リン酸カルシウム骨セメント、その前駆体およびその作製方法
【課題】
リン酸カルシウム骨セメント、その前駆体および作製方法を提供する。
【解決手段】
本発明の作製方法は、（ａ）Ｃａ／Ｐ原子比が１．３３未満である低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程、（ｂ）前記酸性溶液に、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物、を加えて反応溶液を得る工程（ｃ）反応溶液を静置して低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程、（ｄ）工程（ｃ）の溶液をろ過および乾燥して、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程、ならびに、（ｅ）工程（ｄ）の粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合する工程、を含む。
リン酸カルシウム骨セメント、その前駆体および作製方法を提供する。
【解決手段】
本発明の作製方法は、（ａ）Ｃａ／Ｐ原子比が１．３３未満である低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程、（ｂ）前記酸性溶液に、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物、を加えて反応溶液を得る工程（ｃ）反応溶液を静置して低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程、（ｄ）工程（ｃ）の溶液をろ過および乾燥して、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程、ならびに、（ｅ）工程（ｄ）の粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合する工程、を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は骨セメントに関し、より詳細にはリン酸カルシウム骨セメント（ＣＰＣ）に関する。なお、本出願は、出願日を２００９年６月１２日とする台湾特許出願第０９８１１９６８２号の優先権を主張するものであり、その全体がここに参照として組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム骨セメント（ＣＰＣ）は、優れた生体適合性および骨伝導性の特徴を持つことから、骨充填材料として用いられている。
１９８３年にBrownおよびChowは、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）および無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）粉末を混合することより得られる粉末混合物を開示した。
その混合溶液を希釈リン酸イオン含有溶液中に入れると、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）生成物相が生じる。ＣＰＣの関連技術として、特許文献１〜４を参照することができる。
しかし、上述のように用いられてはいるものの、臨床的に使用される際にＣＰＣには、（１）硬化時間（setting time）が長い、（２）機械強度が低い、（３）人体組織に吸収されにくい、といった不備がある。
よって、臨床的に適用可能で、上述した不備を解消できる優れたＣＰＣを開発することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第７２０４８７６号明細書
【特許文献２】米国特許第７１８６２９４号明細書
【特許文献３】米国特許第６９６０２４９号明細書
【特許文献４】米国特許第６３７９４５３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述した事情に鑑みて、本発明の目的は、リン酸カルシウム骨セメント、その前駆体およびその作製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、リン酸カルシウム骨セメントの作製方法であって、（ａ）Ｃａ／Ｐ原子比が１．３３未満である低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程、（ｂ）前記酸性溶液に、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物、を加えて反応溶液を得る工程、（ｃ）反応溶液を静置して、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程、（ｄ）工程（ｃ）の溶液をろ過および乾燥して、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程、ならびに、（ｅ）工程（ｄ）の粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合する工程、を含むリン酸カルシウム骨セメントの作製方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該高いＣａ／Ｐ原子比が１．３３以上であるリン酸カルシウム粉末と、を含むリン酸カルシウム骨セメント前駆体も提供する。
【０００７】
本発明はさらに、リン酸カルシウム骨セメントであって、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、を含み、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合することでリン酸カルシウム骨セメントが形成され、リン酸カルシウム骨セメントが二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有するリン酸カルシウム骨セメントをも提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のリン酸カルシウム骨セメントは、その低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面上のナノ結晶が、硬化時間を短縮するだけでなく、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐことができる。また、本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相によって、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。さらに、当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図（装置の型番が、ＪＥＯＬ ＪＥＭ−３０１０である）の明視野像（bright field image）を示している。
【図２】図２は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図（装置の型番が、ＪＥＯＬ ＪＥＭ−３０１０である）の暗視野像（dark field image）を示している。
【図３】図３は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図の制限視野回折図（selected area diffraction, SAD）を示している。
【図４】図４は、本発明によるＣＰＣの制限視野回折図（selected area diffraction，ＳＡＤ）を示している。
【図５】図５Ａから図５Ｂは、本発明によるＣＰＣのＸ線回折像 (Rigaku D-max IIIV Ｘ線回折装置、リガク社製)を示している。（□：ＤＣＰＡ，▼：ＤＣＰＤ，▽：ＨＡ）
【図６】図６は、本発明によるＣＰＣの圧縮強度を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
添付の図面を参照にしながら、以下の実施形態においてより詳細な説明を行う。
添付の図面を参照に下記の詳細な説明および実施例を読めば、本発明をより完全に理解することができる。
以下の記載は本発明を実施するための最良の形態である。この記載は本発明の主要な原理を説明するためのものであり、限定の意味で解されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照に判断されなくてはならない。
【００１１】
本発明は、リン酸カルシウム骨セメントの作製方法を提供する。該作製方法は工程（ａ）から（ｅ）を含む。該方法は、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムであって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程（ａ）から始める。例えば、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムとしては、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）が挙げられる。
工程（ａ）における「低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）」は、酸性溶液に浸してもわずかしか溶解しないため、イオン（高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム類は酸性溶液において高度な溶解性を有する）がナノ結晶に成長するための核となる。
【００１２】
上記酸性溶液としては、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨ、リンゴ酸（malic acid）、乳酸（lactic acid）、クエン酸（citric acid）、シュウ酸（oxalic acid）、マロン酸（malonic acid）、コハク酸（succinic acid）、グルタル酸（glutaric acid）、酒石酸（tartaric acid）またはこれらの組み合わせが挙げられる。ただし、酸性溶液はここに開示した酸性溶液のみに限定されず、ｐＨ値が７未満、好ましくは５未満の水溶液も本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
上記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの濃度の範囲は約０．０１〜１０ｇ／ｍｌである。１実施形態において、好ましい濃度は約０．１２５ｇ／ｍｌである。
【００１４】
上記方法は引き続き、酸性溶液にリン酸カルシウム化合物を加えて反応溶液を得る工程（ｂ）を行う。リン酸カルシウム化合物はイオン添加剤として用いられ、続いて起こるナノ結晶成長反応のために十分なカルシウムイオンおよびリン酸イオンを提供する。リン酸カルシウム化合物としては、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム(tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１５】
リン酸カルシウム化合物の他、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物もイオン添加剤として用いられる。例えば、カルシウムイオン含有化合物としては、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）が挙げられる。リン酸イオン含有化合物としては、五酸化リン（phosphorus pentoxide，Ｐ２Ｏ５）、リン酸ナトリウム（sodium phosphate，Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（sodium phosphate dibasic，Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（sodium dihydrogen phosphate，ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸（phosphoric acid，Ｈ３ＰＯ４）、リン酸カリウム（potassium phosphate，Ｋ３ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（potassium phosphate dibasic ，Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素カリウム（potassium dihydrogen phosphate，ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸アンモニウム（ammonium phosphate，（ＮＨ４）３ＰＯ４）、リン酸水素二アンモニウム（ammonium phosphate dibasic，（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）またはリン酸二水素アンモニウム（ammonium dihydrogen phosphate，ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）が挙げられる。
【００１６】
上記方法は引き続き、反応溶液を静置して低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程（ｃ）を行う。ナノ結晶は室温で約５〜６０分間、好ましくは約１０〜５０分間、さらに好ましくは約２０〜３０分間成長させる。ナノ結晶の幅は約１〜１００ｎｍ、長さは約１０〜１０００ｎｍである。
【００１７】
なお、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム（Ｃａ／Ｐ＜１．３３）は酸性状態にあり、塩基性の人体組織（ｐＨ約７．４）中において不安定となるため、これで作られるリン酸カルシウム骨セメントは細胞毒性試験をパスすることができないという点に注意すべきである。低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面上のナノ結晶は、硬化時間を短縮するだけでなく、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐ。
【００１８】
上記方法は引き続き、工程（ｃ）の溶液をろ過、乾燥してから、オーブンに入れて５０〜１００℃でベークし、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程（ｄ）を行う。
【００１９】
上記方法は引き続き、工程（ｄ）の粉末を高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と混合する工程（ｅ）を行う。ここで、かかる高いＣａ／Ｐ原子比は１．３３以上である（Ｃａ／Ｐ≧１．３３）。高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末としては、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム （amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite,ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）が挙げられる。工程（ｄ）の粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とは、１／１〜３／１、より好ましくは１．５／１〜２．５／１のモル比で混合する。
【００２０】
低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径は約２００μｍ未満であって、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径よりも大きい。１実施形態において、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径は約８μｍ、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径は約３μｍである。従来技術において、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムと高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径分布は約１μｍと１０μｍが好ましいとされるが、本発明のリン酸カルシウム骨セメントでは、かかる好適な粒径分布は変更可能であり、限定はされないという点に留意すべきである。
【００２１】
また注意すべきなのは、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムは人体組織に吸収され易いものの、過剰量になると問題が生じ得るという点である。例えば、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムのモル比が増加するにつれ、リン酸カルシウム骨セメントの機械強度は低下し、かつその細胞毒性が増加する。機械強度を許容できるレベルに保つため、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムのモル比は高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムよりも少なくされる場合が多い。従来技術に比べ、本発明のリン酸カルシウム骨セメントは、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムのモル比が増えても、その機械強度が許容できるレベルに保たれ得る。加えて、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが増えても、本発明のリン酸カルシウム骨セメントの吸収率は高まる。さらに本発明によれば、ナノ結晶に保護されるために、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムは塩基性の環境(例えばｐＨ≧７）中で安定である。本発明において、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを、モル比にして高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの１倍〜３倍添加したとき、リン酸カルシウム骨セメントの圧縮強度は３０ＭＰａよりも大きくなり、これはＡＳＴＭ Ｆ４５１−９９ａの規格を満たすものである。
【００２２】
臨床上、塩基性のリン酸カルシウム骨セメントのみが塩基性の環境で存在することができる。よって、従来技術では、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムと高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムとを混合することでリン酸カルシウム骨セメントを得る場合に、リン酸カルシウム骨セメントの最終的な生成物相は、単一の塩基性相のみとなる。例えば、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）とリン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）とを混合した場合、最終的な生成物相はアパタイト（ＨＡ）となる。従来技術と比較して、本発明では低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面がナノ結晶により保護されるため、塩基性の体液中で元の酸性相が保たれ得る。故に、本発明のリン酸カルシウム骨セメントは二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有することができる。ここで、二相または多相の生成物相は酸性相および塩基性相を含む。
【００２３】
上記酸性相は、無水リン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む。また上記塩基性相は、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite， ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む。１実施形態において、本発明の二相の生成物相は、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））である。別の実施形態において、本発明の多相の生成物相は、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水リン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））である。
【００２４】
よって、本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相により、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。加えて、酸性生成物相が塩基性生成物相よりも容易に人体組織に吸収されることはよく知られている。したがって、当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。
【００２５】
本発明はまた、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該高いＣａ／Ｐ原子比が１．３３以上であるリン酸カルシウム粉末と、を含むリン酸カルシウム骨セメント前駆体も提供する。表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末は、上述した工程（ａ）から（ｄ）により作製される。該ナノ結晶の幅は約１〜１００ｎｍ、長さは約１０〜１０００ｎｍである。該ナノ結晶は、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐのみならず、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末の元の酸性相を保つこともできる。
【００２６】
表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とは、１／１〜３／１、好ましくは１．５／１〜２．５／１のモル比で混合される。
【００２７】
本発明はさらに、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを含むリン酸カルシウム骨セメントも提供する。該リン酸カルシウム骨セメントは二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有し、該二相または多相の生成物相は酸性相および塩基性相を含む。
【００２８】
１実施形態において、本発明の二相の生成物相は、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））である。本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相によって、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。加えて、当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。故に、本発明のリン酸カルシウム骨セメントは脊椎の再生（vertebra reconstruction）および歯の修復（dental restoration）に適用されると共に、骨置換材料（bone replacement material）として用いられ得る。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム骨セメントには次の長所がある。
（ａ）低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面上のナノ結晶は、硬化時間を短縮するだけでなく、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐ。
（ｂ）本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相によって、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。
（ｃ）当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。
【実施例】
【００３０】
（実施例１）
（１）ＴＴＣＰ（リン酸四カルシウム）の作製
ＴＴＣＰ粉末は、BrownおよびEpstein が示した方法(Journal of Research of the National Bureau of Standards-A physical and Chemistry 6 (1965) 69A 12)を用い、ピロリン酸二カルシウム（dicalcium pyrophosphate，Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）および炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を反応させることにより作製した。その反応は次のように示される。
２ＣａＣＯ３＋Ｃａ２Ｐ２Ｏ７ →Ｃａ４Ｐ２Ｏ９＋２ＣＯ２
【００３１】
（２）表面にナノ結晶を有するＤＣＰＡ粉末の作製
無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）５ｇを希釈リン酸水溶液（２５ｍＭ，ｐＨ＝１．９６）４０ｍｌに浸した。次いで、その希釈リン酸水溶液にリン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）を加え、室温にて１５分間静置し、成長反応を進行させた。１５分後、脱イオン水で希釈することにより成長反応を停止させた。そして、その溶液を数回ろ過および洗浄し、オーブン中で乾燥させて、表面にナノ結晶を有するＤＣＰＡ粉末を得た。
【００３２】
（３）リン酸カルシウム骨セメントの作製
ＤＣＰＡ（粒径８μｍ）２．０７ｇおよびＴＴＣＰ（粒径３μｍ）５．５４ｇを１００ｍｌのポリエチレン（ＰＥ）瓶中で混合した。その混合物を、酸化アルミニウム（混合物の４倍の重量）が入ったボールミルで２４時間機械的に混合し、リン酸カルシウム骨セメントを得た。
【００３３】
（実施例２〜１１）
ナノ結晶の成長に割り当てた時間およびＤＣＰＡの量を表１に示すように調整したこと以外は、実施例１と同じ手順を繰り返した。
【表１】
【００３４】
（実施例１２）
実施例１のリン酸カルシウム骨セメント（ＣＰＣ）の表面をＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）で観察した。図１に示すＴＥＭの明視野像（bright field images）および図２に示す暗視野像（dark field images）から、リン酸カルシウム骨セメントの表面にナノ結晶が成長したことが認められた。
【００３５】
また図３は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図の制限視野回折図（selected area diffraction, SAD）を示しており、図４は、本発明によるＣＰＣの制限視野回折図（selected area diffraction，ＳＡＤ）を模式的に示している。表面上のナノ結晶の成分は、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）およびＣａ（ＯＨ）２である。ナノ結晶の幅は約１〜１００ｎｍ、長さは約１０〜１０００ｎｍである。図５Ａから図５Ｂは、実施例２〜４および７〜９によるＣＰＣのＸ線回折像（Rigaku D-max IIIV Ｘ線回折装置、リガク社製）を示している。
【００３６】
図５Ａは、擬似体液（例えばハンクス溶液）に２４時間浸した後の実施例２〜４および７〜９によるＣＰＣの生成物相を示す。生成物相は、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）およびハイドロキシアパタイト（ＨＡ）を含む多相の生成物相となっている。
【００３７】
図５Ｂは、擬似体液（例えばハンクス溶液）に３２日間浸した後の実施例４によるＣＰＣの生成物相を示す。得られたデータより、擬似体液に一定期間浸した後も、多相の生成物相が依然存在していることが示された。当業者は、臨床的応用において、埋め込む位置に応じ、多相の生成物相を調整することができる。
【００３８】
（実施例１３）
図６を参照されたい。ＡＳＴＭ Ｆ４５１−９９ａの規格にしたがって実施例２〜１１によるＣＰＣを擬似体液（例えばハンクス溶液）に浸し、それらの圧縮強度を測定した。得られたデータから、ＣＰＣのナノ結晶が成長する時間は約２０〜３５分間であり、ＣＰＣの圧縮強度は３０ＭＰａより大きいことが分かった。このように、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの添加量を従来技術より多くした場合でも、リン酸カルシウム骨セメントの機械強度は許容できるレベルに維持された。
【００３９】
以上、実施例および好適な実施形態を挙げて本発明を説明したが、本発明はこれらに限定はされないと解されるべきである。本発明は、(当業者には明らかであるように) 各種の変更および類似のアレンジが包含されるべく意図されている。よって、添付の特許請求の範囲は、かかる変更および類似のアレンジがすべて包含されるように、最も広い意味に解釈されなければならない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は骨セメントに関し、より詳細にはリン酸カルシウム骨セメント（ＣＰＣ）に関する。なお、本出願は、出願日を２００９年６月１２日とする台湾特許出願第０９８１１９６８２号の優先権を主張するものであり、その全体がここに参照として組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
リン酸カルシウム骨セメント（ＣＰＣ）は、優れた生体適合性および骨伝導性の特徴を持つことから、骨充填材料として用いられている。
１９８３年にBrownおよびChowは、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）および無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）粉末を混合することより得られる粉末混合物を開示した。
その混合溶液を希釈リン酸イオン含有溶液中に入れると、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）生成物相が生じる。ＣＰＣの関連技術として、特許文献１〜４を参照することができる。
しかし、上述のように用いられてはいるものの、臨床的に使用される際にＣＰＣには、（１）硬化時間（setting time）が長い、（２）機械強度が低い、（３）人体組織に吸収されにくい、といった不備がある。
よって、臨床的に適用可能で、上述した不備を解消できる優れたＣＰＣを開発することが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第７２０４８７６号明細書
【特許文献２】米国特許第７１８６２９４号明細書
【特許文献３】米国特許第６９６０２４９号明細書
【特許文献４】米国特許第６３７９４５３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述した事情に鑑みて、本発明の目的は、リン酸カルシウム骨セメント、その前駆体およびその作製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、リン酸カルシウム骨セメントの作製方法であって、（ａ）Ｃａ／Ｐ原子比が１．３３未満である低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程、（ｂ）前記酸性溶液に、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物、を加えて反応溶液を得る工程、（ｃ）反応溶液を静置して、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程、（ｄ）工程（ｃ）の溶液をろ過および乾燥して、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程、ならびに、（ｅ）工程（ｄ）の粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合する工程、を含むリン酸カルシウム骨セメントの作製方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該高いＣａ／Ｐ原子比が１．３３以上であるリン酸カルシウム粉末と、を含むリン酸カルシウム骨セメント前駆体も提供する。
【０００７】
本発明はさらに、リン酸カルシウム骨セメントであって、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、を含み、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合することでリン酸カルシウム骨セメントが形成され、リン酸カルシウム骨セメントが二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有するリン酸カルシウム骨セメントをも提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のリン酸カルシウム骨セメントは、その低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面上のナノ結晶が、硬化時間を短縮するだけでなく、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐことができる。また、本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相によって、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。さらに、当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図（装置の型番が、ＪＥＯＬ ＪＥＭ−３０１０である）の明視野像（bright field image）を示している。
【図２】図２は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図（装置の型番が、ＪＥＯＬ ＪＥＭ−３０１０である）の暗視野像（dark field image）を示している。
【図３】図３は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図の制限視野回折図（selected area diffraction, SAD）を示している。
【図４】図４は、本発明によるＣＰＣの制限視野回折図（selected area diffraction，ＳＡＤ）を示している。
【図５】図５Ａから図５Ｂは、本発明によるＣＰＣのＸ線回折像 (Rigaku D-max IIIV Ｘ線回折装置、リガク社製)を示している。（□：ＤＣＰＡ，▼：ＤＣＰＤ，▽：ＨＡ）
【図６】図６は、本発明によるＣＰＣの圧縮強度を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
添付の図面を参照にしながら、以下の実施形態においてより詳細な説明を行う。
添付の図面を参照に下記の詳細な説明および実施例を読めば、本発明をより完全に理解することができる。
以下の記載は本発明を実施するための最良の形態である。この記載は本発明の主要な原理を説明するためのものであり、限定の意味で解されるべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲を参照に判断されなくてはならない。
【００１１】
本発明は、リン酸カルシウム骨セメントの作製方法を提供する。該作製方法は工程（ａ）から（ｅ）を含む。該方法は、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムであって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程（ａ）から始める。例えば、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムとしては、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）が挙げられる。
工程（ａ）における「低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム（ＤＣＰＡ）」は、酸性溶液に浸してもわずかしか溶解しないため、イオン（高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム類は酸性溶液において高度な溶解性を有する）がナノ結晶に成長するための核となる。
【００１２】
上記酸性溶液としては、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨ、リンゴ酸（malic acid）、乳酸（lactic acid）、クエン酸（citric acid）、シュウ酸（oxalic acid）、マロン酸（malonic acid）、コハク酸（succinic acid）、グルタル酸（glutaric acid）、酒石酸（tartaric acid）またはこれらの組み合わせが挙げられる。ただし、酸性溶液はここに開示した酸性溶液のみに限定されず、ｐＨ値が７未満、好ましくは５未満の水溶液も本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
上記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの濃度の範囲は約０．０１〜１０ｇ／ｍｌである。１実施形態において、好ましい濃度は約０．１２５ｇ／ｍｌである。
【００１４】
上記方法は引き続き、酸性溶液にリン酸カルシウム化合物を加えて反応溶液を得る工程（ｂ）を行う。リン酸カルシウム化合物はイオン添加剤として用いられ、続いて起こるナノ結晶成長反応のために十分なカルシウムイオンおよびリン酸イオンを提供する。リン酸カルシウム化合物としては、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム(tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１５】
リン酸カルシウム化合物の他、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物もイオン添加剤として用いられる。例えば、カルシウムイオン含有化合物としては、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）が挙げられる。リン酸イオン含有化合物としては、五酸化リン（phosphorus pentoxide，Ｐ２Ｏ５）、リン酸ナトリウム（sodium phosphate，Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（sodium phosphate dibasic，Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（sodium dihydrogen phosphate，ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸（phosphoric acid，Ｈ３ＰＯ４）、リン酸カリウム（potassium phosphate，Ｋ３ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（potassium phosphate dibasic ，Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素カリウム（potassium dihydrogen phosphate，ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸アンモニウム（ammonium phosphate，（ＮＨ４）３ＰＯ４）、リン酸水素二アンモニウム（ammonium phosphate dibasic，（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）またはリン酸二水素アンモニウム（ammonium dihydrogen phosphate，ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）が挙げられる。
【００１６】
上記方法は引き続き、反応溶液を静置して低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程（ｃ）を行う。ナノ結晶は室温で約５〜６０分間、好ましくは約１０〜５０分間、さらに好ましくは約２０〜３０分間成長させる。ナノ結晶の幅は約１〜１００ｎｍ、長さは約１０〜１０００ｎｍである。
【００１７】
なお、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム（Ｃａ／Ｐ＜１．３３）は酸性状態にあり、塩基性の人体組織（ｐＨ約７．４）中において不安定となるため、これで作られるリン酸カルシウム骨セメントは細胞毒性試験をパスすることができないという点に注意すべきである。低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面上のナノ結晶は、硬化時間を短縮するだけでなく、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐ。
【００１８】
上記方法は引き続き、工程（ｃ）の溶液をろ過、乾燥してから、オーブンに入れて５０〜１００℃でベークし、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程（ｄ）を行う。
【００１９】
上記方法は引き続き、工程（ｄ）の粉末を高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と混合する工程（ｅ）を行う。ここで、かかる高いＣａ／Ｐ原子比は１．３３以上である（Ｃａ／Ｐ≧１．３３）。高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末としては、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム （amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite,ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）が挙げられる。工程（ｄ）の粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とは、１／１〜３／１、より好ましくは１．５／１〜２．５／１のモル比で混合する。
【００２０】
低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径は約２００μｍ未満であって、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径よりも大きい。１実施形態において、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径は約８μｍ、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径は約３μｍである。従来技術において、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムと高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径分布は約１μｍと１０μｍが好ましいとされるが、本発明のリン酸カルシウム骨セメントでは、かかる好適な粒径分布は変更可能であり、限定はされないという点に留意すべきである。
【００２１】
また注意すべきなのは、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムは人体組織に吸収され易いものの、過剰量になると問題が生じ得るという点である。例えば、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムのモル比が増加するにつれ、リン酸カルシウム骨セメントの機械強度は低下し、かつその細胞毒性が増加する。機械強度を許容できるレベルに保つため、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムのモル比は高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムよりも少なくされる場合が多い。従来技術に比べ、本発明のリン酸カルシウム骨セメントは、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムのモル比が増えても、その機械強度が許容できるレベルに保たれ得る。加えて、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが増えても、本発明のリン酸カルシウム骨セメントの吸収率は高まる。さらに本発明によれば、ナノ結晶に保護されるために、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムは塩基性の環境(例えばｐＨ≧７）中で安定である。本発明において、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを、モル比にして高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの１倍〜３倍添加したとき、リン酸カルシウム骨セメントの圧縮強度は３０ＭＰａよりも大きくなり、これはＡＳＴＭ Ｆ４５１−９９ａの規格を満たすものである。
【００２２】
臨床上、塩基性のリン酸カルシウム骨セメントのみが塩基性の環境で存在することができる。よって、従来技術では、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムと高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムとを混合することでリン酸カルシウム骨セメントを得る場合に、リン酸カルシウム骨セメントの最終的な生成物相は、単一の塩基性相のみとなる。例えば、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）とリン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）とを混合した場合、最終的な生成物相はアパタイト（ＨＡ）となる。従来技術と比較して、本発明では低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面がナノ結晶により保護されるため、塩基性の体液中で元の酸性相が保たれ得る。故に、本発明のリン酸カルシウム骨セメントは二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有することができる。ここで、二相または多相の生成物相は酸性相および塩基性相を含む。
【００２３】
上記酸性相は、無水リン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む。また上記塩基性相は、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite， ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む。１実施形態において、本発明の二相の生成物相は、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））である。別の実施形態において、本発明の多相の生成物相は、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水リン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））である。
【００２４】
よって、本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相により、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。加えて、酸性生成物相が塩基性生成物相よりも容易に人体組織に吸収されることはよく知られている。したがって、当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。
【００２５】
本発明はまた、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該高いＣａ／Ｐ原子比が１．３３以上であるリン酸カルシウム粉末と、を含むリン酸カルシウム骨セメント前駆体も提供する。表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末は、上述した工程（ａ）から（ｄ）により作製される。該ナノ結晶の幅は約１〜１００ｎｍ、長さは約１０〜１０００ｎｍである。該ナノ結晶は、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐのみならず、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末の元の酸性相を保つこともできる。
【００２６】
表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とは、１／１〜３／１、好ましくは１．５／１〜２．５／１のモル比で混合される。
【００２７】
本発明はさらに、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを含むリン酸カルシウム骨セメントも提供する。該リン酸カルシウム骨セメントは二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有し、該二相または多相の生成物相は酸性相および塩基性相を含む。
【００２８】
１実施形態において、本発明の二相の生成物相は、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））である。本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相によって、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。加えて、当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。故に、本発明のリン酸カルシウム骨セメントは脊椎の再生（vertebra reconstruction）および歯の修復（dental restoration）に適用されると共に、骨置換材料（bone replacement material）として用いられ得る。
【００２９】
本発明のリン酸カルシウム骨セメントには次の長所がある。
（ａ）低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面上のナノ結晶は、硬化時間を短縮するだけでなく、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが擬似体液中で崩壊（dispersing）するのを防ぐ。
（ｂ）本発明のリン酸カルシウム骨セメントの二相または多相の生成物相によって、例えばアパタイト（ＨＡ）のような単一の塩基性相を有する従来技術のリン酸カルシウム骨セメントとは対照的に、人体組織に容易に吸収されるようになる。
（ｃ）当業者は、臨床試験において埋め込む位置に応じ、本発明の酸性および塩基性生成物相の比率を調整することで骨の再生（osteo-regeneration）および材料の吸収率（biosorption rate）を向上させることができる。
【実施例】
【００３０】
（実施例１）
（１）ＴＴＣＰ（リン酸四カルシウム）の作製
ＴＴＣＰ粉末は、BrownおよびEpstein が示した方法(Journal of Research of the National Bureau of Standards-A physical and Chemistry 6 (1965) 69A 12)を用い、ピロリン酸二カルシウム（dicalcium pyrophosphate，Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）および炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を反応させることにより作製した。その反応は次のように示される。
２ＣａＣＯ３＋Ｃａ２Ｐ２Ｏ７ →Ｃａ４Ｐ２Ｏ９＋２ＣＯ２
【００３１】
（２）表面にナノ結晶を有するＤＣＰＡ粉末の作製
無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）５ｇを希釈リン酸水溶液（２５ｍＭ，ｐＨ＝１．９６）４０ｍｌに浸した。次いで、その希釈リン酸水溶液にリン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）を加え、室温にて１５分間静置し、成長反応を進行させた。１５分後、脱イオン水で希釈することにより成長反応を停止させた。そして、その溶液を数回ろ過および洗浄し、オーブン中で乾燥させて、表面にナノ結晶を有するＤＣＰＡ粉末を得た。
【００３２】
（３）リン酸カルシウム骨セメントの作製
ＤＣＰＡ（粒径８μｍ）２．０７ｇおよびＴＴＣＰ（粒径３μｍ）５．５４ｇを１００ｍｌのポリエチレン（ＰＥ）瓶中で混合した。その混合物を、酸化アルミニウム（混合物の４倍の重量）が入ったボールミルで２４時間機械的に混合し、リン酸カルシウム骨セメントを得た。
【００３３】
（実施例２〜１１）
ナノ結晶の成長に割り当てた時間およびＤＣＰＡの量を表１に示すように調整したこと以外は、実施例１と同じ手順を繰り返した。
【表１】
【００３４】
（実施例１２）
実施例１のリン酸カルシウム骨セメント（ＣＰＣ）の表面をＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）で観察した。図１に示すＴＥＭの明視野像（bright field images）および図２に示す暗視野像（dark field images）から、リン酸カルシウム骨セメントの表面にナノ結晶が成長したことが認められた。
【００３５】
また図３は、実施例１のＣＰＣのＴＥＭ図の制限視野回折図（selected area diffraction, SAD）を示しており、図４は、本発明によるＣＰＣの制限視野回折図（selected area diffraction，ＳＡＤ）を模式的に示している。表面上のナノ結晶の成分は、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）およびＣａ（ＯＨ）２である。ナノ結晶の幅は約１〜１００ｎｍ、長さは約１０〜１０００ｎｍである。図５Ａから図５Ｂは、実施例２〜４および７〜９によるＣＰＣのＸ線回折像（Rigaku D-max IIIV Ｘ線回折装置、リガク社製）を示している。
【００３６】
図５Ａは、擬似体液（例えばハンクス溶液）に２４時間浸した後の実施例２〜４および７〜９によるＣＰＣの生成物相を示す。生成物相は、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰＡ）、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）およびハイドロキシアパタイト（ＨＡ）を含む多相の生成物相となっている。
【００３７】
図５Ｂは、擬似体液（例えばハンクス溶液）に３２日間浸した後の実施例４によるＣＰＣの生成物相を示す。得られたデータより、擬似体液に一定期間浸した後も、多相の生成物相が依然存在していることが示された。当業者は、臨床的応用において、埋め込む位置に応じ、多相の生成物相を調整することができる。
【００３８】
（実施例１３）
図６を参照されたい。ＡＳＴＭ Ｆ４５１−９９ａの規格にしたがって実施例２〜１１によるＣＰＣを擬似体液（例えばハンクス溶液）に浸し、それらの圧縮強度を測定した。得られたデータから、ＣＰＣのナノ結晶が成長する時間は約２０〜３５分間であり、ＣＰＣの圧縮強度は３０ＭＰａより大きいことが分かった。このように、低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの添加量を従来技術より多くした場合でも、リン酸カルシウム骨セメントの機械強度は許容できるレベルに維持された。
【００３９】
以上、実施例および好適な実施形態を挙げて本発明を説明したが、本発明はこれらに限定はされないと解されるべきである。本発明は、(当業者には明らかであるように) 各種の変更および類似のアレンジが包含されるべく意図されている。よって、添付の特許請求の範囲は、かかる変更および類似のアレンジがすべて包含されるように、最も広い意味に解釈されなければならない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウム骨セメントの作製方法であって、
（ａ）Ｃａ／Ｐ原子比が１．３３未満である低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程、
（ｂ）前記酸性溶液に、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物、を加えて反応溶液を得る工程、
（ｃ）前記反応溶液を静置して前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程、
（ｄ）工程（ｃ）の前記溶液をろ過および乾燥して、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程、ならびに、
（ｅ）工程（ｄ）の前記粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合する工程、
を含むリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項２】
前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が、リン酸八カルシウム(octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ， Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ， ０＜Ｘ＜１）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項３】
工程（ｄ）の前記粉末と前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを１／１〜３／１のモル比で混合する請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項４】
前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項５】
前記酸性溶液が、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨ、リンゴ酸（malic acid）、乳酸（lactic acid）、クエン酸（citric acid）、シュウ酸（oxalic acid）、マロン酸（malonic acid）、コハク酸（succinic acid）、グルタル酸（glutaric acid）、酒石酸（tartaric acid）またはこれらの組み合わせを含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の前記リン酸カルシウム化合物が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはこれらの組み合わせを含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項７】
工程（ｂ）の前記カルシウムイオン含有化合物が、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項８】
工程（ｂ）の前記リン酸イオン含有化合物が、五酸化リン（phosphorus pentoxide，Ｐ２Ｏ５）、リン酸ナトリウム（sodium phosphate，Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（sodium phosphate dibasic，Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（sodium dihydrogen phosphate，ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸（phosphoric acid，Ｈ３ＰＯ４）、リン酸カリウム（potassium phosphate，Ｋ３ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（potassium phosphate dibasic，Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素カリウム（potassium dihydrogen phosphate，ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸アンモニウム（ammonium phosphate，（ＮＨ４）３ＰＯ４）、リン酸水素二アンモニウム（ammonium phosphate dibasic，（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）またはリン酸二水素アンモニウム（ammonium dihydrogen phosphate，ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）を含む請求項７に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項９】
前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの濃度の範囲が約０．０１〜１０ｇ/ｍｌである請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１０】
工程（ａ）と（ｄ）の前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径が約２００μｍよりも小さい請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１１】
工程（ａ）と（ｄ）の前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径が、前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径よりも大きい請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１２】
前記ナノ結晶の幅が約１〜１００ｎｍである請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１３】
前記ナノ結晶の長さが約１０〜１０００ｎｍである請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）の前記ナノ結晶を約５〜６０分間成長させる請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１５】
前記リン酸カルシウム骨セメントが二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１６】
前記二相または多相の生成物相が酸性相および塩基性相を含む請求項１５に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１７】
前記酸性相が、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項１６に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１８】
前記塩基性相が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ， Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，ＣＡ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項１６に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１９】
前記多相の生成物相が、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水リン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４)およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））を含む請求項１５に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項２０】
表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウム粉末と、
高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該高いＣａ／Ｐ原子比が１．３３以上であるリン酸カルシウム粉末と、
を含むリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２１】
前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２２】
前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２３】
前記表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とが１／１〜３／１のモル比で混合される請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２４】
前記ナノ結晶の幅が約１〜１００ｎｍである請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２５】
前記ナノ結晶の長さが約１０〜１０００ｎｍである請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２６】
リン酸カルシウム骨セメントであって、
表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、
高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、を含み、
前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合することで前記リン酸カルシウム骨セメントが形成され、前記リン酸カルシウム骨セメントが二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有するリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項２７】
前記二相または多相の生成物相が酸性相および塩基性相を含む請求項２６に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項２８】
前記酸性相が、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項２７に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項２９】
前記塩基性相が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項２７に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項３０】
前記多相の生成物相が、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））を含む請求項２６に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項１】
リン酸カルシウム骨セメントの作製方法であって、
（ａ）Ｃａ／Ｐ原子比が１．３３未満である低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムを酸性溶液に浸す工程、
（ｂ）前記酸性溶液に、リン酸カルシウム化合物、または、カルシウムイオン含有化合物およびリン酸イオン含有化合物、を加えて反応溶液を得る工程、
（ｃ）前記反応溶液を静置して前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの表面にナノ結晶を成長させる工程、
（ｄ）工程（ｃ）の前記溶液をろ過および乾燥して、表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末を得る工程、ならびに、
（ｅ）工程（ｄ）の前記粉末と高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合する工程、
を含むリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項２】
前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が、リン酸八カルシウム(octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ， Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ， ０＜Ｘ＜１）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項３】
工程（ｄ）の前記粉末と前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを１／１〜３／１のモル比で混合する請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項４】
前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムが、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項５】
前記酸性溶液が、ＨＮＯ３、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＣＯ３、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨ、リンゴ酸（malic acid）、乳酸（lactic acid）、クエン酸（citric acid）、シュウ酸（oxalic acid）、マロン酸（malonic acid）、コハク酸（succinic acid）、グルタル酸（glutaric acid）、酒石酸（tartaric acid）またはこれらの組み合わせを含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の前記リン酸カルシウム化合物が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）、リン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはこれらの組み合わせを含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項７】
工程（ｂ）の前記カルシウムイオン含有化合物が、酸化カルシウム（ＣａＯ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）または炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）を含む請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項８】
工程（ｂ）の前記リン酸イオン含有化合物が、五酸化リン（phosphorus pentoxide，Ｐ２Ｏ５）、リン酸ナトリウム（sodium phosphate，Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（sodium phosphate dibasic，Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（sodium dihydrogen phosphate，ＮａＨ２ＰＯ４）、リン酸（phosphoric acid，Ｈ３ＰＯ４）、リン酸カリウム（potassium phosphate，Ｋ３ＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（potassium phosphate dibasic，Ｋ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素カリウム（potassium dihydrogen phosphate，ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸アンモニウム（ammonium phosphate，（ＮＨ４）３ＰＯ４）、リン酸水素二アンモニウム（ammonium phosphate dibasic，（ＮＨ４）２ＨＰＯ４）またはリン酸二水素アンモニウム（ammonium dihydrogen phosphate，ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）を含む請求項７に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項９】
前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの濃度の範囲が約０．０１〜１０ｇ/ｍｌである請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１０】
工程（ａ）と（ｄ）の前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径が約２００μｍよりも小さい請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１１】
工程（ａ）と（ｄ）の前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径が、前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウムの粒径よりも大きい請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１２】
前記ナノ結晶の幅が約１〜１００ｎｍである請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１３】
前記ナノ結晶の長さが約１０〜１０００ｎｍである請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）の前記ナノ結晶を約５〜６０分間成長させる請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１５】
前記リン酸カルシウム骨セメントが二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有する請求項１に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１６】
前記二相または多相の生成物相が酸性相および塩基性相を含む請求項１５に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１７】
前記酸性相が、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項１６に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１８】
前記塩基性相が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ， Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，ＣＡ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項１６に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項１９】
前記多相の生成物相が、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水リン酸水素カルシウム(dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４)およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））を含む請求項１５に記載のリン酸カルシウム骨セメントの作製方法。
【請求項２０】
表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該低いＣａ／Ｐ原子比が１．３３未満であるリン酸カルシウム粉末と、
高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末であって、該高いＣａ／Ｐ原子比が１．３３以上であるリン酸カルシウム粉末と、
を含むリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２１】
前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２２】
前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２３】
前記表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とが１／１〜３／１のモル比で混合される請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２４】
前記ナノ結晶の幅が約１〜１００ｎｍである請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２５】
前記ナノ結晶の長さが約１０〜１０００ｎｍである請求項２０に記載のリン酸カルシウム骨セメント前駆体。
【請求項２６】
リン酸カルシウム骨セメントであって、
表面にナノ結晶を有する低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、
高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と、を含み、
前記高いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末と前記低いＣａ／Ｐ原子比のリン酸カルシウム粉末とを混合することで前記リン酸カルシウム骨セメントが形成され、前記リン酸カルシウム骨セメントが二相（biphasic）または多相（multiphasic）の生成物相を有するリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項２７】
前記二相または多相の生成物相が酸性相および塩基性相を含む請求項２６に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項２８】
前記酸性相が、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous ，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate，ＭＣＰＭ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ）、無水リン酸二水素カルシウム（monocalcium phosphate anhydrate，ＭＣＰＡ，Ｃａ（ＨＰＯ４）２）、リン酸ナトリウムカルシウム（calcium sodium phosphates，ＣａＮａＰＯ４）またはリン酸カリウムカルシウム（calcium potassium phosphate，ＣａＫＰＯ４）を含む請求項２７に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項２９】
前記塩基性相が、リン酸八カルシウム（octacalcium phosphate，ＯＣＰ，Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（tricalcium phosphate，ＴＣＰ，Ｃａ３（ＰＯ４）２）、非晶質リン酸カルシウム（amorphous calcium phosphate，ＡＣＰ，Ｃａｘ（ＰＯ４）ｙ・ｎＨ２Ｏ）、カルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（calcium-deficient hydroxyapatite，ＣＤＨＡ，Ｃａ１０（ＨＰＯ４）ｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＯＨ）２−ｘ，０＜Ｘ＜１）、フルオロアパタイト（fluorapatite，ＦＡ，Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）、ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））またはリン酸四カルシウム（tetracalcium phosphate，ＴＴＣＰ，Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ）を含む請求項２７に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【請求項３０】
前記多相の生成物相が、リン酸水素カルシウム二水和物（dicalcium phosphate dihydrate，ＤＣＰＤ，ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、無水リン酸水素カルシウム（dicalcium phosphate anhydrous，ＤＣＰＡ，ＣａＨＰＯ４）およびハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite，ＨＡ，Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２））を含む請求項２６に記載のリン酸カルシウム骨セメント。
【図４】
【図５】
【図６】
【図１】
【図２】
【図３】
【図５】
【図６】
【図１】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−２８４５２２（Ｐ２０１０−２８４５２２Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２３９９５（Ｐ２０１０−１２３９９５）
【出願日】平成２２年５月３１日（２０１０．５．３１）
【出願人】（５０５３０２３６２）高雄醫學大學 (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月３１日（２０１０．５．３１）
【出願人】（５０５３０２３６２）高雄醫學大學 (11)
【Ｆターム（参考）】
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