リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断もしくは診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置、ならびにその方法
本発明の第１の態様は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行う装置に関する。本発明の装置は、個人の四肢(11)を保持するための固定装置または支持装置(１)を備える。支持装置は、個人の四肢の少なくとも１つ、好ましくは、四肢の２つ、例えば２本の手を安定させて且つ不動に配置することを助長する。支持装置は、窪み、椀状の凹部、リッジ、弾性もしくは非弾性のストラップおよび／またはループ等の種々の付属品を有する保持装置により提供される。予め定められた励起波長を有する放射線でもって、四肢を励起するか、または、四肢を部分的に照明するための励起源(２)が設けられている。四肢(11)からの基準信号、および、四肢(11)の医学的関心領域からの信号を捕捉するための画像センサ(３)が組み込まれている。本発明の装置は、基準信号と医学的関心領域からの信号とを比較するためのコンパレータを備える。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の診断もしくは診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置、ならびにその方法に関する。ここでは、蛍光色素が静脈内に投与され、この蛍光色素の蛍光性が、蛍光色素投与後の様々な時点で、手の全ての指節間関節（ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ）にて測定される。様々な時点および／または様々な組織領域に関連する複数の蛍光性の値から選択された少なくとも２つの測定による蛍光性の値、ならびに、炎症性疾患の診断および／または治療監視を促進するために病気の関節と正常な関節とを互いに区別するための数学的相関関係が、上記蛍光色素の蛍光性の測定結果から導き出される。
【背景技術】
【０００２】
診断画像処理は、炎症性疾患の初期仮説および鑑別診断における不可欠な部分である。このような診断画像処理においては、一般的なＸ線処理および超音波処理によって重要な役割が演じられている。このようなＸ線処理および超音波処理自体は、例えば、「米国の大学のリュウマチ専門医の勧告書（米国の大学のリュウマチ性関節炎（関節リュウマチともよばれる）のガイドラインに関するリュウマチ学小委員会、関節炎およびリュウマチ ４６（２００２）３２８）（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４６（２００２）３２８））」（後述の非特許文献１に対応する）に明記されている。また一方で、磁気共鳴トモグラフィに関して、疾患の活性化の度合いの証拠を示すための機能的方法が記述されている（例えば、「ライザ エムエフ他、骨格放射線学 １８（１９８９）５９１（Ｒｅｉｓｅｒ ＭＦ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８（１９８９）５９１）」（後述の非特許文献２に対応する））。しかしながら、上記の機能的方法は、半定量的レベルに関するものであり、かつ、画像の分析における非常に大きな医学的困難性を伴っている。
【０００３】
さらに、関節の領域の解剖学的画像処理に対して、光散乱技術（光トモグラフィ）を使用した光学的技術を適用する方法が記述されている。この方法は、解剖学的構造の画像処理を可能にするが、複数の患者の定量的比較を達成する可能性を提示しないという欠点を有する（例えば、「シール他、リュウマチ性関節炎によるリュウマチ様疾患 ２００２，４６，１１７７（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｅｓ ２００２，４６，１１７７）」（後述の非特許文献３に対応する））。この理由として、上記の解剖学的構造は、個人間でまたは個々の事情に応じて著しく変動する点が挙げられる。この方法の他の欠点は、炎症性の滑液に関する画像が取得されないという事実にある。さらなる改良によって、上記の技術が、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の複数の副画像（ｓｕｂ−ａｓｐｅｃｔ）を取得することが可能になることが示されている。しかしながら、この場合は、１回の検査において、手の１つの指節間関節のみが測定されるにすぎない。リュウマチ性関節炎（ＲＡ）により影響される手の検査は、手の全ての指節間関節を連続的に測定することによってのみ可能である。この事実は、手の検査に非常に時間がかかって造影剤の使用を阻害することになり、あるいは、造影剤の使用を完全に不可能にすることになる。大部分の造影剤は、非常に速やかに除去されるので、幾つかの関節における測定によって得られる最終的な値は、それぞれかなり異なってくるという結果になるであろう（例えば、「シール他、例年のリュウマチ性疾患 ２００５，６４，２３９（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００５，６４，２３９）」（後述の非特許文献４に対応する）、および、米国特許出願公開２００１／００３７８１１号公報（後述の特許文献１に対応する））。その上、ダイナミックなデータ（流れ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、分布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ））は、記録され得ない。上記の方法のさらに他の欠点は、造影剤を使用している期間において、基準が存在しないことである。
【０００４】
蛍光色素を造影剤として使用する技術は、動物の実験に関する先行技術文献に記述されている（例えば、「ダブリューティー チェン他、（２００５）関節炎に関する研究の現状 ７：Ｒ３１０（ＷＴ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒｅ．７：Ｒ３１０）」（後述の非特許文献５に対応する）、「ハンシュ エー．他、（２００４）放射能調査 ３９:６２６（Ｈａｎｓｃｈ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ３９:６２６）」（後述の非特許文献６に対応する）、および、「ウンダー エー．他、（２００４）関節リュウマチ ５０：２４５９（Ｗｕｎｄｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：２４５９）」（後述の非特許文献７に対応する））。これらの先行技術文献の例においては、造影剤を投与した後に１時間から最大２４時間までの範囲内の時間間隔で静的信号の差が追跡されるような形式で、造影剤が使用される。予め定められた時点で強い濃度を示す領域は、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）源であると疑われ得る。ここで使用される造影剤は、この造影剤を投与してから３時間以上経過した後に、好ましくは、６時間経過後に、起り得る最も大きな静的信号の差を示すように構成される。しかしながら、このプロセスは、医療業務においてはそれほど重要ではない。なぜならば、造影剤を使用した検査を担当する医者は、検査を開始してから５〜２０分以内に迅速に診断箇所に到着しなければならないからである。インドシアニン・グリーン（ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：ＩＣＧ）の造影剤を使用して光学的方法を適用する技術は、特にリュウマチ性関節炎に罹っている特定の人間に対する光学的方法の適用に関して記述されている（例えば、国際公開第２００７／０００３４９号）（後述の特許文献２に対応する）。このような技術においては、カメラを使用することによって、静脈注射後のインドシアニン・グリーンの分布が短い時間間隔で追跡される。患者の手の外部の基準信号に対して、手の１つの関節からの信号の測定が遂行される。さらに、患者の手の様々な監視点において、基準信号に対して、任意の数の信号の差が追跡される。これらの信号の差は、診断に利用される。換言すれば、患者の様々な監視点からそれぞれ取得される信号が、外部の基準信号と比較される。この比較結果により得られる信号の差が、予め規定された値を超えた場合、検査を担当している人は、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）源の発生を確認することができる。このようなプロセスは、かなり迅速に結果を出すけれども（１０〜２０分以内）、測定の感度が低く且つケースバイケースで測定値が大きく変動するという欠点を有している。それゆえに、医療業務において、特に同一の患者が繰り返しの健康診断（ｃｈｅｃｋ−ｕｐ）を行うケースに対しては、上記のプロセスはそれほど適切ではない。同一の患者内での変動は、１つの検査から他の検査に移行する際の測定値の変動である。これらの変動は、１つの検査から他の検査に移行する際に、ＩＣＧの薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）が際立って変動するという事実に基づいている。さらに、これらの変動は、それぞれ著しく異なる要因を有しており、且つ、血液中のＩＣＧの最大濃度やＩＣＧの放出の半減期に関して１〜５０％の変化を生じさせる。このことは、検査に関係している関節上で、変化しているリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の活性化の度合いに関連していない関節であるにもかかわらず通常の場合と顕著に異なる信号強度が測定されるおそれがあることを意味する。これらの変動の結果として、同一の患者内での大きな変動を補償するために、信号の差に関する閾値を非常に高い値にしなければならない。国際公開第２００７／０００３４９号にて提示されている診断方法は、プロセスに関連する治療介入技術（ｐｒｏｃｅｓｓ−ｒｅｌｅｖａｎｔ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって反応が鈍くなっている。敏感に反応する領域でさらなる測定を行うために、上記信号の差のスケールアップをしないようにした場合、多くの正常な手の指節間関節に対して炎症性疾患が進行していると診断される危険性がある。国際公開第２００７／０００３４９号の先行技術文献、および、前述のような臨床前の試みは、病気の関節の検出や病気の関節と正常な関節との区別を容易にするための方法を考え出すために全ての関節の信号を利用するプロセスを一切記述していない。特に、この先行技術文献では、本発明の主題を予測するような解は記述されていない。
【０００５】
一般的にいって、全ての先行技術文献の診断方法の欠点は、使用される造影剤の同一の患者内での変動に関係なく明確に決定可能な値がないことである。このことは、初期の炎症性疾患の診断、または、非常に敏感に反応する炎症性疾患の診断に関係しているだけでなく、様々な炎症性疾患と他の炎症性疾患との区別、および、様々な炎症性疾患と他の非炎症性疾患との区別にも関係しており、特に、鑑別診断方法によって、初期治療または継続的治療の下で炎症性疾患の進行の定量的評価を行うことに関係している。医療業務においては、治療監視がますます重要になってくるので、このような定量的評価は特に重要である。周知の診断方法により提示されている評価アルゴリズムは、特に、繰り返しの検査の場合に測定結果が著しく変動するという欠点を有している。これによって、蛍光性の測定に基づく治療監視が非常に困難になり、且つ、不確かなものになる。全体として、国際公開第２００７／０００３４９号にて提示されている評価アルゴリズムは、定性的なものであるにすぎず、信頼できる治療監視には適していない。
【０００６】
造影剤の蓄積の半定量的測定の方法が、ＭＲＴ（磁気共鳴技術）におけるガドリニュウムを含む造影剤の測定に関する多くの先行技術文献に記述されている。（例えば、「ホフマン ユー．他、磁気共鳴医学 ３３（１９９５）５０６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｍｅｄ．３３（１９９５）５０６）」（後述の非特許文献８に対応する））。さらに、造影剤の蓄積の半定量的測定の方法は、超音波画像処理プロセスにおける超音波造影剤のドップラー超音波測定に関する多くの先行技術文献に記述されている（例えば、「フェイン エム．他、超音波医学生物学 ２１（１９９５）１０１３（Ｆｅｉｎ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２１（１９９５）１０１３）」（後述の非特許文献９に対応する））。さらにまた、コンピュータ断層撮影法における造影剤の量の半定量的測定に関する幾つかの先行技術文献がある（例えば、「ブリックス ジー．他、放射線学 ２１０（１９９９）２６９（Ｂｒｉｘ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０（１９９９）２６９）」（後述の非特許文献１０に対応する））。しかしながら、これまでのところ、臨床ルーチンの広域スペクトルにおいては、これらの測定の方法はほとんど使用されていない。この理由として、これらの測定の方法が、非常に多くの計算を必要とする評価方法である点、および、広範な利用可能性が欠如している点が挙げられる。
【０００７】
驚いたことに、これまでは、体内の光学的画像処理に関して、特に、リュウマチ性関節炎を含む炎症性疾患の光学的画像処理に関して、半定量的評価方法または定量的評価方法は記述されていない。本願の発明者は、光学的画像処理プロセスのフレームワークにおいて、患者の体内の造影剤の分散統計データを半定量的に評価すると共に定量的に評価する方法および手順を述べている。
【０００８】
したがって、前述のような従来の技術を改善すると共に、炎症性疾患の進行の評価が技術的に簡単であって且つ短い期間内で可能である状態で、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の診断を促進するための新しい方法を見つけ出すことが、本発明の基本となる原理である。
【０００９】
さらに、驚いたことに、両手上で発生する蛍光性の信号を同時に測定すると共に適切な評価方法を適用するによって、高い確実性でもってリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の半定量的および定量的な診断が可能であることが見出されている。本発明に関連する従来の技術は、国際公開第２００７／０００３４９号にて提示されているような蛍光性の測定の技術である。このような技術は、ＩＣＧの静脈注射および病気の手の検査を提供する。第２の手内に炎症性疾患の疑いがある場合、国際公開第２００７／０００３４９号は、この第２の手のさらなる測定を示唆している。
【００１０】
さらに、驚いたことに、本願の発明者は、片一方の手のみの検査が、ある程度、最も重大であるような幾つかの欠点を有することを見出している。また一方で、特にリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の診断の場合には、十分前もって炎症性疾患の始まりを検出することは基本的な関心事である。医者が、患者が不快感を有する一方の手のみに注意を集中している場合、たった今凝集し始めたばかりでまだ不快感を生じさせないような、他方の手における小さなリュウマチ源を見落とす危険性がある。これによって、医者は、治療を開始する時点、または、既に存在する治療を強化する時点を見逃すおそれが生ずる。
【００１１】
国際公開第２００７／０００３４８号（後述の特許文献３に対応する）に提示されている診断方法の他の欠点は、ＩＣＧを１回投与した後に、一方の手のみ検査することが可能であることである。なぜならば、蛍光性の信号の時間依存性プロフィールは、一本の手（一方の手）のみに対して追跡されるのみであるからである。驚いたことに、本願の発明者は、２回目の検査を行うために繰り返しＩＣＧを投与しても、病気の可能性を有する他方の手は、望ましい結果を生じさせないことを見出している。この理由として、２回目のＩＣＧの投与が、１回目にＩＣＧを投与してから６０分経過による時間間隔で行われる場合、２回目のＩＣＧ投与の薬物動態は、１回目のＩＣＧの投与の場合と異なる薬物動態を有する点が挙げられる。２回目のＩＣＧの投与が、１回目にＩＣＧを投与してから３０分経過またはそれより短い時間経過の期間内で行われることは、特に重大である。２回目のＩＣＧを投与した後は、あまりにも大きなスプリアス信号（ｓｐｕｒｉｏｕｓ ｓｉｇｎａｌ）が測定される。なぜならば、２回目のＩＣＧの投与時にＩＣＧの放出を促進するための肝臓等の臓器が既に飽和しており、それにもかかわらず、血液内でさらに測定可能なＩＣＧの濃度のレベルが利用可能であるからである。２回目の検査を行うために繰り返しＩＣＧを投与しても、病気の可能性を有する他方の手の炎症性疾患が検出されないという観測結果は、驚くべきことであり、且つ、今まで知られていなかった。
【００１２】
本発明の主題は、疑わしいリュウマチ性関節炎（ＲＡ）源の自動検出の方法、および、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の進行の評価を目的として患者に関する幾つかの検査を比較する方法である。ここで、重要なタスクは、医者が、広範囲の考えられる治療から判断することを助長するための定量的情報を計算することである。造影剤によりサポートされる光学的画像処理の高度化によって、今まで知られている診断方法は、炎症性疾患の現在の活性化の度合いを評価することを可能にするための定量的診断を提示するのに適さないものになっている。特に、１つの検査から他の検査に移行する際に著しく変動するようなＩＣＧの血中動態（ｂｌｏｏｄ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、今まで、同一の患者に対する相異なる検査を比較することを妨げていた。
【００１３】
本願の発明者は、国際公開第２００７／０００３４９号に提示されている診断方法において、両手上で発生する蛍光性の信号を同時に測定することによって、同一の患者内で測定値が大きく変動するという欠点を解消することができるようにしている。それゆえに、本発明の主題は、動的基準（ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に基づく測定方法である。この測定方法は、これまで、従来の技術では知られていなかったものであり、且つ、両手上で発生する蛍光性の信号を同時に測定することによって実行されることが可能である。さらに、この測定方法は、特に、同一の患者に対して繰り返しの診断を行う場合に、高品質で優れたリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の診断を可能にする。発明性を有するプロセスの利点は、当該プロセスが、同一の患者内での造影剤の変動に無関係であるという事実にある。動的基準に基づく測定によって発明性を有するプロセスは、様々な時点で測定された信号の値の相互依存の数学的相関関係に基づいている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００１／００３７８１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０００３４９号
【特許文献３】国際公開第２００７／０００３４８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】「米国の大学のリュウマチ専門医の勧告書（米国の大学のリュウマチ性関節炎（関節リュウマチともよばれる）のガイドラインに関するリュウマチ学小委員会、関節炎およびリュウマチ ４６（２００２）３２８）（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４６（２００２）３２８））」
【非特許文献２】「ライザ エムエフ他、骨格放射線学 １８（１９８９）５９１（Ｒｅｉｓｅｒ ＭＦ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８（１９８９）５９１）」
【非特許文献３】「シール他、リュウマチ性関節炎によるリュウマチ様疾患 ２００２，４６，１１７７（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｅｓ ２００２，４６，１１７７）」
【非特許文献４】「シール他、例年のリュウマチ性疾患 ２００５，６４，２３９（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００５，６４，２３９）」
【非特許文献５】「ダブリューティー チェン他、（２００５）関節炎に関する研究の現状 ７：Ｒ３１０（ＷＴ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒｅ．７：Ｒ３１０）」
【非特許文献６】「ハンシュ エー．他、（２００４）放射能調査 ３９:６２６（Ｈａｎｓｃｈ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ３９:６２６）」
【非特許文献７】「ウンダー エー．他、（２００４）関節リュウマチ ５０：２４５９（Ｗｕｎｄｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：２４５９）」
【非特許文献８】「ホフマン ユー．他、磁気共鳴医学 ３３（１９９５）５０６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｍｅｄ．３３（１９９５）５０６）」
【非特許文献９】「フェイン エム．他、超音波医学生物学 ２１（１９９５）１０１３（Ｆｅｉｎ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２１（１９９５）１０１３）」
【非特許文献１０】「ブリックス ジー．他、放射線学 ２１０（１９９９）２６９（Ｂｒｉｘ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０（１９９９）２６９）」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断もしくは診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための代替的もしくはどちらかといえば改善された装置、ならびにその方法を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記目的は、本明細書に添付の特許請求の範囲の請求項に係る発明の主題によって達成される。
【００１８】
本発明の第１の態様は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置に関連している。本発明に係る装置は、個人の四肢の少なくとも１つを保持するための少なくとも１つの保持装置（ｒｅｓｔ ｄｅｖｉｃｅ）または支持装置を備えている。これによって、上記支持装置は、個人の四肢の少なくとも１つ、好ましくは、個人の四肢の２つ、さらに好ましくは、個人の２本の手をできる限り長く安定した位置に固定することを可能にするというタスクを有している。このような支持装置は、例えば、窪み、椀状の凹部、リッジ、弾性もしくは非弾性のストラップおよび／またはループ等の種々の付属品によって提供され得る。さらに、本発明に係る装置は、少なくとも１つの予め定められた励起波長を有する放射線でもって、四肢を励起するか、または、四肢を少なくとも部分的に照明するための少なくとも１つの励起源を備えている。さらに、四肢からの少なくとも１つの基準信号、および、四肢の医学的関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＲＯＩ）からの幾つかの信号を捕捉するための少なくとも１つの画像センサが設けられている。本発明に関連する装置はまた、基準信号と医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号とを比較するためのコンパレータを備えている。
【００１９】
代替的に、または付加的に、本発明に係る装置は、四肢の少なくとも１つを照明し且つ走査するための保持装置と、予め定められた励起波長を有する励起源と、１つまたは２つ以上の基準信号、および、幾つかの医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号を感知するための画像センサとを備えている。これによって、基準信号および医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生する。さらに、本発明に係る装置は、基準信号と医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号とを比較するためのコンパレータを備えている。これによって、前述と同様に、基準信号および医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生する。
【００２０】
本発明によれば、「医学的関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ （ｍｅｄｉｃａｌ）ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＲＯＩ））」の用語は、評価を目的とした画像処理に関連する画像領域であって、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）等の炎症性疾患が疑われる画像領域を指している。代替的に、頭字語ＡＯＩ（ａｒｅａ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：関心領域）またはＷＯＩ（ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：関心ウィンドウ）もまた、先行技術文献にて使用されている。
【００２１】
本発明によれば、「基準信号（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｉｇｎａｌ）」の用語は、測定装置の信号の値が参照されることを可能にするための予め定められたパラメータの信号を示している。
【００２２】
本発明の他の態様は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の画像処理に基づく診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置に関連している。本発明に係る装置は、個人の四肢の少なくとも１つ、好ましくは、個人の四肢の２つ、さらに好ましくは、個人の２本の手を保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置を有するハウジングを備えている。この支持装置は、さらに、四肢が保持されている状態でハウジング外に移動され、且つ、四肢が保持されている状態でハウジング内に再度移動されることが可能である。これによって、四肢が保持されている位置で、患者を精神的にホッとさせるべく患者が自分の手を見ることができるようになっている状態で、支持装置上で患者の手を単純な初期の位置に配置することが可能になる。この場合、両方の手が、支持装置と共にハウジング内に移動するようになっている。
【００２３】
本発明はまた、前述のような本発明の２つの態様を互いに組み合わせた装置に関連している。
【００２４】
本発明において、好ましくは、保持されている領域は、四肢の２つを同時に照明し且つ／または同時に走査するための少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの寸法を有しており、ならびに、少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの照明の領域を有する画像センサが、四肢の２つからの信号を同時に検出するのに適している。
【００２５】
本発明において、動作領域を一度に感知する方法と組み合わせて大きな寸法の領域で四肢を照射することによって、または（代替的に）、動作領域を走査する方法と組み合わせて多数のドットにより四肢を照射することによって、均一な照明を有することが好ましい。好ましくは、２つまたは３つ以上の励起源、さらに好ましくは、最大４つの励起源が意図されている。
【００２６】
励起波長は、好ましくは、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長の範囲から選択される。最も好ましくは、励起波長は、７４０ｎｍ〜８１０ｎｍの波長の範囲から選択される。他の好ましい実施態様においては、本発明に係る装置は、１つの励起源の他に、４００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲、または、８００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲にわたる波長を有する第２励起源を備えている。この第２励起源は、大きな寸法の領域または多数のドットを使用する方法によって、四肢を照射するか、あるいは、四肢を走査する。
【００２７】
励起源は、レーザー、レーザーダイオード、ＬＥＤ（ｌｉｇｈｔ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｄｉｏｄｅ：発光ダイオード）およびフィルタ付きの多色ランプを含むグループから選択される。保持装置は、好ましくは、励起源を用いて、大きな寸法の領域または多数のドットを使用する方法によって照射され、且つ、階段状に（ラスタ形の走査方法によって）走査される。複数のＬＥＤ（ｌｉｇｈｔ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｄｉｏｄｅｓ）、レーザー、レーザーダイオード、および／または、キセノンランプ等のように強い光強度を有し且つフィルタと組み合わせて狭い波長の範囲を選択するような多色光源が、光源として好ましい。このような光源は、連続的に光を発するか（連続波（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｗａｖｅ：ＣＷ））、または、パルス状の光を発する（時間分解測定（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ））。６５０ｎｍ〜９００ｎｍのスペクトルの範囲の励起波長が好ましい。
【００２８】
画像センサは、好ましくは、画像信号増幅器を有するＣＣＤカメラおよび／またはＣＭＯＳカメラであってよい。さらに、センサチップ上のマイクロチャネルプレートおよび／または電子増倍型増幅器を有することが好ましい。
【００２９】
画像センサはまた、ドット走査機構を有するフォトダイオードまたはアバランシェ・フォトダイオードを具備することが可能である。さらに、画像センサは、フィルタ、好ましくは、ロングパス・フィルタを具備することが可能である。このロングパス・フィルタは、励起波長において励起源の反射された光が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、反射された光を抑える。これに関連して、励起源は、フィルタ、好ましくは、ショートパス・フィルタを具備することが可能である。このショートパス・フィルタは、検出波長において励起源の反射された光信号が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、反射された光を抑える。
【００３０】
四肢の別の側部において、他の光の受信位置に対して少なくとも第２画像センサおよび／または経路偏向器（ｐａｔｈ ｄｅｆｌｅｃｔｏｒ）が設けられている。
【００３１】
手の内部の測定は、いわゆる、血液の流れの数学的モデル化のための入力関数の決定を可能にする。医学的関心領域内の信号の測定結果によって、血液の流れの数学的モデル、入力関数および拡散係数が、中間に位置する組織に対して決定され得る。ここで、病気の組織に対する拡散係数と、正常な組織に対する拡散係数とは、互いに顕著に異なっている。これによって、リュウマチに罹っている関節と正常な関節との区別が、同様に実現可能である。
【００３２】
コンパレータにより類比される信号は、投与された色素の蛍光性に基づいている可能性がある。本発明によれば、コンパレータは、少なくとも１つまたは２つの基準信号、好ましくは、８個の基準信号を有する。さらに、コンパレータは、一般の基準値を決定するために、数学的に測定された基準値を有することが好ましい。さらに、コンパレータは、医学的関心領域からの少なくとも５個の信号を有することが好ましい。さらに好ましくは、コンパレータは、医学的関心領域からの２８個の信号を有することが好ましい。
【００３３】
本発明に係る装置は、２０ミリ秒（ｍｓｅｃ）〜１０分のサイクル時間ｔR で、特に好ましくは、２０ミリ秒〜５秒のサイクル時間で、最も好ましくは、１００ミリ秒〜２秒のサイクル時間で、幾つかの信号を連続的且つ繰り返し受信する（図９参照）。任意の時点において、これらの信号は、１ミリ秒〜１秒のサイクル時間で、数回、好ましくは、１〜２０回測定される。選択的に、１つの時点におけるｎの数の測定値の代わりに、ｎの数の測定値の平均値が計算される。幾つかの信号は、１時間から最大２４時間までの範囲内の時間周期で受信される。最も好ましくは、これらの信号の受信は、５分〜２０分の時間周期で遂行され、または好ましくは、最大１０分の時間周期で遂行される。さらに、受信した信号は、コンパレータによって処理され、比較される。
【００３４】
本発明に関連する装置は、少なくとも２つの結合している時間依存性の信号の相関係数によって、少なくとも１つの医学的関心領域を決定するのに適している。ここで、上記信号は、１人の個人または２人の異なる個人から発生することが可能である。データ同期化のための基礎として、データベースが形成され且つ使用され得る。
【００３５】
かくして、本発明によれば、診断を実行することを目的として、少なくとも２つの測定パラメータが、様々な時点および／または様々な組織領域で測定された値から選択され、これらの測定パラメータの間で数学的相関関係が形成される。コンパレータは、ソフトウェアを有しており、さらに、このソフトウェアは評価アルゴリズムを含む。コンパレータは、測定パラメータの数学的相関関係を遂行する。数学的相関関係を遂行するために、数学的な商、積、和および差（標準化されているもの）、ならびに積分を使用することが好ましい。信号強度の値から測定パラメータの数学的相関関係を遂行する場合、蛍光色素投入と同時にまたは蛍光色素投入後の異なる時点にて取得された測定パラメータから、同一の測定パラメータが発生し得る。時間的経過により得られる測定パラメータは、１つの予め定められた時点における信号強度の値から得られる測定パラメータと結合し得る。コンパレータは、正常な四肢および／または病気の四肢を表示するための少なくとも１つの拡散係数を用いて一般の基準値を決定するために、四肢の１つにおける血液の流れの数学的モデル化によって、測定された基準値を処理するのに適している可能性がある。
【００３６】
コンパレータは、医者が炎症性疾患の重症度を評価する際の助けとなる出力マスク（ｏｕｔｐｕｔ ｍａｓｋ）を有することが可能である。
【００３７】
コンパレータは、手の反射像に基づいて医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を自動的に決定するために、手の反射像を捕捉する装置を具備することが可能である。医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を決定するために、手の輪郭が追跡され、選択的に、手関節において、評価する者によって基準点が固定される。医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置は、結果的に、手関節における基準点と、手の輪郭から決定される指先との間で厳密に規定された相対的経路に基づいて決定される。複数の医学的関心領域（複数のＲＯＩ）は、輪郭追跡処理によって、側面に沿って決定される。もしかしたら、評価する者は、適切なソフトウェアを用いて、医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を修正することができるであろう。特に医学的関心領域（ＲＯＩ）内の９０パーセンタイル（ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ）が評価された後に医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を自動的に選択することは、問題にならないであろう。
【００３８】
反射像は、好ましくは、四肢を照射するための付加的な光源を用いて測定される。この付加的な光源の波長は、蛍光発光の波長の範囲内にある。それゆえに、この付加的な光源は、画像センサの前面に配置されたロングパス・フィルタによって妨げられることなく当該ロングパス・フィルタを通過する。上記の付加的な光源は、反射像を捕捉するためにのみ使用され、また一方で、この光源は、実際の蛍光性の信号を受信している間はスイッチオンの状態にならない。
【００３９】
本発明はまた、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断もしくは半定量的診断準備、および／または炎症性疾患の治療制御を行うための方法について言及する。この目的のために、次のような複数のステップが遂行される。これらのステップの順序は、詳しく述べる必要はないであろう。これらのステップにおいて、まず、患者に対して蛍光色素が経口または非経口で投与される。つぎに、患者の四肢の少なくとも１つが、これまで述べたような装置、および／または、これから述べるような装置内に挿入されるか、または、当該装置上に配置される。その後、蛍光色素の蛍光発光が励起される。さらに、四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性が、同時に測定される。ここで、基準信号および医学的関心領域からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生する。さらに、コンパレータ内で、基準信号と医学的関心領域からの信号とが比較される。
【００４０】
本発明はまた、空間的に２次元の蛍光画像を画像処理し、且つ、２次元の蛍光画像の画像処理を準備するための方法に関係している。この方法は、患者に対して蛍光色素を経口または非経口で投与するステップと、これまで述べたような装置、および／または、これから述べるような装置内に、患者の四肢の少なくとも１つを配置するステップと、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの励起波長にて、投与された蛍光色素を励起するステップと、蛍光色素の蛍光性の信号を含む空間的に２次元の蛍光画像を捕捉するステップとを有する。
【００４１】
２次元の蛍光画像はまた、所定の領域を走査することによって取得され、測定された値は、２次元の蛍光画像を構成する。
【００４２】
さらに好ましくは、四肢の２つ（両手）が、保持装置上に同時に配置される。これと同時に、四肢の２つからの信号が測定され、且つ、比較される。驚いたことに、両手の同時測定のみが、正常な関節とおそらくは病気の関節との間で十分大きな数の数学的相関関係を生成し、ひいては、改善された結果を取得することが見出されている。
【００４３】
本発明によれば、蛍光色素は、好ましくは、ポリメチン色素の部類から選択された近赤外色素である。ポリメチン色素の部類から選択された最も好ましい蛍光色素は、インドトリカルボシアニン（ｉｎｄｏｔｒｉｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ）色素である。特に好ましい蛍光色素は、インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）の蛍光色素である。
【００４４】
本発明によれば、６５０ｎｍ〜９５０ｎｍのスペクトルの波長の範囲で高いモル吸収係数（ｍｏｌａｒ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）、すなわち、モル吸光係数（ｍｏｌａｒ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を有する色素が、蛍光色素として好ましい。７００ｎｍ〜９００ｎｍのスペクトルの波長の範囲で１５０，０００ｃｍ-1Ｍ-1よりも大きなモル吸収係数、すなわち、モル吸光係数を有するポリメチン色素が、特に好ましい。国際公開第２００５／０１９２４７号、国際公開第２００４／０２８４４９号および国際公開第９８／４８８４６号に記述されているように、好ましいポリメチン色素は、シアニン色素である。これらの刊行物に開示されている蛍光色素およびその構造は、本発明の開示の主題である。
【００４５】
インドシアニン・グリーン（ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ（ＩＣＧ）、すなわち、ｃａｒｄｉｏｇｒｅｅｎ）等のインドトリカルボシアニン色素が、特に好ましい。インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）は、臨床的に承認され、診断画像処理に使用されている（例えば、国際公開第２００７／０００３４９号、「米国科学アカデミー紀要、米国 ２０００，９７，２７６７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０００，９７，２７６７）」、および、「眼科学セミナー、１９９８，１３，１８９（Ｓｅｍｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９８，１３，１８９）」）。体重１ｋｇ当たりの一回の服用量が１ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）であるようなＩＣＧを使用することが、特に好ましい。本発明に従って、蛍光色素を静脈内に投与することが好ましい。
【００４６】
本発明によれば、次のような測定パラメータが測定され、且つ、処理されることが可能である。これらの測定パラメータは、例えば、蛍光強度（信号強度）、蛍光性の上昇（蛍光強度の最大値に向かうときの信号の上昇の傾き）、任意の時点、または最大の蛍光強度に達するための時間周期、蛍光性の下降（蛍光強度の最小値に向かうときの信号の下降の傾き）、蛍光性の上昇曲線部分および下降曲線部分におけるピークの半値幅、蛍光性の上昇曲線部分および下降曲線部分の領域、蛍光性の上昇曲線部分および下降曲線部分の積分、ならびに信号の時間的経過による種々の遅延時間から導き出される平均値の決定である。付加的な測定パラメータとして、全体的な曲線の追跡が使用され、且つ、数学的調整法（数学的適合法（ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｆｉｔ））を用いて記述され得る。この数学的適合法は、コンパートメントモデル（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌ）に基づくものであってよい（例えば、「クッシア他、応用光学、２００３（Ｃｕｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ， ２００３）」）。
【００４７】
本発明によれば、０分〜１０分のサイクル時間で、幾つかの信号が連続的且つ何度も捕捉されて処理され、且つ、コンパレータによって比較されることが、さらに好ましい。好ましくは、蛍光色素投与後の様々な時点で測定された値が検出される。本発明の１つの実施態様において、蛍光性の測定は、投与された造影剤の蛍光性に基づいており、且つ、造影剤投与後の様々な時点および任意の数の時点での測定を含む。光源および蛍光色素を使用した結果として、造影剤投与後の０分〜２０分の範囲、０分〜１５分の範囲、０分〜１０分の範囲、０分〜５分の範囲、０秒〜１２０秒の範囲、０秒〜６０秒の範囲、０秒〜３０秒の範囲、０秒〜２０秒の範囲、または、０秒〜１０秒の範囲の任意の時点において、両手の全体の領域にわたって蛍光色素の蛍光性の分布を有する２次元（２Ｄ）の画像が生成される。蛍光性の分布を有する２次元（２Ｄ）の画像は、好ましくは、５秒またはそれ以下のサイクル時間、特に好ましくは、２秒のサイクル時間、最も好ましくは、１秒のサイクル時間で取得される。
【００４８】
リュウマチ性関節炎（ＲＡ）を検出するために、２つまたは３つ以上のパラメータが、評価アルゴリズムによる処理に使用される。
【００４９】
信号強度の値から測定パラメータの数学的相関関係を遂行する場合、蛍光色素投入と同時にまたは蛍光色素投入後の異なる時点にて取得された測定パラメータから、同一の測定パラメータが発生し得る。時間的経過により得られる測定パラメータは、１つの予め定められた時点における信号強度の値から得られる測定パラメータと結合し得る。
【００５０】
好ましくは、両手、両手の全ての関節、および、これらの関節の外部にある他の全ての領域、または、対応する両足において、全ての値が同時に測定される。ここで、制御領域または基準領域は、手（または、対応する足）の中で関節が無い領域（指腹、指の爪等）や、手（または、対応する足）の外部の領域（手首、内耳、表面血管を有する他の領域等）は、制御領域または基準領域である。考えられる医学的関心領域、および、考えられる制御領域は、図２に示されている。
【００５１】
このことは、基準信号および医学的関心領域からの信号が、四肢の１つから発生することを意味している。しかしながら、必ずしも、このような状態になるとは限らない。基準信号は、例えば、あらまし述べたように、内耳から発生することも可能である。
【００５２】
本発明に関連する診断方法の好ましい変形例を実施するために、両方の手（または、対応する両方の足）における各々の指および手首において、２８個の測定領域（複数のＲＯＩ：複数の関心領域、すなわち、複数の医学的関心領域）が特定される。人差し指、中指、薬指および小指の遠位部の指節間関節（ＤＩＰ（ｄｉｓｔａｌ ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ））、近位部の指節間関節（ＰＩＰ（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ））および中手指関節（ＭＣＰ（ｍｅｔａｃａｒｂｏｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ））に対して、複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）が割り当てられる。指節間関節（ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ：ＩＰ）および中手指関節（ＭＣＰＭＣＰ）を表す２つの医学的関心領域（ＲＯＩ）は、親指に関連している。検査の期間で、これらの医学的関心領域（ＲＯＩ）において、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから２０分の時間周期、好ましくは、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから最大１０分の時間周期で、蛍光性の活性化の度合いが連続的に測定される。造影剤を投与してから最大で２４時間経過した後に、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の病変によって明らかに蓄積するような目に見える造影剤を使用する場合、この造影剤が最大の蓄積を表す時間に基づいて検査時間を選択することが可能である。
【００５３】
同一の患者に対して互いに独立した幾つかの検査において、ＩＣＧ等の造影剤の薬物動態がはっきりと変動することは、一般に知られている。驚いたことに、本発明によるプロセスを用いることによって、同一の患者内での造影剤の薬物動態の変動を互いに相殺し、様々な検査の定量的比較を容易にすることが可能である。
【００５４】
本発明は、内部の測定基準を確立する手法、疑わしいリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の病変を自動的に監視する手法、および、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の疾患の重症度の進行を定量的に測定する手法が提示されるという事実によって特徴付けられる方法を提供する。
【００５５】
驚いたことに、内部の測定基準を確立することが、定量的測定方法を提供するための適切な方法であることが見出されている。この方法は、今まで専門家に知られていなかった。驚いたことに、指の爪の蛍光性の測定が、血液中の造影剤の濃度と密接に相関することが見出されている。これらの指の爪の点において、蛍光性の信号はほとんど減衰しない。他の利点は、指内の血液の流れの解剖学上および機能上の特殊性である。この場合、動脈血が最初に指先に供給され、次に指内の指先以外の部分に供給されるようになっている。上記方法の他の態様は、指先がリュウマチ性関節炎（ＲＡ）に罹らないという事実である。かくして、本発明に従って測定されるべき基準信号のための好ましい領域は、前述のような指先上の医学的関心領域（ＲＯＩ）である。本発明に従って、指先上で、８個の医学的関心領域（ＲＯＩ）（すなわち、各々の手に対してそれぞれ４個の医学的関心領域（ＲＯＩ））が規定（定義）される。検査の期間で、これらの医学的関心領域（ＲＯＩ）において、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから２０分の時間周期、好ましくは、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから最大１０分の時間周期で、蛍光性の活性化の度合いが連続的に測定される。医学的関心領域（ＲＯＩ）は、その形状において、円形、楕円形または長方形である。医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の決定は、カメラにおける複数のピクセルの信号の値を平均化することによって実行され得る。これらの信号の値は、代表的に、ＣＣＤカメラで使用される単位（ｍＶ、任意単位、カウント（ｃｏｕｎｔ）、ｃｐｓ等）によって取得され得る。ピクセルの強度の平均化、または、おそらくはピクセルのビニング（ｂｉｎｎｉｎｇ）が使用可能である。技術的なピクセルエラー（過度に小さな増幅、または、過度に大きな増幅による）が最小限に抑えられた状態で、例えば９０パーセンタイル等のパーセンタイルの値を使用することが特に好ましい。
【００５６】
発明性を有する方法は、指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度が、数学的相関関係により処理されるという事実によって特徴付けられる。曲線の下側の領域（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）として測定されるような時間依存性の信号強度の曲線の決定が、適切であることが証明されている。これによって、指の爪上の全ての医学的関心領域（ＲＯＩ）に対して、ＡＵＣの値が計算される。ＩＣＧ投与後の最大の信号強度の測定、および、ＩＣＧ投与後の最大の信号強度に対応する時点の測定もまた適切である。ＩＣＧ投与後の２０秒〜１２００秒の測定周期が、適切であることが証明されている。ＩＣＧ投与後の２０秒〜６００秒の測定周期が適切であって、ＩＣＧ投与後の２０秒〜５００秒の測定周期が特に適切であって、ＩＣＧ投与後の２０秒〜３００秒の測定周期がとりわけ適切であった。ＡＵＣRef（ＡＵＣ基準値）を形成するために、指の爪にて取得された８個のＡＵＣの値が、数学的相関関係により処理される。個々のＡＵＣの値から平均値を生成することが、適切であることが証明されている。メジアンの値を生成することが、同様に適切であることが証明されている。
【００５７】
指の爪上における平均のＡＵＣRefの値が、とりわけ適切であることが証明されている。この場合、ランダムエラー（ｒａｎｄｏｍ ｅｒｒｏｒ）が、考えられる最大限の程度まで除去される。なぜならば、８個の医学的関心領域（ＲＯＩ）が、上記のＡＵＣの値に含まれており、且つ、望ましい範囲内で測定周期が選択され得るからである。
【００５８】
指の爪上における平均のＡＵＣRefの値が計算された後に、補正係数（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ：ＣＦ）が決定される。１００の値の基準係数（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ：ＲＦ）によって平均のＡＵＣRefの値を除算した結果として得られる商、および、補正係数ＣＦが、結果的に次のように表される。
ＣＦ＝平均のＡＵＣRef／１００（ＲＦ）
１００（ＲＦ）＝平均のＡＵＣRef／ＣＦ
【００５９】
上記の方法を用いることによって、内部の測定基準が提供される。
【００６０】
発明性を有する方法は、手の指節間関節の医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度が、数学的相関関係により処理されるという事実によってさらに特徴付けられる。ここでは、医学的関心領域（ＲＯＩ）は、遠位部の指節間関節（ＤＩＰ）、近位部の指節間関節（ＰＩＰ）、他の指節間関節（ＩＰ）および中手指関節（ＭＣＰ）上に位置する。曲線の下側の領域（ＡＵＣ）として測定されるような時間依存性の信号強度の曲線の決定が、適切であることが証明されている。これによって、手の指節間関節上の全ての医学的関心領域（ＲＯＩ）に対して、ＡＵＣの値が決定される。ＩＣＧ投与後の最大の信号強度の測定、および、ＩＣＧ投与後の最大の信号強度に対応する時点の測定もまた適切である。ＩＣＧ投与後の２０秒〜１２００秒の測定周期が、適切であることが証明されている。とりわけ適切な時間周期（測定周期）は、ＩＣＧ等の造影剤投与後の１００秒〜６００秒の範囲内の時間周期であった。
【００６１】
他の指節間関節にて取得された２８個のＡＵＣの値が、数学的相関関係により処理される。これらのＡＵＣの値を補正係数（ＣＦ）により除算することによって、手のそれぞれの指節間関節において、補正されたＡＵＣの値（ＡＵＣcorr）が得られる。このようにして補正されたＡＵＣの値（ＡＵＣcorr）は、次のように表される。
ＡＵＣcorr＝ＡＵＣ／ＣＦ
【００６２】
驚いたことに、内部の基準係数（ＲＦ）である１００に対して、５０よりも大きなＡＵＣの値が、疑わしいリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の病変を示すことが見出されている。内部の基準係数（ＲＦ）である１００に対して、１００よりも大きなＡＵＣcorrの値が、特に好ましい。正常な関節は、内部の基準係数（ＲＦ）である１００に対して、５０よりも小さなＡＵＣcorrの値を有している。このようにして、新規の自立診断アルゴリズム（ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）が、本発明による方法に基づいて考え出されている。
【００６３】
発明性を有する方法は、同一の患者に対して異なる検査を互いに比較することを可能にするための方法のレイアウトによってさらに特徴付けられる。この方法は、ＩＣＧの薬物動態の変動の結果として生ずるような蛍光性の信号強度の異なるレベルを相殺するようになっている。信号強度の曲線の形成につながる各々の測定結果に対して、補正係数（ＣＦ）が計算される。指先上の医学的関心領域（ＲＯＩ）の補正係数（ＣＦ）によって、任意の数の検査、または、任意のタイプの検査が、互いに割り当てられ得る。任意の検査から取得されたＡＵＣcorrの値を補正係数（ＣＦ）により除算することによって、このＡＵＣcorrの値が、以前の検査から取得された他のＡＵＣcorrの値と直接比較されることが可能である。任意の検査を計算するための式は、次のように表される。
ＡＵＣcorr(n)＝ＡＵＣ(n)／ＣＦ(n)
【００６４】
時間依存性の炎症性疾患の活性化の度合いを表すＡＫＤの値は、補正されたＡＵＣの値を直接比較することができるという可能性の結果として取得されるようになっている。異なる時間での２つの検査に対する炎症性疾患の活性化の度合いを表すＡＫＤの値を計算するための式は、次のように表される。
ＡＫＤ＝ＡＵＣcorr(n)／ＡＵＣcorr(n-1)
【００６５】
１よりも大きなＡＫＤの値は、炎症性疾患の活性化の度合いが増大したことを示している。これに対して、１よりも小さなＡＫＤの値は、炎症性疾患の活性化の度合いが減少するという結果が優勢になったことを示している。
【００６６】
体重１ｋｇ当たりの一回の服用量が１ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）であるような造影剤を含む蒸留水の溶液を使用することによって、例えばインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）等の造影剤の投与が行われ得る。造影剤の投与と同時に、２本の手等の四肢の２つが、測定装置内に配置される。本発明に係る実施例において、１０分のトータルの時間周期に対して３秒のサイクル時間で、画像が捕捉される。
【００６７】
本発明において、個人の関節上の絶対的な信号強度の計算は、数学的相関関係の比較結果から導き出される補正係数によって容易に行われる。本明細書にて述べている方法は、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の定量的診断または半定量的診断を提供する。それゆえに、この方法は、これまで知られている従来の方法よりも優れていると考えられ得る。
【００６８】
本発明による方法の他の利点は、同一の患者内での造影剤（例えば、ＩＣＧ）の薬物動態の変動が、個々の検査間の動的基準の測定において重要な役割を演じていないことである。このような利点は、特に、治療監視の目的で行われる繰り返しの検査に適している。両手を同時に検査することのさらなる利点は、検査時間が比較的短くて済むこと、造影剤の２回目の投与が回避されること、および、例えば、測定状態の変化または造影剤の動態等の技術的エラーの原因が除去されることである。さらに、本発明の主題は、本発明による方法において、ポリメチン色素を使用することである。特に、本発明の主題は、本発明による方法の１つにおいて、インドトリカルボシアニン色素を使用することである。最も好ましくは、本発明による方法において、インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）を使用することである。
【００６９】
本発明は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断に使用するために、ポリメチン色素、インドトリカルボシアニン色素およびインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）を含むグループから選択された蛍光色素を含む診断組成物に関連している。ここで、定量的診断は、
患者に対して診断組成物を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
患者の四肢の少なくとも１つを装置内に配置するステップ（ｂ）と、
蛍光色素の蛍光発光を励起するステップ（ｃ）と、
四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性を同時に測定するステップ（ｄ）であって、基準信号および医学的関心領域からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生するようなステップ（ｄ）と、
コンパレータ内で基準信号と医学的関心領域からの信号とを比較するステップ（ｅ）とを有する。
【００７０】
好ましくは、上記装置は、本発明に係る装置である。
【００７１】
以下、添付の図面を参照しながら、本発明のサンプルとして例示された幾つかの実施形態（実施例）を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明に係る装置の実施例を概略的に表示する図（ａ））、および、本発明に係る装置の他の実施例を概略的に表示する図（ｂ）〜ｆ））である。
【図２】本発明に係る方法の流れ図（ａ））、および、考えられる医学的関心領域（複数の関心領域、すなわち、複数のＲＯＩ）を概略的に表示する図（ｂ））である。
【図３】手内および手の指節間関節内で考えられる医学的関心領域を概略的に表示すると共に、指先領域内の基準点を概略的に表示する図である。
【図４】本発明に係る装置の実施例を示す図である。
【図５】本発明に係る装置の他の実施例を示す図である。
【図６】本発明に係る装置の他の実施例を示す図である。
【図７】複数種の信号および／または基準信号を捕捉するための本発明に係る装置の実施例を示す図である。
【図８ａ】本発明に係る遠隔装置を概略的に表示する図である。
【図８ｂ】本発明に係る遠隔装置を概略的に表示する図である。
【図９】ｎ＝３の場合における信号取得の時間特性のモデルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
図１のａ）は、個人の四肢１１の少なくとも１つを保持するための保持装置または支持装置１を示す図である。ここでは、個人の両手１１が、実施例に表示されている。これらの両手１１は、支持装置１を用いて、３次元（３Ｄ）および／または２次元（２Ｄ）の構造要素により配置される。このような構造要素は、リッジ、窪みおよび／またはストラップ等であり得る。
【００７４】
図１のａ）において、予め定められた励起波長を有する信号を送信するために、光ファイバおよび導波管アウトレット２０を有するレーザーダイオード等の励起源２が、公知の方法によって、支持装置１の上部または下部に配置され得る。基準信号および医学的関心領域からの信号（複数種の信号）を捕捉するための画像センサ３が、励起源２と同じ側に配置され得る。画像センサ３が、支持装置１と反対の側に配置されている場合には、この支持装置１は、医学的関心領域からの信号または基準信号に対して透明性を有していなければならない。例えば、この支持装置１は、これらの信号に対して完全に透明であるか、または、これらの信号をわずかに拡散させるのみでなければならない。画像センサ３と支持装置１との間に、１つまたは２つ以上のフィルタが設けられ得る。
【００７５】
図１のｂ）に示されている第２の実施例は、導波管アウトレット２０の代わりに、画像センサ３の他方の側部に他の導波管アウトレット２１を備えている。これによって、影の部分の形成（ｓｈａｄｏｗ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の最小化が促進される。画像品質をさらに改善するために、４つの導波管アウトレット２１〜２４が図１のｃ）に示されている。これらの導波管アウトレット２１〜２４は、画像センサ３を取り囲むようにして画像センサ３の周囲に配置されることが可能である。図１のｃ）の例において、導波管アウトレット２１〜２４は、共通の励起源２（ここでは、レーザーダイオード）に接続され得る。
【００７６】
図１のａ）〜ｃ）と同様に設計された実施例のレイアウトが、図１のｄ）〜ｆ）に示されている。これらの実施例では、励起源として、共通のコントローラにより調整されるＬＥＤのみが設けられている。なお、その他の励起源も考えられ得る。
【００７７】
図４は、本発明に係る装置の内部のメカニズム、または、当該装置に接続されるメカニズムの実施例を示す図である。図４に表示されているレイアウトは、支持装置１、励起源２および画像センサ３に関して割り当てられている。さらに、コンピュータ４等のコンパレータ４が表示されている。このコンパレータ４は、所定の時間周期にて画像センサ３により捕捉された信号または基準信号をそれぞれ受信し、診断プロセスおよび治療監視プロセスを促進するような結果を提示すべく上記の信号および基準信号を比較する。付加的な信号または基準信号を捕捉してコンピュータ４に送信するための他の画像センサ３′が、図４にて表示される実施例に示されている。
【００７８】
図５は、図４に類似した配置を示している。ただし、図５においては、支持装置１の両側からの信号を捕捉するために、付加的な画像センサ３′の代わりに、プリズムおよび／またはミラー等の経路偏向器５が設けられている点が図４と異なる。
【００７９】
図６は、支持装置１に対して横方向に配置された画像センサ３であって、支持装置１の上部および下部からの信号および基準信号を受信するための画像センサ３が設けられている。ここでは、適切に設計された経路偏向器５、５′によって、上記の信号および基準信号が画像センサ３に導かれる。
【００８０】
図７は、多くの種類の付加的または代替的な画像センサを示す図である。ただし、ここでは、全ての画像センサが示されているわけではない。図７の左端に向かう位置において、関節の側部からの信号をも捕捉することによって、特に関節の領域内でさらに改善された画像を送信するためのミラー構造１２が示されている。図７の右端に向かう位置において、光偏向のためのプリズム１４が設けられている。このプリズム１４は、光偏向によって、支持装置（図示されていない）の下側からの信号、またはどちらかといえば、手１１からの信号を画像センサ（図示されていない）に送信することを目的としている。図７の中央部において、付加的または代替的な画像センサの例としてさらなる評価を行うことを目的として、信号および基準信号を捕捉するための光検出器１３が設けられている。
【００８１】
本発明に係る装置またはその構成要素のためのハウジング１２が、図８ａに示されている。このハウジング１２は、画像センサ（図示されていない）等の構成要素を収容するための補助的な構造１３を備えることが可能である。さらに、ハウジング１２は、支持装置１を配置するための少なくとも１つの開口または凹部１４を備えることが可能である。図８ａに矢印で示されているように、支持装置１は、開口１４の外側に向かって直線的に移動され得る。個人の両手は、前述のような位置において、この支持装置１上に配置され得る。この両手の位置は、ストラップまたは窪み１０によって最適化され得る。
【００８２】
図８ｂは、支持装置１が挿入された状態において、支持装置１を有するハウジング１２を示す図である。個人の両手は、まだ支持装置内に存在している。このような支持装置内の位置において、信号の取得が実現される。外側に向かって開いている開口１４の部分は、適切な且つほぼ黒色の材料またはその他の遮光手段により構成されるような１つまたは２つ以上のスクリーン等の適切な手段によって、周囲に対して暗くすることが可能である。
【００８３】
例
下記の例に基づいて、本発明を詳細に説明する。
例１
患者、男性、５６歳、体重７８ｋｇ
この患者の臨床検査は、左手のＤＩＰ−Ｌ１、ＤＩＰ−Ｌ２およびＰＩＰ−Ｌ２の関節と、右手のＰＩＰ−Ｒ１の関節の痛みを伴う炎症を示している。この患者は、臨床検査の時点で、必要に応じて消炎薬により治療される。
【００８４】
方法および実施：一回の服用量が２ｍｇ／ｋｇであるようなインドシアニン・グリーンの静脈注射（ＩＣＧ圧入（ＩＣＧ ｐｕｌｓｉｏｎ））が行われる。約５秒間のボーラス投与（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）が行われる。測定時間０が、静脈注射の終了に対応する。
測定装置：両手の同時測定が行われる。照明の領域は、約２０ｃｍ×３０ｃｍである。７７５ｎｍの励起波長を有する複数のＬＥＤが使用される。８００ｎｍよりも長い波長の領域で検出が行われる（検出＞８００ｎｍ）（２つのロングパス・干渉フィルタ使用、各々のフィルタにおける波長のピークの半値幅は８００ｎｍ（λ50%＝８００ｎｍ））。標準レンズ付きのｉＣＣＤカメラ（水冷／ペルチェ形冷却）が使用される。
【００８５】
ここでは、静脈注射を行ってから最大で１０分経過した後に、３秒のサイクル時間（２０フレーム／分）で、両手に対するデータ収集（画像捕捉）が行われている。
【００８６】
画像解析：
測定の方策および医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置が、図３に示されている。
指の爪の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形、幅：８ｍｍ、高さ：５ｍｍ
関節の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＤＩＰ→幅：８ｍｍ、高さ：５ｍｍ
ＰＩＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
ＭＣＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
親指の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＩＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
ＭＣＰ→幅：１２ｍｍ、高さ：１０ｍｍ
【００８７】
指の爪におけるＡＵＣRefの値を決定するための画像解析：
指の爪において、信号の立ち上がりを始点として、且つ、約２０秒〜４５０秒の範囲で、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の時間依存性プロフィールのＡＵＣの値が決定される（１４０フレーム、信号の立ち上がりを始点として、約２０秒〜４５０秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（下記の表を参照のこと）。
【００８８】
【表１】
【００８９】
ＡＵＣの値（関節）を決定するための画像解析：
指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）において、約６０秒〜４９０秒の範囲で、ＡＵＣの値が決定される（１４０フレーム、約６０秒〜４９０秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（例えば、下記の表を参照のこと）
【００９０】
【表２】
【００９１】
この表に記載されているＡＵＣの値は、測定されたＡＵＣcorrの値が、患者の自覚的な痛みの感覚および診断された炎症に合致することを示している。左手のＤＩＰ−Ｌ１、ＤＩＰ−Ｌ２およびＰＩＰ−Ｌ２の関節は、１００よりも大きなＡＵＣcorrの値を表示している。さらに、左手のＤＩＰ−Ｌ２およびＭＣＰ−Ｌ２と、右手のＤＩＰ−Ｒ２およびＰＩＰ−Ｒ１の関節は、５０よりも大きなＡＵＣcorrの値を有しており、これらの値は、リュウマチ性関節炎に罹っていることが明確であるとして分類される。このような結果は、痛みを伴う炎症の進行のさらなる評価のための有用な基準として使用可能である。
【００９２】
例２
患者、女性、６３歳、体重５９ｋｇ
この患者は、リュウマチ性関節炎がひどく進行しており、右手のＤＩＰ−Ｒ３、ＰＩＰ−Ｒ３およびＰＩＰ−Ｒ４関節に損傷が生じている。
【００９３】
この患者に対して、２回の検査（４週間前の検査および現在の検査）が行われた。現在の検査から４週間前に活性化された状態のリュウマチ性関節炎の診断を行った際に、インフリキシマブ（登録商標）（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（登録商標））を使用した集中治療（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）が施されている。現在の臨床検査は、炎症性疾患に罹っている関節の炎症を示すＡＵＣの値がわずかに低レベルの方に下降している点を除いては、炎症性疾患の活性化の度合いが実質的に変化していないという結果を示している。しかしながら、この患者は、朝の関節の硬直および痛みの感覚が減少して炎症性疾患に対する自覚的な知覚が改善されたことを報告している。
ここでは、４週間の時間間隔でもって行われる２回の検査の異なる日において、それぞれ、一回の服用量が０．２ｍｇ／ｋｇであるようなインドシアニン・グリーンの静脈注射（ＩＣＧ圧入）が行われている。
【００９４】
例２に関する実施、手順およびデータ収集
指の爪の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形、幅：７ｍｍ、高さ：５ｍｍ
関節の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＤＩＰ→幅：７ｍｍ、高さ：５ｍｍ
ＰＩＰ→幅：８ｍｍ、高さ：７ｍｍ
ＭＣＰ→幅：８ｍｍ、高さ：７ｍｍ
親指の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＩＰ→幅：９ｍｍ、高さ：７ｍｍ
ＭＣＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
【００９５】
１回目の検査（現在の検査の４週間前）
ＡＵＣRefの値（指の爪）を決定するための画像解析：指の爪において、約２０秒〜３００秒の範囲で、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の時間依存性プロフィールのＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（下記の表を参照のこと）。
【００９６】
【表３】
【００９７】
ＡＵＣの値（関節）を決定するための画像解析：
指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）において、約２０秒〜３００秒の範囲で、ＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（例えば、下記の表を参照のこと）
【００９８】
【表４】
【００９９】
２回目の検査（現在）
ＡＵＣRefの値（指の爪）を決定するための画像解析：指の爪において、約２０秒〜３００秒の範囲で、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の時間依存性プロフィールのＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（下記の表を参照のこと）。
【０１００】
【表５】
【０１０１】
現在の検査における測定結果においては、現在の検査の４週間前の検査における測定結果に対して、信号レベルが９．３％低下している（ＩＣＧの信号動態（ｓｉｇａｎｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）の変動）。
【０１０２】
ＡＵＣの値（関節）を決定するための画像解析：
指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）において、約２０秒〜３００秒の範囲で、ＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（例えば、下記の表を参照のこと）
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
炎症性疾患の活性化の度合いを表すＡＫＤの値は、１回目の検査に関して各々の補正された結果を、２回目の検査に関して各々の補正された対応する結果によりそれぞれ除算することによって計算される。
症候性関節の監視：
ＤＩＰ−Ｒ３：０．７１
ＤＩＰ−Ｒ３：０．６５
ＤＩＰ−Ｒ４：０．９１
【０１０５】
この患者においては、臨床検査にて相反する結果が生ずるか否かに関係なく、ちょうど４週間後に、現在行われているインフリキシマブ（登録商標）を使用した強化治療（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）の有効性が実証されている。
【０１０６】
本発明を実現可能にするための構成要素が、例えば、下記の幾つかの表に記載されている。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
【表８】
【０１０９】
【表９】
【０１１０】
【表１０】
【０１１１】
本明細書で論じられている従来の技術の開示内容は、本発明の個々の態様を実施するための装置および方法に含まれている。
【０１１２】
さらに、図面中の個々の特徴が、他の特徴との関連で示されている場合、および／または、図面中の個々の特徴が、本明細書のこれ以前の部分にも本明細書のこれ以降の部分にも記載されていない場合であっても、本発明は、図面中の個々の特徴を含んでいるとみなされる。
【０１１３】
さらに、本発明は、様々な実施例の前の部分または後の部分に図示されているか、または、記載されている幾つかの特徴の任意の組み合わせを有する実施例を含んでいる。
【０１１４】
さらに、本明細書における幾つかの表現、特徴、数値または範囲等が、例えば、「多少（ｍｏｒｅ ｏｒ ｌｅｓｓ）」、「約（ａｂｏｕｔ ｏｒ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「実質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、「一般的にいって（ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ）」、「最低（ａｔ ｔｈｅ ｌｏｗｅｓｔ）」、または「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」等の表現に関連して本明細書のこれ以前の部分、または、本明細書のこれ以降の部分に記載されている場合、本発明は、正確もしくは厳密な表現、特徴、数値または範囲等を含んでいる（すなわち、「約３」は「３」を意味しており、または、「実質的に放射状」は同様に「放射状」を意味している）。さらに、「または／またはどちらかといえば（ｏｒ／ｏｒ ｒａｔｈｅｒ）」の表現は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患の診断もしくは診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置、ならびにその方法に関する。ここでは、蛍光色素が静脈内に投与され、この蛍光色素の蛍光性が、蛍光色素投与後の様々な時点で、手の全ての指節間関節（ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ）にて測定される。様々な時点および／または様々な組織領域に関連する複数の蛍光性の値から選択された少なくとも２つの測定による蛍光性の値、ならびに、炎症性疾患の診断および／または治療監視を促進するために病気の関節と正常な関節とを互いに区別するための数学的相関関係が、上記蛍光色素の蛍光性の測定結果から導き出される。
【背景技術】
【０００２】
診断画像処理は、炎症性疾患の初期仮説および鑑別診断における不可欠な部分である。このような診断画像処理においては、一般的なＸ線処理および超音波処理によって重要な役割が演じられている。このようなＸ線処理および超音波処理自体は、例えば、「米国の大学のリュウマチ専門医の勧告書（米国の大学のリュウマチ性関節炎（関節リュウマチともよばれる）のガイドラインに関するリュウマチ学小委員会、関節炎およびリュウマチ ４６（２００２）３２８）（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４６（２００２）３２８））」（後述の非特許文献１に対応する）に明記されている。また一方で、磁気共鳴トモグラフィに関して、疾患の活性化の度合いの証拠を示すための機能的方法が記述されている（例えば、「ライザ エムエフ他、骨格放射線学 １８（１９８９）５９１（Ｒｅｉｓｅｒ ＭＦ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８（１９８９）５９１）」（後述の非特許文献２に対応する））。しかしながら、上記の機能的方法は、半定量的レベルに関するものであり、かつ、画像の分析における非常に大きな医学的困難性を伴っている。
【０００３】
さらに、関節の領域の解剖学的画像処理に対して、光散乱技術（光トモグラフィ）を使用した光学的技術を適用する方法が記述されている。この方法は、解剖学的構造の画像処理を可能にするが、複数の患者の定量的比較を達成する可能性を提示しないという欠点を有する（例えば、「シール他、リュウマチ性関節炎によるリュウマチ様疾患 ２００２，４６，１１７７（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｅｓ ２００２，４６，１１７７）」（後述の非特許文献３に対応する））。この理由として、上記の解剖学的構造は、個人間でまたは個々の事情に応じて著しく変動する点が挙げられる。この方法の他の欠点は、炎症性の滑液に関する画像が取得されないという事実にある。さらなる改良によって、上記の技術が、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の複数の副画像（ｓｕｂ−ａｓｐｅｃｔ）を取得することが可能になることが示されている。しかしながら、この場合は、１回の検査において、手の１つの指節間関節のみが測定されるにすぎない。リュウマチ性関節炎（ＲＡ）により影響される手の検査は、手の全ての指節間関節を連続的に測定することによってのみ可能である。この事実は、手の検査に非常に時間がかかって造影剤の使用を阻害することになり、あるいは、造影剤の使用を完全に不可能にすることになる。大部分の造影剤は、非常に速やかに除去されるので、幾つかの関節における測定によって得られる最終的な値は、それぞれかなり異なってくるという結果になるであろう（例えば、「シール他、例年のリュウマチ性疾患 ２００５，６４，２３９（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００５，６４，２３９）」（後述の非特許文献４に対応する）、および、米国特許出願公開２００１／００３７８１１号公報（後述の特許文献１に対応する））。その上、ダイナミックなデータ（流れ（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、分布（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ））は、記録され得ない。上記の方法のさらに他の欠点は、造影剤を使用している期間において、基準が存在しないことである。
【０００４】
蛍光色素を造影剤として使用する技術は、動物の実験に関する先行技術文献に記述されている（例えば、「ダブリューティー チェン他、（２００５）関節炎に関する研究の現状 ７：Ｒ３１０（ＷＴ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒｅ．７：Ｒ３１０）」（後述の非特許文献５に対応する）、「ハンシュ エー．他、（２００４）放射能調査 ３９:６２６（Ｈａｎｓｃｈ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ３９:６２６）」（後述の非特許文献６に対応する）、および、「ウンダー エー．他、（２００４）関節リュウマチ ５０：２４５９（Ｗｕｎｄｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：２４５９）」（後述の非特許文献７に対応する））。これらの先行技術文献の例においては、造影剤を投与した後に１時間から最大２４時間までの範囲内の時間間隔で静的信号の差が追跡されるような形式で、造影剤が使用される。予め定められた時点で強い濃度を示す領域は、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）源であると疑われ得る。ここで使用される造影剤は、この造影剤を投与してから３時間以上経過した後に、好ましくは、６時間経過後に、起り得る最も大きな静的信号の差を示すように構成される。しかしながら、このプロセスは、医療業務においてはそれほど重要ではない。なぜならば、造影剤を使用した検査を担当する医者は、検査を開始してから５〜２０分以内に迅速に診断箇所に到着しなければならないからである。インドシアニン・グリーン（ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ：ＩＣＧ）の造影剤を使用して光学的方法を適用する技術は、特にリュウマチ性関節炎に罹っている特定の人間に対する光学的方法の適用に関して記述されている（例えば、国際公開第２００７／０００３４９号）（後述の特許文献２に対応する）。このような技術においては、カメラを使用することによって、静脈注射後のインドシアニン・グリーンの分布が短い時間間隔で追跡される。患者の手の外部の基準信号に対して、手の１つの関節からの信号の測定が遂行される。さらに、患者の手の様々な監視点において、基準信号に対して、任意の数の信号の差が追跡される。これらの信号の差は、診断に利用される。換言すれば、患者の様々な監視点からそれぞれ取得される信号が、外部の基準信号と比較される。この比較結果により得られる信号の差が、予め規定された値を超えた場合、検査を担当している人は、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）源の発生を確認することができる。このようなプロセスは、かなり迅速に結果を出すけれども（１０〜２０分以内）、測定の感度が低く且つケースバイケースで測定値が大きく変動するという欠点を有している。それゆえに、医療業務において、特に同一の患者が繰り返しの健康診断（ｃｈｅｃｋ−ｕｐ）を行うケースに対しては、上記のプロセスはそれほど適切ではない。同一の患者内での変動は、１つの検査から他の検査に移行する際の測定値の変動である。これらの変動は、１つの検査から他の検査に移行する際に、ＩＣＧの薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）が際立って変動するという事実に基づいている。さらに、これらの変動は、それぞれ著しく異なる要因を有しており、且つ、血液中のＩＣＧの最大濃度やＩＣＧの放出の半減期に関して１〜５０％の変化を生じさせる。このことは、検査に関係している関節上で、変化しているリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の活性化の度合いに関連していない関節であるにもかかわらず通常の場合と顕著に異なる信号強度が測定されるおそれがあることを意味する。これらの変動の結果として、同一の患者内での大きな変動を補償するために、信号の差に関する閾値を非常に高い値にしなければならない。国際公開第２００７／０００３４９号にて提示されている診断方法は、プロセスに関連する治療介入技術（ｐｒｏｃｅｓｓ−ｒｅｌｅｖａｎｔ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって反応が鈍くなっている。敏感に反応する領域でさらなる測定を行うために、上記信号の差のスケールアップをしないようにした場合、多くの正常な手の指節間関節に対して炎症性疾患が進行していると診断される危険性がある。国際公開第２００７／０００３４９号の先行技術文献、および、前述のような臨床前の試みは、病気の関節の検出や病気の関節と正常な関節との区別を容易にするための方法を考え出すために全ての関節の信号を利用するプロセスを一切記述していない。特に、この先行技術文献では、本発明の主題を予測するような解は記述されていない。
【０００５】
一般的にいって、全ての先行技術文献の診断方法の欠点は、使用される造影剤の同一の患者内での変動に関係なく明確に決定可能な値がないことである。このことは、初期の炎症性疾患の診断、または、非常に敏感に反応する炎症性疾患の診断に関係しているだけでなく、様々な炎症性疾患と他の炎症性疾患との区別、および、様々な炎症性疾患と他の非炎症性疾患との区別にも関係しており、特に、鑑別診断方法によって、初期治療または継続的治療の下で炎症性疾患の進行の定量的評価を行うことに関係している。医療業務においては、治療監視がますます重要になってくるので、このような定量的評価は特に重要である。周知の診断方法により提示されている評価アルゴリズムは、特に、繰り返しの検査の場合に測定結果が著しく変動するという欠点を有している。これによって、蛍光性の測定に基づく治療監視が非常に困難になり、且つ、不確かなものになる。全体として、国際公開第２００７／０００３４９号にて提示されている評価アルゴリズムは、定性的なものであるにすぎず、信頼できる治療監視には適していない。
【０００６】
造影剤の蓄積の半定量的測定の方法が、ＭＲＴ（磁気共鳴技術）におけるガドリニュウムを含む造影剤の測定に関する多くの先行技術文献に記述されている。（例えば、「ホフマン ユー．他、磁気共鳴医学 ３３（１９９５）５０６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｍｅｄ．３３（１９９５）５０６）」（後述の非特許文献８に対応する））。さらに、造影剤の蓄積の半定量的測定の方法は、超音波画像処理プロセスにおける超音波造影剤のドップラー超音波測定に関する多くの先行技術文献に記述されている（例えば、「フェイン エム．他、超音波医学生物学 ２１（１９９５）１０１３（Ｆｅｉｎ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２１（１９９５）１０１３）」（後述の非特許文献９に対応する））。さらにまた、コンピュータ断層撮影法における造影剤の量の半定量的測定に関する幾つかの先行技術文献がある（例えば、「ブリックス ジー．他、放射線学 ２１０（１９９９）２６９（Ｂｒｉｘ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０（１９９９）２６９）」（後述の非特許文献１０に対応する））。しかしながら、これまでのところ、臨床ルーチンの広域スペクトルにおいては、これらの測定の方法はほとんど使用されていない。この理由として、これらの測定の方法が、非常に多くの計算を必要とする評価方法である点、および、広範な利用可能性が欠如している点が挙げられる。
【０００７】
驚いたことに、これまでは、体内の光学的画像処理に関して、特に、リュウマチ性関節炎を含む炎症性疾患の光学的画像処理に関して、半定量的評価方法または定量的評価方法は記述されていない。本願の発明者は、光学的画像処理プロセスのフレームワークにおいて、患者の体内の造影剤の分散統計データを半定量的に評価すると共に定量的に評価する方法および手順を述べている。
【０００８】
したがって、前述のような従来の技術を改善すると共に、炎症性疾患の進行の評価が技術的に簡単であって且つ短い期間内で可能である状態で、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の診断を促進するための新しい方法を見つけ出すことが、本発明の基本となる原理である。
【０００９】
さらに、驚いたことに、両手上で発生する蛍光性の信号を同時に測定すると共に適切な評価方法を適用するによって、高い確実性でもってリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の半定量的および定量的な診断が可能であることが見出されている。本発明に関連する従来の技術は、国際公開第２００７／０００３４９号にて提示されているような蛍光性の測定の技術である。このような技術は、ＩＣＧの静脈注射および病気の手の検査を提供する。第２の手内に炎症性疾患の疑いがある場合、国際公開第２００７／０００３４９号は、この第２の手のさらなる測定を示唆している。
【００１０】
さらに、驚いたことに、本願の発明者は、片一方の手のみの検査が、ある程度、最も重大であるような幾つかの欠点を有することを見出している。また一方で、特にリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の診断の場合には、十分前もって炎症性疾患の始まりを検出することは基本的な関心事である。医者が、患者が不快感を有する一方の手のみに注意を集中している場合、たった今凝集し始めたばかりでまだ不快感を生じさせないような、他方の手における小さなリュウマチ源を見落とす危険性がある。これによって、医者は、治療を開始する時点、または、既に存在する治療を強化する時点を見逃すおそれが生ずる。
【００１１】
国際公開第２００７／０００３４８号（後述の特許文献３に対応する）に提示されている診断方法の他の欠点は、ＩＣＧを１回投与した後に、一方の手のみ検査することが可能であることである。なぜならば、蛍光性の信号の時間依存性プロフィールは、一本の手（一方の手）のみに対して追跡されるのみであるからである。驚いたことに、本願の発明者は、２回目の検査を行うために繰り返しＩＣＧを投与しても、病気の可能性を有する他方の手は、望ましい結果を生じさせないことを見出している。この理由として、２回目のＩＣＧの投与が、１回目にＩＣＧを投与してから６０分経過による時間間隔で行われる場合、２回目のＩＣＧ投与の薬物動態は、１回目のＩＣＧの投与の場合と異なる薬物動態を有する点が挙げられる。２回目のＩＣＧの投与が、１回目にＩＣＧを投与してから３０分経過またはそれより短い時間経過の期間内で行われることは、特に重大である。２回目のＩＣＧを投与した後は、あまりにも大きなスプリアス信号（ｓｐｕｒｉｏｕｓ ｓｉｇｎａｌ）が測定される。なぜならば、２回目のＩＣＧの投与時にＩＣＧの放出を促進するための肝臓等の臓器が既に飽和しており、それにもかかわらず、血液内でさらに測定可能なＩＣＧの濃度のレベルが利用可能であるからである。２回目の検査を行うために繰り返しＩＣＧを投与しても、病気の可能性を有する他方の手の炎症性疾患が検出されないという観測結果は、驚くべきことであり、且つ、今まで知られていなかった。
【００１２】
本発明の主題は、疑わしいリュウマチ性関節炎（ＲＡ）源の自動検出の方法、および、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の進行の評価を目的として患者に関する幾つかの検査を比較する方法である。ここで、重要なタスクは、医者が、広範囲の考えられる治療から判断することを助長するための定量的情報を計算することである。造影剤によりサポートされる光学的画像処理の高度化によって、今まで知られている診断方法は、炎症性疾患の現在の活性化の度合いを評価することを可能にするための定量的診断を提示するのに適さないものになっている。特に、１つの検査から他の検査に移行する際に著しく変動するようなＩＣＧの血中動態（ｂｌｏｏｄ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、今まで、同一の患者に対する相異なる検査を比較することを妨げていた。
【００１３】
本願の発明者は、国際公開第２００７／０００３４９号に提示されている診断方法において、両手上で発生する蛍光性の信号を同時に測定することによって、同一の患者内で測定値が大きく変動するという欠点を解消することができるようにしている。それゆえに、本発明の主題は、動的基準（ｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に基づく測定方法である。この測定方法は、これまで、従来の技術では知られていなかったものであり、且つ、両手上で発生する蛍光性の信号を同時に測定することによって実行されることが可能である。さらに、この測定方法は、特に、同一の患者に対して繰り返しの診断を行う場合に、高品質で優れたリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の診断を可能にする。発明性を有するプロセスの利点は、当該プロセスが、同一の患者内での造影剤の変動に無関係であるという事実にある。動的基準に基づく測定によって発明性を有するプロセスは、様々な時点で測定された信号の値の相互依存の数学的相関関係に基づいている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００１／００３７８１１号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０００３４９号
【特許文献３】国際公開第２００７／０００３４８号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】「米国の大学のリュウマチ専門医の勧告書（米国の大学のリュウマチ性関節炎（関節リュウマチともよばれる）のガイドラインに関するリュウマチ学小委員会、関節炎およびリュウマチ ４６（２００２）３２８）（ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ４６（２００２）３２８））」
【非特許文献２】「ライザ エムエフ他、骨格放射線学 １８（１９８９）５９１（Ｒｅｉｓｅｒ ＭＦ ｅｔ ａｌ．，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８（１９８９）５９１）」
【非特許文献３】「シール他、リュウマチ性関節炎によるリュウマチ様疾患 ２００２，４６，１１７７（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄｅｓ ２００２，４６，１１７７）」
【非特許文献４】「シール他、例年のリュウマチ性疾患 ２００５，６４，２３９（Ｓｃｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００５，６４，２３９）」
【非特許文献５】「ダブリューティー チェン他、（２００５）関節炎に関する研究の現状 ７：Ｒ３１０（ＷＴ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒｅ．７：Ｒ３１０）」
【非特許文献６】「ハンシュ エー．他、（２００４）放射能調査 ３９:６２６（Ｈａｎｓｃｈ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｉｎｖｅｓｔ Ｒａｄｉｏｌ ３９:６２６）」
【非特許文献７】「ウンダー エー．他、（２００４）関節リュウマチ ５０：２４５９（Ｗｕｎｄｅｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：２４５９）」
【非特許文献８】「ホフマン ユー．他、磁気共鳴医学 ３３（１９９５）５０６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｍｅｄ．３３（１９９５）５０６）」
【非特許文献９】「フェイン エム．他、超音波医学生物学 ２１（１９９５）１０１３（Ｆｅｉｎ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ２１（１９９５）１０１３）」
【非特許文献１０】「ブリックス ジー．他、放射線学 ２１０（１９９９）２６９（Ｂｒｉｘ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２１０（１９９９）２６９）」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断もしくは診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための代替的もしくはどちらかといえば改善された装置、ならびにその方法を提供するという目的に基づいている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記目的は、本明細書に添付の特許請求の範囲の請求項に係る発明の主題によって達成される。
【００１８】
本発明の第１の態様は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置に関連している。本発明に係る装置は、個人の四肢の少なくとも１つを保持するための少なくとも１つの保持装置（ｒｅｓｔ ｄｅｖｉｃｅ）または支持装置を備えている。これによって、上記支持装置は、個人の四肢の少なくとも１つ、好ましくは、個人の四肢の２つ、さらに好ましくは、個人の２本の手をできる限り長く安定した位置に固定することを可能にするというタスクを有している。このような支持装置は、例えば、窪み、椀状の凹部、リッジ、弾性もしくは非弾性のストラップおよび／またはループ等の種々の付属品によって提供され得る。さらに、本発明に係る装置は、少なくとも１つの予め定められた励起波長を有する放射線でもって、四肢を励起するか、または、四肢を少なくとも部分的に照明するための少なくとも１つの励起源を備えている。さらに、四肢からの少なくとも１つの基準信号、および、四肢の医学的関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＲＯＩ）からの幾つかの信号を捕捉するための少なくとも１つの画像センサが設けられている。本発明に関連する装置はまた、基準信号と医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号とを比較するためのコンパレータを備えている。
【００１９】
代替的に、または付加的に、本発明に係る装置は、四肢の少なくとも１つを照明し且つ走査するための保持装置と、予め定められた励起波長を有する励起源と、１つまたは２つ以上の基準信号、および、幾つかの医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号を感知するための画像センサとを備えている。これによって、基準信号および医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生する。さらに、本発明に係る装置は、基準信号と医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号とを比較するためのコンパレータを備えている。これによって、前述と同様に、基準信号および医学的関心領域（ＲＯＩ）からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生する。
【００２０】
本発明によれば、「医学的関心領域（ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ （ｍｅｄｉｃａｌ）ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＲＯＩ））」の用語は、評価を目的とした画像処理に関連する画像領域であって、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）等の炎症性疾患が疑われる画像領域を指している。代替的に、頭字語ＡＯＩ（ａｒｅａ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：関心領域）またはＷＯＩ（ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｉｎｔｅｒｅｓｔ：関心ウィンドウ）もまた、先行技術文献にて使用されている。
【００２１】
本発明によれば、「基準信号（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｉｇｎａｌ）」の用語は、測定装置の信号の値が参照されることを可能にするための予め定められたパラメータの信号を示している。
【００２２】
本発明の他の態様は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の画像処理に基づく診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置に関連している。本発明に係る装置は、個人の四肢の少なくとも１つ、好ましくは、個人の四肢の２つ、さらに好ましくは、個人の２本の手を保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置を有するハウジングを備えている。この支持装置は、さらに、四肢が保持されている状態でハウジング外に移動され、且つ、四肢が保持されている状態でハウジング内に再度移動されることが可能である。これによって、四肢が保持されている位置で、患者を精神的にホッとさせるべく患者が自分の手を見ることができるようになっている状態で、支持装置上で患者の手を単純な初期の位置に配置することが可能になる。この場合、両方の手が、支持装置と共にハウジング内に移動するようになっている。
【００２３】
本発明はまた、前述のような本発明の２つの態様を互いに組み合わせた装置に関連している。
【００２４】
本発明において、好ましくは、保持されている領域は、四肢の２つを同時に照明し且つ／または同時に走査するための少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの寸法を有しており、ならびに、少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの照明の領域を有する画像センサが、四肢の２つからの信号を同時に検出するのに適している。
【００２５】
本発明において、動作領域を一度に感知する方法と組み合わせて大きな寸法の領域で四肢を照射することによって、または（代替的に）、動作領域を走査する方法と組み合わせて多数のドットにより四肢を照射することによって、均一な照明を有することが好ましい。好ましくは、２つまたは３つ以上の励起源、さらに好ましくは、最大４つの励起源が意図されている。
【００２６】
励起波長は、好ましくは、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長の範囲から選択される。最も好ましくは、励起波長は、７４０ｎｍ〜８１０ｎｍの波長の範囲から選択される。他の好ましい実施態様においては、本発明に係る装置は、１つの励起源の他に、４００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲、または、８００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲にわたる波長を有する第２励起源を備えている。この第２励起源は、大きな寸法の領域または多数のドットを使用する方法によって、四肢を照射するか、あるいは、四肢を走査する。
【００２７】
励起源は、レーザー、レーザーダイオード、ＬＥＤ（ｌｉｇｈｔ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｄｉｏｄｅ：発光ダイオード）およびフィルタ付きの多色ランプを含むグループから選択される。保持装置は、好ましくは、励起源を用いて、大きな寸法の領域または多数のドットを使用する方法によって照射され、且つ、階段状に（ラスタ形の走査方法によって）走査される。複数のＬＥＤ（ｌｉｇｈｔ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ ｄｉｏｄｅｓ）、レーザー、レーザーダイオード、および／または、キセノンランプ等のように強い光強度を有し且つフィルタと組み合わせて狭い波長の範囲を選択するような多色光源が、光源として好ましい。このような光源は、連続的に光を発するか（連続波（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｗａｖｅ：ＣＷ））、または、パルス状の光を発する（時間分解測定（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ））。６５０ｎｍ〜９００ｎｍのスペクトルの範囲の励起波長が好ましい。
【００２８】
画像センサは、好ましくは、画像信号増幅器を有するＣＣＤカメラおよび／またはＣＭＯＳカメラであってよい。さらに、センサチップ上のマイクロチャネルプレートおよび／または電子増倍型増幅器を有することが好ましい。
【００２９】
画像センサはまた、ドット走査機構を有するフォトダイオードまたはアバランシェ・フォトダイオードを具備することが可能である。さらに、画像センサは、フィルタ、好ましくは、ロングパス・フィルタを具備することが可能である。このロングパス・フィルタは、励起波長において励起源の反射された光が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、反射された光を抑える。これに関連して、励起源は、フィルタ、好ましくは、ショートパス・フィルタを具備することが可能である。このショートパス・フィルタは、検出波長において励起源の反射された光信号が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、反射された光を抑える。
【００３０】
四肢の別の側部において、他の光の受信位置に対して少なくとも第２画像センサおよび／または経路偏向器（ｐａｔｈ ｄｅｆｌｅｃｔｏｒ）が設けられている。
【００３１】
手の内部の測定は、いわゆる、血液の流れの数学的モデル化のための入力関数の決定を可能にする。医学的関心領域内の信号の測定結果によって、血液の流れの数学的モデル、入力関数および拡散係数が、中間に位置する組織に対して決定され得る。ここで、病気の組織に対する拡散係数と、正常な組織に対する拡散係数とは、互いに顕著に異なっている。これによって、リュウマチに罹っている関節と正常な関節との区別が、同様に実現可能である。
【００３２】
コンパレータにより類比される信号は、投与された色素の蛍光性に基づいている可能性がある。本発明によれば、コンパレータは、少なくとも１つまたは２つの基準信号、好ましくは、８個の基準信号を有する。さらに、コンパレータは、一般の基準値を決定するために、数学的に測定された基準値を有することが好ましい。さらに、コンパレータは、医学的関心領域からの少なくとも５個の信号を有することが好ましい。さらに好ましくは、コンパレータは、医学的関心領域からの２８個の信号を有することが好ましい。
【００３３】
本発明に係る装置は、２０ミリ秒（ｍｓｅｃ）〜１０分のサイクル時間ｔR で、特に好ましくは、２０ミリ秒〜５秒のサイクル時間で、最も好ましくは、１００ミリ秒〜２秒のサイクル時間で、幾つかの信号を連続的且つ繰り返し受信する（図９参照）。任意の時点において、これらの信号は、１ミリ秒〜１秒のサイクル時間で、数回、好ましくは、１〜２０回測定される。選択的に、１つの時点におけるｎの数の測定値の代わりに、ｎの数の測定値の平均値が計算される。幾つかの信号は、１時間から最大２４時間までの範囲内の時間周期で受信される。最も好ましくは、これらの信号の受信は、５分〜２０分の時間周期で遂行され、または好ましくは、最大１０分の時間周期で遂行される。さらに、受信した信号は、コンパレータによって処理され、比較される。
【００３４】
本発明に関連する装置は、少なくとも２つの結合している時間依存性の信号の相関係数によって、少なくとも１つの医学的関心領域を決定するのに適している。ここで、上記信号は、１人の個人または２人の異なる個人から発生することが可能である。データ同期化のための基礎として、データベースが形成され且つ使用され得る。
【００３５】
かくして、本発明によれば、診断を実行することを目的として、少なくとも２つの測定パラメータが、様々な時点および／または様々な組織領域で測定された値から選択され、これらの測定パラメータの間で数学的相関関係が形成される。コンパレータは、ソフトウェアを有しており、さらに、このソフトウェアは評価アルゴリズムを含む。コンパレータは、測定パラメータの数学的相関関係を遂行する。数学的相関関係を遂行するために、数学的な商、積、和および差（標準化されているもの）、ならびに積分を使用することが好ましい。信号強度の値から測定パラメータの数学的相関関係を遂行する場合、蛍光色素投入と同時にまたは蛍光色素投入後の異なる時点にて取得された測定パラメータから、同一の測定パラメータが発生し得る。時間的経過により得られる測定パラメータは、１つの予め定められた時点における信号強度の値から得られる測定パラメータと結合し得る。コンパレータは、正常な四肢および／または病気の四肢を表示するための少なくとも１つの拡散係数を用いて一般の基準値を決定するために、四肢の１つにおける血液の流れの数学的モデル化によって、測定された基準値を処理するのに適している可能性がある。
【００３６】
コンパレータは、医者が炎症性疾患の重症度を評価する際の助けとなる出力マスク（ｏｕｔｐｕｔ ｍａｓｋ）を有することが可能である。
【００３７】
コンパレータは、手の反射像に基づいて医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を自動的に決定するために、手の反射像を捕捉する装置を具備することが可能である。医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を決定するために、手の輪郭が追跡され、選択的に、手関節において、評価する者によって基準点が固定される。医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置は、結果的に、手関節における基準点と、手の輪郭から決定される指先との間で厳密に規定された相対的経路に基づいて決定される。複数の医学的関心領域（複数のＲＯＩ）は、輪郭追跡処理によって、側面に沿って決定される。もしかしたら、評価する者は、適切なソフトウェアを用いて、医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を修正することができるであろう。特に医学的関心領域（ＲＯＩ）内の９０パーセンタイル（ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅ）が評価された後に医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置を自動的に選択することは、問題にならないであろう。
【００３８】
反射像は、好ましくは、四肢を照射するための付加的な光源を用いて測定される。この付加的な光源の波長は、蛍光発光の波長の範囲内にある。それゆえに、この付加的な光源は、画像センサの前面に配置されたロングパス・フィルタによって妨げられることなく当該ロングパス・フィルタを通過する。上記の付加的な光源は、反射像を捕捉するためにのみ使用され、また一方で、この光源は、実際の蛍光性の信号を受信している間はスイッチオンの状態にならない。
【００３９】
本発明はまた、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断もしくは半定量的診断準備、および／または炎症性疾患の治療制御を行うための方法について言及する。この目的のために、次のような複数のステップが遂行される。これらのステップの順序は、詳しく述べる必要はないであろう。これらのステップにおいて、まず、患者に対して蛍光色素が経口または非経口で投与される。つぎに、患者の四肢の少なくとも１つが、これまで述べたような装置、および／または、これから述べるような装置内に挿入されるか、または、当該装置上に配置される。その後、蛍光色素の蛍光発光が励起される。さらに、四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性が、同時に測定される。ここで、基準信号および医学的関心領域からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生する。さらに、コンパレータ内で、基準信号と医学的関心領域からの信号とが比較される。
【００４０】
本発明はまた、空間的に２次元の蛍光画像を画像処理し、且つ、２次元の蛍光画像の画像処理を準備するための方法に関係している。この方法は、患者に対して蛍光色素を経口または非経口で投与するステップと、これまで述べたような装置、および／または、これから述べるような装置内に、患者の四肢の少なくとも１つを配置するステップと、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの励起波長にて、投与された蛍光色素を励起するステップと、蛍光色素の蛍光性の信号を含む空間的に２次元の蛍光画像を捕捉するステップとを有する。
【００４１】
２次元の蛍光画像はまた、所定の領域を走査することによって取得され、測定された値は、２次元の蛍光画像を構成する。
【００４２】
さらに好ましくは、四肢の２つ（両手）が、保持装置上に同時に配置される。これと同時に、四肢の２つからの信号が測定され、且つ、比較される。驚いたことに、両手の同時測定のみが、正常な関節とおそらくは病気の関節との間で十分大きな数の数学的相関関係を生成し、ひいては、改善された結果を取得することが見出されている。
【００４３】
本発明によれば、蛍光色素は、好ましくは、ポリメチン色素の部類から選択された近赤外色素である。ポリメチン色素の部類から選択された最も好ましい蛍光色素は、インドトリカルボシアニン（ｉｎｄｏｔｒｉｃａｒｂｏｃｙａｎｉｎｅ）色素である。特に好ましい蛍光色素は、インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）の蛍光色素である。
【００４４】
本発明によれば、６５０ｎｍ〜９５０ｎｍのスペクトルの波長の範囲で高いモル吸収係数（ｍｏｌａｒ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）、すなわち、モル吸光係数（ｍｏｌａｒ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）を有する色素が、蛍光色素として好ましい。７００ｎｍ〜９００ｎｍのスペクトルの波長の範囲で１５０，０００ｃｍ-1Ｍ-1よりも大きなモル吸収係数、すなわち、モル吸光係数を有するポリメチン色素が、特に好ましい。国際公開第２００５／０１９２４７号、国際公開第２００４／０２８４４９号および国際公開第９８／４８８４６号に記述されているように、好ましいポリメチン色素は、シアニン色素である。これらの刊行物に開示されている蛍光色素およびその構造は、本発明の開示の主題である。
【００４５】
インドシアニン・グリーン（ｉｎｄｏｃｙａｎｉｎｅ ｇｒｅｅｎ（ＩＣＧ）、すなわち、ｃａｒｄｉｏｇｒｅｅｎ）等のインドトリカルボシアニン色素が、特に好ましい。インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）は、臨床的に承認され、診断画像処理に使用されている（例えば、国際公開第２００７／０００３４９号、「米国科学アカデミー紀要、米国 ２０００，９７，２７６７（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０００，９７，２７６７）」、および、「眼科学セミナー、１９９８，１３，１８９（Ｓｅｍｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９８，１３，１８９）」）。体重１ｋｇ当たりの一回の服用量が１ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）であるようなＩＣＧを使用することが、特に好ましい。本発明に従って、蛍光色素を静脈内に投与することが好ましい。
【００４６】
本発明によれば、次のような測定パラメータが測定され、且つ、処理されることが可能である。これらの測定パラメータは、例えば、蛍光強度（信号強度）、蛍光性の上昇（蛍光強度の最大値に向かうときの信号の上昇の傾き）、任意の時点、または最大の蛍光強度に達するための時間周期、蛍光性の下降（蛍光強度の最小値に向かうときの信号の下降の傾き）、蛍光性の上昇曲線部分および下降曲線部分におけるピークの半値幅、蛍光性の上昇曲線部分および下降曲線部分の領域、蛍光性の上昇曲線部分および下降曲線部分の積分、ならびに信号の時間的経過による種々の遅延時間から導き出される平均値の決定である。付加的な測定パラメータとして、全体的な曲線の追跡が使用され、且つ、数学的調整法（数学的適合法（ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｆｉｔ））を用いて記述され得る。この数学的適合法は、コンパートメントモデル（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌ）に基づくものであってよい（例えば、「クッシア他、応用光学、２００３（Ｃｕｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ， ２００３）」）。
【００４７】
本発明によれば、０分〜１０分のサイクル時間で、幾つかの信号が連続的且つ何度も捕捉されて処理され、且つ、コンパレータによって比較されることが、さらに好ましい。好ましくは、蛍光色素投与後の様々な時点で測定された値が検出される。本発明の１つの実施態様において、蛍光性の測定は、投与された造影剤の蛍光性に基づいており、且つ、造影剤投与後の様々な時点および任意の数の時点での測定を含む。光源および蛍光色素を使用した結果として、造影剤投与後の０分〜２０分の範囲、０分〜１５分の範囲、０分〜１０分の範囲、０分〜５分の範囲、０秒〜１２０秒の範囲、０秒〜６０秒の範囲、０秒〜３０秒の範囲、０秒〜２０秒の範囲、または、０秒〜１０秒の範囲の任意の時点において、両手の全体の領域にわたって蛍光色素の蛍光性の分布を有する２次元（２Ｄ）の画像が生成される。蛍光性の分布を有する２次元（２Ｄ）の画像は、好ましくは、５秒またはそれ以下のサイクル時間、特に好ましくは、２秒のサイクル時間、最も好ましくは、１秒のサイクル時間で取得される。
【００４８】
リュウマチ性関節炎（ＲＡ）を検出するために、２つまたは３つ以上のパラメータが、評価アルゴリズムによる処理に使用される。
【００４９】
信号強度の値から測定パラメータの数学的相関関係を遂行する場合、蛍光色素投入と同時にまたは蛍光色素投入後の異なる時点にて取得された測定パラメータから、同一の測定パラメータが発生し得る。時間的経過により得られる測定パラメータは、１つの予め定められた時点における信号強度の値から得られる測定パラメータと結合し得る。
【００５０】
好ましくは、両手、両手の全ての関節、および、これらの関節の外部にある他の全ての領域、または、対応する両足において、全ての値が同時に測定される。ここで、制御領域または基準領域は、手（または、対応する足）の中で関節が無い領域（指腹、指の爪等）や、手（または、対応する足）の外部の領域（手首、内耳、表面血管を有する他の領域等）は、制御領域または基準領域である。考えられる医学的関心領域、および、考えられる制御領域は、図２に示されている。
【００５１】
このことは、基準信号および医学的関心領域からの信号が、四肢の１つから発生することを意味している。しかしながら、必ずしも、このような状態になるとは限らない。基準信号は、例えば、あらまし述べたように、内耳から発生することも可能である。
【００５２】
本発明に関連する診断方法の好ましい変形例を実施するために、両方の手（または、対応する両方の足）における各々の指および手首において、２８個の測定領域（複数のＲＯＩ：複数の関心領域、すなわち、複数の医学的関心領域）が特定される。人差し指、中指、薬指および小指の遠位部の指節間関節（ＤＩＰ（ｄｉｓｔａｌ ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ））、近位部の指節間関節（ＰＩＰ（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ））および中手指関節（ＭＣＰ（ｍｅｔａｃａｒｂｏｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ））に対して、複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）が割り当てられる。指節間関節（ｉｎｔｅｒｐｈａｌａｎｇｅａｌ ａｒｔｉｃｕｌａｔｉｏｎ：ＩＰ）および中手指関節（ＭＣＰＭＣＰ）を表す２つの医学的関心領域（ＲＯＩ）は、親指に関連している。検査の期間で、これらの医学的関心領域（ＲＯＩ）において、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから２０分の時間周期、好ましくは、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから最大１０分の時間周期で、蛍光性の活性化の度合いが連続的に測定される。造影剤を投与してから最大で２４時間経過した後に、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の病変によって明らかに蓄積するような目に見える造影剤を使用する場合、この造影剤が最大の蓄積を表す時間に基づいて検査時間を選択することが可能である。
【００５３】
同一の患者に対して互いに独立した幾つかの検査において、ＩＣＧ等の造影剤の薬物動態がはっきりと変動することは、一般に知られている。驚いたことに、本発明によるプロセスを用いることによって、同一の患者内での造影剤の薬物動態の変動を互いに相殺し、様々な検査の定量的比較を容易にすることが可能である。
【００５４】
本発明は、内部の測定基準を確立する手法、疑わしいリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の病変を自動的に監視する手法、および、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の疾患の重症度の進行を定量的に測定する手法が提示されるという事実によって特徴付けられる方法を提供する。
【００５５】
驚いたことに、内部の測定基準を確立することが、定量的測定方法を提供するための適切な方法であることが見出されている。この方法は、今まで専門家に知られていなかった。驚いたことに、指の爪の蛍光性の測定が、血液中の造影剤の濃度と密接に相関することが見出されている。これらの指の爪の点において、蛍光性の信号はほとんど減衰しない。他の利点は、指内の血液の流れの解剖学上および機能上の特殊性である。この場合、動脈血が最初に指先に供給され、次に指内の指先以外の部分に供給されるようになっている。上記方法の他の態様は、指先がリュウマチ性関節炎（ＲＡ）に罹らないという事実である。かくして、本発明に従って測定されるべき基準信号のための好ましい領域は、前述のような指先上の医学的関心領域（ＲＯＩ）である。本発明に従って、指先上で、８個の医学的関心領域（ＲＯＩ）（すなわち、各々の手に対してそれぞれ４個の医学的関心領域（ＲＯＩ））が規定（定義）される。検査の期間で、これらの医学的関心領域（ＲＯＩ）において、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから２０分の時間周期、好ましくは、例えばＩＣＧ等の造影剤を投与してから最大１０分の時間周期で、蛍光性の活性化の度合いが連続的に測定される。医学的関心領域（ＲＯＩ）は、その形状において、円形、楕円形または長方形である。医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の決定は、カメラにおける複数のピクセルの信号の値を平均化することによって実行され得る。これらの信号の値は、代表的に、ＣＣＤカメラで使用される単位（ｍＶ、任意単位、カウント（ｃｏｕｎｔ）、ｃｐｓ等）によって取得され得る。ピクセルの強度の平均化、または、おそらくはピクセルのビニング（ｂｉｎｎｉｎｇ）が使用可能である。技術的なピクセルエラー（過度に小さな増幅、または、過度に大きな増幅による）が最小限に抑えられた状態で、例えば９０パーセンタイル等のパーセンタイルの値を使用することが特に好ましい。
【００５６】
発明性を有する方法は、指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度が、数学的相関関係により処理されるという事実によって特徴付けられる。曲線の下側の領域（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）として測定されるような時間依存性の信号強度の曲線の決定が、適切であることが証明されている。これによって、指の爪上の全ての医学的関心領域（ＲＯＩ）に対して、ＡＵＣの値が計算される。ＩＣＧ投与後の最大の信号強度の測定、および、ＩＣＧ投与後の最大の信号強度に対応する時点の測定もまた適切である。ＩＣＧ投与後の２０秒〜１２００秒の測定周期が、適切であることが証明されている。ＩＣＧ投与後の２０秒〜６００秒の測定周期が適切であって、ＩＣＧ投与後の２０秒〜５００秒の測定周期が特に適切であって、ＩＣＧ投与後の２０秒〜３００秒の測定周期がとりわけ適切であった。ＡＵＣRef（ＡＵＣ基準値）を形成するために、指の爪にて取得された８個のＡＵＣの値が、数学的相関関係により処理される。個々のＡＵＣの値から平均値を生成することが、適切であることが証明されている。メジアンの値を生成することが、同様に適切であることが証明されている。
【００５７】
指の爪上における平均のＡＵＣRefの値が、とりわけ適切であることが証明されている。この場合、ランダムエラー（ｒａｎｄｏｍ ｅｒｒｏｒ）が、考えられる最大限の程度まで除去される。なぜならば、８個の医学的関心領域（ＲＯＩ）が、上記のＡＵＣの値に含まれており、且つ、望ましい範囲内で測定周期が選択され得るからである。
【００５８】
指の爪上における平均のＡＵＣRefの値が計算された後に、補正係数（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ：ＣＦ）が決定される。１００の値の基準係数（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆａｃｔｏｒ：ＲＦ）によって平均のＡＵＣRefの値を除算した結果として得られる商、および、補正係数ＣＦが、結果的に次のように表される。
ＣＦ＝平均のＡＵＣRef／１００（ＲＦ）
１００（ＲＦ）＝平均のＡＵＣRef／ＣＦ
【００５９】
上記の方法を用いることによって、内部の測定基準が提供される。
【００６０】
発明性を有する方法は、手の指節間関節の医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度が、数学的相関関係により処理されるという事実によってさらに特徴付けられる。ここでは、医学的関心領域（ＲＯＩ）は、遠位部の指節間関節（ＤＩＰ）、近位部の指節間関節（ＰＩＰ）、他の指節間関節（ＩＰ）および中手指関節（ＭＣＰ）上に位置する。曲線の下側の領域（ＡＵＣ）として測定されるような時間依存性の信号強度の曲線の決定が、適切であることが証明されている。これによって、手の指節間関節上の全ての医学的関心領域（ＲＯＩ）に対して、ＡＵＣの値が決定される。ＩＣＧ投与後の最大の信号強度の測定、および、ＩＣＧ投与後の最大の信号強度に対応する時点の測定もまた適切である。ＩＣＧ投与後の２０秒〜１２００秒の測定周期が、適切であることが証明されている。とりわけ適切な時間周期（測定周期）は、ＩＣＧ等の造影剤投与後の１００秒〜６００秒の範囲内の時間周期であった。
【００６１】
他の指節間関節にて取得された２８個のＡＵＣの値が、数学的相関関係により処理される。これらのＡＵＣの値を補正係数（ＣＦ）により除算することによって、手のそれぞれの指節間関節において、補正されたＡＵＣの値（ＡＵＣcorr）が得られる。このようにして補正されたＡＵＣの値（ＡＵＣcorr）は、次のように表される。
ＡＵＣcorr＝ＡＵＣ／ＣＦ
【００６２】
驚いたことに、内部の基準係数（ＲＦ）である１００に対して、５０よりも大きなＡＵＣの値が、疑わしいリュウマチ性関節炎（ＲＡ）の病変を示すことが見出されている。内部の基準係数（ＲＦ）である１００に対して、１００よりも大きなＡＵＣcorrの値が、特に好ましい。正常な関節は、内部の基準係数（ＲＦ）である１００に対して、５０よりも小さなＡＵＣcorrの値を有している。このようにして、新規の自立診断アルゴリズム（ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）が、本発明による方法に基づいて考え出されている。
【００６３】
発明性を有する方法は、同一の患者に対して異なる検査を互いに比較することを可能にするための方法のレイアウトによってさらに特徴付けられる。この方法は、ＩＣＧの薬物動態の変動の結果として生ずるような蛍光性の信号強度の異なるレベルを相殺するようになっている。信号強度の曲線の形成につながる各々の測定結果に対して、補正係数（ＣＦ）が計算される。指先上の医学的関心領域（ＲＯＩ）の補正係数（ＣＦ）によって、任意の数の検査、または、任意のタイプの検査が、互いに割り当てられ得る。任意の検査から取得されたＡＵＣcorrの値を補正係数（ＣＦ）により除算することによって、このＡＵＣcorrの値が、以前の検査から取得された他のＡＵＣcorrの値と直接比較されることが可能である。任意の検査を計算するための式は、次のように表される。
ＡＵＣcorr(n)＝ＡＵＣ(n)／ＣＦ(n)
【００６４】
時間依存性の炎症性疾患の活性化の度合いを表すＡＫＤの値は、補正されたＡＵＣの値を直接比較することができるという可能性の結果として取得されるようになっている。異なる時間での２つの検査に対する炎症性疾患の活性化の度合いを表すＡＫＤの値を計算するための式は、次のように表される。
ＡＫＤ＝ＡＵＣcorr(n)／ＡＵＣcorr(n-1)
【００６５】
１よりも大きなＡＫＤの値は、炎症性疾患の活性化の度合いが増大したことを示している。これに対して、１よりも小さなＡＫＤの値は、炎症性疾患の活性化の度合いが減少するという結果が優勢になったことを示している。
【００６６】
体重１ｋｇ当たりの一回の服用量が１ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）であるような造影剤を含む蒸留水の溶液を使用することによって、例えばインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）等の造影剤の投与が行われ得る。造影剤の投与と同時に、２本の手等の四肢の２つが、測定装置内に配置される。本発明に係る実施例において、１０分のトータルの時間周期に対して３秒のサイクル時間で、画像が捕捉される。
【００６７】
本発明において、個人の関節上の絶対的な信号強度の計算は、数学的相関関係の比較結果から導き出される補正係数によって容易に行われる。本明細書にて述べている方法は、リュウマチ性関節炎（ＲＡ）の定量的診断または半定量的診断を提供する。それゆえに、この方法は、これまで知られている従来の方法よりも優れていると考えられ得る。
【００６８】
本発明による方法の他の利点は、同一の患者内での造影剤（例えば、ＩＣＧ）の薬物動態の変動が、個々の検査間の動的基準の測定において重要な役割を演じていないことである。このような利点は、特に、治療監視の目的で行われる繰り返しの検査に適している。両手を同時に検査することのさらなる利点は、検査時間が比較的短くて済むこと、造影剤の２回目の投与が回避されること、および、例えば、測定状態の変化または造影剤の動態等の技術的エラーの原因が除去されることである。さらに、本発明の主題は、本発明による方法において、ポリメチン色素を使用することである。特に、本発明の主題は、本発明による方法の１つにおいて、インドトリカルボシアニン色素を使用することである。最も好ましくは、本発明による方法において、インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）を使用することである。
【００６９】
本発明は、リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断に使用するために、ポリメチン色素、インドトリカルボシアニン色素およびインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）を含むグループから選択された蛍光色素を含む診断組成物に関連している。ここで、定量的診断は、
患者に対して診断組成物を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
患者の四肢の少なくとも１つを装置内に配置するステップ（ｂ）と、
蛍光色素の蛍光発光を励起するステップ（ｃ）と、
四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性を同時に測定するステップ（ｄ）であって、基準信号および医学的関心領域からの信号の両方が、四肢の少なくとも１つから発生するようなステップ（ｄ）と、
コンパレータ内で基準信号と医学的関心領域からの信号とを比較するステップ（ｅ）とを有する。
【００７０】
好ましくは、上記装置は、本発明に係る装置である。
【００７１】
以下、添付の図面を参照しながら、本発明のサンプルとして例示された幾つかの実施形態（実施例）を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明に係る装置の実施例を概略的に表示する図（ａ））、および、本発明に係る装置の他の実施例を概略的に表示する図（ｂ）〜ｆ））である。
【図２】本発明に係る方法の流れ図（ａ））、および、考えられる医学的関心領域（複数の関心領域、すなわち、複数のＲＯＩ）を概略的に表示する図（ｂ））である。
【図３】手内および手の指節間関節内で考えられる医学的関心領域を概略的に表示すると共に、指先領域内の基準点を概略的に表示する図である。
【図４】本発明に係る装置の実施例を示す図である。
【図５】本発明に係る装置の他の実施例を示す図である。
【図６】本発明に係る装置の他の実施例を示す図である。
【図７】複数種の信号および／または基準信号を捕捉するための本発明に係る装置の実施例を示す図である。
【図８ａ】本発明に係る遠隔装置を概略的に表示する図である。
【図８ｂ】本発明に係る遠隔装置を概略的に表示する図である。
【図９】ｎ＝３の場合における信号取得の時間特性のモデルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
図１のａ）は、個人の四肢１１の少なくとも１つを保持するための保持装置または支持装置１を示す図である。ここでは、個人の両手１１が、実施例に表示されている。これらの両手１１は、支持装置１を用いて、３次元（３Ｄ）および／または２次元（２Ｄ）の構造要素により配置される。このような構造要素は、リッジ、窪みおよび／またはストラップ等であり得る。
【００７４】
図１のａ）において、予め定められた励起波長を有する信号を送信するために、光ファイバおよび導波管アウトレット２０を有するレーザーダイオード等の励起源２が、公知の方法によって、支持装置１の上部または下部に配置され得る。基準信号および医学的関心領域からの信号（複数種の信号）を捕捉するための画像センサ３が、励起源２と同じ側に配置され得る。画像センサ３が、支持装置１と反対の側に配置されている場合には、この支持装置１は、医学的関心領域からの信号または基準信号に対して透明性を有していなければならない。例えば、この支持装置１は、これらの信号に対して完全に透明であるか、または、これらの信号をわずかに拡散させるのみでなければならない。画像センサ３と支持装置１との間に、１つまたは２つ以上のフィルタが設けられ得る。
【００７５】
図１のｂ）に示されている第２の実施例は、導波管アウトレット２０の代わりに、画像センサ３の他方の側部に他の導波管アウトレット２１を備えている。これによって、影の部分の形成（ｓｈａｄｏｗ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の最小化が促進される。画像品質をさらに改善するために、４つの導波管アウトレット２１〜２４が図１のｃ）に示されている。これらの導波管アウトレット２１〜２４は、画像センサ３を取り囲むようにして画像センサ３の周囲に配置されることが可能である。図１のｃ）の例において、導波管アウトレット２１〜２４は、共通の励起源２（ここでは、レーザーダイオード）に接続され得る。
【００７６】
図１のａ）〜ｃ）と同様に設計された実施例のレイアウトが、図１のｄ）〜ｆ）に示されている。これらの実施例では、励起源として、共通のコントローラにより調整されるＬＥＤのみが設けられている。なお、その他の励起源も考えられ得る。
【００７７】
図４は、本発明に係る装置の内部のメカニズム、または、当該装置に接続されるメカニズムの実施例を示す図である。図４に表示されているレイアウトは、支持装置１、励起源２および画像センサ３に関して割り当てられている。さらに、コンピュータ４等のコンパレータ４が表示されている。このコンパレータ４は、所定の時間周期にて画像センサ３により捕捉された信号または基準信号をそれぞれ受信し、診断プロセスおよび治療監視プロセスを促進するような結果を提示すべく上記の信号および基準信号を比較する。付加的な信号または基準信号を捕捉してコンピュータ４に送信するための他の画像センサ３′が、図４にて表示される実施例に示されている。
【００７８】
図５は、図４に類似した配置を示している。ただし、図５においては、支持装置１の両側からの信号を捕捉するために、付加的な画像センサ３′の代わりに、プリズムおよび／またはミラー等の経路偏向器５が設けられている点が図４と異なる。
【００７９】
図６は、支持装置１に対して横方向に配置された画像センサ３であって、支持装置１の上部および下部からの信号および基準信号を受信するための画像センサ３が設けられている。ここでは、適切に設計された経路偏向器５、５′によって、上記の信号および基準信号が画像センサ３に導かれる。
【００８０】
図７は、多くの種類の付加的または代替的な画像センサを示す図である。ただし、ここでは、全ての画像センサが示されているわけではない。図７の左端に向かう位置において、関節の側部からの信号をも捕捉することによって、特に関節の領域内でさらに改善された画像を送信するためのミラー構造１２が示されている。図７の右端に向かう位置において、光偏向のためのプリズム１４が設けられている。このプリズム１４は、光偏向によって、支持装置（図示されていない）の下側からの信号、またはどちらかといえば、手１１からの信号を画像センサ（図示されていない）に送信することを目的としている。図７の中央部において、付加的または代替的な画像センサの例としてさらなる評価を行うことを目的として、信号および基準信号を捕捉するための光検出器１３が設けられている。
【００８１】
本発明に係る装置またはその構成要素のためのハウジング１２が、図８ａに示されている。このハウジング１２は、画像センサ（図示されていない）等の構成要素を収容するための補助的な構造１３を備えることが可能である。さらに、ハウジング１２は、支持装置１を配置するための少なくとも１つの開口または凹部１４を備えることが可能である。図８ａに矢印で示されているように、支持装置１は、開口１４の外側に向かって直線的に移動され得る。個人の両手は、前述のような位置において、この支持装置１上に配置され得る。この両手の位置は、ストラップまたは窪み１０によって最適化され得る。
【００８２】
図８ｂは、支持装置１が挿入された状態において、支持装置１を有するハウジング１２を示す図である。個人の両手は、まだ支持装置内に存在している。このような支持装置内の位置において、信号の取得が実現される。外側に向かって開いている開口１４の部分は、適切な且つほぼ黒色の材料またはその他の遮光手段により構成されるような１つまたは２つ以上のスクリーン等の適切な手段によって、周囲に対して暗くすることが可能である。
【００８３】
例
下記の例に基づいて、本発明を詳細に説明する。
例１
患者、男性、５６歳、体重７８ｋｇ
この患者の臨床検査は、左手のＤＩＰ−Ｌ１、ＤＩＰ−Ｌ２およびＰＩＰ−Ｌ２の関節と、右手のＰＩＰ−Ｒ１の関節の痛みを伴う炎症を示している。この患者は、臨床検査の時点で、必要に応じて消炎薬により治療される。
【００８４】
方法および実施：一回の服用量が２ｍｇ／ｋｇであるようなインドシアニン・グリーンの静脈注射（ＩＣＧ圧入（ＩＣＧ ｐｕｌｓｉｏｎ））が行われる。約５秒間のボーラス投与（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）が行われる。測定時間０が、静脈注射の終了に対応する。
測定装置：両手の同時測定が行われる。照明の領域は、約２０ｃｍ×３０ｃｍである。７７５ｎｍの励起波長を有する複数のＬＥＤが使用される。８００ｎｍよりも長い波長の領域で検出が行われる（検出＞８００ｎｍ）（２つのロングパス・干渉フィルタ使用、各々のフィルタにおける波長のピークの半値幅は８００ｎｍ（λ50%＝８００ｎｍ））。標準レンズ付きのｉＣＣＤカメラ（水冷／ペルチェ形冷却）が使用される。
【００８５】
ここでは、静脈注射を行ってから最大で１０分経過した後に、３秒のサイクル時間（２０フレーム／分）で、両手に対するデータ収集（画像捕捉）が行われている。
【００８６】
画像解析：
測定の方策および医学的関心領域（ＲＯＩ）の位置が、図３に示されている。
指の爪の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形、幅：８ｍｍ、高さ：５ｍｍ
関節の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＤＩＰ→幅：８ｍｍ、高さ：５ｍｍ
ＰＩＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
ＭＣＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
親指の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＩＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
ＭＣＰ→幅：１２ｍｍ、高さ：１０ｍｍ
【００８７】
指の爪におけるＡＵＣRefの値を決定するための画像解析：
指の爪において、信号の立ち上がりを始点として、且つ、約２０秒〜４５０秒の範囲で、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の時間依存性プロフィールのＡＵＣの値が決定される（１４０フレーム、信号の立ち上がりを始点として、約２０秒〜４５０秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（下記の表を参照のこと）。
【００８８】
【表１】
【００８９】
ＡＵＣの値（関節）を決定するための画像解析：
指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）において、約６０秒〜４９０秒の範囲で、ＡＵＣの値が決定される（１４０フレーム、約６０秒〜４９０秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（例えば、下記の表を参照のこと）
【００９０】
【表２】
【００９１】
この表に記載されているＡＵＣの値は、測定されたＡＵＣcorrの値が、患者の自覚的な痛みの感覚および診断された炎症に合致することを示している。左手のＤＩＰ−Ｌ１、ＤＩＰ−Ｌ２およびＰＩＰ−Ｌ２の関節は、１００よりも大きなＡＵＣcorrの値を表示している。さらに、左手のＤＩＰ−Ｌ２およびＭＣＰ−Ｌ２と、右手のＤＩＰ−Ｒ２およびＰＩＰ−Ｒ１の関節は、５０よりも大きなＡＵＣcorrの値を有しており、これらの値は、リュウマチ性関節炎に罹っていることが明確であるとして分類される。このような結果は、痛みを伴う炎症の進行のさらなる評価のための有用な基準として使用可能である。
【００９２】
例２
患者、女性、６３歳、体重５９ｋｇ
この患者は、リュウマチ性関節炎がひどく進行しており、右手のＤＩＰ−Ｒ３、ＰＩＰ−Ｒ３およびＰＩＰ−Ｒ４関節に損傷が生じている。
【００９３】
この患者に対して、２回の検査（４週間前の検査および現在の検査）が行われた。現在の検査から４週間前に活性化された状態のリュウマチ性関節炎の診断を行った際に、インフリキシマブ（登録商標）（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（登録商標））を使用した集中治療（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）が施されている。現在の臨床検査は、炎症性疾患に罹っている関節の炎症を示すＡＵＣの値がわずかに低レベルの方に下降している点を除いては、炎症性疾患の活性化の度合いが実質的に変化していないという結果を示している。しかしながら、この患者は、朝の関節の硬直および痛みの感覚が減少して炎症性疾患に対する自覚的な知覚が改善されたことを報告している。
ここでは、４週間の時間間隔でもって行われる２回の検査の異なる日において、それぞれ、一回の服用量が０．２ｍｇ／ｋｇであるようなインドシアニン・グリーンの静脈注射（ＩＣＧ圧入）が行われている。
【００９４】
例２に関する実施、手順およびデータ収集
指の爪の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形、幅：７ｍｍ、高さ：５ｍｍ
関節の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＤＩＰ→幅：７ｍｍ、高さ：５ｍｍ
ＰＩＰ→幅：８ｍｍ、高さ：７ｍｍ
ＭＣＰ→幅：８ｍｍ、高さ：７ｍｍ
親指の複数の医学的関心領域（ＲＯＩ）→形状：楕円形
ＩＰ→幅：９ｍｍ、高さ：７ｍｍ
ＭＣＰ→幅：１０ｍｍ、高さ：８ｍｍ
【００９５】
１回目の検査（現在の検査の４週間前）
ＡＵＣRefの値（指の爪）を決定するための画像解析：指の爪において、約２０秒〜３００秒の範囲で、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の時間依存性プロフィールのＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（下記の表を参照のこと）。
【００９６】
【表３】
【００９７】
ＡＵＣの値（関節）を決定するための画像解析：
指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）において、約２０秒〜３００秒の範囲で、ＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（例えば、下記の表を参照のこと）
【００９８】
【表４】
【００９９】
２回目の検査（現在）
ＡＵＣRefの値（指の爪）を決定するための画像解析：指の爪において、約２０秒〜３００秒の範囲で、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の時間依存性プロフィールのＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（下記の表を参照のこと）。
【０１００】
【表５】
【０１０１】
現在の検査における測定結果においては、現在の検査の４週間前の検査における測定結果に対して、信号レベルが９．３％低下している（ＩＣＧの信号動態（ｓｉｇａｎｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ）の変動）。
【０１０２】
ＡＵＣの値（関節）を決定するための画像解析：
指の爪の医学的関心領域（ＲＯＩ）において、約２０秒〜３００秒の範囲で、ＡＵＣの値が決定される（９３フレーム、約２０秒〜３００秒の範囲で信号強度が測定される、各々のフレームは、医学的関心領域（ＲＯＩ）における信号強度の値の９０パーセンタイルを有する、任意単位）（例えば、下記の表を参照のこと）
【０１０３】
【表６】
【０１０４】
炎症性疾患の活性化の度合いを表すＡＫＤの値は、１回目の検査に関して各々の補正された結果を、２回目の検査に関して各々の補正された対応する結果によりそれぞれ除算することによって計算される。
症候性関節の監視：
ＤＩＰ−Ｒ３：０．７１
ＤＩＰ−Ｒ３：０．６５
ＤＩＰ−Ｒ４：０．９１
【０１０５】
この患者においては、臨床検査にて相反する結果が生ずるか否かに関係なく、ちょうど４週間後に、現在行われているインフリキシマブ（登録商標）を使用した強化治療（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ）の有効性が実証されている。
【０１０６】
本発明を実現可能にするための構成要素が、例えば、下記の幾つかの表に記載されている。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
【表８】
【０１０９】
【表９】
【０１１０】
【表１０】
【０１１１】
本明細書で論じられている従来の技術の開示内容は、本発明の個々の態様を実施するための装置および方法に含まれている。
【０１１２】
さらに、図面中の個々の特徴が、他の特徴との関連で示されている場合、および／または、図面中の個々の特徴が、本明細書のこれ以前の部分にも本明細書のこれ以降の部分にも記載されていない場合であっても、本発明は、図面中の個々の特徴を含んでいるとみなされる。
【０１１３】
さらに、本発明は、様々な実施例の前の部分または後の部分に図示されているか、または、記載されている幾つかの特徴の任意の組み合わせを有する実施例を含んでいる。
【０１１４】
さらに、本明細書における幾つかの表現、特徴、数値または範囲等が、例えば、「多少（ｍｏｒｅ ｏｒ ｌｅｓｓ）」、「約（ａｂｏｕｔ ｏｒ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「実質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、「一般的にいって（ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ）」、「最低（ａｔ ｔｈｅ ｌｏｗｅｓｔ）」、または「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」等の表現に関連して本明細書のこれ以前の部分、または、本明細書のこれ以降の部分に記載されている場合、本発明は、正確もしくは厳密な表現、特徴、数値または範囲等を含んでいる（すなわち、「約３」は「３」を意味しており、または、「実質的に放射状」は同様に「放射状」を意味している）。さらに、「または／またはどちらかといえば（ｏｒ／ｏｒ ｒａｔｈｅｒ）」の表現は、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置であって、前記装置は、
個人の四肢（１１）の少なくとも１つを保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）と、
少なくとも１つの予め定められた励起波長を有する放射線でもって、前記四肢（１１）を少なくとも部分的に照明するための少なくとも１つの励起源（２）と、
前記四肢（１１）からの少なくとも１つの基準信号、および、前記四肢（１１）の医学的関心領域（ＲＯＩ）からの多くの信号を捕捉するための少なくとも１つの画像センサ（３）と、
前記基準信号と前記医学的関心領域（ＲＯＩ）からの前記信号とを比較するためのコンパレータ（４）とを備えることを特徴とする装置。
【請求項２】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の画像処理に基づく診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置であって、前記装置は、
個人の四肢（１１）の少なくとも１つ、好ましくは、個人の四肢（１１）の２つ、さらに好ましくは、個人の両手（１１）を所定の位置に保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）を有するハウジングを備え、
前記支持装置（１）は、さらに、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング外に移動され、且つ、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング内に再度移動されることが可能であることを特徴とする装置。
【請求項３】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置であって、前記装置は、
個人の四肢（１１）の少なくとも１つを保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）と、
少なくとも１つの予め定められた励起波長を有する放射線でもって、前記四肢（１１）を少なくとも部分的に照明するための少なくとも１つの励起源（２）と、
前記四肢（１１）からの少なくとも１つの基準信号、および、前記四肢（１１）の医学的関心領域（ＲＯＩ）からの多くの信号を捕捉するための少なくとも１つの画像センサ（３）と、
前記基準信号と前記医学的関心領域（ＲＯＩ）からの前記信号とを比較するためのコンパレータ（４）とを備え、
前記装置は、さらに、
個人の前記四肢（１１）の少なくとも１つ、好ましくは、個人の前記四肢（１１）の２つ、さらに好ましくは、個人の両手（１１）を所定の位置に保持するための前記少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）を有するハウジングを備え、
前記支持装置（１）は、さらに、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング外に移動され、且つ、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング内に再度移動されることが可能であることを特徴とする装置。
【請求項４】
前記支持装置（１）は、個人の四肢（１１）の２つ、好ましくは、個人の両手（１）を同時に照明し且つ／または同時に走査するための少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの好ましい領域を有する配置面を具備し、
好ましくは、少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの照明の領域を有する前記画像センサ（３）は、前記四肢からの信号を同時に捕捉するのに適している請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記励起波長は、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長の範囲から選択される請求項１、３または４記載の装置。
【請求項６】
前記励起波長は、７４０ｎｍ〜８１０ｎｍの波長の範囲から選択される請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記装置は、励起源（２０）の他に、４００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲、および／または、８００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲にわたる波長を有する第２励起源（２１）を備え、前記第２励起源（２１）は、好ましくは、反射画像を捕捉するために活性化され、且つ、蛍光性の信号を受信している間は不活性化されることが可能である請求項１および３〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記画像センサ（３）は、好ましくは、ＣＣＤカメラおよび／またはＣＭＯＳカメラであり、前記ＣＣＤカメラおよび／またはＣＭＯＳカメラは、好ましくは、画像信号増幅器を有し、さらに好ましくは、センサチップ上のマイクロチャネルプレートおよび／または電子増倍型増幅器を有する請求項１および３〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記画像センサ（３）は、ドット走査機構を有するフォトダイオードまたはアバランシェ・フォトダイオードを具備する請求項１および３〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記画像センサ（３）は、フィルタ、好ましくは、ロングパス・フィルタを具備し、前記ロングパス・フィルタは、励起波長において前記励起源（２０）の反射された光信号が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、前記反射された光を抑止し、
前記励起源（２）は、フィルタ、好ましくは、ショートパス・フィルタを具備し、前記ショートパス・フィルタは、検出波長において前記励起源（２０）の反射された光信号が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、前記反射された光を抑止する請求項１および３〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記励起源（２）は、レーザー、レーザーダイオード、ＬＥＤおよびフィルタ付きの多色ランプからなるグループから選択される請求項１および３〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記装置は、さらに、少なくとも前記四肢（１１）の別の側部においてさらなる画像処理を行うための少なくとも第２画像センサ（３′）および／または経路偏向器（５）を備える請求項１および３〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置は、コンパレータ（４）を用いて、投与された色素の蛍光性に基づき、検出された信号を比較するのに適している請求項１および３〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記コンパレータ（４）は、少なくとも２つの基準信号を有する請求項１および３〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記コンパレータ（４）は、８個の基準信号を有する請求項１および３〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記コンパレータ（４）は、好ましくは、正常な四肢および／または病気の四肢を表示するための少なくとも１つの拡散係数を用いて一般の基準値を決定するために、前記四肢の１つにおける血液の流れの数学的モデル化によって、測定された基準値を処理するのに適している請求項１および３〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記コンパレータ（４）は、医学的関心領域（ＲＯＩ）からの少なくとも５個の信号、特に好ましくは、２８個の信号を有する請求項１および３〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
前記装置は、５分〜２０分の時間周期で、さらに好ましくは、最大１０分の時間周期で、且つ、２０ミリ秒（ｍｓｅｃ）〜５秒のサイクル時間で、特に好ましくは、１００ミリ秒〜２秒のサイクル時間で、幾つかの信号を定期的に受信するのに適しており、信号の画像処理は、１ミリ秒〜１秒のサイクル時間で、１〜２０個の個別の信号の平均化からなる請求項１および３〜１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記装置は、時点１においてｎの数の測定値の平均値に関して画像処理を行うことが可能であり、さらに、時点２においてｍの数の測定値の平均値に関して画像処理を行うことが可能であり、これによって、前記コンパレータを用いて前記測定値を処理し、またはどちらかといえば、比較することが可能であり、ここで、前記測定値は、１０秒〜２０分の時間周期内に存在する請求項１および３〜１８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
前記装置は、少なくとも２つの結合している時間依存性の信号の相関係数によって、少なくとも１つの医学的関心領域を決定するのに適しており、ここで、前記信号は、１人の個人または２人の異なる個人から発生することが可能である請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
前記装置は、前記四肢（１１）が配置されているかまたは配置されていない前記支持装置（１）を遮光するための構成要素を備える請求項１〜２０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２２】
前記支持装置（１）は、ミラー（１２）、好ましくは、Ｖ字形のミラー（１２）、光検出器（１３）、および／または、経路偏向器（１４）、好ましくは、前記四肢（１１）用、且つ／または前記四肢（１１）の各々の指用のガラスプリズム（１４）を少なくとも具備する請求項１〜２１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２３】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断もしくは半定量的診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための方法であって、
患者に対して蛍光色素を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置に従って、患者の四肢の少なくとも１つを装置内に配置するステップ（ｂ）と、
前記蛍光色素の蛍光発光を励起するステップ（ｃ）と、
前記四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、前記四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性を同時に測定するステップ（ｄ）であって、前記基準信号および前記医学的関心領域からの前記信号の両方が、前記四肢の少なくとも１つから発生するようなステップ（ｄ）と、
コンパレータ内で前記基準信号と前記医学的関心領域からの前記信号とを比較するステップ（ｅ）とを有することを特徴とする方法。
【請求項２４】
空間的に２次元の蛍光画像を画像処理し、且つ／または、２次元の蛍光画像の画像処理を準備するための方法であって、
患者に対して蛍光色素を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置内に、患者の四肢の少なくとも１つを配置するステップ（ｂ）と、
６５０ｎｍ〜９００ｎｍの励起波長を有する放射線でもって、投与された前記蛍光色素を励起するステップ（ｃ）と、
前記蛍光色素の蛍光性の信号を含む空間的に２次元の蛍光画像を画像処理するステップ（ｄ）とを有することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記蛍光色素は、ポリメチン色素の部類から選択された近赤外色素である請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
ポリメチン色素の部類から選択された前記蛍光色素は、インドトリカルボシアニン色素である請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記蛍光色素は、インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）である請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置、または、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法に使用されるポリメチン色素またはインドトリカルボシアニン色素および／またはインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）。
【請求項２９】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断に使用するために、ポリメチン色素、インドトリカルボシアニン色素およびインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）を含むグループから選択された蛍光色素を含む診断組成物であって、前記定量的診断は、
患者に対して前記診断組成物を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
患者の四肢の少なくとも１つを装置内に配置するステップ（ｂ）と、
前記蛍光色素の蛍光発光を励起するステップ（ｃ）と、
前記四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、前記四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性を同時に測定するステップ（ｄ）であって、前記基準信号および前記医学的関心領域からの前記信号の両方が、前記四肢の少なくとも１つから発生するようなステップ（ｄ）と、
コンパレータ内で前記基準信号と前記医学的関心領域からの前記信号とを比較するステップ（ｅ）とを有することを特徴とする診断組成物。
【請求項３０】
前記装置が、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置である請求項２９記載の診断組成物。
【請求項１】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置であって、前記装置は、
個人の四肢（１１）の少なくとも１つを保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）と、
少なくとも１つの予め定められた励起波長を有する放射線でもって、前記四肢（１１）を少なくとも部分的に照明するための少なくとも１つの励起源（２）と、
前記四肢（１１）からの少なくとも１つの基準信号、および、前記四肢（１１）の医学的関心領域（ＲＯＩ）からの多くの信号を捕捉するための少なくとも１つの画像センサ（３）と、
前記基準信号と前記医学的関心領域（ＲＯＩ）からの前記信号とを比較するためのコンパレータ（４）とを備えることを特徴とする装置。
【請求項２】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の画像処理に基づく診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置であって、前記装置は、
個人の四肢（１１）の少なくとも１つ、好ましくは、個人の四肢（１１）の２つ、さらに好ましくは、個人の両手（１１）を所定の位置に保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）を有するハウジングを備え、
前記支持装置（１）は、さらに、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング外に移動され、且つ、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング内に再度移動されることが可能であることを特徴とする装置。
【請求項３】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の診断、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための装置であって、前記装置は、
個人の四肢（１１）の少なくとも１つを保持するための少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）と、
少なくとも１つの予め定められた励起波長を有する放射線でもって、前記四肢（１１）を少なくとも部分的に照明するための少なくとも１つの励起源（２）と、
前記四肢（１１）からの少なくとも１つの基準信号、および、前記四肢（１１）の医学的関心領域（ＲＯＩ）からの多くの信号を捕捉するための少なくとも１つの画像センサ（３）と、
前記基準信号と前記医学的関心領域（ＲＯＩ）からの前記信号とを比較するためのコンパレータ（４）とを備え、
前記装置は、さらに、
個人の前記四肢（１１）の少なくとも１つ、好ましくは、個人の前記四肢（１１）の２つ、さらに好ましくは、個人の両手（１１）を所定の位置に保持するための前記少なくとも１つの保持装置または支持装置（１）を有するハウジングを備え、
前記支持装置（１）は、さらに、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング外に移動され、且つ、保持されている前記四肢（１１）と共に前記ハウジング内に再度移動されることが可能であることを特徴とする装置。
【請求項４】
前記支持装置（１）は、個人の四肢（１１）の２つ、好ましくは、個人の両手（１）を同時に照明し且つ／または同時に走査するための少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの好ましい領域を有する配置面を具備し、
好ましくは、少なくとも３０ｃｍ×２０ｃｍの照明の領域を有する前記画像センサ（３）は、前記四肢からの信号を同時に捕捉するのに適している請求項１〜３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記励起波長は、６５０ｎｍ〜９００ｎｍの波長の範囲から選択される請求項１、３または４記載の装置。
【請求項６】
前記励起波長は、７４０ｎｍ〜８１０ｎｍの波長の範囲から選択される請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記装置は、励起源（２０）の他に、４００ｎｍ〜７００ｎｍの範囲、および／または、８００ｎｍ〜１０００ｎｍの範囲にわたる波長を有する第２励起源（２１）を備え、前記第２励起源（２１）は、好ましくは、反射画像を捕捉するために活性化され、且つ、蛍光性の信号を受信している間は不活性化されることが可能である請求項１および３〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記画像センサ（３）は、好ましくは、ＣＣＤカメラおよび／またはＣＭＯＳカメラであり、前記ＣＣＤカメラおよび／またはＣＭＯＳカメラは、好ましくは、画像信号増幅器を有し、さらに好ましくは、センサチップ上のマイクロチャネルプレートおよび／または電子増倍型増幅器を有する請求項１および３〜７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記画像センサ（３）は、ドット走査機構を有するフォトダイオードまたはアバランシェ・フォトダイオードを具備する請求項１および３〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記画像センサ（３）は、フィルタ、好ましくは、ロングパス・フィルタを具備し、前記ロングパス・フィルタは、励起波長において前記励起源（２０）の反射された光信号が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、前記反射された光を抑止し、
前記励起源（２）は、フィルタ、好ましくは、ショートパス・フィルタを具備し、前記ショートパス・フィルタは、検出波長において前記励起源（２０）の反射された光信号が、検出されるべき信号よりも弱くなるように、前記反射された光を抑止する請求項１および３〜９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
前記励起源（２）は、レーザー、レーザーダイオード、ＬＥＤおよびフィルタ付きの多色ランプからなるグループから選択される請求項１および３〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記装置は、さらに、少なくとも前記四肢（１１）の別の側部においてさらなる画像処理を行うための少なくとも第２画像センサ（３′）および／または経路偏向器（５）を備える請求項１および３〜１１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記装置は、コンパレータ（４）を用いて、投与された色素の蛍光性に基づき、検出された信号を比較するのに適している請求項１および３〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記コンパレータ（４）は、少なくとも２つの基準信号を有する請求項１および３〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記コンパレータ（４）は、８個の基準信号を有する請求項１および３〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記コンパレータ（４）は、好ましくは、正常な四肢および／または病気の四肢を表示するための少なくとも１つの拡散係数を用いて一般の基準値を決定するために、前記四肢の１つにおける血液の流れの数学的モデル化によって、測定された基準値を処理するのに適している請求項１および３〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記コンパレータ（４）は、医学的関心領域（ＲＯＩ）からの少なくとも５個の信号、特に好ましくは、２８個の信号を有する請求項１および３〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
前記装置は、５分〜２０分の時間周期で、さらに好ましくは、最大１０分の時間周期で、且つ、２０ミリ秒（ｍｓｅｃ）〜５秒のサイクル時間で、特に好ましくは、１００ミリ秒〜２秒のサイクル時間で、幾つかの信号を定期的に受信するのに適しており、信号の画像処理は、１ミリ秒〜１秒のサイクル時間で、１〜２０個の個別の信号の平均化からなる請求項１および３〜１７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１９】
前記装置は、時点１においてｎの数の測定値の平均値に関して画像処理を行うことが可能であり、さらに、時点２においてｍの数の測定値の平均値に関して画像処理を行うことが可能であり、これによって、前記コンパレータを用いて前記測定値を処理し、またはどちらかといえば、比較することが可能であり、ここで、前記測定値は、１０秒〜２０分の時間周期内に存在する請求項１および３〜１８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
前記装置は、少なくとも２つの結合している時間依存性の信号の相関係数によって、少なくとも１つの医学的関心領域を決定するのに適しており、ここで、前記信号は、１人の個人または２人の異なる個人から発生することが可能である請求項１および３〜１９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２１】
前記装置は、前記四肢（１１）が配置されているかまたは配置されていない前記支持装置（１）を遮光するための構成要素を備える請求項１〜２０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２２】
前記支持装置（１）は、ミラー（１２）、好ましくは、Ｖ字形のミラー（１２）、光検出器（１３）、および／または、経路偏向器（１４）、好ましくは、前記四肢（１１）用、且つ／または前記四肢（１１）の各々の指用のガラスプリズム（１４）を少なくとも具備する請求項１〜２１のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２３】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断もしくは半定量的診断準備、および／または炎症性疾患の治療監視を行うための方法であって、
患者に対して蛍光色素を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置に従って、患者の四肢の少なくとも１つを装置内に配置するステップ（ｂ）と、
前記蛍光色素の蛍光発光を励起するステップ（ｃ）と、
前記四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、前記四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性を同時に測定するステップ（ｄ）であって、前記基準信号および前記医学的関心領域からの前記信号の両方が、前記四肢の少なくとも１つから発生するようなステップ（ｄ）と、
コンパレータ内で前記基準信号と前記医学的関心領域からの前記信号とを比較するステップ（ｅ）とを有することを特徴とする方法。
【請求項２４】
空間的に２次元の蛍光画像を画像処理し、且つ／または、２次元の蛍光画像の画像処理を準備するための方法であって、
患者に対して蛍光色素を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置内に、患者の四肢の少なくとも１つを配置するステップ（ｂ）と、
６５０ｎｍ〜９００ｎｍの励起波長を有する放射線でもって、投与された前記蛍光色素を励起するステップ（ｃ）と、
前記蛍光色素の蛍光性の信号を含む空間的に２次元の蛍光画像を画像処理するステップ（ｄ）とを有することを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記蛍光色素は、ポリメチン色素の部類から選択された近赤外色素である請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
ポリメチン色素の部類から選択された前記蛍光色素は、インドトリカルボシアニン色素である請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記蛍光色素は、インドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）である請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置、または、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法に使用されるポリメチン色素またはインドトリカルボシアニン色素および／またはインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）。
【請求項２９】
リュウマチ性関節炎等の炎症性疾患の定量的診断に使用するために、ポリメチン色素、インドトリカルボシアニン色素およびインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ）を含むグループから選択された蛍光色素を含む診断組成物であって、前記定量的診断は、
患者に対して前記診断組成物を経口または非経口で投与するステップ（ａ）と、
患者の四肢の少なくとも１つを装置内に配置するステップ（ｂ）と、
前記蛍光色素の蛍光発光を励起するステップ（ｃ）と、
前記四肢の少なくとも１つからの１つまたは２つ以上の基準信号の蛍光性、および、前記四肢の少なくとも１つの医学的関心領域からの１つまたは２つ以上の信号の蛍光性を同時に測定するステップ（ｄ）であって、前記基準信号および前記医学的関心領域からの前記信号の両方が、前記四肢の少なくとも１つから発生するようなステップ（ｄ）と、
コンパレータ内で前記基準信号と前記医学的関心領域からの前記信号とを比較するステップ（ｅ）とを有することを特徴とする診断組成物。
【請求項３０】
前記装置が、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の装置である請求項２９記載の診断組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図９】
【公表番号】特表２０１０−５３６０４８（Ｐ２０１０−５３６０４８Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０５９１（Ｐ２０１０−５２０５９１）
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０７２６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２２００３
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５１００４０１３４）ミフェニオン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６０７２６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０２２００３
【国際公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【出願人】（５１００４０１３４）ミフェニオン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (4)
【Ｆターム（参考）】
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