レムニスケート形状攪拌パターンを用いて容器中の液体サンプルを混合するための改善された方法
サンプリング用プローブを、溶液内において概略的にレムニスケート形状のパターンで迅速にかつ反復して動かすことにより、生化学的分析機器内の溶液を迅速にかつ均一に混合するための方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器中の液体サンプル、試薬または他の溶液を均一に混合するための方法および装置に関する。具体的には、本発明は、溶液中でサンプリング用プローブニードルを２次元的にレムニスケート形状パターンで繰り返して動かすことにより、液体の溶液を迅速にかつ均一に混合するための改善された方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
患者の診断および治療に関連する種々のタイプの分析検査は、患者の感染部、体液または膿瘍から採取された液体サンプルを分析することで実施することができる。これらの検査は、一般的に、患者のサンプルが入っているチューブまたはバイアルを載せた自動化された臨床分析機器で行われる。分析機器はバイアルから液体サンプルを吸引し、サンプルを特製の反応キュベットまたはチューブの中で種々の試薬と混合する。通常、サンプル−試薬溶液は温置されるか、またはそうでなければ分析を行う前に処理される。分析測定は多くの場合、サンプル−試薬混合物と相互作用するインターロゲート（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｎｇ）放射ビームを用いて、たとえば比濁法、蛍光定量法、吸収測定（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｒｅａｄｉｎｇｓ）、または同様のもので実施される。測定では、周知の調正技術を用いて判定することができ、それによって患者の健康状態に関連する検体量の、最終点または評価値の判定を行うことができる。
【０００３】
臨床分析機器は検体を識別するために多くの異なるプロセスを用い、それらのプロセスを通して、患者の液体サンプルおよび種々の他の液体（たとえば試薬、希釈液または再水和された成分のような）を組み合わせたサンプルを高度に均一になるように混合することが頻繁に必要とされる。臨床検査所に対して分析感度を向上させようとする圧力が増大しているため、臨床分析機器の全体的な処理効率を改善する必要性が絶え間なく存在している。具体的には、検査処理量を増加させるという観点から、サンプル分析を絶え間なくより効率的にさせる必要がある。サンプル−試薬混合器に対して、分析器のコストを過度に増加させずに、または不釣合いな空間を必要としないで、液体溶液を非常に高速で高度に均一に混合する必要性が依然として残っている。
【０００４】
均一なサンプル溶液混合物を提供するために、攪拌、混合、ボールミル粉砕などを含む、種々の方法が歴史的に実施されてきた。１つの評判のよい手法は、ピペットを用いて液体容器内の液体溶液の一部を交互に吸引および放出することを含む。磁気的混合は、渦混合の動作が、液体サンプルおよび液体または非溶解性試薬の溶液内に適用され、臨床機器や検査装置においても特に使用される。液体容器中の液体溶液は、溶液中で、自由に配置された球状の混合用部材を、概略円形パターンを描いて、高速で往復運動させることで混合され、そのような混合は米国特許第６，３８２，８２７号に開示される。球状の混合用部材は、溶液中で、磁場を液体容器の近傍で概略円形パターンを描くように高速で回転させることにより、高速で動く。磁力は、磁気混合用部材に働いて、液体溶液中で磁気混合用部材に混合用運動を引き起こさせる。
【０００５】
米国特許第４，７２０，３７４号に記載のような超音波混合技術は、反応コンパートメント内の材料の固体タブレットが溶解するか、またはそこに入っている液体が均一に混合するように、容器の外側から加えられ、反応コンパートメント内に及ぶ超音波エネルギーを用いる。容器は、タブレットを受け取るアレイと容器の残りの部分の両方を繋ぐ再循環経路を造りだすために、その中に取り付けられ、互いに間隔があいている超音波処理を改善する突起のアレイを、作動中には突起がタブレット状材料を比較的高い超音波エネルギー領域に閉じ込める役目をして、同時に、それによりタブレット状材料を迅速に溶解させるために、水和液を高エネルギー領域から経路を通して流すように、含むことができる。
【０００６】
米国特許第６，３８２，８２７号は、自由に配置された球状の混合用部材を容器中で概略円形パターンを描いて溶液中で高速で往復運動させることにより液体容器中に入っている液体溶液を混合する方法を開示する。液体容器の近傍で磁場を概略円形パターンを描いて高速で回転させることにより、球状の混合用部材が溶液中で高速で動く。磁力が磁気混合用部材に働いて、磁気混合用部材に液体溶液中で混合用運動を引き起こさせる。
【０００７】
米国特許第５，８２４，２７６号は、そのレンズが長時間その容器に接触することなく容器内で上下動をおこすように、溶液に振動する方法で流れを与えることによりコンタクトレンズを洗浄する方法を開示する。方法は、その品物が実質上または長時間にわたって容器内部に接触しないように、容器内の溶液中に品物を浮遊させることを含む。所定の流速の溶液が容器内を通過し、それにより、品物の密度が溶液の密度より高い場合には、品物への下向きの重力に打ち勝つ浮力に関連する上向きの力を与える。もう一つの方法として、品物の密度が処理溶液の密度より低い場合には、実質上定常状態の効果を生み出すために、流れが容器の上部に発生する。
【０００８】
本出願の譲り受け人に譲渡され、参考として本明細書に組み込まれる米国特許第７，２５８，４８０号は、サンプリング用プローブニードルを、概略放物線を描くか、または通常「ブーメラン形状」を描くプローブニードルの混合用パターンで２次元的に動かすことにより、生化学的分析機器内の溶液を混合する混合装置を開示する。
【０００９】
このように、簡素化され、空間効率の良い液体サンプルおよび／またはサンプル−試薬混合器の改善された設計手法への必要性は継続している。具体的には、チューブに入った溶液を、高速で高度に均一に混合することを、望ましくは短期間で提供するような、改善されたサンプル−試薬溶液混合器に対する必要性が絶え間なく存在している。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、好ましくない気泡、泡沫または同様のものを発生させないで、生化学的分析機器内の溶液をより短時間で均一に混合する、改善された混合装置を提供することである。本発明は可動アームに取り付けられたサンプリング用プローブニードルを有する磁気混合器を含み、混合器は可動アームを互いに直角を成す第１および第２方向に往復運動させる。例示的実施態様においては、可動アームは、固定ブロック上のローラーベアリングに接触する垂直のピンを支える突出した脚部を有する。可動アームは、交流電磁石によって往復運動させられ、これによりピンがローラーベアリングの外周に沿って回動させられ、これによりアームが往復運動する。プローブニードルの運動の大きさを一定の臨界範囲に制限することと、同時に可動アームを狭い周波数範囲で往復運動させることを組み合わせると、驚くべきことに、プローブニードルの「レムニスケート形状」の混合用パターンができることが見出された。そのようなプローブニードルのレムニスケート形状の混合用パターンは、好ましくない気泡の発生を誘発することなく、非常に短時間で、高度に均一な混合を実現するうえで極めて効果的であることが判明した。
【００１１】
本発明は、本出願の部分をなす添付の図に関連して行われる下記の詳細な記載によってより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明を実施するように構成される自動化された分析器の概略平面図である。
【図２】図１に記載の分析器の一部の拡大概略平面図である。
【図２Ａ】図１に記載の分析器が作動するときに使用できる反応キュベットの斜視図である。
【図３】図１に記載の分析器において使用されるアリコート（小分け）容器のアレイの斜視図である。
【図４】図１に記載の分析器のアリコート容器のアレイのストレージおよび処理ユニットの斜視図である。
【図５】図１に記載の分析器が作動するときに使用される試薬カートリッジの斜視図である。
【図６】図１に記載の分析器が作動するときに使用でされる試薬カートリッジ処理システムの上面平面図である。
【図７】図６に記載の試薬カートリッジ処理システムにおいて使用される試薬カートリッジの斜視図である。
【図８】図１に記載の分析器において使用される液体吸引および分注システムの概略図である。
【図９】図６に記載の試薬カートリッジから試薬を吸引している図８に記載の液体吸引および分注システムの概略図である。
【図１０】図２Ａに記載の反応キュベットに試薬を分注している図８に記載の液体吸引および分注システムの概略図である。
【図１１】先行技術の混合用パターン動作を示す拡大図である。
【図１２】レムニスケート形状混合用パターン動作を示す図である。
【図１２Ａ】図１２に記載のレムニスケート形状混合用パターンのアスペクト比を示す図である。
【図１３】本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの側面立面図である。
【図１４】本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの正面図である。
【図１５】本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの上面図である。
【図１５Ａ】本発明の混合用アセンブリに使用される液体吸引および分注システムを示す概略図である。
【図１６】図１３に記載の混合用アセンブリの可動本体部分およびプローブニードル先端部分の運動振幅が上記混合用アセンブリの作動周波数で変化する様子を示すグラフである。
【図１７】図１２に記載の混合用パターンが図１３に記載の混合用アセンブリの周波数で変化する様子を示すグラフである。
【図１８】図１３に示す可動アーム部分の運動の大きさを制限するための重要な特徴を示す、本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの下面図である。
【図１９】混合用運動の振幅範囲が図１３に示す可動アーム部分の運動の大きさを制限することで変化する様子を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図１は図２と共に本発明を有利に実施することができる自動化学分析器１０の要素の概略図を示す。分析器１０は、その中にキュベットポート２０を備えた外側回転ラック１４と、その中に容器ポート２２を備えた内側回転ラック１６と、を支える反応用回転ラック１２を含む。外側回転ラック１４および内側回転ラック１６は、開口溝１８で分離されている。キュベットポート２０は、従来式での臨床および免疫検査のための種々の試薬およびサンプル液の入っている複数の図２Ａに示す反応キュベット２４を格納するように構成され、その一方、容器ポート２２は、超高感度発光免疫検査のための特製の試薬の入っている複数の反応用容器２５を格納するように構成される。反応用回転ラック１２は、ステップ的動作で一定方向に回転可能であり、ステップ的動作は、一定の滞留時間で区切られて、その間、反応用回転ラック１２は静止状態に維持され、たとえばセンサー、試薬添加ステーション、混合ステーションなどのようなコンピューター制御された検査実施装置１３が、必要に応じて、キュベット２４内に入っている検査混合物に対して作動する。
【００１４】
分析器１０は、Deerfield, ILのSiemens Healthcare Diagnostics Inc.で販売されているDimension（登録商標）臨床化学分析機器で用いられ、コンピューターベースの電気機械的制御プログラムの当業者によって広く使われているような機械言語で書かれたコンピュータープログラムに基づいて、コンピューター１５で実施されるソフトウェアにより制御される。コンピューター１５は、同様に、分析器１０内の種々の分析手段１７で行われる検査を実行するためのアプリケーションソフトウエアプログラムを実施する。
【００１５】
図１に示すように、双方向に出入りするサンプル液チューブの搬送システム３４は、たとえばサンプル液チューブ４０のような開放または密閉サンプル液容器を格納するサンプル液チューブラック３８を、中抜き矢印３５Ａで示すように、入り側レーン３５の第１端部にあるラック入り側搭載位置から入り側レーン３５の第２端部へ搬送するための機構を含む。サンプル液チューブ４０に入っている液体試料は、いくつかある項目の中で、患者の識別、行うべき検査、サンプルアリコート（小分け）を分析器１０内で保持する必要があるかと、その場合の期間、を判定するために、従来式のバーコードリーダーを用いて、その上に付けたバーコード証印を読み取ることで識別される。サンプル液チューブ４０およびサンプル液チューブのラック３８の位置を確認、制御および追跡するために、サンプル液チューブのラック３８にバーコード証印を付け、分析器１０の各所に設置した多数のバーコードリーダーを用いることも同様に一般的な方法である。
【００１６】
従来式の液体のサンプリング用プローブ４２は、入り側レーン３５の第２端部近傍に配置され、必要な検査を行うため及びサンプル液アリコートを分析器１０の人工気候室４８内に保持するために必要とされるサンプル液の量に応じて、サンプル液チューブ４０からサンプル液のアリコート分を吸引し、アリコート容器アレイ４４中の１個以上の複数の図３に示すような容器５２Ｖに、サンプル液のアリコート分を分注するように動作可能である。サンプル液は、ラック３８上の全てのサンプル液チューブ４０から吸引され、アリコート容器５２Ｖに分注され、図４に示すようなアリコート容器アレイのストレージおよび搬送システム５０内にストレージされた後、ラック３８は、中抜き矢印３６Ａで示されたように、操作員が分析器１０からラック３８を取り外すためにアクセスできる分析器１０の前面に移動される。
【００１７】
図４で示すように、アリコート容器アレイの搬送システム５０は、アリコート容器アレイのストレージおよび分注モジュール５６、および、本明細書に後述され、本発明の例示的実施態様であり、反応用回転ラック１２の近傍に設置されたサンプル吸引プローブ５４の下の、いくつかのアリコート容器アレイトラック５７内のアリコート容器アレイ５２を双方向に移動させるように構成された、いくつかのリニア駆動モーター５８を含む。サンプル吸引プローブ５４は、コンピューター１５で制御され、トラック５７内のサンプリング位置に設置された個々の容器５２Ｖから定められた量のサンプルを吸引し、その後、１個以上の検体を分析器１０で検査するために、１個以上のキュベット２４に適切な量の吸引されたサンプルが分注される分注位置に折り返すように制御される。サンプルが反応キュベット２４に分注された後、必要に応じて、従来式の搬送手段で、アリコート容器アレイ５２を、アリコート容器アレイ搬送システム５０と、人工気候室４８および廃棄区域（図示されていない）の間で移動させる。
【００１８】
温度が調節されたストレージ区域またはサーバー２６、２７および２８には、図５に示し、本発明の譲り受け人に譲渡された米国特許第６，９４３，０３０号に記載されたような、必要に応じいくつかの異なる検査を行うために、複数の縦穴３２内に試薬が入っている、複数のコンパートメントを有する細長い試薬カートリッジ（又は、試薬容器、試薬キャリアー）３０が保管されている。図６に関連して後述するように、サーバー２６は、試薬カートリッジ３０を、試薬吸引プローブ６０がアクセスできるように第２回転ラック２６Ｂに移動するまで、その中に保管することができる第１回転ラック２６Ａ、および、本発明の例示的実施態様であるレムニスケート形状混合用アセンブリ５５を含む。図６は、回転ラック２６Ａおよび回転ラック２６Ｂが円形で同軸であり、第１回転ラック２６Ａが第２回転ラック２６Ｂの内側にある、有利な実施態様を示す。試薬容器３０は、そのような試薬容器３０を自動的に容器３０を後述する折り返し位置に移動するように構成される搭載トレイ２９内に置くことにより、搭載される。
【００１９】
追加の試薬吸引プローブ６１および６２は、独立して取り付けられ、サーバー２７および２８のそれぞれ、および外側のキュベット回転ラック１４の間で移動可能である。プローブ６２は、適切な試薬カートリッジ３０内の縦穴３２から、試薬添加位置で特定の検査を行うのに必要な試薬を吸引するための従来式の機構を含み、プローブ６２は、その次に、試薬がキュベット２４に分注される分注位置に折り返す。
【００２０】
図６は図７と共に、試薬カートリッジ３０を、試薬カートリッジ３０を自動的にシャトル７２の下の折り返し位置に設置するモーター付きのレーキ７３を有する搭載トレイ２９から、取り外すように構成される単一の双方向搬送シャトル７２を示す。カートリッジ３０は、従来式のバーコード状証印および搭載トレイ２９の近傍のバーコードリーダー４１を用いて、その中に入っている試薬溶液の種類で識別される。コンピューター１５は、分析器１０内のあらゆる試薬カートリッジ３０の位置を追跡するようにプログラムされている。シャトル７２は、さらに、試薬容器３０をそれぞれ少なくとも１つの試薬ストレージ区域２７または２８の中にある、少なくとも１個のスロットのある試薬容器トレイ２７Ｔまたは２８Ｔ内のスロットに配置するように構成される。同様に、シャトル７２はさらに、試薬容器３０を、試薬容器トレイ２７Ｔおよび２８Ｔから取り外し、そのような試薬容器３０を、試薬ストレージ区域２６内の２つの同軸の試薬回転ラック２６Ａおよび２６Ｂのいずれかの中に配置するように構成される。シャトル７２は、同様に、試薬容器３０を、２つの同軸の試薬回転ラック２６Ａおよび２６Ｂの間で移動させるように構成される。
弓形の両方向矢印で示されるように、試薬回転ラック２６Ａは、その上に配置した試薬容器３０の任意の特定の１個を試薬吸引プローブ６０の下に設置するために、両方向に回転させることができる。試薬容器トレイ２７Ｔおよび２８Ｔ内に配置された試薬容器３０の任意の１個は、試薬ストレージ区域２７および２８内の試薬容器シャトル２７Ｓおよび２８Ｓで、それぞれ試薬容器シャトル７２の下の搭載位置、または吸引および分注プローブ６２の下の試薬吸引位置に、設置することができる。試薬容器シャトル２７Ｓおよび２８Ｓは、図７に示す試薬容器シャトル７２と同様の設計である。外側回転ラック１４内で支えられる反応キュベット２４および内側回転ラック１６内で支えられる反応用容器２５は、それらが回転ラック２６Ｂの表面の下に設置されていることを示すために、点線で示される。
【００２１】
図７に示す搬送シャトル７２は、本発明の譲り受け人に譲渡された米国特許第７，２０７，９１３号に記載されるように、モーター７２Ｍで駆動されるベルト７２Ｂの長さの未知の変化を自動テンショナ７２Ｔで自動的に補償するように構成される。シャトル７２は、さらに、クランプ７２Ｃでそこに取り付けられる試薬容器３０を、両方向矢印で示すような、ベルト７２Ｂの方向に沿って正確に設置させ、試薬容器シャトル７２の下、またはベルト７２Ｂが磨耗した場合のストレージ区域２６、２７または２８内のその折り返し位置に配置することができるように、駆動方向が急に変化した場合にでも、ベルト７２Ｂの張力を一定に保つように構成される。試薬容器シャトル２７Ｓおよび２８Ｓは、互いに同様な設計になっていて、トレイ２８Ｔが、両矢印で示す方向に沿って自由に往来できるように、ベルトの一方の支持部に固定される、試薬容器トレイ２８Ｔを含む。従って、トレイ２８Ｔ内のスロットの中の試薬容器３０は、自動的に容器シャトル７２の下の折り返し位置に設置される。
【００２２】
図８に示す本発明を実施するときに使用できる吸引プローブ６０は、水平駆動部品６０Ｈ、垂直駆動部品６０Ｖ、洗浄モジュール部品（洗浄マニホールド）６０Ｗ、ポンプモジュール部品６０Ｐ、オリフィスサイズを減少し、試薬カートリッジ３０の蓋を通して挿入した時に吸引量を増加させるように設計された、テーパの付いたニードル先端６０Ｔを伴う吸引および分注プローブニードル６０Ｎ、および下記表１に記載の主要機能を有する洗浄マニホールド部品６０Ｍを含む。図９に示す洗浄モジュール部品６０Ｗおよびポンプモジュール部品６０Ｐの部品は、下記に説明される。
水平駆動部品６０Ｈおよび垂直駆動部品６０Ｖは、概略的にコンピューター制御のステッパーモーターまたはリニアアクチュエーターで、水平駆動部品６０Ｈおよび垂直駆動部品６０Ｖに正確に制御された動きを与えるために、コンピューター１５で制御される。
【００２３】
【表１】
【００２４】
図９は、従来式の輪郭の内外表面を有し、洗浄マニホールド６０Ｍで支えられる、従来式の中空の液体搬送プローブ先端６０Ｔに接続するポンプモジュール６０Ｐを示し、洗浄マニホールド６０Ｍは、中空の空気チューブ７０で三方弁７１に接続する。プローブニードル６０Ｎは、数個のねじ状コネクタ（図示されていない）、または交互に取り外せないような溶接、の任意のいずれかを用いて、洗浄マニホールド６０Ｍに接続することができる。弁７１は、空気チューブ７０を、必要に応じて、（１）大気通気チューブ７４に接続する通気弁７３、または（２）中空の空気チューブ７７でピストンタイプのシリンジポンプ７６、に接続するように動作可能である。従来式の空気圧測定変換器７８は、ポンプ７６と弁７１の間の空気チューブ７７に、中空の空気チューブ７９で接続する。
【００２５】
図９は同様に、試薬キャリヤー３０の蓋にすでに穴を開け、その中に入っている試薬液の中に位置するプローブニードル６０Ｎを示す。レベル検出手段（たとえば周知の容量性信号を用いる）は、プローブニードル６０Ｎが、液体が流動できることを保証するために、有利には用いることができる。ピストン７６は、プローブニードル６０Ｎに試薬液の調節された量が引抜かれ、または吸引されるように、起動されて、その移動距離がコンピューター１５で制御される。このプロセスの間、弁７１は、通気チューブ７２と遮断されるが、空気チューブ７７および空気チューブ７０に対しては開いている。弁７１は、空気チューブ７０を大気通気チューブ７４に接続するオプションの通気弁７３に必要に応じて接続するように動作可能である。図９は、同様に、洗浄マニホールド６０Ｗに中空の液体搬送チューブ８１で接続するフラッシュバルブ８２を含む、オプションの洗浄マニホールド６０Ｗを示す。フラッシュバルブ８２は、液体搬送チューブ８１を、加圧洗浄水源８４に、中空液体チューブ８３で接続するように動作可能である。試薬キャリヤー３０から調正液または品質管理液の吸引が終了した後、洗浄マニホールド６０Ｍが、垂直駆動部品６０Ｖで引き上げられ、水平駆動部品６０Ｈで、図１０に示すように、プローブ６０が、調正液または品質管理液を、回転ラック１４中のポート２０内に格納されるキュベット２４に分注するように設置される。
【００２６】
図２〜９に示す装置を用いて分析器１０が作動している間には、液体または１つ以上の液体の溶液が、迅速かつ均一に混合されることが極めて重要であり、過度に分析器のコストを増加させるか、または不釣合いな空間、または、混合のみに特化した特製の装置を必要とすることなく、液体または液体溶液を、非常に高速に高い均一性にいたるまで混合するといった、混合装置に対する要求が発生する、いくつかの場合がある。たとえば、
１．サンプル吸引プローブ６０が、第１試薬を、第１試薬カートリッジ３０から吸引し、反応キュベット２４に試薬を分注した後、
２．サンプル吸引プローブ５４が、サンプルを、アリコート容器アレイ５２内の容器５２Ｖから吸引し、反応キュベット２４にサンプルを分注する前、または
３．サンプル吸引プローブ５４が、第２試薬を、第２試薬カートリッジ３０から吸引し、反応キュベット２４に試薬を分注した後、
に、均一に分散した溶液を得るために、高速混合が必要となる。
【００２７】
先行技術の混合方法では、概略的に、サンプリング用プローブニードルを、直線的な混合用パターン、または、円形または楕円形の混合用パターン、のいずれかで動かす。直線的な混合用パターンは、必要とされる所要時間の観点から、効率が悪い。円形または楕円形のパターンは、効率の良い混合を実現するものの、円形の混合用パターンで発生する渦の下端に空気の気泡が形成される、という望ましくない副作用が存在する。気泡は、その後、表面に上昇する前に、一定時間溶液中に浮遊する。他の先行技術の混合用パターンでは、サンプリング用プローブを、図１１に示すように、概略的に、放物線、または、概略的に「ブーメラン形状」の混合用パターンで、２次元的に動かす。しかしながら、この手法は、いわゆる「混合に敏感な」免疫試験のために許容できる均一な混合溶液を作り出すためには、望ましくない長時間を必要とする。
【００２８】
本発明の重要な特徴は、プローブ先端５４Ｔ、６０Ｔ、または６２Ｔを、図１０に示す分注プロセスの後に、アリコート容器アレイ４４内の容器５２Ｖ中に保持されるサンプルの中で、または、キュベット２４内のサンプル−試薬混合物の中で、図１２に示すような「８の字」または「レムニスケート形状」の混合用パターンで、迅速に動かすことにより、予想外に高度の混合均一性が、望ましくない気泡を発生することなく、短時間で達成できるということが発見されたことにある。
【００２９】
本発明の提供する混合動作は、プローブ先端６０Ｔが、概略的に、図１２に示すように、レムニスケート形状の混合用パターンの周期を成す。図１２Ａで示し定義するようなレムニスケート形状の混合用パターンに、アスペクト比を維持することで、混合時間、混合均一性（混合不足に敏感な臨床検査法で測定した場合）、および気泡生成を最小化する（過剰混合に敏感な概略的に血漿タンパクタイプ法である臨床化学法で混合した後で、過渡応答のサイズで測定した場合）の観点から、非常に効率的な混合ができることが判明した。従って、レムニスケート形状の混合用パターンは、広範囲の臨床化学測定法に関して、可能な限り最も広い範囲で作動することが可能であるため、臨床分析器への適用に有利である。驚くべきことに、レムニスケート形状パターンは、均質な混合結果、気泡発生の最小化、および４０〜２５０マイクロリットル（μL）の範囲の体積の液体を５００ミリ秒（ms）で混合すること、に関する多数の必要条件を満足するため、円形または楕円形パターンよりも改善されたものである。具体的には、レムニスケート形状の混合用パターンを良好に作り出すためには、従来の臨床化学試薬−患者サンプル溶液にみられるような粘性を有する液体溶液に対して、プローブニードル５４Ｎ、６０Ｎおよび６２Ｎのプローブ先端５４Ｔ、６０Ｔおよび６２Ｔの運動振幅が、約１．７〜２．６mmの目的範囲内に維持される必要があり、同時に、可動アーム８５（プローブ先端５４Ｔ、６０Ｔおよび６２Ｔが垂下する）の往復運動周波数は、同様に、一定の周波数範囲内に維持される必要があることが判明した。そのような場合には、所謂「良好」である混合プロセスは、少なくとも９７％の溶液の均一度を作り出し、約５００ミリ秒より短時間で完了し、溶液中で気泡または泡沫のような不均一性を発生させない混合プロセスであることを意味する。
【００３０】
そのようなレムニスケート形状の混合用パターンは、可動アームから垂下する、プローブニードルの先端６０Ｔを有する混合用アセンブリを用いて実現され、その可動アームが、往復運動手段を伴う磁性板に取り付けられ、その往復運動手段が、レムニスケート形状の混合用パターンで可動アームを往復運動させるように構成される。一般的に、可動アームは、バイアス機構、および、それに接触する固定された湾曲面を含む。たとえば、可動体８５から垂下するプローブニードル６０Ｎの側面図である図１３に示す混合用アセンブリを用いて、レムニスケート形状の混合用パターンを作り出すことができる。可動体８５は、垂直上向きに延伸されて、第２ピン９０で固定ブロック８９に取り付けられているローラーベアリング８８が形成する湾曲表面に接する第１ピン８６を支える、突出する脚部８７を有する。図１４（磁気混合用アセンブリ５５の正面図）および図１５（磁気混合用アセンブリ５５の上面図）に示すように、プローブ本体８５は、強磁性板９１の近傍に設置した従来式の交流電磁石９２を用いて、往復運動させることができる。可動体８５のそのような往復運動は、アーム８５が、互いに直角な第１および第２方向に往復運動するように、ローラーピン８６をローラーベアリング８８の外周に沿って往復回動させることで起こる。図１５Ａは、従来式のフラッシュバルブ１１４に接続する流量調節ポンプ１１２に、中空空気チューブ７０で接続する、液体搬送プローブ先端６０Ｔを含む、代替ポンプモジュール１００を示す。バルブ１１４は、空気チューブ７０を、フラッシュポンプ１１６、または、ピストンタイプの給水部１１８に接続するように動作可能である。従来式の空気圧測定変換器１２０は、プローブ先端６０Ｔと、流量調節ポンプ１１２との間に接続される。
【００３１】
図１６は、電磁石９２が可動体８５を往復運動させる周波数によって、可動体８５およびプローブニードル先端６０Ｔの運動振幅が、変化する様子を示す。可動体８５は、約１２５〜１５０Hzを中心とする概略範囲で、固有または共振周波数を有することが判っていて、この同じ概略範囲内で、往復運動の最大振幅が生じる。プローブニードル６０Ｎが、より小型で、より小さい質量を有しているため、ニードル先端６０Ｔは、約３１０〜３４０Hzを中心とする、より高い周波数範囲の、固有または共振周波数を有することが判っていて、この同じ概略範囲内で、往復運動の最大振幅が生じる。プローブニードル６０Ｎで引き起こされる動きのパターンは、往復運動周波数が、可動体８５の固有周波数に向かって増加するにつれて、いくつかの一連の「連結された小型長円形」から、レムニスケート形状の混合用パターンに進展することが判明した。このことは、図１７に示され、図１７では、同様に、混合器本体８５の共振周波数を超えて、往復運動周波数が増加する場合には、プローブ６０Ｔの混合用パターンが、長円形状になる傾向にあることが判明した。さらに、混合器本体８５の共振周波数より小さく往復運動周波数が減少する場合には、プローブ６０Ｔの混合用パターンは、独自性を失う。基本的に、図１７に示すように、プローブ本体８５の往復運動周波数を変化させると、プローブ６０Ｔの種々の「レムニスケート形状」の混合用パターンができ、プローブ先端６０Ｔの最適なレムニスケート形状の動きは、混合器本体８５の、固有または共振周波数を中心とする周波数帯で引き起こされることが判明した。
【００３２】
プローブニードル６０Ｎの最下部、および、プローブ先端６０Ｔの両方が、アリコート容器アレイ５２内の試薬カートリッジ３０、反応キュベット２４、または、容器５２Ｖの中で溶液の混合動作を行うので、先行技術の経験内では、一見したところ、ニードル先端６０Ｔの混合用運動振幅を最大にすることを望んで、指向してきたように思われる。しかしながら、ニードル先端６０Ｔの過大な混合用運動振幅は、とりわけ、比濁分析測定技術が用いられる血漿タンパク検査の場合には、「過剰混合」として知られる状況を引き起こしうる。従って、ニードル先端６０Ｔの混合用運動振幅の範囲を注意深く管理することが望ましくなる。
【００３３】
下記表２は、ニードル先端６０Ｔの運動振幅の範囲の、検査結果への影響を、図１２に示されるレムニスケート形状の混合用パターンの、アスペクト比への結果としての影響と、一緒にまとめたものである。プローブ先端６０Ｔの運動振幅の望ましい範囲は、アスペクト比０．４〜０．６のレムニスケート形状の混合用パターンを作り出す、約１．７〜２．６mm（太線で囲んだ部分）の範囲であることが判明する。加えて、プローブ先端６０Ｔの運動振幅を約１．７〜２．６mmの範囲に維持することは、過剰混合に敏感であることが知られているいくつかの検査の結果には悪影響を与えていない。
【００３４】
【表２】
【００３５】
可動体８５の底部の小型タブ９４は、図１８（混合用アセンブリ５５の下面図）に示されるように、固定ブロック８９の最下部９８に入り込むように設計される間隙９６の中に設置されている。タブ９４は、ニードル先端６０Ｔの混合用運動振幅の範囲を制御する要素である。可動体８５の運動振幅を減少させるために、タブ９４および間隙９６の寸法を矢印１９Ａに示す方向に変化させることができ、従って、プローブニードル６０Ｎ、および、ニードル先端６０Ｔの対応する運動振幅を減少させる。その効果は、図１９に示され、可動体８５の運動振幅は、大幅に減少するにもかかわらず、ニードル先端６０Ｔの運動振幅は、適度に小さな範囲内に維持されることが明確に判明した。
【００３６】
図１９は、間隙９６の大きさを、実験的に決定した１番目および２番目の値の間の範囲内で変化させることにより、プローブ先端６０Ｔの運動振幅を、約１．７〜２．６mmの範囲内に維持することができる様子を示す。最も有利には、磁気混合用アセンブリ５５の設計パラメータは、「良好」な混合が、０．５秒以下で実現し、泡沫を形成しないように選択される。「良好」な混合は、ゼロベースラインからの逸脱が２％未満の信号変化があること、として定義される。使用するプローブニードル６０Ｎの剛性に応じて、電磁石９２と板９１の間の距離である空気間隙１４Ｇ、間隙９６の大きさ、および、可動体８５の往復運動周波数を、プローブニードル５４Ｎ、６０Ｎおよび６２Ｎの先端のレムニスケート形状混合用パターンの変位が約１．７〜約２．６mmの範囲内であり、アスペクト比が約０．５である範囲に収めるように調整する必要があることが判明した。
【００３７】
本発明は、広範囲に、有用であり、適用することが可能であることが、当業者には当然理解される。本明細書に記載される以外の本発明の多くの実施態様、および、変更の他に、多くの変異、変更および同等の翻案も、また、本発明の本質または範囲から逸脱することなく、本発明およびその上述の記載から明らかであり、または、本発明およびその上述の記載で、正当に提案される。たとえば、往復運動をおこすために、電磁石および磁性板のかわりに、振動モーターを用いることができる。このように本発明は、特定の実施態様に関連して本明細書中に詳細に記載されてきたが、本開示は、本発明の実例および例示をするのみであり、本開示は、本発明の完全で使用可能な開示を与える目的で行われることが理解されるべきである。上述の開示は、本発明を制限することを意図するものではなく、または、本発明を制限すると解釈されるものではなく、または、そうでなければ、任意のそのような他の実施態様、改作、変異、変更、および、同等の翻案を排除することを意図するものではなく、本発明は、本明細書に添付の請求項、および、その同等物のみで制限される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器中の液体サンプル、試薬または他の溶液を均一に混合するための方法および装置に関する。具体的には、本発明は、溶液中でサンプリング用プローブニードルを２次元的にレムニスケート形状パターンで繰り返して動かすことにより、液体の溶液を迅速にかつ均一に混合するための改善された方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
患者の診断および治療に関連する種々のタイプの分析検査は、患者の感染部、体液または膿瘍から採取された液体サンプルを分析することで実施することができる。これらの検査は、一般的に、患者のサンプルが入っているチューブまたはバイアルを載せた自動化された臨床分析機器で行われる。分析機器はバイアルから液体サンプルを吸引し、サンプルを特製の反応キュベットまたはチューブの中で種々の試薬と混合する。通常、サンプル−試薬溶液は温置されるか、またはそうでなければ分析を行う前に処理される。分析測定は多くの場合、サンプル−試薬混合物と相互作用するインターロゲート（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｎｇ）放射ビームを用いて、たとえば比濁法、蛍光定量法、吸収測定（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｒｅａｄｉｎｇｓ）、または同様のもので実施される。測定では、周知の調正技術を用いて判定することができ、それによって患者の健康状態に関連する検体量の、最終点または評価値の判定を行うことができる。
【０００３】
臨床分析機器は検体を識別するために多くの異なるプロセスを用い、それらのプロセスを通して、患者の液体サンプルおよび種々の他の液体（たとえば試薬、希釈液または再水和された成分のような）を組み合わせたサンプルを高度に均一になるように混合することが頻繁に必要とされる。臨床検査所に対して分析感度を向上させようとする圧力が増大しているため、臨床分析機器の全体的な処理効率を改善する必要性が絶え間なく存在している。具体的には、検査処理量を増加させるという観点から、サンプル分析を絶え間なくより効率的にさせる必要がある。サンプル−試薬混合器に対して、分析器のコストを過度に増加させずに、または不釣合いな空間を必要としないで、液体溶液を非常に高速で高度に均一に混合する必要性が依然として残っている。
【０００４】
均一なサンプル溶液混合物を提供するために、攪拌、混合、ボールミル粉砕などを含む、種々の方法が歴史的に実施されてきた。１つの評判のよい手法は、ピペットを用いて液体容器内の液体溶液の一部を交互に吸引および放出することを含む。磁気的混合は、渦混合の動作が、液体サンプルおよび液体または非溶解性試薬の溶液内に適用され、臨床機器や検査装置においても特に使用される。液体容器中の液体溶液は、溶液中で、自由に配置された球状の混合用部材を、概略円形パターンを描いて、高速で往復運動させることで混合され、そのような混合は米国特許第６，３８２，８２７号に開示される。球状の混合用部材は、溶液中で、磁場を液体容器の近傍で概略円形パターンを描くように高速で回転させることにより、高速で動く。磁力は、磁気混合用部材に働いて、液体溶液中で磁気混合用部材に混合用運動を引き起こさせる。
【０００５】
米国特許第４，７２０，３７４号に記載のような超音波混合技術は、反応コンパートメント内の材料の固体タブレットが溶解するか、またはそこに入っている液体が均一に混合するように、容器の外側から加えられ、反応コンパートメント内に及ぶ超音波エネルギーを用いる。容器は、タブレットを受け取るアレイと容器の残りの部分の両方を繋ぐ再循環経路を造りだすために、その中に取り付けられ、互いに間隔があいている超音波処理を改善する突起のアレイを、作動中には突起がタブレット状材料を比較的高い超音波エネルギー領域に閉じ込める役目をして、同時に、それによりタブレット状材料を迅速に溶解させるために、水和液を高エネルギー領域から経路を通して流すように、含むことができる。
【０００６】
米国特許第６，３８２，８２７号は、自由に配置された球状の混合用部材を容器中で概略円形パターンを描いて溶液中で高速で往復運動させることにより液体容器中に入っている液体溶液を混合する方法を開示する。液体容器の近傍で磁場を概略円形パターンを描いて高速で回転させることにより、球状の混合用部材が溶液中で高速で動く。磁力が磁気混合用部材に働いて、磁気混合用部材に液体溶液中で混合用運動を引き起こさせる。
【０００７】
米国特許第５，８２４，２７６号は、そのレンズが長時間その容器に接触することなく容器内で上下動をおこすように、溶液に振動する方法で流れを与えることによりコンタクトレンズを洗浄する方法を開示する。方法は、その品物が実質上または長時間にわたって容器内部に接触しないように、容器内の溶液中に品物を浮遊させることを含む。所定の流速の溶液が容器内を通過し、それにより、品物の密度が溶液の密度より高い場合には、品物への下向きの重力に打ち勝つ浮力に関連する上向きの力を与える。もう一つの方法として、品物の密度が処理溶液の密度より低い場合には、実質上定常状態の効果を生み出すために、流れが容器の上部に発生する。
【０００８】
本出願の譲り受け人に譲渡され、参考として本明細書に組み込まれる米国特許第７，２５８，４８０号は、サンプリング用プローブニードルを、概略放物線を描くか、または通常「ブーメラン形状」を描くプローブニードルの混合用パターンで２次元的に動かすことにより、生化学的分析機器内の溶液を混合する混合装置を開示する。
【０００９】
このように、簡素化され、空間効率の良い液体サンプルおよび／またはサンプル−試薬混合器の改善された設計手法への必要性は継続している。具体的には、チューブに入った溶液を、高速で高度に均一に混合することを、望ましくは短期間で提供するような、改善されたサンプル−試薬溶液混合器に対する必要性が絶え間なく存在している。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、好ましくない気泡、泡沫または同様のものを発生させないで、生化学的分析機器内の溶液をより短時間で均一に混合する、改善された混合装置を提供することである。本発明は可動アームに取り付けられたサンプリング用プローブニードルを有する磁気混合器を含み、混合器は可動アームを互いに直角を成す第１および第２方向に往復運動させる。例示的実施態様においては、可動アームは、固定ブロック上のローラーベアリングに接触する垂直のピンを支える突出した脚部を有する。可動アームは、交流電磁石によって往復運動させられ、これによりピンがローラーベアリングの外周に沿って回動させられ、これによりアームが往復運動する。プローブニードルの運動の大きさを一定の臨界範囲に制限することと、同時に可動アームを狭い周波数範囲で往復運動させることを組み合わせると、驚くべきことに、プローブニードルの「レムニスケート形状」の混合用パターンができることが見出された。そのようなプローブニードルのレムニスケート形状の混合用パターンは、好ましくない気泡の発生を誘発することなく、非常に短時間で、高度に均一な混合を実現するうえで極めて効果的であることが判明した。
【００１１】
本発明は、本出願の部分をなす添付の図に関連して行われる下記の詳細な記載によってより完全に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明を実施するように構成される自動化された分析器の概略平面図である。
【図２】図１に記載の分析器の一部の拡大概略平面図である。
【図２Ａ】図１に記載の分析器が作動するときに使用できる反応キュベットの斜視図である。
【図３】図１に記載の分析器において使用されるアリコート（小分け）容器のアレイの斜視図である。
【図４】図１に記載の分析器のアリコート容器のアレイのストレージおよび処理ユニットの斜視図である。
【図５】図１に記載の分析器が作動するときに使用される試薬カートリッジの斜視図である。
【図６】図１に記載の分析器が作動するときに使用でされる試薬カートリッジ処理システムの上面平面図である。
【図７】図６に記載の試薬カートリッジ処理システムにおいて使用される試薬カートリッジの斜視図である。
【図８】図１に記載の分析器において使用される液体吸引および分注システムの概略図である。
【図９】図６に記載の試薬カートリッジから試薬を吸引している図８に記載の液体吸引および分注システムの概略図である。
【図１０】図２Ａに記載の反応キュベットに試薬を分注している図８に記載の液体吸引および分注システムの概略図である。
【図１１】先行技術の混合用パターン動作を示す拡大図である。
【図１２】レムニスケート形状混合用パターン動作を示す図である。
【図１２Ａ】図１２に記載のレムニスケート形状混合用パターンのアスペクト比を示す図である。
【図１３】本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの側面立面図である。
【図１４】本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの正面図である。
【図１５】本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの上面図である。
【図１５Ａ】本発明の混合用アセンブリに使用される液体吸引および分注システムを示す概略図である。
【図１６】図１３に記載の混合用アセンブリの可動本体部分およびプローブニードル先端部分の運動振幅が上記混合用アセンブリの作動周波数で変化する様子を示すグラフである。
【図１７】図１２に記載の混合用パターンが図１３に記載の混合用アセンブリの周波数で変化する様子を示すグラフである。
【図１８】図１３に示す可動アーム部分の運動の大きさを制限するための重要な特徴を示す、本発明を実施するときに使用できる混合用アセンブリの下面図である。
【図１９】混合用運動の振幅範囲が図１３に示す可動アーム部分の運動の大きさを制限することで変化する様子を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図１は図２と共に本発明を有利に実施することができる自動化学分析器１０の要素の概略図を示す。分析器１０は、その中にキュベットポート２０を備えた外側回転ラック１４と、その中に容器ポート２２を備えた内側回転ラック１６と、を支える反応用回転ラック１２を含む。外側回転ラック１４および内側回転ラック１６は、開口溝１８で分離されている。キュベットポート２０は、従来式での臨床および免疫検査のための種々の試薬およびサンプル液の入っている複数の図２Ａに示す反応キュベット２４を格納するように構成され、その一方、容器ポート２２は、超高感度発光免疫検査のための特製の試薬の入っている複数の反応用容器２５を格納するように構成される。反応用回転ラック１２は、ステップ的動作で一定方向に回転可能であり、ステップ的動作は、一定の滞留時間で区切られて、その間、反応用回転ラック１２は静止状態に維持され、たとえばセンサー、試薬添加ステーション、混合ステーションなどのようなコンピューター制御された検査実施装置１３が、必要に応じて、キュベット２４内に入っている検査混合物に対して作動する。
【００１４】
分析器１０は、Deerfield, ILのSiemens Healthcare Diagnostics Inc.で販売されているDimension（登録商標）臨床化学分析機器で用いられ、コンピューターベースの電気機械的制御プログラムの当業者によって広く使われているような機械言語で書かれたコンピュータープログラムに基づいて、コンピューター１５で実施されるソフトウェアにより制御される。コンピューター１５は、同様に、分析器１０内の種々の分析手段１７で行われる検査を実行するためのアプリケーションソフトウエアプログラムを実施する。
【００１５】
図１に示すように、双方向に出入りするサンプル液チューブの搬送システム３４は、たとえばサンプル液チューブ４０のような開放または密閉サンプル液容器を格納するサンプル液チューブラック３８を、中抜き矢印３５Ａで示すように、入り側レーン３５の第１端部にあるラック入り側搭載位置から入り側レーン３５の第２端部へ搬送するための機構を含む。サンプル液チューブ４０に入っている液体試料は、いくつかある項目の中で、患者の識別、行うべき検査、サンプルアリコート（小分け）を分析器１０内で保持する必要があるかと、その場合の期間、を判定するために、従来式のバーコードリーダーを用いて、その上に付けたバーコード証印を読み取ることで識別される。サンプル液チューブ４０およびサンプル液チューブのラック３８の位置を確認、制御および追跡するために、サンプル液チューブのラック３８にバーコード証印を付け、分析器１０の各所に設置した多数のバーコードリーダーを用いることも同様に一般的な方法である。
【００１６】
従来式の液体のサンプリング用プローブ４２は、入り側レーン３５の第２端部近傍に配置され、必要な検査を行うため及びサンプル液アリコートを分析器１０の人工気候室４８内に保持するために必要とされるサンプル液の量に応じて、サンプル液チューブ４０からサンプル液のアリコート分を吸引し、アリコート容器アレイ４４中の１個以上の複数の図３に示すような容器５２Ｖに、サンプル液のアリコート分を分注するように動作可能である。サンプル液は、ラック３８上の全てのサンプル液チューブ４０から吸引され、アリコート容器５２Ｖに分注され、図４に示すようなアリコート容器アレイのストレージおよび搬送システム５０内にストレージされた後、ラック３８は、中抜き矢印３６Ａで示されたように、操作員が分析器１０からラック３８を取り外すためにアクセスできる分析器１０の前面に移動される。
【００１７】
図４で示すように、アリコート容器アレイの搬送システム５０は、アリコート容器アレイのストレージおよび分注モジュール５６、および、本明細書に後述され、本発明の例示的実施態様であり、反応用回転ラック１２の近傍に設置されたサンプル吸引プローブ５４の下の、いくつかのアリコート容器アレイトラック５７内のアリコート容器アレイ５２を双方向に移動させるように構成された、いくつかのリニア駆動モーター５８を含む。サンプル吸引プローブ５４は、コンピューター１５で制御され、トラック５７内のサンプリング位置に設置された個々の容器５２Ｖから定められた量のサンプルを吸引し、その後、１個以上の検体を分析器１０で検査するために、１個以上のキュベット２４に適切な量の吸引されたサンプルが分注される分注位置に折り返すように制御される。サンプルが反応キュベット２４に分注された後、必要に応じて、従来式の搬送手段で、アリコート容器アレイ５２を、アリコート容器アレイ搬送システム５０と、人工気候室４８および廃棄区域（図示されていない）の間で移動させる。
【００１８】
温度が調節されたストレージ区域またはサーバー２６、２７および２８には、図５に示し、本発明の譲り受け人に譲渡された米国特許第６，９４３，０３０号に記載されたような、必要に応じいくつかの異なる検査を行うために、複数の縦穴３２内に試薬が入っている、複数のコンパートメントを有する細長い試薬カートリッジ（又は、試薬容器、試薬キャリアー）３０が保管されている。図６に関連して後述するように、サーバー２６は、試薬カートリッジ３０を、試薬吸引プローブ６０がアクセスできるように第２回転ラック２６Ｂに移動するまで、その中に保管することができる第１回転ラック２６Ａ、および、本発明の例示的実施態様であるレムニスケート形状混合用アセンブリ５５を含む。図６は、回転ラック２６Ａおよび回転ラック２６Ｂが円形で同軸であり、第１回転ラック２６Ａが第２回転ラック２６Ｂの内側にある、有利な実施態様を示す。試薬容器３０は、そのような試薬容器３０を自動的に容器３０を後述する折り返し位置に移動するように構成される搭載トレイ２９内に置くことにより、搭載される。
【００１９】
追加の試薬吸引プローブ６１および６２は、独立して取り付けられ、サーバー２７および２８のそれぞれ、および外側のキュベット回転ラック１４の間で移動可能である。プローブ６２は、適切な試薬カートリッジ３０内の縦穴３２から、試薬添加位置で特定の検査を行うのに必要な試薬を吸引するための従来式の機構を含み、プローブ６２は、その次に、試薬がキュベット２４に分注される分注位置に折り返す。
【００２０】
図６は図７と共に、試薬カートリッジ３０を、試薬カートリッジ３０を自動的にシャトル７２の下の折り返し位置に設置するモーター付きのレーキ７３を有する搭載トレイ２９から、取り外すように構成される単一の双方向搬送シャトル７２を示す。カートリッジ３０は、従来式のバーコード状証印および搭載トレイ２９の近傍のバーコードリーダー４１を用いて、その中に入っている試薬溶液の種類で識別される。コンピューター１５は、分析器１０内のあらゆる試薬カートリッジ３０の位置を追跡するようにプログラムされている。シャトル７２は、さらに、試薬容器３０をそれぞれ少なくとも１つの試薬ストレージ区域２７または２８の中にある、少なくとも１個のスロットのある試薬容器トレイ２７Ｔまたは２８Ｔ内のスロットに配置するように構成される。同様に、シャトル７２はさらに、試薬容器３０を、試薬容器トレイ２７Ｔおよび２８Ｔから取り外し、そのような試薬容器３０を、試薬ストレージ区域２６内の２つの同軸の試薬回転ラック２６Ａおよび２６Ｂのいずれかの中に配置するように構成される。シャトル７２は、同様に、試薬容器３０を、２つの同軸の試薬回転ラック２６Ａおよび２６Ｂの間で移動させるように構成される。
弓形の両方向矢印で示されるように、試薬回転ラック２６Ａは、その上に配置した試薬容器３０の任意の特定の１個を試薬吸引プローブ６０の下に設置するために、両方向に回転させることができる。試薬容器トレイ２７Ｔおよび２８Ｔ内に配置された試薬容器３０の任意の１個は、試薬ストレージ区域２７および２８内の試薬容器シャトル２７Ｓおよび２８Ｓで、それぞれ試薬容器シャトル７２の下の搭載位置、または吸引および分注プローブ６２の下の試薬吸引位置に、設置することができる。試薬容器シャトル２７Ｓおよび２８Ｓは、図７に示す試薬容器シャトル７２と同様の設計である。外側回転ラック１４内で支えられる反応キュベット２４および内側回転ラック１６内で支えられる反応用容器２５は、それらが回転ラック２６Ｂの表面の下に設置されていることを示すために、点線で示される。
【００２１】
図７に示す搬送シャトル７２は、本発明の譲り受け人に譲渡された米国特許第７，２０７，９１３号に記載されるように、モーター７２Ｍで駆動されるベルト７２Ｂの長さの未知の変化を自動テンショナ７２Ｔで自動的に補償するように構成される。シャトル７２は、さらに、クランプ７２Ｃでそこに取り付けられる試薬容器３０を、両方向矢印で示すような、ベルト７２Ｂの方向に沿って正確に設置させ、試薬容器シャトル７２の下、またはベルト７２Ｂが磨耗した場合のストレージ区域２６、２７または２８内のその折り返し位置に配置することができるように、駆動方向が急に変化した場合にでも、ベルト７２Ｂの張力を一定に保つように構成される。試薬容器シャトル２７Ｓおよび２８Ｓは、互いに同様な設計になっていて、トレイ２８Ｔが、両矢印で示す方向に沿って自由に往来できるように、ベルトの一方の支持部に固定される、試薬容器トレイ２８Ｔを含む。従って、トレイ２８Ｔ内のスロットの中の試薬容器３０は、自動的に容器シャトル７２の下の折り返し位置に設置される。
【００２２】
図８に示す本発明を実施するときに使用できる吸引プローブ６０は、水平駆動部品６０Ｈ、垂直駆動部品６０Ｖ、洗浄モジュール部品（洗浄マニホールド）６０Ｗ、ポンプモジュール部品６０Ｐ、オリフィスサイズを減少し、試薬カートリッジ３０の蓋を通して挿入した時に吸引量を増加させるように設計された、テーパの付いたニードル先端６０Ｔを伴う吸引および分注プローブニードル６０Ｎ、および下記表１に記載の主要機能を有する洗浄マニホールド部品６０Ｍを含む。図９に示す洗浄モジュール部品６０Ｗおよびポンプモジュール部品６０Ｐの部品は、下記に説明される。
水平駆動部品６０Ｈおよび垂直駆動部品６０Ｖは、概略的にコンピューター制御のステッパーモーターまたはリニアアクチュエーターで、水平駆動部品６０Ｈおよび垂直駆動部品６０Ｖに正確に制御された動きを与えるために、コンピューター１５で制御される。
【００２３】
【表１】
【００２４】
図９は、従来式の輪郭の内外表面を有し、洗浄マニホールド６０Ｍで支えられる、従来式の中空の液体搬送プローブ先端６０Ｔに接続するポンプモジュール６０Ｐを示し、洗浄マニホールド６０Ｍは、中空の空気チューブ７０で三方弁７１に接続する。プローブニードル６０Ｎは、数個のねじ状コネクタ（図示されていない）、または交互に取り外せないような溶接、の任意のいずれかを用いて、洗浄マニホールド６０Ｍに接続することができる。弁７１は、空気チューブ７０を、必要に応じて、（１）大気通気チューブ７４に接続する通気弁７３、または（２）中空の空気チューブ７７でピストンタイプのシリンジポンプ７６、に接続するように動作可能である。従来式の空気圧測定変換器７８は、ポンプ７６と弁７１の間の空気チューブ７７に、中空の空気チューブ７９で接続する。
【００２５】
図９は同様に、試薬キャリヤー３０の蓋にすでに穴を開け、その中に入っている試薬液の中に位置するプローブニードル６０Ｎを示す。レベル検出手段（たとえば周知の容量性信号を用いる）は、プローブニードル６０Ｎが、液体が流動できることを保証するために、有利には用いることができる。ピストン７６は、プローブニードル６０Ｎに試薬液の調節された量が引抜かれ、または吸引されるように、起動されて、その移動距離がコンピューター１５で制御される。このプロセスの間、弁７１は、通気チューブ７２と遮断されるが、空気チューブ７７および空気チューブ７０に対しては開いている。弁７１は、空気チューブ７０を大気通気チューブ７４に接続するオプションの通気弁７３に必要に応じて接続するように動作可能である。図９は、同様に、洗浄マニホールド６０Ｗに中空の液体搬送チューブ８１で接続するフラッシュバルブ８２を含む、オプションの洗浄マニホールド６０Ｗを示す。フラッシュバルブ８２は、液体搬送チューブ８１を、加圧洗浄水源８４に、中空液体チューブ８３で接続するように動作可能である。試薬キャリヤー３０から調正液または品質管理液の吸引が終了した後、洗浄マニホールド６０Ｍが、垂直駆動部品６０Ｖで引き上げられ、水平駆動部品６０Ｈで、図１０に示すように、プローブ６０が、調正液または品質管理液を、回転ラック１４中のポート２０内に格納されるキュベット２４に分注するように設置される。
【００２６】
図２〜９に示す装置を用いて分析器１０が作動している間には、液体または１つ以上の液体の溶液が、迅速かつ均一に混合されることが極めて重要であり、過度に分析器のコストを増加させるか、または不釣合いな空間、または、混合のみに特化した特製の装置を必要とすることなく、液体または液体溶液を、非常に高速に高い均一性にいたるまで混合するといった、混合装置に対する要求が発生する、いくつかの場合がある。たとえば、
１．サンプル吸引プローブ６０が、第１試薬を、第１試薬カートリッジ３０から吸引し、反応キュベット２４に試薬を分注した後、
２．サンプル吸引プローブ５４が、サンプルを、アリコート容器アレイ５２内の容器５２Ｖから吸引し、反応キュベット２４にサンプルを分注する前、または
３．サンプル吸引プローブ５４が、第２試薬を、第２試薬カートリッジ３０から吸引し、反応キュベット２４に試薬を分注した後、
に、均一に分散した溶液を得るために、高速混合が必要となる。
【００２７】
先行技術の混合方法では、概略的に、サンプリング用プローブニードルを、直線的な混合用パターン、または、円形または楕円形の混合用パターン、のいずれかで動かす。直線的な混合用パターンは、必要とされる所要時間の観点から、効率が悪い。円形または楕円形のパターンは、効率の良い混合を実現するものの、円形の混合用パターンで発生する渦の下端に空気の気泡が形成される、という望ましくない副作用が存在する。気泡は、その後、表面に上昇する前に、一定時間溶液中に浮遊する。他の先行技術の混合用パターンでは、サンプリング用プローブを、図１１に示すように、概略的に、放物線、または、概略的に「ブーメラン形状」の混合用パターンで、２次元的に動かす。しかしながら、この手法は、いわゆる「混合に敏感な」免疫試験のために許容できる均一な混合溶液を作り出すためには、望ましくない長時間を必要とする。
【００２８】
本発明の重要な特徴は、プローブ先端５４Ｔ、６０Ｔ、または６２Ｔを、図１０に示す分注プロセスの後に、アリコート容器アレイ４４内の容器５２Ｖ中に保持されるサンプルの中で、または、キュベット２４内のサンプル−試薬混合物の中で、図１２に示すような「８の字」または「レムニスケート形状」の混合用パターンで、迅速に動かすことにより、予想外に高度の混合均一性が、望ましくない気泡を発生することなく、短時間で達成できるということが発見されたことにある。
【００２９】
本発明の提供する混合動作は、プローブ先端６０Ｔが、概略的に、図１２に示すように、レムニスケート形状の混合用パターンの周期を成す。図１２Ａで示し定義するようなレムニスケート形状の混合用パターンに、アスペクト比を維持することで、混合時間、混合均一性（混合不足に敏感な臨床検査法で測定した場合）、および気泡生成を最小化する（過剰混合に敏感な概略的に血漿タンパクタイプ法である臨床化学法で混合した後で、過渡応答のサイズで測定した場合）の観点から、非常に効率的な混合ができることが判明した。従って、レムニスケート形状の混合用パターンは、広範囲の臨床化学測定法に関して、可能な限り最も広い範囲で作動することが可能であるため、臨床分析器への適用に有利である。驚くべきことに、レムニスケート形状パターンは、均質な混合結果、気泡発生の最小化、および４０〜２５０マイクロリットル（μL）の範囲の体積の液体を５００ミリ秒（ms）で混合すること、に関する多数の必要条件を満足するため、円形または楕円形パターンよりも改善されたものである。具体的には、レムニスケート形状の混合用パターンを良好に作り出すためには、従来の臨床化学試薬−患者サンプル溶液にみられるような粘性を有する液体溶液に対して、プローブニードル５４Ｎ、６０Ｎおよび６２Ｎのプローブ先端５４Ｔ、６０Ｔおよび６２Ｔの運動振幅が、約１．７〜２．６mmの目的範囲内に維持される必要があり、同時に、可動アーム８５（プローブ先端５４Ｔ、６０Ｔおよび６２Ｔが垂下する）の往復運動周波数は、同様に、一定の周波数範囲内に維持される必要があることが判明した。そのような場合には、所謂「良好」である混合プロセスは、少なくとも９７％の溶液の均一度を作り出し、約５００ミリ秒より短時間で完了し、溶液中で気泡または泡沫のような不均一性を発生させない混合プロセスであることを意味する。
【００３０】
そのようなレムニスケート形状の混合用パターンは、可動アームから垂下する、プローブニードルの先端６０Ｔを有する混合用アセンブリを用いて実現され、その可動アームが、往復運動手段を伴う磁性板に取り付けられ、その往復運動手段が、レムニスケート形状の混合用パターンで可動アームを往復運動させるように構成される。一般的に、可動アームは、バイアス機構、および、それに接触する固定された湾曲面を含む。たとえば、可動体８５から垂下するプローブニードル６０Ｎの側面図である図１３に示す混合用アセンブリを用いて、レムニスケート形状の混合用パターンを作り出すことができる。可動体８５は、垂直上向きに延伸されて、第２ピン９０で固定ブロック８９に取り付けられているローラーベアリング８８が形成する湾曲表面に接する第１ピン８６を支える、突出する脚部８７を有する。図１４（磁気混合用アセンブリ５５の正面図）および図１５（磁気混合用アセンブリ５５の上面図）に示すように、プローブ本体８５は、強磁性板９１の近傍に設置した従来式の交流電磁石９２を用いて、往復運動させることができる。可動体８５のそのような往復運動は、アーム８５が、互いに直角な第１および第２方向に往復運動するように、ローラーピン８６をローラーベアリング８８の外周に沿って往復回動させることで起こる。図１５Ａは、従来式のフラッシュバルブ１１４に接続する流量調節ポンプ１１２に、中空空気チューブ７０で接続する、液体搬送プローブ先端６０Ｔを含む、代替ポンプモジュール１００を示す。バルブ１１４は、空気チューブ７０を、フラッシュポンプ１１６、または、ピストンタイプの給水部１１８に接続するように動作可能である。従来式の空気圧測定変換器１２０は、プローブ先端６０Ｔと、流量調節ポンプ１１２との間に接続される。
【００３１】
図１６は、電磁石９２が可動体８５を往復運動させる周波数によって、可動体８５およびプローブニードル先端６０Ｔの運動振幅が、変化する様子を示す。可動体８５は、約１２５〜１５０Hzを中心とする概略範囲で、固有または共振周波数を有することが判っていて、この同じ概略範囲内で、往復運動の最大振幅が生じる。プローブニードル６０Ｎが、より小型で、より小さい質量を有しているため、ニードル先端６０Ｔは、約３１０〜３４０Hzを中心とする、より高い周波数範囲の、固有または共振周波数を有することが判っていて、この同じ概略範囲内で、往復運動の最大振幅が生じる。プローブニードル６０Ｎで引き起こされる動きのパターンは、往復運動周波数が、可動体８５の固有周波数に向かって増加するにつれて、いくつかの一連の「連結された小型長円形」から、レムニスケート形状の混合用パターンに進展することが判明した。このことは、図１７に示され、図１７では、同様に、混合器本体８５の共振周波数を超えて、往復運動周波数が増加する場合には、プローブ６０Ｔの混合用パターンが、長円形状になる傾向にあることが判明した。さらに、混合器本体８５の共振周波数より小さく往復運動周波数が減少する場合には、プローブ６０Ｔの混合用パターンは、独自性を失う。基本的に、図１７に示すように、プローブ本体８５の往復運動周波数を変化させると、プローブ６０Ｔの種々の「レムニスケート形状」の混合用パターンができ、プローブ先端６０Ｔの最適なレムニスケート形状の動きは、混合器本体８５の、固有または共振周波数を中心とする周波数帯で引き起こされることが判明した。
【００３２】
プローブニードル６０Ｎの最下部、および、プローブ先端６０Ｔの両方が、アリコート容器アレイ５２内の試薬カートリッジ３０、反応キュベット２４、または、容器５２Ｖの中で溶液の混合動作を行うので、先行技術の経験内では、一見したところ、ニードル先端６０Ｔの混合用運動振幅を最大にすることを望んで、指向してきたように思われる。しかしながら、ニードル先端６０Ｔの過大な混合用運動振幅は、とりわけ、比濁分析測定技術が用いられる血漿タンパク検査の場合には、「過剰混合」として知られる状況を引き起こしうる。従って、ニードル先端６０Ｔの混合用運動振幅の範囲を注意深く管理することが望ましくなる。
【００３３】
下記表２は、ニードル先端６０Ｔの運動振幅の範囲の、検査結果への影響を、図１２に示されるレムニスケート形状の混合用パターンの、アスペクト比への結果としての影響と、一緒にまとめたものである。プローブ先端６０Ｔの運動振幅の望ましい範囲は、アスペクト比０．４〜０．６のレムニスケート形状の混合用パターンを作り出す、約１．７〜２．６mm（太線で囲んだ部分）の範囲であることが判明する。加えて、プローブ先端６０Ｔの運動振幅を約１．７〜２．６mmの範囲に維持することは、過剰混合に敏感であることが知られているいくつかの検査の結果には悪影響を与えていない。
【００３４】
【表２】
【００３５】
可動体８５の底部の小型タブ９４は、図１８（混合用アセンブリ５５の下面図）に示されるように、固定ブロック８９の最下部９８に入り込むように設計される間隙９６の中に設置されている。タブ９４は、ニードル先端６０Ｔの混合用運動振幅の範囲を制御する要素である。可動体８５の運動振幅を減少させるために、タブ９４および間隙９６の寸法を矢印１９Ａに示す方向に変化させることができ、従って、プローブニードル６０Ｎ、および、ニードル先端６０Ｔの対応する運動振幅を減少させる。その効果は、図１９に示され、可動体８５の運動振幅は、大幅に減少するにもかかわらず、ニードル先端６０Ｔの運動振幅は、適度に小さな範囲内に維持されることが明確に判明した。
【００３６】
図１９は、間隙９６の大きさを、実験的に決定した１番目および２番目の値の間の範囲内で変化させることにより、プローブ先端６０Ｔの運動振幅を、約１．７〜２．６mmの範囲内に維持することができる様子を示す。最も有利には、磁気混合用アセンブリ５５の設計パラメータは、「良好」な混合が、０．５秒以下で実現し、泡沫を形成しないように選択される。「良好」な混合は、ゼロベースラインからの逸脱が２％未満の信号変化があること、として定義される。使用するプローブニードル６０Ｎの剛性に応じて、電磁石９２と板９１の間の距離である空気間隙１４Ｇ、間隙９６の大きさ、および、可動体８５の往復運動周波数を、プローブニードル５４Ｎ、６０Ｎおよび６２Ｎの先端のレムニスケート形状混合用パターンの変位が約１．７〜約２．６mmの範囲内であり、アスペクト比が約０．５である範囲に収めるように調整する必要があることが判明した。
【００３７】
本発明は、広範囲に、有用であり、適用することが可能であることが、当業者には当然理解される。本明細書に記載される以外の本発明の多くの実施態様、および、変更の他に、多くの変異、変更および同等の翻案も、また、本発明の本質または範囲から逸脱することなく、本発明およびその上述の記載から明らかであり、または、本発明およびその上述の記載で、正当に提案される。たとえば、往復運動をおこすために、電磁石および磁性板のかわりに、振動モーターを用いることができる。このように本発明は、特定の実施態様に関連して本明細書中に詳細に記載されてきたが、本開示は、本発明の実例および例示をするのみであり、本開示は、本発明の完全で使用可能な開示を与える目的で行われることが理解されるべきである。上述の開示は、本発明を制限することを意図するものではなく、または、本発明を制限すると解釈されるものではなく、または、そうでなければ、任意のそのような他の実施態様、改作、変異、変更、および、同等の翻案を排除することを意図するものではなく、本発明は、本明細書に添付の請求項、および、その同等物のみで制限される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床分析機器内の溶液を混合するための改善された方法であって、
ａ）磁性板を有して該磁性板が取り付けられた可動アームから垂下して前記溶液に接触するプローブニードルと、
固定の湾曲表面に接触するバイアス機構を含む前記可動アームを往復運動させるように適応される往復運動手段と、
を含む混合用アセンブリを提供すること、
ｂ）前記改善が、前記バイアス機構を前記湾曲表面に沿って回動させるように前記可動アームを往復運動させることであり、それにより前記プローブニードルが略レムニスケート形状のパターンで往復運動すること
を含む改善された方法。
【請求項２】
前記往復運動手段が、前記磁性板の近傍の電磁石を含む、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項３】
前記バイアス機構が、前記可動アームから突出する脚部を含み、前記脚部が垂直上向きに延伸されるピンを含む、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項４】
前記略レムニスケート形状のパターンが、約０．５のアスペクト比を有する、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項５】
往復運動が、約２００〜７５０ミリ秒の時間間隔の間に実施され、
前記溶液が、約２５〜２５０μＬの範囲の体積を含み、
９７％を超える混合の均一度が達成される、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項６】
前記可動アームの往復運動の周波数が、前記可動アームの固有周波数を略中心として５０Hz以内の周波数範囲である、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項７】
前記固定されたブロックが、その中に形成された間隙を有し、
前記可動アームが、前記プローブの先端の混合用運動の振幅が約１．７〜２．５mmの範囲内であるように、前記間隙内に位置して延伸されたタブを有する、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項１】
臨床分析機器内の溶液を混合するための改善された方法であって、
ａ）磁性板を有して該磁性板が取り付けられた可動アームから垂下して前記溶液に接触するプローブニードルと、
固定の湾曲表面に接触するバイアス機構を含む前記可動アームを往復運動させるように適応される往復運動手段と、
を含む混合用アセンブリを提供すること、
ｂ）前記改善が、前記バイアス機構を前記湾曲表面に沿って回動させるように前記可動アームを往復運動させることであり、それにより前記プローブニードルが略レムニスケート形状のパターンで往復運動すること
を含む改善された方法。
【請求項２】
前記往復運動手段が、前記磁性板の近傍の電磁石を含む、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項３】
前記バイアス機構が、前記可動アームから突出する脚部を含み、前記脚部が垂直上向きに延伸されるピンを含む、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項４】
前記略レムニスケート形状のパターンが、約０．５のアスペクト比を有する、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項５】
往復運動が、約２００〜７５０ミリ秒の時間間隔の間に実施され、
前記溶液が、約２５〜２５０μＬの範囲の体積を含み、
９７％を超える混合の均一度が達成される、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項６】
前記可動アームの往復運動の周波数が、前記可動アームの固有周波数を略中心として５０Hz以内の周波数範囲である、
請求項１に記載の改善された方法。
【請求項７】
前記固定されたブロックが、その中に形成された間隙を有し、
前記可動アームが、前記プローブの先端の混合用運動の振幅が約１．７〜２．５mmの範囲内であるように、前記間隙内に位置して延伸されたタブを有する、
請求項１に記載の改善された方法。
【図１】
【図２】
【図２Ａ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１２Ａ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１５Ａ】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図２Ａ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１２Ａ】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１５Ａ】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１３−５００８４７（Ｐ２０１３−５００８４７Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２２８９３（Ｐ２０１２−５２２８９３）
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４２６００
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１４３８６
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５０８１４７３２６）シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２０日（２０１０．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４２６００
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１４３８６
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５０８１４７３２６）シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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