ヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤
【課題】従来のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物に比して、ヨウ素の包接能に優れたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する、Ｘ線吸収能が高く、化学的に安定な造影剤を提供する。
【解決手段】本発明の造影剤は、シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３であることを特徴とする。
【解決手段】本発明の造影剤は、シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３であることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ヨウ素には殺菌、消毒等の効果があることが知られている。しかしながら、ヨウ素は水に溶解しにくいため、上記用途に用いる際の使用方法は制限されていた。かかるヨウ素の欠点を補うべく、ヨウ素の溶解性を向上させる試みが種々、なされている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ヨウ素をヨウ素−シクロデキストリン包接化合物の形態で含有させたヨードホールと称されるものが開示されている。これによれば、ヨウ素原子をシクロデキストリンに包接することで、水への溶解性が向上するだけでなく、かかる包接化合物からヨウ素イオンが徐々に遊離されるため、ヨウ素の殺菌効果や消毒作用が長時間にわたって発現しうる。
【０００４】
また、ヨウ素は高いＸ線吸収性を有することから、造影剤にも適用されている。現在、広く使用されているヨウ素を含む造影剤としては、イオヘキソール（商品名：オムニパーク）、イオパミドール（商品名：イオパミロン）、イオメプロール（商品名：イオメロン）等の副作用の頻度が低い非イオン性造影剤がある。
【特許文献１】特開２００６−２０６４８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、かかる現行の造影剤は、合成のために数多くの工程を経なければならず、非常に多くの時間と労力を必要とする。特許文献１に開示されているヨウ素―シクロデキストリン包接化合物は容易に形成可能であることから、造影剤として使用できれば好ましいとも考えられる。しかし、かかるヨウ素―シクロデキストリン包接化合物は、上述のとおり、包接物からヨウ素イオンが遊離するため、安全性等を考慮すると造影剤としての利用には適さないといえる。
【０００６】
本発明は、従来のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物に比して、ヨウ素の包接能に優れたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する、Ｘ線吸収能が高く、化学的に安定な造影剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の造影剤は、シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３であることを特徴とする。
【０００８】
本発明の造影剤では、ヨウ素原子の包接量は３又は５当量であることが好ましい。
【０００９】
本発明の造影剤では、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンであることが好ましい。
【００１０】
本発明の造影剤では、アルキル基はメチル基であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
この発明によれば、ヨウ素をシクロデキストリンに包接させたので、水に対する溶解性が向上するとともに、化学的に安定な形態となる。
また、造影剤の造影能向上にはヨウ素の含有量を高めることが重要であるが、本発明では、ヨウ素原子をシクロデキストリン１当量に対して３当量以上包接させたので、少ない使用量であっても高いＸ線吸収量を示し、診断効果の向上が図れると推測される。造影剤の使用量の低減は、患者への負担を軽減し、また副作用の発生の軽減にもつながると推測される。
さらに、本発明の造影剤が含有するヨウ素−シクロデキストリン包接化合物は、シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基がアルキル基に置換されているので、シクロデキストリンの分子内水素結合が妨げられる。これにより分子間の親水性が強くなり、水に対する溶解度が高まる。また、アルキル基は、水素原子に比べて包接の際の立体効果と疎水効果とに優れているので、ヨウ素に対する包接能が高められ、当該ヨウ素がシクロデキストリンから遊離しないと推測される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の造影剤の各構成について具体的に説明する。
【００１３】
本発明の造影剤は、シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３である。
【００１４】
本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンとしては、６〜８個のグルコースが環状に結合してなる、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンが挙げられる。なかでも、β―シクロデキストリンが、シクロデキストリン１当量に対して、３当量又は５当量のヨウ素原子の包接に適する大きさであるばかりでなく、入手が容易という点において好ましい。
【００１５】
本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が置換されているアルキル基は、炭素数１〜６のものである。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基等が挙げられるが、この中でもメチル基が（１）合成収率がよい、（２）水溶性が高い、という点において好ましい。
【００１６】
本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンは、シクロデキストリンを構成するグルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３である。好ましくは、１．５＜Ｘ＜２．５であり、最も好ましくはＸ＝２である。ここで、平均置換度とは、シクロデキストリンを構成するグルコース１個当たりの、アルキル基で置換されたヒドロキシル基の平均個数をいう。シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基がアルキル基に置換されると、シクロデキストリンの分子内水素結合が妨げられ、これにより分子間の親水性が強くなり、水に対する溶解度が高まる。また、アルキル基は、水素原子に比べて包接の際の立体効果と疎水効果とに優れているので、ヨウ素に対する包接能が高められ、当該ヨウ素がシクロデキストリンから遊離しないと推測される。
【００１７】
シクロデキストリンを構成するα−１，４結合しているグルコース単位は、２位、３位及び６位に遊離の水酸基を有している。本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンを構成するグルコースは、２位、３位及び６位のいずれがアルキル基に置換されてもよい。また、本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンは、２位、３位及び６位の全てが置換されているグルコースを含んでもよいし、いずれも置換されていないグルコースを含んでもよいが、２位及び６位が置換されているグルコースを含むことが好ましい。
【００１８】
本発明の造影剤に用いられるヨウ素原子は、シクロデキストリン１当量に対して、３当量以上包接されている。造影剤の造影能を向上させるためには、造影剤中に含まれるヨウ素の含有量を高めることが必要である。２当量以下では、Ｘ線吸収量が低く、実用に耐えうる造影能が得られない。上限は、本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンがヨウ素を遊離させずに包接できる数であれば、特に限定されない。好ましくは、造影剤としての機能を果たす実用的なレベルのＸ線吸収造影量が得られる、３当量又は５当量である。
【００１９】
本発明の造影剤に用いられるヨウ素−シクロデキストリン包接化合物の調製方法は、特に制限されず、従来公知の方法又はこれらの組み合わせを適宜採用できる。例えば、Ｊｏｈｎらの方法（Ｊｏｈｎ Ｃ． Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ， Ｖａｓｉｌｅｉｏｓ Ｇ． Ｃｈａｒａｌａｍｐｏｐｏｕｌｏｓ， Ｐａｎｔｅｌｉｓ Ｘｙｎｏｇａｌａｓ， Ｋｙｒｉａｋｏｓ Ｖｉｒａｓ， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｏｌｉｄｓ ６７ １３７９−１３８６（２００６））、すなわち、ヨウ素とヨウ素溶解助剤（例えば、ヨウ素カリウム）を水に溶解し、得られたヨウ素溶液にシクロデキストリンを加え、８０〜９０℃で加熱する方法が挙げられる。
【００２０】
なお、ヨウ素溶解助剤とは、ヨウ素の溶液への溶解を補助する化合物をいい、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。この中でも、ヨウ化カリウムがヨウ素の溶解補助性が高いという点において好ましい。上記ヨウ素溶解助剤は、単独で使用されても、あるいは２種類以上の混合物の形態で使用されてもよく、好ましくは単独で使用される。
【００２１】
ここで、ヨウ化カリウムの量は、ヨウ素を水に溶解させるのに十分な量であればよい。過剰に存在してもヨウ素の溶解性に変化が少ないと考えられるため、溶解性を考慮して、適宜調整するとよい。ヨウ素（Ｉ２）１当量に対して１当量以上が、包接が安定するという点において好ましい。
【００２２】
本発明の造影剤中のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物の含有量は、特に制限されず、所望の造影能を考慮して、適宜調節される。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２４】
本発明の実施例に使用した試薬を以下に示す。
（試薬）
ヨウ素（以下、Ｉ２とする）：関東化学（株）社製
ヨウ素カリウム（以下、ＫＩとする）：関東化学（株）社製
２，６−ｄｉ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（以下、ＤＭβＣｙＤとする）：ナカライテスク（株）製
非イオン性水溶性モノマー型造影剤
イオヘキソール（商品名：オムニパーク）：第一三共製薬（株）社製
イオパミドール（商品名：イオパミロン）：日本シェーリング（株）社製
イオメプロール（商品名：イオメロン）：ブラッコ・エーザイ（株）社製
イオプロミド（商品名：プロスコープ）：田辺三菱製薬（株）社製
非イオン性水溶性ダイマー型造影剤
イオキサグル酸（商品名：ヘキサブリックス）：ゲルベ・ジャパン（株）社製
【００２５】
［化学量論比］
化学量論比は、連続変化法によって測定した。連続変化法とは、ゲスト（本発明では、ヨウ素）、ホスト（本発明では、シクロデキストリン）の総濃度を一定に保ち、その混合比を連続的に変化させて物性変化を測定する方法である。包接化合物の濃度が最大になる際に物性変化が最大になり、プロットに勾配の変化や屈曲点が現れるので、この際のモル分率から化学量論比が決定できる。
【００２６】
（実施例１）
ＤＭβＣｙＤ水溶液と、ヨウ素溶液（ヨウ素：ヨウ化カリウム＝１：４）の総濃度を０．０３０ｍｏｌ・ｄｍ−３と一定に保ち、混合量が同量になるようにそれぞれの濃度を変化させて試料溶液を調製した。混合は、密閉容器中で８０〜９０℃に１時間加熱して行った。
【００２７】
（比較例１）
試料溶液は、混合を室温で行う点以外は、実施例１と同様にして調製した。
【００２８】
混合後の試料溶液についてＣＤスペクトルを測定した。測定条件は、以下のとおりである。
（ＣＤスペクトル測定条件）
装置：Ｓｐｅｃｔｒｏｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ＪＡＳＣＯ：日本分光株式会社製
測定波長：２００〜５００ｎｍ
データ間隔：０．５ｎｍ
走査速度：１００ｎｍ／ｍｉｎ
積算：１０回
レスポンス：４ｓｅｃ
バンド幅：１．０ｎｍ
セル長：２ｍｍ
感度：５ｍｄｅｇ
【００２９】
ヨウ素の吸収波長である２９０ｎｍにおける各試料溶液のヨウ素モル分率に対するＣＤ強度の大きさをプロットしたものを図１に示す。室温で混合した試料溶液では、ＣＤ強度が最大値となるのはヨウ素のモル分率が０．５〜０．６のときであった。このことからＤＭβＣｙＤとヨウ素とは約１：１の化学量論比で包接していることが示唆される。試料溶液を８０〜９０℃の条件下で１時間加熱したものでは、ヨウ素モル分率０．６７付近に最大値を与え、化学量論比について１：２での包接が考えられた。このことから、加熱することでヨウ素がシクロデキストリンにより多く取り込まれることが示唆された。
【００３０】
［平衡定数］
ＤＭβＣｙＤの濃度を一定に保ち、ヨウ素溶液（ＫＩ：Ｉ２＝４：１）の濃度を変えて混合する。ＣＤスペクトルの強度を測定することで、Ｂｅｎｅｓｉ−Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ式を適用し、平衡定数を算出する。
【００３１】
（実施例２）
ＤＭβＣｙＤ水溶液は５ｍＭ、ヨウ素水溶液は１８、２２、２５、２８、３０ｍＭの５種の濃度に調整した。ＤＭβＣｙＤ水溶液とヨウ素溶液とを２ｍｌずつ混合した後、約８０℃で１時間加熱することで試料溶液を得た。これをＣＤスペクトル測定に際して、４０倍に希釈した。
【００３２】
試料溶液についてＣＤスペクトルを測定した。測定条件は、以下のとおりである。
（ＣＤスペクトル測定条件）
装置：Ｓｐｅｃｔｒｏｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ＪＡＳＣＯ：日本分光株式会社製
測定波長：２５０〜３５０ｎｍ
データ間隔：０．５ｎｍ
走査速度：１００ｎｍ／ｍｉｎ
積算：１０回
レスポンス：４ｓｅｃ
バンド幅：１．０ｎｍ
セル長：２ｍｍ
感度：２ｍｄｅｇ
【００３３】
上記条件にてＣＤスペクトルを測定し、ヨウ素の吸収波長である２９０ｎｍに現れるピークの大きさをデータとした。平衡定数は、ヨウ素溶液濃度の逆数に対して［ＤＭβＣｙＤ］・Ｌ／Ａをプロットして求める。その結果を図２に示す。プロットは、図２に示すようにほぼ一直線上に乗り、その傾き、切片から平衡定数Ｋの値を算出したところ、Ｋ＝１０５１８と非常に高い値を示した。このことより、本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物は、化学的に安定な形態であり、ヨウ素がシクロデキストリンから放出されないと推測される。
【００３４】
［ＤＭβＣｙＤとヨウ素との包接化合物の結晶の作成］
シクロデキストリンに包接されるヨウ素種は、混合の際の加熱温度によって異なることが知られている。例えば、７０℃以上ではＩ３−、８０℃以上ではＩ５−、Ｉ７−が包接される。このこと及び上記の［平衡定数］の結果より、ＤＭβＣｙＤとヨウ素種の包接時の化学量論は加熱の有無で変化すると考えられる。そこで、加熱温度条件を８０〜９０℃にして、原料の混合比率を変えて結晶を作成した。そして、得られた結晶の組成を後述する元素分析にて確認した。さらに、従来のヨウ素含有造影剤とのＸ線造影能の比較を行った。試料の調製方法を以下に示す。
【００３５】
（調製例１）ＫＩ：Ｉ２：ＤＭβＣｙＤ＝１：１：１
１００ｍｌナスフラスコにＫＩ ０．０８４３ｇ（０．５０７８ｍｍｏｌ）と、Ｉ２ ０．１２７０ｇ（０．５００４ｍｍｏｌ）とを入れ、超純水約１０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素溶液を調製した。その後、ＤＭβＣｙＤ ０．６６６５ｇ（０．５００６ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で１時間加熱した。エバポレーション（６０℃、７５ｈＰａ）により水を除去し、減圧乾燥した。その結果、光沢のある黒茶色結晶が収量０．８３７９ｇで回収できた。
【００３６】
（調製例２）ＫＩ：Ｉ２：ＤＭβＣｙＤ＝２：２：１
１００ｍｌナスフラスコにＫＩ ０．１６６９ｇ（１．００５ｍｍｏｌ）と、Ｉ２ ０．２５６６ｇ（１．０１１ｍｍｏｌ）とを入れ、超純水約１０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素溶液を調製した。その後、ＤＭβＣｙＤ ０．６６５８ｇ（０．５００１ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で１時間加熱した。エバポレーション（６０℃、７５ｈＰａ）により水を除去し、減圧乾燥した。その結果、光沢のある赤茶色結晶が収量０．９９８１ｇで回収できた。
【００３７】
（調製例３）ＫＩ：Ｉ２：ＤＭβＣｙＤ＝１：２：１
１００ｍｌナスフラスコにＫＩ ０．０８３２ｇ（０．５０１２ｍｍｏｌ）と、Ｉ２ ０．２５５０ｇ（１．００５ｍｍｏｌ）とを入れ、超純水約１０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素溶液を調製した。その後、ＤＭβＣｙＤ ０．６６６９ｇ（０．５００９ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で１時間加熱した。エバポレーション（６０℃、７５ｈＰａ）により水を除去し、減圧乾燥した。その結果、光沢のある赤茶色結晶が収量０．８６８６ｇで回収できた。なお、調製例３では、Ｉ２が不安定であるためか、約７０℃で昇華が見られた。
【００３８】
［元素分析］
（実施例３）
元素分析により、調製例１で得られた結晶の組成を確認した。得られた結晶は吸湿性が高いため、減圧下で一晩乾燥し、測定の前日に試料である結晶を詰めた。測定は３回行い、平均値を求めた。その結果、ＫＩ３・ＤＭβＣｙＤとしたときの組成比に近く、ＤＭβＣｙＤに対してＫＩ３が含まれていると推測される。
【００３９】
（実施例４）
調製例２で得られた結晶の組成を確認した。調製例２の結晶を用いる点以外は、実施例３と同様の方法で測定した。その結果、ＫＩ５・ＤＭβＣｙＤとしたときの組成比に近く、ＤＭβＣｙＤに対してＫＩ５が含まれていると推測される。
【００４０】
（実施例５）
調製例３で得られた結晶の組成を確認した。調製例３の結晶を用いる点以外は、実施例３と同様の方法で測定した。その結果、ＫＩ３・ＤＭβＣｙＤとしたときの組成比に近く、ＤＭβＣｙＤに対してＫＩ３が含まれていると推測される。Ｉ２に対してＫＩの量が少ないため、不安定なＩ２が昇華したからであると推測される。
【００４１】
［Ｘ線造影能の比較］
従来から使用されているヨウ素を含有する造影剤と本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤とのＸ線吸収能の比較を行った。
【００４２】
（実施例６）
本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤（Ｉ３−種を包接するＫＩ３・ＤＭβＣｙＤ）を０．００２、０．００４、０．００８、０．０１６ｍｏｌ・
ｄｍ−３の４濃度の試料溶液に調製し、それぞれＣＴ値を測定した。ＣＴ値は、Ｘ線Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ＴＣＴ−３００（東芝メディカルシステムズ株式会社製）にて測定した。
【００４３】
（実施例７）
造影剤に本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤（Ｉ５−種を包接するＫＩ５・ＤＭβＣｙＤ）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４４】
（比較例２）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオヘキソール（商品名：オムニパーク）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４５】
（比較例３）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオパミドール（商品名：イオパミロン）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４６】
（比較例４）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオメプロール（商品名：イオメロン）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４７】
（比較例５）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオプロミド（商品名：プロスコープ）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４８】
（比較例６）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオキサグル酸（商品名：ヘキサブリック）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４９】
各試料溶液（実施例６、７及び比較例２〜６）の濃度とＸ線吸収係数の関係を図３に示す。その結果、１分子中にヨウ素６個を含む造影剤イオキサグル酸が大きなＣＴ値を示した。本発明のＫＩ３・ＤＭβＣｙＤ（実施例６）のＣＴ値は、イオヘキソール等のヨウ素を３個含む造影剤には届かなかったが、ほぼ同等の造影効果を示した。本発明のＫＩ５・ＤＭβＣｙＤ（実施例７）はヘキサブリックスとオムニパークの中間の造影効果を示した。含まれているヨウ素量を考慮すると妥当な値と考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】実施例１及び比較例１のＣＤ強度を示す図である。
【図２】実施例２の平衡定数を示す図である。
【図３】実施例６、７及び比較例２〜６のＸ線吸収を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ヨウ素には殺菌、消毒等の効果があることが知られている。しかしながら、ヨウ素は水に溶解しにくいため、上記用途に用いる際の使用方法は制限されていた。かかるヨウ素の欠点を補うべく、ヨウ素の溶解性を向上させる試みが種々、なされている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ヨウ素をヨウ素−シクロデキストリン包接化合物の形態で含有させたヨードホールと称されるものが開示されている。これによれば、ヨウ素原子をシクロデキストリンに包接することで、水への溶解性が向上するだけでなく、かかる包接化合物からヨウ素イオンが徐々に遊離されるため、ヨウ素の殺菌効果や消毒作用が長時間にわたって発現しうる。
【０００４】
また、ヨウ素は高いＸ線吸収性を有することから、造影剤にも適用されている。現在、広く使用されているヨウ素を含む造影剤としては、イオヘキソール（商品名：オムニパーク）、イオパミドール（商品名：イオパミロン）、イオメプロール（商品名：イオメロン）等の副作用の頻度が低い非イオン性造影剤がある。
【特許文献１】特開２００６−２０６４８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、かかる現行の造影剤は、合成のために数多くの工程を経なければならず、非常に多くの時間と労力を必要とする。特許文献１に開示されているヨウ素―シクロデキストリン包接化合物は容易に形成可能であることから、造影剤として使用できれば好ましいとも考えられる。しかし、かかるヨウ素―シクロデキストリン包接化合物は、上述のとおり、包接物からヨウ素イオンが遊離するため、安全性等を考慮すると造影剤としての利用には適さないといえる。
【０００６】
本発明は、従来のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物に比して、ヨウ素の包接能に優れたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する、Ｘ線吸収能が高く、化学的に安定な造影剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の造影剤は、シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３であることを特徴とする。
【０００８】
本発明の造影剤では、ヨウ素原子の包接量は３又は５当量であることが好ましい。
【０００９】
本発明の造影剤では、シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンであることが好ましい。
【００１０】
本発明の造影剤では、アルキル基はメチル基であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
この発明によれば、ヨウ素をシクロデキストリンに包接させたので、水に対する溶解性が向上するとともに、化学的に安定な形態となる。
また、造影剤の造影能向上にはヨウ素の含有量を高めることが重要であるが、本発明では、ヨウ素原子をシクロデキストリン１当量に対して３当量以上包接させたので、少ない使用量であっても高いＸ線吸収量を示し、診断効果の向上が図れると推測される。造影剤の使用量の低減は、患者への負担を軽減し、また副作用の発生の軽減にもつながると推測される。
さらに、本発明の造影剤が含有するヨウ素−シクロデキストリン包接化合物は、シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基がアルキル基に置換されているので、シクロデキストリンの分子内水素結合が妨げられる。これにより分子間の親水性が強くなり、水に対する溶解度が高まる。また、アルキル基は、水素原子に比べて包接の際の立体効果と疎水効果とに優れているので、ヨウ素に対する包接能が高められ、当該ヨウ素がシクロデキストリンから遊離しないと推測される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の造影剤の各構成について具体的に説明する。
【００１３】
本発明の造影剤は、シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３である。
【００１４】
本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンとしては、６〜８個のグルコースが環状に結合してなる、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンが挙げられる。なかでも、β―シクロデキストリンが、シクロデキストリン１当量に対して、３当量又は５当量のヨウ素原子の包接に適する大きさであるばかりでなく、入手が容易という点において好ましい。
【００１５】
本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が置換されているアルキル基は、炭素数１〜６のものである。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基等が挙げられるが、この中でもメチル基が（１）合成収率がよい、（２）水溶性が高い、という点において好ましい。
【００１６】
本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンは、シクロデキストリンを構成するグルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３である。好ましくは、１．５＜Ｘ＜２．５であり、最も好ましくはＸ＝２である。ここで、平均置換度とは、シクロデキストリンを構成するグルコース１個当たりの、アルキル基で置換されたヒドロキシル基の平均個数をいう。シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基がアルキル基に置換されると、シクロデキストリンの分子内水素結合が妨げられ、これにより分子間の親水性が強くなり、水に対する溶解度が高まる。また、アルキル基は、水素原子に比べて包接の際の立体効果と疎水効果とに優れているので、ヨウ素に対する包接能が高められ、当該ヨウ素がシクロデキストリンから遊離しないと推測される。
【００１７】
シクロデキストリンを構成するα−１，４結合しているグルコース単位は、２位、３位及び６位に遊離の水酸基を有している。本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンを構成するグルコースは、２位、３位及び６位のいずれがアルキル基に置換されてもよい。また、本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンは、２位、３位及び６位の全てが置換されているグルコースを含んでもよいし、いずれも置換されていないグルコースを含んでもよいが、２位及び６位が置換されているグルコースを含むことが好ましい。
【００１８】
本発明の造影剤に用いられるヨウ素原子は、シクロデキストリン１当量に対して、３当量以上包接されている。造影剤の造影能を向上させるためには、造影剤中に含まれるヨウ素の含有量を高めることが必要である。２当量以下では、Ｘ線吸収量が低く、実用に耐えうる造影能が得られない。上限は、本発明の造影剤に用いられるシクロデキストリンがヨウ素を遊離させずに包接できる数であれば、特に限定されない。好ましくは、造影剤としての機能を果たす実用的なレベルのＸ線吸収造影量が得られる、３当量又は５当量である。
【００１９】
本発明の造影剤に用いられるヨウ素−シクロデキストリン包接化合物の調製方法は、特に制限されず、従来公知の方法又はこれらの組み合わせを適宜採用できる。例えば、Ｊｏｈｎらの方法（Ｊｏｈｎ Ｃ． Ｐａｐａｉｏａｎｎｏｕ， Ｖａｓｉｌｅｉｏｓ Ｇ． Ｃｈａｒａｌａｍｐｏｐｏｕｌｏｓ， Ｐａｎｔｅｌｉｓ Ｘｙｎｏｇａｌａｓ， Ｋｙｒｉａｋｏｓ Ｖｉｒａｓ， Ｊ． Ｐｈｙｓｉｃｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｏｌｉｄｓ ６７ １３７９−１３８６（２００６））、すなわち、ヨウ素とヨウ素溶解助剤（例えば、ヨウ素カリウム）を水に溶解し、得られたヨウ素溶液にシクロデキストリンを加え、８０〜９０℃で加熱する方法が挙げられる。
【００２０】
なお、ヨウ素溶解助剤とは、ヨウ素の溶液への溶解を補助する化合物をいい、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等のハロゲン化物が挙げられる。この中でも、ヨウ化カリウムがヨウ素の溶解補助性が高いという点において好ましい。上記ヨウ素溶解助剤は、単独で使用されても、あるいは２種類以上の混合物の形態で使用されてもよく、好ましくは単独で使用される。
【００２１】
ここで、ヨウ化カリウムの量は、ヨウ素を水に溶解させるのに十分な量であればよい。過剰に存在してもヨウ素の溶解性に変化が少ないと考えられるため、溶解性を考慮して、適宜調整するとよい。ヨウ素（Ｉ２）１当量に対して１当量以上が、包接が安定するという点において好ましい。
【００２２】
本発明の造影剤中のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物の含有量は、特に制限されず、所望の造影能を考慮して、適宜調節される。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００２４】
本発明の実施例に使用した試薬を以下に示す。
（試薬）
ヨウ素（以下、Ｉ２とする）：関東化学（株）社製
ヨウ素カリウム（以下、ＫＩとする）：関東化学（株）社製
２，６−ｄｉ−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ（以下、ＤＭβＣｙＤとする）：ナカライテスク（株）製
非イオン性水溶性モノマー型造影剤
イオヘキソール（商品名：オムニパーク）：第一三共製薬（株）社製
イオパミドール（商品名：イオパミロン）：日本シェーリング（株）社製
イオメプロール（商品名：イオメロン）：ブラッコ・エーザイ（株）社製
イオプロミド（商品名：プロスコープ）：田辺三菱製薬（株）社製
非イオン性水溶性ダイマー型造影剤
イオキサグル酸（商品名：ヘキサブリックス）：ゲルベ・ジャパン（株）社製
【００２５】
［化学量論比］
化学量論比は、連続変化法によって測定した。連続変化法とは、ゲスト（本発明では、ヨウ素）、ホスト（本発明では、シクロデキストリン）の総濃度を一定に保ち、その混合比を連続的に変化させて物性変化を測定する方法である。包接化合物の濃度が最大になる際に物性変化が最大になり、プロットに勾配の変化や屈曲点が現れるので、この際のモル分率から化学量論比が決定できる。
【００２６】
（実施例１）
ＤＭβＣｙＤ水溶液と、ヨウ素溶液（ヨウ素：ヨウ化カリウム＝１：４）の総濃度を０．０３０ｍｏｌ・ｄｍ−３と一定に保ち、混合量が同量になるようにそれぞれの濃度を変化させて試料溶液を調製した。混合は、密閉容器中で８０〜９０℃に１時間加熱して行った。
【００２７】
（比較例１）
試料溶液は、混合を室温で行う点以外は、実施例１と同様にして調製した。
【００２８】
混合後の試料溶液についてＣＤスペクトルを測定した。測定条件は、以下のとおりである。
（ＣＤスペクトル測定条件）
装置：Ｓｐｅｃｔｒｏｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ＪＡＳＣＯ：日本分光株式会社製
測定波長：２００〜５００ｎｍ
データ間隔：０．５ｎｍ
走査速度：１００ｎｍ／ｍｉｎ
積算：１０回
レスポンス：４ｓｅｃ
バンド幅：１．０ｎｍ
セル長：２ｍｍ
感度：５ｍｄｅｇ
【００２９】
ヨウ素の吸収波長である２９０ｎｍにおける各試料溶液のヨウ素モル分率に対するＣＤ強度の大きさをプロットしたものを図１に示す。室温で混合した試料溶液では、ＣＤ強度が最大値となるのはヨウ素のモル分率が０．５〜０．６のときであった。このことからＤＭβＣｙＤとヨウ素とは約１：１の化学量論比で包接していることが示唆される。試料溶液を８０〜９０℃の条件下で１時間加熱したものでは、ヨウ素モル分率０．６７付近に最大値を与え、化学量論比について１：２での包接が考えられた。このことから、加熱することでヨウ素がシクロデキストリンにより多く取り込まれることが示唆された。
【００３０】
［平衡定数］
ＤＭβＣｙＤの濃度を一定に保ち、ヨウ素溶液（ＫＩ：Ｉ２＝４：１）の濃度を変えて混合する。ＣＤスペクトルの強度を測定することで、Ｂｅｎｅｓｉ−Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ式を適用し、平衡定数を算出する。
【００３１】
（実施例２）
ＤＭβＣｙＤ水溶液は５ｍＭ、ヨウ素水溶液は１８、２２、２５、２８、３０ｍＭの５種の濃度に調整した。ＤＭβＣｙＤ水溶液とヨウ素溶液とを２ｍｌずつ混合した後、約８０℃で１時間加熱することで試料溶液を得た。これをＣＤスペクトル測定に際して、４０倍に希釈した。
【００３２】
試料溶液についてＣＤスペクトルを測定した。測定条件は、以下のとおりである。
（ＣＤスペクトル測定条件）
装置：Ｓｐｅｃｔｒｏｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ ＪＡＳＣＯ：日本分光株式会社製
測定波長：２５０〜３５０ｎｍ
データ間隔：０．５ｎｍ
走査速度：１００ｎｍ／ｍｉｎ
積算：１０回
レスポンス：４ｓｅｃ
バンド幅：１．０ｎｍ
セル長：２ｍｍ
感度：２ｍｄｅｇ
【００３３】
上記条件にてＣＤスペクトルを測定し、ヨウ素の吸収波長である２９０ｎｍに現れるピークの大きさをデータとした。平衡定数は、ヨウ素溶液濃度の逆数に対して［ＤＭβＣｙＤ］・Ｌ／Ａをプロットして求める。その結果を図２に示す。プロットは、図２に示すようにほぼ一直線上に乗り、その傾き、切片から平衡定数Ｋの値を算出したところ、Ｋ＝１０５１８と非常に高い値を示した。このことより、本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物は、化学的に安定な形態であり、ヨウ素がシクロデキストリンから放出されないと推測される。
【００３４】
［ＤＭβＣｙＤとヨウ素との包接化合物の結晶の作成］
シクロデキストリンに包接されるヨウ素種は、混合の際の加熱温度によって異なることが知られている。例えば、７０℃以上ではＩ３−、８０℃以上ではＩ５−、Ｉ７−が包接される。このこと及び上記の［平衡定数］の結果より、ＤＭβＣｙＤとヨウ素種の包接時の化学量論は加熱の有無で変化すると考えられる。そこで、加熱温度条件を８０〜９０℃にして、原料の混合比率を変えて結晶を作成した。そして、得られた結晶の組成を後述する元素分析にて確認した。さらに、従来のヨウ素含有造影剤とのＸ線造影能の比較を行った。試料の調製方法を以下に示す。
【００３５】
（調製例１）ＫＩ：Ｉ２：ＤＭβＣｙＤ＝１：１：１
１００ｍｌナスフラスコにＫＩ ０．０８４３ｇ（０．５０７８ｍｍｏｌ）と、Ｉ２ ０．１２７０ｇ（０．５００４ｍｍｏｌ）とを入れ、超純水約１０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素溶液を調製した。その後、ＤＭβＣｙＤ ０．６６６５ｇ（０．５００６ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で１時間加熱した。エバポレーション（６０℃、７５ｈＰａ）により水を除去し、減圧乾燥した。その結果、光沢のある黒茶色結晶が収量０．８３７９ｇで回収できた。
【００３６】
（調製例２）ＫＩ：Ｉ２：ＤＭβＣｙＤ＝２：２：１
１００ｍｌナスフラスコにＫＩ ０．１６６９ｇ（１．００５ｍｍｏｌ）と、Ｉ２ ０．２５６６ｇ（１．０１１ｍｍｏｌ）とを入れ、超純水約１０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素溶液を調製した。その後、ＤＭβＣｙＤ ０．６６５８ｇ（０．５００１ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で１時間加熱した。エバポレーション（６０℃、７５ｈＰａ）により水を除去し、減圧乾燥した。その結果、光沢のある赤茶色結晶が収量０．９９８１ｇで回収できた。
【００３７】
（調製例３）ＫＩ：Ｉ２：ＤＭβＣｙＤ＝１：２：１
１００ｍｌナスフラスコにＫＩ ０．０８３２ｇ（０．５０１２ｍｍｏｌ）と、Ｉ２ ０．２５５０ｇ（１．００５ｍｍｏｌ）とを入れ、超純水約１０ｍｌを加えて溶かし、ヨウ素溶液を調製した。その後、ＤＭβＣｙＤ ０．６６６９ｇ（０．５００９ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃で１時間加熱した。エバポレーション（６０℃、７５ｈＰａ）により水を除去し、減圧乾燥した。その結果、光沢のある赤茶色結晶が収量０．８６８６ｇで回収できた。なお、調製例３では、Ｉ２が不安定であるためか、約７０℃で昇華が見られた。
【００３８】
［元素分析］
（実施例３）
元素分析により、調製例１で得られた結晶の組成を確認した。得られた結晶は吸湿性が高いため、減圧下で一晩乾燥し、測定の前日に試料である結晶を詰めた。測定は３回行い、平均値を求めた。その結果、ＫＩ３・ＤＭβＣｙＤとしたときの組成比に近く、ＤＭβＣｙＤに対してＫＩ３が含まれていると推測される。
【００３９】
（実施例４）
調製例２で得られた結晶の組成を確認した。調製例２の結晶を用いる点以外は、実施例３と同様の方法で測定した。その結果、ＫＩ５・ＤＭβＣｙＤとしたときの組成比に近く、ＤＭβＣｙＤに対してＫＩ５が含まれていると推測される。
【００４０】
（実施例５）
調製例３で得られた結晶の組成を確認した。調製例３の結晶を用いる点以外は、実施例３と同様の方法で測定した。その結果、ＫＩ３・ＤＭβＣｙＤとしたときの組成比に近く、ＤＭβＣｙＤに対してＫＩ３が含まれていると推測される。Ｉ２に対してＫＩの量が少ないため、不安定なＩ２が昇華したからであると推測される。
【００４１】
［Ｘ線造影能の比較］
従来から使用されているヨウ素を含有する造影剤と本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤とのＸ線吸収能の比較を行った。
【００４２】
（実施例６）
本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤（Ｉ３−種を包接するＫＩ３・ＤＭβＣｙＤ）を０．００２、０．００４、０．００８、０．０１６ｍｏｌ・
ｄｍ−３の４濃度の試料溶液に調製し、それぞれＣＴ値を測定した。ＣＴ値は、Ｘ線Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ＴＣＴ−３００（東芝メディカルシステムズ株式会社製）にて測定した。
【００４３】
（実施例７）
造影剤に本発明のヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤（Ｉ５−種を包接するＫＩ５・ＤＭβＣｙＤ）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４４】
（比較例２）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオヘキソール（商品名：オムニパーク）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４５】
（比較例３）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオパミドール（商品名：イオパミロン）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４６】
（比較例４）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオメプロール（商品名：イオメロン）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４７】
（比較例５）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオプロミド（商品名：プロスコープ）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４８】
（比較例６）
造影剤に従来から使用されている造影剤イオキサグル酸（商品名：ヘキサブリック）を用いる点以外は、実施例６と同様の方法にて測定した。
【００４９】
各試料溶液（実施例６、７及び比較例２〜６）の濃度とＸ線吸収係数の関係を図３に示す。その結果、１分子中にヨウ素６個を含む造影剤イオキサグル酸が大きなＣＴ値を示した。本発明のＫＩ３・ＤＭβＣｙＤ（実施例６）のＣＴ値は、イオヘキソール等のヨウ素を３個含む造影剤には届かなかったが、ほぼ同等の造影効果を示した。本発明のＫＩ５・ＤＭβＣｙＤ（実施例７）はヘキサブリックスとオムニパークの中間の造影効果を示した。含まれているヨウ素量を考慮すると妥当な値と考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】実施例１及び比較例１のＣＤ強度を示す図である。
【図２】実施例２の平衡定数を示す図である。
【図３】実施例６、７及び比較例２〜６のＸ線吸収を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３である造影剤。
【請求項２】
前記ヨウ素原子の包接量が、３又は５当量である請求項１記載の造影剤。
【請求項３】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである請求項１又は２記載の造影剤。
【請求項４】
前記アルキル基が、メチル基である請求項１〜３いずれか記載の造影剤。
【請求項１】
シクロデキストリン１当量に対して、ヨウ素原子を３当量以上包接させたヨウ素−シクロデキストリン包接化合物を含有する造影剤であって、前記シクロデキストリンを構成するグルコースのヒドロキシル基が炭素数１〜６のアルキル基によって置換されており、グルコース１個当たりの平均置換度Ｘが１＜Ｘ＜３である造影剤。
【請求項２】
前記ヨウ素原子の包接量が、３又は５当量である請求項１記載の造影剤。
【請求項３】
前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである請求項１又は２記載の造影剤。
【請求項４】
前記アルキル基が、メチル基である請求項１〜３いずれか記載の造影剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００９−２０９０９７（Ｐ２００９−２０９０９７Ａ）
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１５９（Ｐ２００８−５４１５９）
【出願日】平成２０年３月４日（２００８．３．４）
【出願人】（８０３０００１１５）学校法人東京理科大学 (545)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月４日（２００８．３．４）
【出願人】（８０３０００１１５）学校法人東京理科大学 (545)
【Ｆターム（参考）】
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