本発明は、ミオスタチンと結合する抗原結合タンパク質、例えば抗体、このような抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、上記の抗原結合タンパク質を含む医薬組成物、ならびに製造方法に関する。本発明は、低減された筋肉量、筋肉強度および筋肉機能のいずれか１つまたは組合せに関連した疾患の治療または予防における、このような抗原結合タンパク質の使用にも関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミオスタチンと特異的に結合し、配列番号３のＣＤＲＨ３または変異体ＣＤＲＨ３を含む抗原結合タンパク質。
【請求項２】
前記変異体ＣＤＲＨ３が（ｉ）配列番号８２〜９２または１１０のいずれか１つ；または（ｉｉ）以下のカバット置換Ｖ１０２Ｙ、Ｖ１０２Ｈ、Ｖ１０２Ｉ、Ｖ１０２ＤまたはＶ１０２Ｇである請求項１記載の抗原結合タンパク質。
【請求項３】
ＣＤＲＨ１（配列番号１）または変異体ＣＤＲＨ１；ＣＤＲＨ２（配列番号２）または変異体ＣＤＲＨ２；ＣＤＲＬ１（配列番号４）または変異体ＣＤＲＬ１；ＣＤＲＬ２（配列番号５）または変異体ＣＤＲＬ２；およびＣＤＲＬ３（配列番号６または１０９）または変異体ＣＤＲＬ３から選択される１つ以上または全てのＣＤＲをさらに含む請求項１または２記載の抗原結合タンパク質。
【請求項４】
前記変異体ＣＤＲＨ２が（ｉ）配列番号９３〜９７のいずれか１つ；または（ｉｉ）以下のカバット置換：Ｎ５０Ｒ、Ｎ５０Ｅ、Ｎ５０Ｗ、Ｎ５０Ｙ、Ｎ５０Ｇ、Ｎ５０Ｑ、Ｎ５０Ｖ、Ｎ５０Ｌ、Ｎ５０Ｋ、Ｎ５０Ａ、Ｉ５１Ｌ、Ｉ５１Ｖ、Ｉ５１Ｔ、Ｉ５１Ｓ、Ｉ５１Ｎ、Ｙ５２Ｄ、Ｙ５２Ｌ、Ｙ５２Ｎ、Ｙ５２Ｓ、Ｙ５３Ａ、Ｙ５３Ｇ、Ｙ５３Ｓ、Ｙ５３Ｋ、Ｙ５３Ｔ、Ｙ５３Ｎ、Ｎ５４Ｓ、Ｎ５４Ｔ、Ｎ５４Ｋ、Ｎ５４Ｄ、Ｎ５４Ｇ、Ｖ５６Ｙ、Ｖ５６Ｒ、Ｖ５６Ｅ、Ｖ５６Ｄ、Ｖ５６Ｇ、Ｖ５６Ｓ、Ｖ５６Ａ、Ｎ５８Ｋ、Ｎ５８Ｔ、Ｎ５８Ｓ、Ｎ５８Ｄ、Ｎ５８Ｒ、Ｎ５８Ｇ、Ｎ５８ＦまたはＮ５８Ｙのうちの１つである請求項２記載の抗原結合タンパク質。
【請求項５】
ＣＤＲＨ３が配列番号９０であり；および／またはＣＤＲＨ２が配列番号９５であり；および／またはＣＤＲＬ３が配列番号１０９である前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
ミオスタチンと特異的に結合し、配列番号７の可変ドメイン配列の対応するＣＤＲＨ３またはその変異体ＣＤＲＨ３を含む抗原結合タンパク質。
【請求項７】
配列番号７の可変ドメイン配列のＣＤＲＨ１またはその変異体ＣＤＲＨ１、あるいはＣＤＲＨ２またはその変異体ＣＤＲＨ２；もしくは配列番号８の可変ドメイン配列のＣＤＲＬ１またはその変異体ＣＤＲＬ１、あるいはＣＤＲＬ２またはその変異体ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３またはその変異体ＣＤＲＬ３から選択される対応するＣＤＲのうちの１つ以上または全てをさらに含む請求項６記載の抗原結合タンパク質。
【請求項８】
ミオスタチンと特異的に結合し、配列番号７のカバット残基９５〜１０１を含む結合単位Ｈ３または変異体Ｈ３を含む抗原結合タンパク質。
【請求項９】
配列番号７のカバット残基３１〜３２を含むＨ１または変異体Ｈ１；配列番号７のカバット残基５２〜５６を含むＨ２または変異体Ｈ２；配列番号８のカバット残基３０〜３４を含むＬ１または変異体Ｌ１；配列番号８のカバット残基５０〜５５を含むＬ２または変異体Ｌ２；ならびに配列番号８のカバット残基８９〜９６を含むＬ３または変異体Ｌ３から選択される１つ以上のまたは全ての結合単位をさらに含む請求項８記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
以下の：
（ａ）可変重鎖の位置２８のＳまたはＴ；
（ｂ）可変重鎖の位置１０５のＴまたはＱ；
（ｃ）可変重鎖の位置２のＶ、ＩまたはＧ；位置４のＬまたはＶ；位置２０のＬ、Ｉ、ＭまたはＶ；位置２２のＣ；位置２４のＴ、Ａ、Ｖ、ＧまたはＳ；位置２６のＧ；位置２９のＩ、Ｆ、ＬまたはＳ；位置３６のＷ；位置４７のＷまたはＹ；位置４８のＩ、Ｍ、ＶまたはＬ；位置６９のＩ、Ｌ、Ｆ、ＭまたはＶ；位置７８のＡ、Ｌ、Ｖ、ＹまたはＦ；位置８０のＬまたはＭ；位置９０のＹまたはＦ；位置９２のＣ；および／または位置９４のＲ、Ｋ、Ｇ、Ｓ、ＨまたはＮ；
（ｄ）可変軽鎖の位置１６のＲまたはＧ；
（ｅ）可変軽鎖の位置７１のＹまたはＦ；
（ｆ）可変軽鎖の位置１００のＡまたはＱ；および／または
（ｇ）可変軽鎖の位置２のＩ、ＬまたはＶ；位置３のＶ、Ｑ、ＬまたはＥ；位置４のＭまたはＬ；位置２３のＣ；位置３５のＷ；位置３６のＹ、ＬまたはＦ；位置４６のＳ、Ｌ、ＲまたはＶ；位置４９のＹ、Ｈ、ＦまたはＫ；位置８８のＣ；および／または位置９８のＦ；
から選択されるカバットアミノ酸残基のいずれか１つまたは組合せをさらに含む前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
配列番号１０で示されるようなフレームワーク領域と７５％以上の配列同一性を有する重鎖可変領域受容体抗体フレームワーク；または配列番号１１で示されるようなフレームワーク領域と７５％以上の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン受容体抗体フレームワークをさらに含む前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
ミオスタチンと特異的に結合し、以下の：
（ｉ）配列番号７または配列番号２５から選択される重鎖可変領域；および／または配列番号８または配列番号２１から選択される軽鎖可変領域；あるいは７５％以上の配列同一性を有する変異体重鎖可変領域または軽鎖可変領域；もしくは
（ｉｉ）配列番号２６の重鎖；および／または配列番号２７または配列番号３７から選択される軽鎖；あるいは７５％以上の配列同一性を有する変異体重鎖または軽鎖
を含む抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
ミオスタチンと特異的に結合し、以下の：
（ｉ）配列番号１２、１３または１４のいずれか１つから選択される重鎖可変領域；および／または配列番号１５、１６、１７、１８また２４のいずれか１つから選択される軽鎖可変領域；あるいは７５％以上の配列同一性を有する変異体重鎖可変領域または軽鎖可変領域；もしくは
（ｉｉ）配列番号２８、２９、３０、９８または９９のいずれか１つから選択される重鎖；および／または配列番号３１、３２、３３、３４または４０のいずれか１つから選択される軽鎖；あるいは７５％以上の配列同一性を有する変異体重鎖または軽鎖
を含む抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
以下のカバット置換が存在する請求項１２または１３記載の抗原結合タンパク質：
（ｉ）重鎖可変領域または重鎖におけるＹ９６Ｌ、Ｇ９９Ｄ、Ｇ９９Ｓ、Ｇ１００Ａ_Ｋ、Ｐ１００Ｂ_Ｆ、Ｐ１００Ｂ_Ｉ、Ｗ１００Ｅ_Ｆ、Ｆ１００Ｇ_Ｎ、Ｆ１００Ｇ_Ｓ、Ｆ１００Ｇ_Ｙ、Ｖ１０２ＮまたはＶ１０２Ｓ；および／または
（ｉｉ）重鎖可変領域または重鎖におけるＧ５５Ｄ、Ｇ５５Ｌ、Ｇ５５Ｓ、Ｇ５５ＴまたはＧ５５Ｖ；および／または
（ｉｉｉ）軽鎖可変領域または軽鎖におけるＣ９１Ｓ。
【請求項１５】
Ｆｃ無効化された前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項で定義されるような抗原結合タンパク質をコードする核酸分子。
【請求項１７】
以下の：
（ｉ）配列番号４１の重鎖ＤＮＡ配列；および／または配列番号４２また５２から選択される軽鎖ＤＮＡ配列；あるいは７５％以上の同一性を有する変異体重鎖または軽鎖；もしくは
（ｉｉ）配列番号４３、４４または４５のいずれか１つから選択される重鎖ＤＮＡ配列；および／または配列番号４６、４７、４８、４９または５５のいずれか１つから選択される軽鎖ＤＮＡ配列；あるいは７５％以上の同一性を有する変異体重鎖または軽鎖
を含む請求項１６記載の核酸分子。
【請求項１８】
前記ＤＮＡ配列が、以下のカバット置換を有する重鎖または軽鎖をコードする請求項１６記載の核酸分子：
（ｉ）重鎖におけるＹ９６Ｌ、Ｇ９９Ｄ、Ｇ９９Ｓ、Ｇ１００Ａ_Ｋ、Ｐ１００Ｂ_Ｆ、Ｐ１００Ｂ_Ｉ、Ｗ１００Ｅ_Ｆ、Ｆ１００Ｇ_Ｎ、Ｆ１００Ｇ_Ｓ、Ｆ１００Ｇ_Ｙ、Ｖ１０２ＮまたはＶ１０２Ｓ；および／または
（ｉｉ）重鎖におけるＧ５５Ｄ、Ｇ５５Ｌ、Ｇ５５Ｓ、Ｇ５５ＴまたはＧ５５Ｖ；および／または
（ｉｉｉ）軽鎖におけるＣ９１Ｓ。
【請求項１９】
請求項１６〜１８のいずれか一項で定義されたような核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項２０】
請求項１９で定義されたような発現ベクターを含む組換え宿主細胞。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項で定義されたような抗原結合タンパク質の産生方法であって、請求項２０で定義されたような宿主細胞を培養するステップ、ならびに前記抗原結合タンパク質を回収するステップを包含する方法。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか一項で定義されたような抗原結合タンパク質ならびに製薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
筋肉量、筋肉強度および筋肉機能のいずれか１つまたはそれらの組合せを低減する疾患に苦しんでいる被験体の治療方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項で定義された抗原結合タンパク質または請求項２２記載の組成物を投与するステップを包含する方法。
【請求項２４】
筋肉減少症、悪液質、筋消耗、筋廃用萎縮、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、癌、外科手術、熱傷、筋肉骨または神経に対する外傷または損傷、肥満症、糖尿病（ＩＩ型真性糖尿病を含む）、関節炎、慢性腎不全（ＣＲＦ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、待機的関節修復、多発性硬化症（ＭＳ）、卒中、筋ジストロフィー、運動ニューロン神経疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、骨粗鬆症、骨関節炎、脂肪酸肝疾患、肝硬変、アジソン病、クッシング症候群、急性呼吸窮迫症候群、ステロイド誘導性筋肉消耗、筋炎または脊柱側彎症に苦しんでいる被験体の治療方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項で定義された抗原結合タンパク質または請求項２２記載の組成物を投与するステップを包含する方法。
【請求項２５】
被験体における筋肉量を増大し、筋肉強度を増大し、および／または筋肉機能を改善する方法であって、請求項１〜１５のいずれか一項で定義された抗原結合タンパク質または請求項２２記載の組成物を投与するステップを包含する方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２５】

【図２６】

【公表番号】特表２０１２−５１２６４１（Ｐ２０１２−５１２６４１Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１４６９（Ｐ２０１１−５４１４６９）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７５１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７００９４
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ　グループ　リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ　ＧＲＯＵＰ　ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ　Ａｖｅｎｕｅ　Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ　ＵＢ６　０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】