フィルム６Ａ，６Ｂ，６Ｃおよび６Ｄを米国薬局方標準バスケット法に従って１００ＰＲＭでの溶出試験に供した。溶出溶媒は、リン酸緩衝液ｐＨ７．２（緩衝液Ａ）、酢酸緩衝液ｐＨ４．５（緩衝液Ｂ）および塩化ナトリウム／塩酸ｐＨ１．２緩衝液（緩衝液Ｃ）からなり、全て欧州薬局方第２．９．３章に従った。インドメタシン溶出速度を３２０ｎｍでのＵＶを用いて分析した。
【０１０６】
そのように得られた結果を表５ａ、５ｂおよび５ｃに示す。
【表５】
【０１０７】
例８
異なる分子量のポリオキサリンにおける胃液に対する暴露の影響を試験した。重量平均分子量５，０００、５０，０００、２００，０００および５００，０００を有する１０グラムのポリエチルオキサゾリン（アクアゾール、Aquazol（登録商標））の試料を５００ｍＬの擬似胃液（ｐＨ１．０）および５００ｍＬの擬似腸液（ｐＨ６．８）にそれぞれ溶解した。
【０１０８】
混合物を３７℃で、穏やかに振盪しながらインキュベートした。６時間後、試料を取り上げた。試料（１．５ｍＬ）を５滴の塩酸（１Ｎ）と０．５グラムの塩化ナトリウムで酸性にした。サンプリングおよび試料調製の後、できるだけ早く、１．５ｍＬの一定分量をジエチルエーテル抽出した。ジエチルエーテル最上層をＧＣ分析に供して、ＰＥｔＯｘ−ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）コポリマー誘導体の形成のための直接的な指標であるプロピオン酸の形成を評価した。
【０１０９】
試料調製および続くＧＣ分析手順は、その本来の目的のために有効であった；直線的、再現性、定量化の下限（ＬＬＯＱ）および回収率が、ＩＣＨ−ガイダンスに従い測定されて明らかにされた。ＧＣの設定は以下の通りであった：注入温度２２５℃、検出器温度２５０℃、スプリットライナー（スプリット：１：１０）、流量１．８ｍｌ／ｍｉｎ、温度プログラム：５分間１２５℃で維持；３．６６分において１２５℃〜１８０℃、および12分180℃に維持。セペルコワックス（Supelcowax（登録商標））カラム１０、膜厚０．２５μｍで３０ｍＸ０．３２ｍｍ。
【０１１０】
ｍ／ｍ％における分解が分解試験中に形成されたプロピオン酸の量から算出された。例として：１０ｍｇプロピオン酸は９９／５７×１０＝１７．４ｍｇの分解されたポリ（２−オキサゾリン）に相当する（プロピオン酸の重量平均分子量は57；１つのポリエチルオキサゾリンビルディングブロックの重量平均分子量９９である）。１０ｍｇのプロピオン酸が２０グラムのポリ（２−オキサゾリン）を本来的に含んでいた試料において観察される場合、ｍ／ｍ（%）分解は、［１７．４／１０００］／２０×１００％＝０．０９％として算出される。得られた結果を表６に記載する。
【表６】
【発明の技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性物質の放出を制御するための薬物送達システムに関する。更に詳しくは、本発明は、ポリオキサゾリン系水溶性ポリマーマトリックスと、前記ポリマーマトリックス内に、例えば、固体分散体の形態で取り込まれた生物活性物質とを含む薬物送達システムに関する。本発明に従う薬物送達システムの例は、経口送達システムおよび経粘膜送達システムを含む。これらの送達システムは、例えば、粉末、錠剤、カプセルまたは粘膜付着性シートの形状を取ることが可能である。
【０００２】
本発明はまた、ここに記載の薬物送達システムの製造方法を提供する。
【発明の背景】
【０００３】
天然または合成ポリマーが、生物活性物質が予め設計された様式でマトリックスから放出されるような方法で賢明に生物活性物質と組み合わされるとき、制御された薬物送達が生じる。生物活性物質の放出は、長期に亘り一定であってもよく、長期に亘り周期的であってもよく、または環境または他の外部的事象により引き起こされてもよい。
【０００４】
薬物送達を通じて制御を提供することは、伝統的な経口または注射用薬物製剤が使用できない場合に非常に重要である。これらは、水溶性薬物の緩慢な放出、疎水性薬物の即時放出、特異的部位に対する薬物の送達、ナノ粒子システムを使用する薬物送達、同じ製剤による２または２以上の薬剤の送達、並びに溶解または分解可能な担体および容易に除去される担体に基づくシステムを必要とする状況を含む。理想的な薬物送達システムは、不活性であり、生体適合性であり、機械的に強固であり、患者にとり苦痛がなく、高い薬物負荷が達成可能であり、偶発的放出の恐れがなく、投与および除去が単純であり、並びに製造および滅菌が容易であるべきである。
【０００５】
制御された薬物製剤おいて成功裏に使用されるために、ポリマー物質は、化学的に不活性であり、浸出性不純物を含まない必要がある。それはまた、望まれない最小の経時変化を有する適切な物理的構造を有し、容易に加工可能である必要がある。現在使用される、または制御された薬物送達のために研究されている幾つかのポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（メチルメタクリレート）；ポリ（ビニルアルコール）；ポリ（アクリル酸）；ポリアクリルアミド；ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）；ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（メタクリル酸）を含む。
【０００６】
しかしながら、近年において、主として医学的応用のために設計された更なるポリマーが、制御放出の領域に登場してきた。これらの物質の多くは、生体内で分解されるように設計され、中でも、ポリラクチド（ＰＬＡ）；ポリグリドリド（ＰＧＡ）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）；ポリアンヒドリド；ポリオルトエステルがある。
【０００７】
４０％までの脂溶性薬物候補は、興味深い薬力学的活性を示すにも拘らず、市場に到達することができない。種々の製剤戦略が、親油性薬物の溶解度および溶出率、並びに従って経口バイオアベイラビリティを改善するために調査されている。これらの戦略は、可溶化、界面活性剤の添加、異なる多形／非晶質薬物形態の使用、薬物粒径の減少および錯体形成を含む。
【０００８】
薬物−ポリマー固溶体および固体分散体を含む、脂肪親和性薬物の溶解度および溶出を改善するための非伝統的な技術が大きな注目を得ている。経口バイオアベイラビリティを高めるための固溶体／分散系の薬物応用は、１９６１年に最初に着想された。その後、固溶体／分散系アプローチを使用する５つの商品のみが売り出されている。
【０００９】
異なる水溶性ポリマー賦形剤が固溶体／分散系の担体として使用されている。それらの中でも、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍｗ１５００−２０，０００）は、水中および多くの有機溶媒中のそれらの良好な溶解度、低い融点（６５℃未満）、幾つかの化合物を溶解する能力および化合物湿潤性の改善のために最も一般的に使用される。固溶体／分散系において担体として示唆されている他のポリマー担体は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドンポリビニルアセテートコポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリウレタン、ポロキサマー４０７およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標）、ＢＡＳＦ）を含む。
【００１０】
薬物送達システムおよび歯学製剤におけるポリ（２−オキサゾリン）の使用は従来技術から知られている。
【００１１】
ＷＯ２００９／１５６１８０は、現在出願の優先日以降に公開され、以下を含む組成物を記載する：
式（Ｉ）（ＣＨ２）２ＮＣＯＲＡの繰り返し単位を含み、Ｒ４が式（Ｉ）の繰り返し単位が親水性となるように選択される少なくとも１のコポリマー；および
式（ＩＩ）（ＣＨ２）２ＮＣＯＲＢの繰り返し単位であって、式（ＩＩ）の繰り返し単位が式（Ｉ）の繰り返し単位よりも疎水性となるようにＲＢが選択される式（ＩＩ）（ＣＨ２）２ＮＣＯＲＢの繰り返し単位；並びに
１または１以上の活性物質。
【００１２】
ＷＯ０２／２６１７９は、移植可能なペレット形態としての鎮痛組成物と、前記移植可能なペレットを使用する鎮痛のための方法とを記載し、前記製剤において、１または１以上の麻酔薬を、１または１以上の鎮痛薬およびポリエチレングリコール、タルク（ｔａｒｃｈ）、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）およびその混合物などの賦形剤との組み合わせにおいて含む。当該ペレットは、経口適用を意図しない。ＡＰＩを含む固溶体または固体非晶質懸濁液の製造を紹介するものではない。
【００１３】
ＵＳ６，７３０，３２１は、経口投与に適切な薬物送達システムを記載し、それは、活性剤のパルス放出を容易にする。ポリ（２−オキサゾリン）が製剤において使用されるべき可能な共同賦形剤として言及される。
【００１４】
ＵＳ５，５３６，５０５は、制御放出マトリックスシステムを記載し、それは、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）およびセルロースアセテートの均一混合物並びに水溶性活性成分の均一混合物を含み、１００重量部に等しいポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）とセルロースアセテートの総重量パーセントに基づいて前記セルロースアセテートは９５〜２０重量％の量で存在し、当該ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）は５〜８０重量％の量で存在し、１００重量部に等しいポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、セルロースアセテートおよび活性成分の総重量パーセントに基づいて前記活性成分は０．０１〜４０重量％の量で存在する。それは、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）が当該発明のセルロースアセテートと適合性があり、そこにおいて透明フィルムと１つのガラス転移温度を示差走査熱量測定または動的機械熱測定の何れによっても得ることが可能な状態にある。
【００１５】
ＵＳ４，９９０，３３９は、水溶性皮膚処理用フィルムを記載し、それは以下を含む：（ａ）ポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）−ポリマーを含む構造層；および（ｂ）加圧接着層であって、１０〜７５重量％のポリ（２−アルキル−２−オキサゾリン）−ポリマーと、ヒドロキシ化合物またはカルボン酸化合物を含む１０〜７５重量％の機能性希釈剤；並びに、５〜３５重量％の適合性粘着付与剤。
【００１６】
ＵＳ２００７／０１８３９８７は、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）および過酸化物を含む歯科用ホワイトニング組成物と漂白ゲルを記載する。
【発明の開示】
【００１７】
［発明の概要］
本発明者らは、生物活性物質が高脂溶性、実質的に水不溶性であったとしても、水およびと接触したときに、その中に含まれるこれらの生物活性物質を容易に放出する薬物送達システムを設計した。本発明の薬物送達システムは、更に、それらが、そこに含まれる生物活性物質を分解、特に酸素により誘導される分解から保護する点で効果を提供する。
【００１８】
本発明の薬物送達システムは、水溶性ポリマーマトリックスと、そこに取り込まれた生物活性物質とを含み、前記水溶性ポリマーマトリックスが少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含む。
【００１９】
ポリ（２−オキサゾリン）は、合成ポリマーであり、これは水と接触したときに膨張し、且つ十分な遊離水が利用できるときに完全に溶解する。ポリオキサゾリンが水性環境と同様に非水性環境においても溶解するという事実は、それを制御放出のための薬物送達システムにおいて使用される大部分の合成ポリマーから引き離す。
【００２０】
本発明の薬物送達システムにおけるポリオキサゾリンの使用は、以下の効果を提供する：
・ その水溶解度のために、ポリオキサゾリンはポリオキサゾリン系ポリマーマトリックスに取り込まれた生物活性物質を容易に放出する；
・ ポリオキサゾリンポリマーは、エタノールなどの有機溶媒に容易に溶解するときに加工が容易である。従って、ポリオキサゾリン、生物活性物質および他の賦形剤、例えば、可塑剤などは、例えば、溶媒キャスティングにより薄フィルムを製造するために有機溶媒中に溶解できる；
・ その両親媒性特質および可溶化容量のために、ポリオキサゾリンは、非晶質の生物活性物質の（再）結晶化を効果的に防ぐことが可能である；
・ ポリオキサゾリンポリマーマトリックスは、例えば、酸化および加水分解などから生物活性物質を極めて効果的に保護する；
・ ポリオキサゾリンは、非プロトン性であり、且つ化学的に不活性である（例えば、ユードラジット（Eudragit）Eのジメチルアミノ基がセフロキシム・アキセチル（cefuroxime axetil）と相互作用して、カルボン酸塩形態を生ずるときに、セフロキシム・アキセチルを分解するユードラジットとは異なる）；
・ ポリオキサゾリンポリマーマトリックスは強い粘膜付着性特性を有する。
【００２１】
本発明者らは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリオキサゾリンが、長期の時間に亘り胃の環境に曝された場合であってさえも、極めて安定であるという意外な発見をした。従って、ポリオキサゾリンの経口使用およびその結果としての胃液への暴露は、望まれない潜在的な吸収性ポリマー断片の形成を引き起こすポリオキサゾリンポリマーの加水分解を伴わない。従って、当該ポリマーが消化管を通り輸送される際に、潜在的な有害な分解産物が形成されないために、これらの高分子量ポリオキサゾリンは経口投与のために完全に適切である。高分子量ポリオキサゾリンは更に、錠剤製剤のために適切な小粒子に低温で圧搾できる強固な非晶質フィルムを与えるという効果を提供する。
【００２２】
本発明の１つの側面は、水溶性ポリマーマトリックス；および当該水溶性ポリマーマトリックス中での非晶質の生物活性物質の固体分散体の形態にあるポリマーマトリックス内に取り込まれた生物活性物質を含む薬物送達システムに関し、前記水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも ４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、前記非晶質の生物活性物質は、当該水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも０．５重量％の濃度で固体分媒体中に含まれる。
【００２３】
発明者らは、ポリオキサゾリン、特に、ポリ（２−オキサゾリン）が、安定化された非晶質状態で生物活性物質が取り込まれた固体分散体を製造するために有利に使用できることを見出した。例えば、生物学的に利用可能な脂溶性の生物活性物質を与えるために、これらの生物活性物質を非晶質状態において使用することが有利であることは一般に認められている。しかしながら、非晶質状態は準安定であることから、多くの場合、高エネルギーの非晶質多形を低エネルギーの結晶形への早すぎる変換は、不可能ではなくとも極めて困難である。本発明の固体分散体は、この問題のための改善策を提供する。
【００２４】
本薬物送達システムにおいて使用される固体分散体は、困難を伴わずに製造できる。ポリオキサゾリンは、水に溶解できるのみならず、広い範囲の有機溶媒においても溶解できるために、ポリオキサゾリン系固体分散体は、共通の溶媒中に生物活性物質およびポリオキサゾリンを溶解すること、続く、真空下での蒸発、凍結乾燥または噴霧乾燥による溶媒の除去により適切に製造できる。ポリオキサゾリン固体分散体はまた、生物活性物質とポリオキサゾリンを組み合わせて、前記混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること、および十分に高速で前記ガラス転移温度よりも低い温度にまで前記混合物を冷却することにより製造されてもよい。
【００２５】
本発明のもう１つの側面は、０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末の形態にある薬物送達システムに関し、前記薬物送達システムは、４０〜９９．９９９重量％の水溶性ポリマーマトリックス；および当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス中に取り込まれ、且つ０．００１〜１００重量％の生物活性物質を含む送達媒体を含み、当該水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質が過酸化物ではない。
【００２６】
本発明の更なるもう１つの側面は、粘膜付着性シートの形態にある薬物送達システムに関し、これは、薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックス；水不溶性バッキング材；および当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、当該ポリマーマトリックス内に取り込まれ、少なくとも０．００１重量％の水不溶性生物活性物質とポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸並びにその組み合わせの群から選択される少なくとも５０重量％の薬学的に許容される溶媒とを含む送達媒体を含み、当該水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない。
【００２７】
本発明はまた、ここで定義される通りの薬物送達システムの製造方法を提供する。１つの方法は、溶媒、ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を組み合わせて溶媒中のポリオキサゾリンの溶媒を製造すること、続いて、溶媒を除去することを含む。もう１つの方法は、生物活性物質およびポリオキサゾリンを組み合わせて、その混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること、続いて、非晶質状態にあるポリオキサゾリンおよび生物活性物質が凝固するために十分な高速で混合物を前記ガラス転移温度よりも低い温度に冷却することを含む。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
本発明の第１の側面は、水溶性ポリマーマトリックス中の非晶質の生物活性物質の固体分散体を含む薬物送達システムに関し、前記水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、前記非晶質の生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも０．５重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。
【００２９】
ここで使用されるとき、用語「固体分散体」は、少なくとも２つの成分を含む（液体または気体状態の対語として）固体状態にあるシステムをいい、（生物活性物質を含む）少なくとも１つの成分は（水性ポリマーマトリックスを含む）１または１以上の他の成分中に均一に分散される。分散系が、全体に亘り化学的および物理的に均質であり、熱力学的に定義される通りに１相からなるときに、ここで使用されるとき、そのような固体分散体は「固溶体」という。
【００３０】
固溶体に加えて、用語「固体分散体」はまた、化学的または物理的に全体に亘り均一ではない分散系、および１００ｎｍ未満の容積重量平均径を有する極めて小粒子の形態にある（水溶性ポリマーマトリックスを含む）異なる化学的組成の連続的な固体相の全体に亘り均一に分散した（生物活性物質を含む）固体相を含む分散系も含む。
【００３１】
固体物質に関してここにおいて使用されるとき、用語「非晶質」は、固体である物質をいい、そこにおいて分子の位置の長距離に達する配列はない。この配列の欠如が、非晶質固体を結晶性固体から区別する。
【００３２】
ここで使用されるとき用語「ポリオキサゾリン」は、ポリ（Ｎ−アシルアルキレンイミン）をいう。
【００３３】
本薬物送達システムの水溶性ポリマーマトリックスは、非晶質、結晶性であってよく、またはそれは非晶質および結晶性成分の両方を含んでもよい。特に好ましい態様に従うと、水溶性ポリマーマトリックスは非晶質状態にある。
【００３４】
特に好ましい態様に従うと、本薬物送達システムに含まれる固体分散体は固溶体である。固溶体は、それが投与される生物に対して、そこに含まれる生物活性物質が通常容易に生物学的に利用可能であるために好ましい。この効果は、恐らく、胃液などの液体媒質と接触されたときに、前記固溶体が容易に溶液を形成できることにより説明できる。溶出の容易性は、固溶体からの成分の溶出のために必要なエネルギーが結晶質または微晶質の固体相からの成分の溶出に必要なエネルギーよりも低いという事実に少なくとも部分的に寄与する。
【００３５】
固溶体が十分に安定であることを保証するために、固溶体のＴｇが、予想される貯蔵温度よりも少なくとも４０℃高いことを保証することが有利である。従って、固溶体の形態にある本薬物送達システムが少なくとも４５℃、より好ましくは少なくとも５５℃、最も好ましくは少なくとも６０℃のＴｇを有することが好ましい。
【００３６】
ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）は約７０℃のガラス転移温度（Tg）を有する。この比較的高いＴｇのために、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）は、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）と生物活性物質との間にあるＴｇを有する固溶体を製造するために非常に低いＴｇを有する生物活性物質と組み合わせてよく、正確なＴｇは、ポリ（２−エチル−オキサゾリン）に対する生物活性物質の割合に依存する。同じことは、ポリ（２−オキサゾリン）に関しても有効である。このアプローチの利益は、生物活性物質が５０℃以下のＴｇを有する場合に特に高く評価される。更に好ましくは、生物活性物質は４０℃未満、より好ましくは３０℃未満、最も好ましくは２０℃のＴｇを有する。典型的に生物活性物質のＴｇは、少なくとも−３０℃、好ましくは少なくとも−１５℃である。
【００３７】
本薬物送達システムに適切に使用できる比較的低いＴｇを有する生物活性物質の例は、プロポフォール、安息香酸ベンジル、ホメピゾール、カルムスチン、ピロカルピン、エフェドリン、ペルメスリン、フェノキシベンザミン、メントール、トリミプラミン、トリメタジオン、ジエチルカルバマジン、イソフルレン、グアニジン、パラセタモール、ジアゼパム、アルプラゾラム、ニフェジピン、フェロジピン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビレロール、テトラヒドロカンナビバリン（テトラヒドロカンナビバロール）、カンナビクロメン、ビタミン（例えば、レチノール、チアミン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、トコフェロール）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−ヒスチジン）およびその組み合わせを含む。
【００３８】
加えて、融解、冷却およびそれに続く再加熱の後に、比較的低いＴｇを有するガラス状態に変換する活性な薬学的成分もまた適用できる。例は、イトラコナゾールおよび（比較的）低分子量を有する他の周知の非晶質薬物、例えば、塩酸キナプリル（アキュプリル、Accupril（登録商標））、ザフィルカスト（アコレート、Accolate（登録商標））、メシル酸ネルフィナビル（ヴィラセプト、Viracept（登録商標））、ロピナビル（カレトラ、Kaletra（登録商標）、アルビア（Aluvia（登録商標））、ロスバスタチン（クレストール、Crestor（登録商標））および抗生剤ジンナット（Zinnat（登録商標））／セフチン（Ceftin（登録商標））（セフロキシム・アキセチル）を含む。
【００３９】
特に好ましい態様に従って、本薬物送達システムは、水溶性ポリマーマトリックス中の生物活性物質の固溶体であり、生物活性物質は−３０℃〜３０℃のＴｇを有し、薬物送達デバイス中に水溶性ポリマーマトリックスの０．５〜３０％、より好ましくは０．５〜２０％、最も好ましくは０．５〜１０重量％で含まれる。薬物送達デバイス中の結晶質または微晶質物質の相当量の存在は、例えば、熱分析（DSC）またはＸ線回折分析（XRD）により示される。典型的には、本薬物送達システムにおいて、少なくとも９８重量％の総量の生物活性物質が非晶質状態で存在する。同様に、好ましくは少なくとも９８重量％の総量の水溶性ポリマーマトリックスが非晶質状態にある。
【００４０】
本薬物送達システムのもう１つの態様において、固体分散体は容積重量平均径８０ｎｍ未満、好ましくは５０ｎｍ未満を有するナノ粒子の形態にある非晶質の生物活性物質を含む。極めて小さいサイズのこれらのナノ粒子が、生物活性物質の迅速な溶出を助ける。
【００４１】
本発明に従う固体分散体の使用は、極めて高い負荷の生物活性物質を有する薬物送達システムの製造を可能にするという効果を提供する。好ましくは、非晶質の生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも５重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。更に好ましくは、生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの１０〜１５０重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。最も好ましくは生物活性物質は、水溶性ポリマーマトリックスの１５〜１２０重量％の濃度で固体分散体中に含まれる。
【００４２】
本発明に従う薬物送達システムは、特に、経口および経粘膜的投与のために適している。従って、好ましい態様に従うと、薬物送達システムは、粉末、錠剤、カプセルおよび粘膜付着性シートから選択される。
【００４３】
典型的に、薬物送達システムは、固体分散体の５〜１００重量％、好ましくは１０〜１００重量％および最も好ましくは１５〜９０重量％を含む。
【００４４】
特に好ましい態様に従うと、薬物送達システムは粉末である。有利には、粉末は、０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する。粉末の形態にある薬物送達システムは、経口製剤において使用されてよく、例えば、錠剤、カプセルおよび水性（再構成）製剤であってよい。
【００４５】
もう１つの都合のよい態様に従うと、薬物送達システムは粘膜付着性シートであり、粘膜付着性シートは、典型的に、例えば、薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックスのを含む。粘膜付着性シートは、適切に水溶性ではないバッキング材を含んでもよい。水不溶性バッキング材の使用は、生物活性物質の大部分を粘膜の方向に放出することを保証し、粘膜付着性シートのために強剛性を与えてもよい。水不溶性バッキング材は、エチルセルロースで適切に形成されてよい。
【００４６】
水溶性ポリマーマトリックスは、典型的に薬物送達システムの２０〜９９．９９９重量％を示す。水溶性ポリマーマトリックスは、例えば、薬物送達システムが更なる構成要素含む場合、単に少しの一部分を示してもよく、薬物送達システムが粘膜付着性シートである場合には、例えば、バッキング材、または薬物送達システムが液体カプセルである場合には液体充填材であってよい。
【００４７】
本発明の更なる側面は、０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末の形態にある薬物送達システムに関し、前記薬物送達システムは４０〜９９．９９９重量％の水溶性ポリマーマトリックス；および前記水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス内に取り込まれ、０．００１〜１００重量％の生物活性物質を含む送達媒体を含み；当該水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない。
【００４８】
ここで使用されるとき、用語「送達媒体」は、ポリマーマトリックス内の生物活性物質を含む、または生物活性物質からなる物質の不連続の容量体をいう。好ましい態様に従うと、送達媒体は、水溶性ポリマーマトリックスの全体に亘り均一に分散される。
【００４９】
本発明の好ましい態様に従うと、送達媒体は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の薬学的に許容される溶媒を含み、生物活性物質は前記薬学的に許容される溶媒中に溶解される。もう１つの好ましい態様に従うと、送達媒体は、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の薬学的に許容されるポリオキサゾリン以外の水溶性賦形剤を含み、生物活性物質は前記賦形剤に取り込まれる。
【００５０】
もう１つの都合のよい態様に従うと、粉状の薬物送達システム中に含まれる送達媒体は、０．００１〜１００重量％、より好ましくは０．１〜１００重量％、および最も好ましくは１〜１００重量％の生物活性物質を含む。
【００５１】
高度に好ましい態様に従うと、本薬物送達システムは、０．５〜２２０μm、より好ましくは１〜２００μmおよび最も好ましくは１０−１００μmの質量重量平均径を有する自由流れの粉末であり、前記粉末は少なくとも４０重量％の水溶性ポリマーマトリックスを含む。この粉末は、例えば、経口投与単位の製造において、または例えば、クリームまたはゲルなどの局所投与のための製剤の製造のために適切に使用されてよい。
【００５２】
従って、本発明は更に、錠剤およびカプセルから選択される経口投与単位を提供し、経口単位投与は、前にここで記載された通りの粉末形態にある薬物送達システムを含む。粉状薬物送達システムが経口投与単位において使用される場合、それは他の薬学的に許容される物質、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、コーティングおよびフレーバーなどと適切に組み合わされる。有利には、経口投与単位は１０〜８０重量％の粉状薬物送達システム、２０〜９０重量％の賦形剤および０〜２０重量％の他の薬学的に許容される成分を含む。
【００５３】
典型的には、本発明に従う経口投与単位は、５〜２５００ｍｇの重量を有する。本発明に従う粉状薬物送達システムは、好ましくは少なくとも５重量％の経口投与単位で示される。より好ましくは、前記薬物送達システムは、経口投与単位の１０〜９０%、更により好ましくは１５〜７５重量％を構成する。
【００５４】
本発明の経口投与単位は、腸溶コーティングにより適切にコーティングされる。腸溶コーティングの適用は、胃環境下でポリオキサゾリンの分解を効果的に防止し、更に、投与単位が腸に到達するまで、生物活性物質の放出を遅延する。
【００５５】
本発明の更にもう１つの側面は、粘膜付着シートの形態にある薬物送達システムに関し、これは、薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックス；水不溶性バッキング材；および前記水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス内に取り込まれ、且つ少なくとも０．００１重量％の水不溶性生物活性物質およびポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸およびその組み合わせの群から選択される少なくとも５０重量％の薬学的に許容される溶媒を含む送達媒体を含み、当該水溶性ポリマーマトリックスが少なくとも３０重量％の少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有するポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない。
【００５６】
水不溶性バッキング材の使用は、生物活性物質の大部分が粘膜の方向に放出されることを保証し、且つまた粘膜付着シートのために強剛性を与えてもよい。水不溶性バッキング材は、エチルセルロースから適切に形成されてよい。
【００５７】
好ましい態様に従うと、送達媒体を含む本発明の薬物送達システムは、水溶性ポリマーマトリックスの０．０５〜９０％、最も好ましくは０．５〜８０重量％の濃度で前記送達媒体を含む。
【００５８】
本発明の薬物送達システムは、典型的に、水溶性ポリマーマトリックスの０．００５〜９５％、より好ましくは０．０１〜９０%および最も好ましくは０．１〜８０重量％の濃度で生物活性物質を含む。
【００５９】
本送達システムは、ポリマーマトリックスが水を殆ど含まない、または水を含まない場合に、生物活性物質が、極めて効果的に、例えば、酸化および／または加水分解から保護されるという予想外の効果を提供する。従って、有利な態様において、ポリマーマトリックスは、少なくとも５重量％の水を含む。
【００６０】
更により好ましくは、水溶性ポリマーマトリックスは、１重量％未満の水を含み、最も好ましくは、それは０．５重量％未満の水を含む。
【００６１】
本薬物送達システムの水溶性ポリマーマトリックスは、好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％のポリオキサゾリンを含む。ポリオキサゾリンに加えて、水溶性ポリマーマトリックスは、他の水溶性ポリマー、例えば、水溶性多糖および水溶性タンパク質などを含んでよい。
【００６２】
好ましくは、本発明に従い使用されるポリオキサゾリンは、繰り返し単位が以下の式（Ｉ）で示されるポリマーである：
（ＣＨ２）ｍＮＣＯＲ１
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールから選択され；ｍは２または３である。本発明はまた、ポリオキサゾリンコポリマーの使用を含み、それは、式（Ｉ）により示される２または２以上の異なる繰り返し単位を含む。
【００６３】
好ましくは、式（Ｉ）においてＲ１は、ＨおよびＣ１−２２アルキルから選択され、更により好ましくはＨおよびＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。式（Ｉ）中の整数ｍは好ましくは２と等しい。
【００６４】
好ましい態様に従うと、本発明に従い使用されるポリオキサゾリンは、ポリマー、更により好ましくは２−アルキル−２−オキサゾリンのホモポリマーであり、前記２−アルキル−２−オキサゾリンは２−メチル−２−オキサゾリン、２−エチル−２−オキサゾリン、２−プロピル−２−オキサゾリン、２−ブチル−２−オキサゾリンおよびその組み合わせから選択される。最も好ましくは、ポリオキサゾリンは、２−エチル−オキサゾリンのホモポリマーである。
【００６５】
ここにおいて以前に説明された通り、発明者らは、それらが酸加水分解の影響を受け難いことから、高分子量ポリオキサゾリンが経口薬物送達のために特に適切であることを発見した。特に、少なくとも６０，０００ｇ／ｍｏｌ、更により好ましくは少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌおよび最も好ましくは少なくとも２００，０００のモル質量を有するポリオキサゾリンが使用される場合に、有利な放出特性が本薬物送達システムについて認められる。典型的に、ポリオキサゾリンは、１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ未満、より好ましくは６００，０００ｇ／ｍｏｌ未満のモル質量を有する。
【００６６】
薬物送達システムにおいて使用される生物活性物質は、薬学的薬物、ビタミンおよびミネラルからなる群より有利に選択される。更により好ましくは、生物活性物質は、心臓脈菅薬、血糖降下薬、催眠鎮静薬、抗癲癇薬、精神薬理学的薬剤、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、抗新生物薬、抗菌剤、抗ヒスタミン薬および充血除去薬から選択される。
【００６７】
本発明の薬物送達システムは、特に、水不溶性生物活性物質の制御放出のために特に適する。水不溶性活性剤の例は、カンナビノイド（ナビロンなど）、ステロイド、免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、ニトログリセリンおよびセロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オダンセトロンを含む。
【００６８】
特に好ましくは態様に従うと、生物活性物質は、カンナビノイドからなる群より選択される。更により好ましくは、生物活性物質は、脂溶性の植物由来または合成カンナビノイドである。最も好ましくは、生物活性物質はドロナビノール（テトラヒドロカンナビノール；ＴＨＣ）である。本薬物送達システムは、例えば、口腔内または舌下投与によるＴＨＣの経粘膜的送達のために有利に使用できる。薬物送達システムは、ポリオキサゾリン系水溶性ポリオキサゾリンが酸化から極めて効果的にＴＨＣを保護するという更なる効果を提供する。
【００６９】
本発明のもう１つの好ましい態様において、水溶性ポリマーマトリックスは、可塑剤の０．１〜２０%、より好ましくは０．３〜１５%および最も好ましくは０．５〜１２重量％のポリマーマトリックスを維持する。可塑剤の使用は、可塑剤として作用する他に、それがポリマーマトリックスの粘着性に影響するという更なる効果を提供する。従って、可塑剤は、本薬物送達システム中に組み込まれて、優れた粘膜付着性特性を与えてもよい。
【００７０】
可塑剤は、好ましくはポリマーマトリックスの全体に亘り均一に分散される。可塑剤は、ポリマーマトリックスの一部分でなく、例えば、送達媒体中の不連続相の一部として薬物送達システム中に含まれる。
【００７１】
本薬物送達システムが送達媒体を含む場合、好ましくは、生物活性物質と可塑剤の両方が送達媒体中に含まれることが好ましい。更により好ましくは、送達媒体は、少なくとも５０重量％、最も好ましくは少なくとも７０重量％の可塑剤を含む。可塑剤はここにおいて以前に記載された好ましい対応に従って生物活性物質のための薬学的に許容される溶媒として適切に使用されてよいことが理解されるであろう。
【００７２】
可塑剤は、ポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸およびその組み合わせの群から有利に選択される。遊離ポリオールとして、またはエステルの形態において適切に使用できるポリオールの例は、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびその組み合わせを含む。更により好ましくは、ポリオールまたはポリオールエステルは、グリセロール、グリセロールエステル、ソルビトール、ソルビトールエステルから選択される。最も好ましくは、可塑剤は、グリセロール、グリセロールのエステルおよび単鎖カルボン酸およびその組み合わせから選択される。
【００７３】
好ましくは、前述のポリオールエステルにおいて含まれる単鎖カルボン酸残基は、酢酸、プロパン酸およびブタン酸から選択される。最も好ましくは、可塑剤は、トリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）である。トリアセチンは、脂溶性の生物活性物質のための溶媒として適切に使用できるという効果を提供する。
【００７４】
発明者らは、トリアセチンが薬物送達システムにおいて使用され、湿潤性の皮膚に対する強固な接着性を示すポリマーフィルムを形成することを発見した。トリアセチンは、約１重量％の濃度でこれらのフィルム中に組み込まれたとき、そのようなフィルムは、非接着性であるが、例えば、粘膜などの湿潤表面に対しては強固な接着性を示す。トリアセチンが本薬物送達システムにおいてポリオキサゾリンの約１０〜３０重量％の濃度で使用されるとき、それは室温でゲルを形成する。
【００７５】
最も好ましくは、トリアセチンは、本薬物送達システムにおいて、水溶性ポリマーマトリックスの０．５〜５重量％の濃度で使用される。もう１つの態様に従うと、トリアセチンは、ポリオキサゾリンの０．５〜８重量％の濃度で薬物送達システム中に使用される。
【００７６】
グリセロールおよびグリセロールのモノエステルは、可塑剤として適切に使用されてよい。これらの可塑剤は、親水性生物活性物質のための溶媒として同時に作用してよい。もう１つの好ましい態様に従うと、薬物送達システムは、０．５−１２重量％、更により好ましくは１−８重量％のグリセロール、および親水性生物活性物質、好ましくは加水分解性の親水性生物活性物質を含む。
【００７７】
本発明のもう１つの側面は、ここにおいて以前に定義された通りの薬物送達システムを製造する以下を含む方法に関する；
・ 溶媒、ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を組み合わせて、溶媒中のポリオキサゾリンの溶液を形成すること、前記溶液は分散および／または溶解された生物活性物質を含む；および
・ 溶液から溶媒を除去すること。
【００７８】
特に好ましい態様において、ポリオキサゾリンおよび生物活性物質の両者は、溶媒が除去される前に完全に溶媒に溶解される。
【００７９】
本発明はまた、ここにおいて以前に定義された通りの薬物送達システムの製造のための代替的な方法を提供し、前記方法は、以下を含む：
・ 生物活性物質およびポリオキサゾリンを組み合わせて、その混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること；
・ 前記ガラス転移温度よりも低い温度にまで混合物を冷却すること。
【００８０】
特に好ましい態様に従うと、生物活性物質およびポリオキサゾリンを含む混合物は、非晶質状態にある当該生物活性物質および当該ポリオキサゾリンの両者の凝固のために十分な高速で冷却される。十分に速い冷却速度を使用することにより、何れの液体も非晶質固体にできる（融解法）。分子がより熱力学的に有利な結晶状態に体系化できる速度よりも、冷却速度が速ければ、それにより、非晶質固体が形成されるだろう。エントロピーの結果により（例えば、低い結晶化エネルギー）、遅い速度での冷却によってさえも、多くのポリマーは非晶質固体を作ることが可能である。
【００８１】
ここで以前に言及された可塑剤は、これらがポリオキサゾリンのガラス転移温度を低下するために生物活性物質およびポリオキサゾリンを含む混合物中に都合よく組み込まれる。従って、生物活性物質の熱分解は最小化できる。生物活性物質とポリオキサゾリンを組み合わせて、その混合物のガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成すること、およびそれに続いて、冷却して、例えば、ポリオキサゾリン中の生物活性物質の固溶体などを形成することは、以下の技術の何れか１で適切に達成されてよい：
スピン熱融解；
熱融解顆粒化；
カプセルの融解充填；
マイクロ波（ＵＳ２００６／０５１４２２）；
融解押出し／射出成型。
【００８２】
微量のモノマー、有機溶媒残留物または他の不純物を除去するために、ポリオキサゾリン、本薬物送達デバイスまたは本薬物送達デバイスの中間体を溶媒抽出に供することが有利である。臨界超過または臨界流体近く、または液化ガスでの抽出は、これらの溶媒が量的に容易に除去できるために特に好ましい。二酸化炭素は特に適切な溶媒である。
【００８３】
本発明は、以下の非限定的な例により更に説明される。
【例】
【００８４】
例１
THC (Δ9-テトラヒドロカンナビノール）を用いる３つの異なるフィルム製剤を製造し、安定性データの比較のために４０℃で７日に亘り純粋酸素による調査を行った。
【００８５】
［１］ 第１のフィルム（フィルム１）を、ＷＯ０２／０６４１０９ Ａ２（ＧＷ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔ）、乾燥製剤に基づく１．５重量％を用いる例２に従って製造した。
【００８６】
［２］ 第２のフィルム（フィルム２）を、ゼラチン（１ｇ）、プロピレングリコールアルギン酸塩（０．１ｇ）、ポリビニルアルコール（０．１ｇ）およびグリセロール（０．７５ｍＬ）を熱湯（１０ｍＬ）に溶解することによって製造した。０．１７ｇプルロニック（登録商標）127を含むエタノール中の０．０５ｇＴＨＣの２．５ｍＬ溶液を添加し、その混合物をオーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（乾燥フィルム中のＴＨＣ最終濃度は１．０％であった）。
【００８７】
［３］ 第３のフィルム（フィルム３）を、水を用いずに、アクアゾール（登録商標）２００（２ｇ）、トリアセチン（０．１ｍＬ）および０．０５ｇＴＨＣを１０ｍＬエタノールに溶解することによって製造した。アクアゾール（登録商標）200はインターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ・インク（International Specialty Products Inc）により市販されるポリ（２−オキサゾリン）である。清澄な溶液をテフロン（登録商標）皿にキャストし、オーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（乾燥フィルム中のＴＨＣ最終濃度は約２．５％であった）。
【００８８】
３つの全ての製剤を暗所にて４０℃で７日間に亘って純粋酸素ストレスに暴露した。フィルムの形態において、および粉砕フィルムの形態において製剤を試験した。粉砕フィルムは、フィルムを液体窒素中で粉末に粉砕することによって調製された。
【００８９】
ストレス試験前後に、フィルムをエタノールで抽出し、その抽出物をUPLCで分析し、総カンナビノイド濃度、ＴＨＣ濃度およびＣＢＮ（カナビノール）の濃度を測定した。ＴＨＣからの主要酸化生成物はＣＢＮであるので、後者を、酸化に対してＴＨＣを保護するフィルムの能力を評価するために適切に用いることができる。また、他の非ＴＨＣカンナビノイドの濃度の増加は、ＴＨＣ分解を示す。
【００９０】
ＵＰＬＣ分析からの結果を表１に示す。
【表１】
【００９１】
これらの製剤の有効に負荷されるＴＨＣ（２．５重量％）は他の製剤（１．０重量％および１．５重量％）よりも実質的に高いものであったことにも関わらず、ポリ（２−オキサゾリン）アクアゾール（登録商標）（フィルム３）に基づく製剤が、最も高い安定性を有していたことがこれらの結果から明らかである。
【００９２】
驚くべきことに、データは、粉砕フィルムがこの酸素ストレス試験における非粉砕フィルムよりも安定であったことを示す。考えられる説明は、用いられた酸素の非常に低水含有量にあり（６７ｐｐｍ以下）、それは非粉砕フィルムに比べて粉砕フィルムのより効果的な乾燥の結果かもしれない。最終製剤中の水含有量は、ＴＨＣの安定性、より少ない水、より良好なＴＨＣの安定性に関して重大であると思われる。
【００９３】
例２
フィルム２Ａを例１のフィルム３と同様の処方および手順を用いて製造した。加えて、フィルム２Ｂを、トリアセチンがグリセロールにより置き換えられたことを除いて、フィルムＡと等しく作製した。最後に、フィルム２Ｃを、可塑剤を含まないことを除いて、フィルム２Ａおよび２Ｂと等しく作製した。
【００９４】
フィルム２Ａ，２Ｂおよび２Ｃを米国薬局方標準バスケット法に従って１００ＰＲＭでの溶出試験に供した。５００ｍＬの１％ｇ／ｖラウリル硫酸ナトリウムからなる溶出溶媒および２．５ｍｇＴＨＣをそれぞれ含む５つのフィルム試料を１つのバスケット内で一緒に試験し、それにより、溶出溶媒中での十分に高い濃度を達成し、オンラインＵＶ測定を経て溶出速度をした。得られた結果を表２に示す。
【表２】
【００９５】
例３
ＴＨＣ負荷が１０％（フィルム３Ａ）、１５％（フィルム３Ｂ）および２０％（フィルム３Ｃ）にまで増大されたことを除いて、フィルム３Ａ−３Ｃを例１のフィルム３と同じ処方と手順を用いて製造した。フィルムを暗所、４０℃、３ヶ月の貯蔵に供した。製剤を環境湿気でフィルムの形態において試験した。結果を表３に示す。
【表３】
【００９６】
例４
粉砕フィルム４Ａ−４Ｅを、プラズドン（登録商標）K90（フィルム４Ａ）、ソルプラス（登録商標）（フィルム４Ｂ）、ユードラジット（登録商標）100カチオンコポリマー（フィルム４Ｃ）、アクアゾール-200（登録商標）（フィルム４Ｄ）およびアクアゾール-500（登録商標）（フィルム４Ｅ）を処方のために用いることを除いて、例１のフィルム３と同様の手順を用いて製造した。粉砕フィルムを、試料を酸素の最大透過率を得るために１日に１回振盪すること、および酸素を毎日補給することを追加して、例１に記述されるのと同様な加速貯蔵試験に供した。結果を表４に示す。
【表４】
【００９７】
結果は、アクアゾール-200（登録商標）およびアクアゾール-500（登録商標）を用いて製造された固体分散体が、ＴＨＣの他の固体分散体に比べて優れた酸素バリア特性を有することを示す。
【００９８】
例１から４に示されるような安定性および崩壊試験の結果は、ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４３７５、ＰＣＴ／ＥＰ０３／５００８７およびＵＳ２００６／０２５７４６３において記述されるものと比べて著しく良好である。
【００９９】
例５
インドメタシンおよびフルコナゾールを含む異なるフィルム製剤を製造した。インドメタシンフィルムをアクアゾール-200（登録商標）またはアクアゾール-500（登録商標）、トリアセチン（１〜１０％）およびインドメタシン（１０〜５０％）をエタノール中に溶解することによって製造した。フルコナゾールフィルムをアクアゾール-200（登録商標）またはアクアゾール-500（登録商標）、グリセロール（１〜１０％）およびフルコナゾール（１０〜５０％）をエタノール中に溶解することによって製造した。清澄な溶液をテフロン（登録商標）皿にキャストし、オーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（フィルムにおける活性薬学的成分の最終濃度（APIの最終濃度）は１０〜５０重量％の範囲であった）。
【０１００】
澄んだ透明フィルム試料を、幾何学的に屈曲した単一カンチレバーに保持された粉末ポケット内に固定した。フィルムのための負荷量は、２０〜２５ｍｇで、粉末（対照としてのＡＰＩ）については約１０ｍｇであった。周期振動ストレスを与え、結果として得られた歪を測定した。変位０．０５ｍｍ、振動数１、１０および３０Ｈｚ。試料を常温から１８０℃まで２℃／分で加熱した。この方法の目的は、試料フィルム内のガラス転移または溶融挙動（ＤＭＡ分析）を測定するためである。
【０１０１】
もし、複合体試料が非晶質状態であるならば、熱容量における低下に相当するガラス転移を受けるであろう。下方転移はグラフにおいて観測され、この吸熱転移は複合体のＴｇを測定するために用いられる。しばしば、ガラス転移はエンタルピー緩和を伴い、そのエンタルピー緩和はガラス転移に重ねられる吸熱信号と考えられる。単一相の存在は、例えば光学的透明度単一ガラス転移温度および散乱法のような幾つかの判定基準によって表され得る。
【０１０２】
全ての試料について、単一ガラス転移が観測された。この転移温度はアクアゾールの分子量により増加した。ＤＭＡの結果は、溶融転移全く見られず、かつ単一Ｔｇが観測されたために、５０％までのインドメタシン負荷および３５％までのフルコナゾール負荷を伴うフィルムが固溶体であることを示す。
【０１０３】
例６
フルコナゾールフィルムをアクアゾール（登録商標）200（３５重量％）、グリセロール（３０重量％）およびフルコナゾール（３５重量％）をエタノール中に溶解することによって製造した。そのように得られた清澄な溶液をキャストし、かつ例５と同様な方法で乾燥した。このフィルムに含まれるフルコナゾールは、グリセロールを殆ど含まない同様なフィルム（例５）に含まれるフルコナゾールに比べて結晶化する、より強い傾向を示した。
【０１０４】
例７
インドメタシンフィルムを、それぞれ等しい量のアクアゾール（登録商標）200（フィルム６Ａ）、アクアゾール（登録商標）500（フィルム６Ｂ）およびソルプラス（登録商標）（フィルム６Ｃ）と共にインドメタシンをエタノール中に溶解することによって製造した。清澄な溶液をテフロン（登録商標）皿にキャストし、そしてオーブン内で４０℃、真空下で乾燥した（澄んだ透明黄色フィルムにおけるインドメタシン最終濃度は５０重量％であった）。残ったエタノール残渣は８００ｐｐｍ以下であり、薬局方ガイダンスに示される通りの５０００ｐｐｍの制限をはるかに下回った。
【０１０５】
第４のアクアゾール（登録商標）200（フィルム６Ｄ）を、２０重量％カルホート（登録商標）SVの組み込みと同様な方法で製造し、ナノ炭酸カルシウム（ＣａＣＯ3）、懸濁され、キャスティングする直前に５０〜３００ｎｍの範囲内に重量平均径を有する。フィルム６Ａ，６Ｂ，６Ｃおよび６Ｄを米国薬局方標準バスケット法に従って１００ＰＲＭでの溶出試験に供した。溶出溶媒は、リン酸緩衝液ｐＨ７．２（緩衝液Ａ）、酢酸緩衝液ｐＨ４．５（緩衝液Ｂ）および塩化ナトリウム／塩酸ｐＨ１．２緩衝液（緩衝液Ｃ）からなり、全て欧州薬局方第２．９．３章に従った。インドメタシン溶出速度を３２０ｎｍでのＵＶを用いて分析した。
【０１０６】
そのように得られた結果を表５ａ、５ｂおよび５ｃに示す。
【表５】
【０１０７】
例８
異なる分子量のポリオキサリンにおける胃液に対する暴露の影響を試験した。重量平均分子量５，０００、５０，０００、２００，０００および５００，０００を有する１０グラムのポリエチルオキサゾリン（アクアゾール、Aquazol（登録商標））の試料を５００ｍＬの擬似胃液（ｐＨ１．０）および５００ｍＬの擬似腸液（ｐＨ６．８）にそれぞれ溶解した。
【０１０８】
混合物を３７℃で、穏やかに振盪しながらインキュベートした。６時間後、試料を取り上げた。試料（１．５ｍＬ）を５滴の塩酸（１Ｎ）と０．５グラムの塩化ナトリウムで酸性にした。サンプリングおよび試料調製の後、できるだけ早く、１．５ｍＬの一定分量をジエチルエーテル抽出した。ジエチルエーテル最上層をＧＣ分析に供して、ＰＥｔＯｘ−ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）コポリマー誘導体の形成のための直接的な指標であるプロピオン酸の形成を評価した。
【０１０９】
試料調製および続くＧＣ分析手順は、その本来の目的のために有効であった；直線的、再現性、定量化の下限（ＬＬＯＱ）および回収率が、ＩＣＨ−ガイダンスに従い測定されて明らかにされた。ＧＣの設定は以下の通りであった：注入温度２２５℃、検出器温度２５０℃、スプリットライナー（スプリット：１：１０）、流量１．８ｍｌ／ｍｉｎ、温度プログラム：５分間１２５℃で維持；３．６６分において１２５℃〜１８０℃、および12分180℃に維持。セペルコワックス（Supelcowax（登録商標））カラム１０、膜厚０．２５μｍで３０ｍＸ０．３２ｍｍ。
【０１１０】
ｍ／ｍ％における分解が分解試験中に形成されたプロピオン酸の量から算出された。例として：１０ｍｇプロピオン酸は９９／５７×１０＝１７．４ｍｇの分解されたポリ（２−オキサゾリン）に相当する（プロピオン酸の重量平均分子量は57；１つのポリエチルオキサゾリンビルディングブロックの重量平均分子量９９である）。１０ｍｇのプロピオン酸が２０グラムのポリ（２−オキサゾリン）を本来的に含んでいた試料において観察される場合、ｍ／ｍ（%）分解は、［１７．４／１０００］／２０×１００％＝０．０９％として算出される。得られた結果を表６に記載する。
【表６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマーマトリックス中の非晶質の生物活性物質の固体分散体を含む薬物送達システムであって、前記水溶性ポリマーマトリックスが、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも50重量％のポリオキサゾリンを含み、および前記非晶質の生物活性物質が水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも0.5重量％の濃度で固体分散体中に含まれる薬物送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物送達システムであって、当該固体分散体が固溶体である薬物送達システム。
【請求項３】
請求項２に記載の薬物送達システムであって、前記固溶体が少なくとも４５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する薬物送達システム。
【請求項４】
請求項２または３に記載の薬物送達システムであって、前記生物活性物質が、４０℃未満のＴｇを有する薬物送達システム。
【請求項５】
請求項４に記載の薬物送達システムであって、前記生物活性物質が−３０℃〜４０℃のＴｇを有し、前記生物活性物質が当該水溶性ポリマーマトリックスの０．５〜３０重量％の濃度で当該薬物送達システムにおいて含まれる薬物送達システム。
【請求項６】
請求項１に記載の薬物送達システムであって、当該固体分散体が、１００ｎｍ未満の容積重量平均径を有するナノ粒子の形態にある非晶質の生物活性物質を含む薬物送達システム。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記薬物送達システムが０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末である薬物送達システム。
【請求項８】
０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末の形態にある薬物送達システムであって、
前記薬物送達システムは、
４０〜９９．９９９重量％の水溶性ポリマーマトリックス；および
当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス内に取り込まれ、且つ０．００１〜１００重量％の生物活性物質を含む送達媒体；
を含み、前記水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、前記生物活性物質は過酸化物ではない、薬物送達システム。
【請求項９】
請求項８に記載の薬物送達システムであって、前記送達媒体は薬学的に許容される溶媒中の生物活性物質の溶液を含む薬物送達システム。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬物送達システムであって、前記送達媒体が、少なくとも０．００１重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％の生物活性物質；および少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の薬学的に許容される媒体を含む、薬物送達システム。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の薬物送達システムであって、前記薬学的に許容される媒体が、ポリオール；ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸；およびその組み合わせの群から選択される薬物送達システム。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬物送達システムであって、前記薬学的に許容される溶媒が、グリセロール、トリアセチンおよびその組み合わせから選択される薬物送達システム。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記薬物送達システムが１〜１００μｍ、好ましくは１０〜１００μｍの質量重量平均径を有する薬物送達システム。
【請求項１４】
錠剤およびカプセルから選択される経口投与単位であって、前記経口投与単位が請求項７〜１３の何れか１項に記載の粉状薬物送達システムを含む経口投与単位。
【請求項１５】
請求項１４に記載の経口投与単位であって、前記投与単位が１０〜８０重量％の粉状薬物送達システム、２０〜９０重量％の賦形剤および０〜２０重量％の他の薬学的に許容される成分を含む薬物送達システム。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の経口投与単位であって、前記経口投与単位が腸溶コーティングでコーティングされている経口投与単位。
【請求項１７】
薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックス；
水不溶性バッキング材；および
当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、当該ポリマーマトリックス内に取り込まれ且つ少なくとも０．００１重量％の水不溶性生物活性物質とポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸並びにその組み合わせから選択される少なくとも５０重量％の薬学的に許容される溶媒とを含む送達媒体；
を含む粘膜付着性シートの形態にある薬物送達システムであって、当該水溶性ポリマーマトリックスは少なくとも４０，０００ｇ／ｍｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない薬物送達システム。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記ポリオキサゾリンが少なくとも８０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する薬物送達システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記ポリマーマトリックスが、５重量％未満の水、好ましくは１重量％未満の水を含む薬物送達システム。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記ポリオキサゾリンが、ポリ（Ｎ−アシルアルキレンイミン）であり、当該繰り返し単位が式（ＣＨ２）ｍＮＣＯＲ１を有し、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールから選択され、ｍは２または３である、薬物送達システム。
【請求項２１】
請求項２０に記載の薬物送達システムであって、前記ポリオキサゾリンが２−アルキル−オキサゾリンのホモポリマーであり、前記２−アルキル−オキサゾリンは、２−メチル−オキサゾリン、２−エチル−オキサゾリン、２−プロピル−オキサゾリン、２−ブチル−オキサゾリンおよびその組み合わせから選択される薬物送達システム。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記生物活性物質は、カンナビノイド、ステロイド、免疫抑制剤、ニトログリセリンおよびセロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニストから選択される薬物送達システム。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の薬物送達システムを製造する方法であって、
・ 溶媒、当該ポリオキサゾリンおよび当該生物活性物質を組み合わせて、溶媒中のポリオキサゾリンの溶液を形成すること、前記溶液は、分散および／または溶解された生物活性物質を含み；および
・ 前記溶液から溶媒を除去すること
を含む方法。
【請求項２４】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の薬物送達システムを製造する方法であって、
・ 当該生物活性物質およびポリオキサゾリンを組み合わせることにより、ガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成することと；
・ 当該混合物を前記ガラス転移温度よりも低い温度に冷却することと；
を含む方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、当該混合物が、非晶質状態にある生物活性物質およびポリオキサゾリンを凝固するために十分に高速で、ガラス転移温度よりも高い温度から、前記ガラス転移温度よりも低い温度に冷却される方法。
【請求項１】
水溶性ポリマーマトリックス中の非晶質の生物活性物質の固体分散体を含む薬物送達システムであって、前記水溶性ポリマーマトリックスが、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも50重量％のポリオキサゾリンを含み、および前記非晶質の生物活性物質が水溶性ポリマーマトリックスの少なくとも0.5重量％の濃度で固体分散体中に含まれる薬物送達システム。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物送達システムであって、当該固体分散体が固溶体である薬物送達システム。
【請求項３】
請求項２に記載の薬物送達システムであって、前記固溶体が少なくとも４５℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する薬物送達システム。
【請求項４】
請求項２または３に記載の薬物送達システムであって、前記生物活性物質が、４０℃未満のＴｇを有する薬物送達システム。
【請求項５】
請求項４に記載の薬物送達システムであって、前記生物活性物質が−３０℃〜４０℃のＴｇを有し、前記生物活性物質が当該水溶性ポリマーマトリックスの０．５〜３０重量％の濃度で当該薬物送達システムにおいて含まれる薬物送達システム。
【請求項６】
請求項１に記載の薬物送達システムであって、当該固体分散体が、１００ｎｍ未満の容積重量平均径を有するナノ粒子の形態にある非晶質の生物活性物質を含む薬物送達システム。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記薬物送達システムが０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末である薬物送達システム。
【請求項８】
０．１〜２５０μｍの質量重量平均径を有する粉末の形態にある薬物送達システムであって、
前記薬物送達システムは、
４０〜９９．９９９重量％の水溶性ポリマーマトリックス；および
当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、前記ポリマーマトリックス内に取り込まれ、且つ０．００１〜１００重量％の生物活性物質を含む送達媒体；
を含み、前記水溶性ポリマーマトリックスは、少なくとも４０，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％のポリオキサゾリンを含み、前記生物活性物質は過酸化物ではない、薬物送達システム。
【請求項９】
請求項８に記載の薬物送達システムであって、前記送達媒体は薬学的に許容される溶媒中の生物活性物質の溶液を含む薬物送達システム。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬物送達システムであって、前記送達媒体が、少なくとも０．００１重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％の生物活性物質；および少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％の薬学的に許容される媒体を含む、薬物送達システム。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の薬物送達システムであって、前記薬学的に許容される媒体が、ポリオール；ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸；およびその組み合わせの群から選択される薬物送達システム。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬物送達システムであって、前記薬学的に許容される溶媒が、グリセロール、トリアセチンおよびその組み合わせから選択される薬物送達システム。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記薬物送達システムが１〜１００μｍ、好ましくは１０〜１００μｍの質量重量平均径を有する薬物送達システム。
【請求項１４】
錠剤およびカプセルから選択される経口投与単位であって、前記経口投与単位が請求項７〜１３の何れか１項に記載の粉状薬物送達システムを含む経口投与単位。
【請求項１５】
請求項１４に記載の経口投与単位であって、前記投与単位が１０〜８０重量％の粉状薬物送達システム、２０〜９０重量％の賦形剤および０〜２０重量％の他の薬学的に許容される成分を含む薬物送達システム。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載の経口投与単位であって、前記経口投与単位が腸溶コーティングでコーティングされている経口投与単位。
【請求項１７】
薄フィルムの形態にある少なくとも２０重量％の水溶性ポリマーマトリックス；
水不溶性バッキング材；および
当該水溶性ポリマーマトリックスの０．００１〜９５重量％の送達媒体であり、当該ポリマーマトリックス内に取り込まれ且つ少なくとも０．００１重量％の水不溶性生物活性物質とポリオール、ポリオールのエステルおよび単鎖カルボン酸並びにその組み合わせから選択される少なくとも５０重量％の薬学的に許容される溶媒とを含む送達媒体；
を含む粘膜付着性シートの形態にある薬物送達システムであって、当該水溶性ポリマーマトリックスは少なくとも４０，０００ｇ／ｍｌのモル質量を有する少なくとも３０重量％のポリオキサゾリンを含み、当該生物活性物質は過酸化物ではない薬物送達システム。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記ポリオキサゾリンが少なくとも８０，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１５０，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する薬物送達システム。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記ポリマーマトリックスが、５重量％未満の水、好ましくは１重量％未満の水を含む薬物送達システム。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記ポリオキサゾリンが、ポリ（Ｎ−アシルアルキレンイミン）であり、当該繰り返し単位が式（ＣＨ２）ｍＮＣＯＲ１を有し、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−２２アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールから選択され、ｍは２または３である、薬物送達システム。
【請求項２１】
請求項２０に記載の薬物送達システムであって、前記ポリオキサゾリンが２−アルキル−オキサゾリンのホモポリマーであり、前記２−アルキル−オキサゾリンは、２−メチル−オキサゾリン、２−エチル−オキサゾリン、２−プロピル−オキサゾリン、２−ブチル−オキサゾリンおよびその組み合わせから選択される薬物送達システム。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の薬物送達システムであって、前記生物活性物質は、カンナビノイド、ステロイド、免疫抑制剤、ニトログリセリンおよびセロトニン５−ＨＴ３受容体アンタゴニストから選択される薬物送達システム。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の薬物送達システムを製造する方法であって、
・ 溶媒、当該ポリオキサゾリンおよび当該生物活性物質を組み合わせて、溶媒中のポリオキサゾリンの溶液を形成すること、前記溶液は、分散および／または溶解された生物活性物質を含み；および
・ 前記溶液から溶媒を除去すること
を含む方法。
【請求項２４】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の薬物送達システムを製造する方法であって、
・ 当該生物活性物質およびポリオキサゾリンを組み合わせることにより、ガラス転移温度よりも高い温度を有する混合物を形成することと；
・ 当該混合物を前記ガラス転移温度よりも低い温度に冷却することと；
を含む方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、当該混合物が、非晶質状態にある生物活性物質およびポリオキサゾリンを凝固するために十分に高速で、ガラス転移温度よりも高い温度から、前記ガラス転移温度よりも低い温度に冷却される方法。
【公表番号】特表２０１２−５３２０９９（Ｐ２０１２−５３２０９９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１７４３０（Ｐ２０１２−５１７４３０）
【出願日】平成２２年６月２８日（２０１０．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２０１０／０５０４０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００２２８５
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５１２００００８６）ベンデル・アナリティカル・ホールディング・ビー．ブイ． (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｎｄｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｅｕｋｓｔｒａａｔ ７３， ３５８１ ＸＥ Ｕｔｒｅｃｈｔ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２８日（２０１０．６．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＬ２０１０／０５０４０３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００２２８５
【国際公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【出願人】（５１２００００８６）ベンデル・アナリティカル・ホールディング・ビー．ブイ． (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｎｄｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｅｕｋｓｔｒａａｔ ７３， ３５８１ ＸＥ Ｕｔｒｅｃｈｔ， Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]