不斉水素化によるキラルなベータアミノ酸誘導体への方法
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を効率的に調製する方法に関する。この方法は、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下でプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体基質のエナンチオ選択的水素化を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を効率的に調製をするための方法に関する。本方法は、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下での、プロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体基質のエナンチオ選択的な水素化を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、＊記号で印された立体中心に（Ｒ）または（Ｓ）配置を有する構造式Ｉ：
【０００３】
【化１４】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体
［式中、Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１〜２アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む４から７員の複素環式環系を形成し、該複素環式環は、５から６員の飽和もしくは芳香族炭素環式環系と、またはＯ、ＳおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和もしくは芳香族複素環式環系と場合によって縮合しており、該縮合環系は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されている。］
を調製する効率的な方法を提供する。
【０００４】
本発明の方法は、アミノ基が保護されていない構造式ＩＩ：
【０００５】
【化１５】
のプロキラルなエナミンを、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で遷移金属での触媒された不斉水素化を介して効率的なエナンチオ選択的な仕方で構造式Ｉのキラルなベータアミノ酸誘導体を調製する方法に関する。
【０００６】
ロジウム前躯体またはイリジウム前駆体と錯形成した配位子としてキラルなフェロセニルジホスフィンを使用してエナミンの炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を不斉還元する方法は、特許文献に記載されている（１９９６年１０月８日にＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．に付与された米国特許第５５６３３０９号、およびこの関連ファミリーの特許もしくは特許出願を参照）。ロジウムＭｅ−ＤｕＰＨＯＳ触媒錯体を使用するＮ−アシル化ベータアミノ酸への関連したアプローチも公開されている（２００２年９月１２日公開され、Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧに譲渡されたＵ．Ｓ．２００２／０１２８５０９）。以下の刊行物にもまた、キラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体を用いたＮ−アシル化ベータアミノアクリル酸の不斉水素化について記載されている：（１）Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５３：１１３６−１１５１（１９８０）；（２）Ｇ．Ｚｈｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：６９０７−６９１０（１９９９）；および（３）Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２：５４３−５５４（１９９１）。これらの刊行物に提示されている実施例はすべて、ベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアセトアミド誘導体として保護されたアミノ基を有する。アミン保護の必要性から一連の工程に２つの追加の化学工程、すなわち、保護および非保護の工程、が導入されており、そして保護された基質の合成もまた困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の方法は、不斉水素化反応のために基質中の第一級アミノ基を保護する必要性から回避され、優れた反応性とエナンチオ選択性を伴って進行する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉのエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を調製する方法に関する。本方法は、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体の不斉水素化を利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規模でベータアミノ酸誘導体の調製に適用できる。このベータアミノ酸は、広範囲のさまざまな生物活性分子を調製するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、＊記号で印された立体中心に（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方のエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式Ｉ：
【００１０】
【化１６】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体
［式中、Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１〜２アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、４から７員の複素環式環系を形成し、該複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキル（ここで、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されている。）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；該複素環式環系は、５から６員の飽和もしくは芳香族炭素環式環系と、またはＯ、Ｓ、およびＮＣ０〜４アルキルから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和もしくは芳香族複素環式環系と場合によって縮合しており、該縮合した環系は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されている。］
を調製するための効率的な方法を提供する。
【００１１】
本発明の方法は、構造式ＩＩ：
【００１２】
【化１７】
のプロキラルなエナミンを、好適な有機溶媒中で、アンモニウム塩、および構造式ＩＩＩ：
【００１３】
【化１８】
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化するステップを含む。
【００１４】
本発明の方法では、遷移金属前駆体とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子との触媒錯体は、（ａ）遷移金属種およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子を反応混合物に逐次的にまたは同時的に添加することによってｉｎ ｓｉｔｕで生成されるか、または（ｂ）単離を伴うか、もしくは単離を伴わずに予備形成され、その後反応混合物に添加されるか、のいずれかであってよいことを企図する。予備形成した触媒錯体は、式：
【００１５】
【化１９】
によって表される
［式中、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートなどの非配位性アニオンを表し、Ｌは、オレフィンなどの中性配位子（または１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンなどのキレート化ジオレフィン）または溶媒分子（例えば、ＭｅＯＨおよびＴＦＥ）である。］。オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
【００１６】
【化２０】
によって表される。
【００１７】
Ｘがハロゲンを表す場合、予備形成した触媒錯体は、式：
【００１８】
【化２１】
によって表される。
【００１９】
構造式ＩＩＩの配位子は、当該技術分野でＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子として知られており、Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販されている。
【００２０】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の１つの実施形態において、＊＊記号で印された炭素立体中心は、式ＩＶ：
【００２１】
【化２２】
に示されるような（Ｒ）配置を有する。
【００２２】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、そしてＲ７は、非置換のフェニルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５およびＲ６は、ｔ−ブチルであり、Ｒ７は、非置換のフェニルである。後者の配位子は当該技術分野でｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓとして知られている。ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子の市販形態は、Ｓ，ＲおよびＲ，Ｓエナンチオマー形態である。Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓは、下記式Ｖ：
【００２３】
【化２３】
の｛（Ｒ）１−［（Ｓ）（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］｝エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。
【００２４】
式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子は、２個の不斉中心を有しており、本発明の方法では、単一のエナンチオマー、個別のジアステレオマーおよびそれらのジアステレオマーの混合物の使用を包含することを意図する。本発明では、式ＩＩの化合物を不斉水素化するための構造式ＩＩＩの配位子のこのような異性体の形態すべての使用を包含することを意図する。水素化反応の表面的なエナンチオ選択性は、反応に使用される配位子の特定の立体異性体に依存する。式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子のキラリティーを適切に選択することによって、＊記号で印された、式Ｉの化合物に新たに形成された立体中心における配置を調節することができる。
【００２５】
本発明の方法の基質の１つの実施形態において、Ｒ１は、ベンジルであり、ここでベンジルのフェニル基は、非置換であるか、またはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の方法の別の実施形態において、Ｚは、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である。この実施形態の１つのクラスにおいて、ＮＲ２Ｒ３は、構造式ＶＩ：
【００２６】
【化２４】
の複素環である。
［式中、Ｒ８は、水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］。この実施形態の別のクラスにおいて、ＺはＯＲ２である。
【００２７】
本発明の方法のための基質の別の実施形態において、Ｒ１は、６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、Ｚは、Ｃ１〜４アルコキシである。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｚは、メトキシまたはエトキシである。
【００２８】
本発明の不斉水素化反応は、好適な有機溶媒中で実施される。好適な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、フェノール、２，２，２，−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびそれらの混合物などの低級アルカノール；テトラヒドロフラン；メチルｔ−ブチルエーテル；およびそれらの混合物があげられる。
【００２９】
不斉水素化反応はまた、（式ＩＩのプロキラルなエナミンの基質に対して）約０．０１から約１０ｍｏｌ％のアンモニウム塩の存在下で実施される。１つの実施形態において、アンモニウム塩は、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよびヨウ化アンモニウムからなる群から選択されるハロゲン化アンモニウム塩である。この実施形態の１つのクラスにおいて、ハロゲン化アンモニウム塩は塩化アンモニウムである。別の実施形態において、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウムおよびギ酸アンモニウムなどのカルボン酸アンモニウム塩である。別の実施形態において、アンモニウム塩のプロキラルなエナミン基質に対する比は、約０．０５から約５ｍｏｌ％である。
【００３０】
反応のための反応温度は、約１０℃から約９０℃の範囲である。反応に好ましい温度の範囲は、約４５℃から約６５℃である。
【００３１】
水素化反応は、約２０ｐｓｉｇ（約０．１４Ｍｐａ）から約１５００ｐｓｉｇ（約１０Ｍｐａ）の水素圧範囲で行うことができる。好ましい水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ（約０．５５Ｍｐａ）から約２００ｐｓｉｇ（約１．４Ｍｐａ）である。
【００３２】
遷移金属前駆体は、［Ｍ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｍ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｍ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｍ（モノオレフィン）４］Ｘ、または［Ｍ（ジオレフィン）２］Ｘであり、ここで、Ｘは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）およびヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）からなる群から選択される非配位性アニオンであり、Ｍはロジウム（Ｒｈ）またはイリジウム（Ｉｒ）である。Ｍがルテニウム（Ｒｕ）である遷移金属前駆体は、［Ｍ（アレーン）Ｃｌ２］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ２］ｎまたは［Ｍ（ジオレフィン）（□３−２−メチル−１−プロペニル）２］である。１つの実施形態において、遷移金属前駆体は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施形態の１つのクラスにおいて、遷移金属前駆体は［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００３３】
遷移金属前駆体の基質に対する比率は、約０．０１から約１０ｍｏｌ％である。遷移金属前駆体の基質に対する好ましい比率は、約０．０５ｍｏｌ％から約０．４ｍｏｌ％である。
【００３４】
不斉水素化のための式ＩＩのベータアミノアクリル酸誘導体基質は、オレフィン二重結合を含み、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ双方の幾可異性体またはそれらの混合物を出発物質として含むことを意味する。構造式ＩＩの基質中の波形線で示した結合は、Ｚの幾何異性体もしくはＥの幾何異性体、またはそれらの混合物を意味する。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、不斉水素化反応のためのベータアミノアクリル酸誘導体基質中の二重結合の幾何配置は、式ＶＩＩ：
【００３６】
【化２５】
に示されるようなＺ配置である。
【００３７】
本発明の不斉水素化反応のための式ＩＩ（Ｚ＝ＯＲ２またはＳＲ２）のベータアミノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、およびそれらの水性混合物などの好適な有機溶媒中でアンモニア源との反応によって、構造式ＶＩのベータ−ケトエステルから高収率で調製することができる。
【００３８】
【化２６】
【００３９】
アンモニア「ＮＨ３」源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよび安息香酸アンモニウムがあげられる。１つの実施形態において、アンモニア源は酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエステルは、Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１８：７２（１９７９）に記載のように調製することができる。
【００４０】
ベータアミノアクリルアミドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．３，ｐ．１０８に記載のようにアミド交換を介して対応するエステルから調製することができる。
【００４１】
本発明の方法は、構造式ＩＩの中間体を単離することを要せずに実施できる。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、＊＊＊記号で印された立体中心に（Ｒ）配置を、対立する（Ｓ）配置を有するエナンチオマーに比べて少なくとも７０％エナンチオマー過剰率で有している構造式１：
【００４３】
【化２７】
の化合物
［式中、
Ａｒは、非置換のまたはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ８は水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
を調製するための方法であって、
（ａ）構造式２：
【００４４】
【化２８】
の化合物を、好適な有機溶媒中で構造式３：
【００４５】
【化２９】
の化合物をアンモニア源で処理することによって生成するステップと；
（ｂ）構造式２：
【００４６】
【化３０】
の化合物を、好適な有機溶媒中で、アンモニウム塩、および構造式ＩＶ：
【００４７】
【化３１】
のキラルなフェロセニルジホスフィン
［式中、Ｒ４はＣ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で水素化するステップと、を含む方法に関する。
【００４８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ８はトリフルオロメチルである。
【００４９】
この実施形態の別のクラスにおいて、ロジウム金属前駆体は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝である。
【００５０】
この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６は、ともにｔ−ブチルであり、Ｒ７は、非置換のフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、ロジウム金属前躯体は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
【００５１】
この実施形態のさらに別のクラスにおいて、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６は、ともにｔ−ブチルであり、Ｒ７は非置換のフェニルであり、Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８はトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体はクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、アンモニウム塩は塩化アンモニウムである。
【００５２】
本方法のステップでは、構造式（２）の中間体を単離することを要せずに実施できる。１つの実施形態において、アンモニウム塩の存在下、同一反応容器中で両方の化学変換を実施できる。この実施形態の１つのクラスにおいて、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよび安息香酸アンモニウムからなる群から選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいて、アンモニウム塩はギ酸アンモニウムである。
【００５３】
別の実施形態において、構造式１の化合物が、９０％を超えるエナンチオマー過剰率で得られる。この実施形態の１つのクラスにおいて、構造式１の化合物が、９５％を超えるエナンチオマー過剰率で得られる。
【００５４】
構造式１の化合物は、ＷＯ０３／００４４９８（公開日２００３年１月１６日）に、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として開示されている。
【００５５】
本出願を通して、以下の用語は以下に示された意味を有する：
「％エナンチオマー過剰率」（略号“ｅｅ”）という用語は、多い方のエナンチオマー％から少ない方のエナンチオマー％を減じた値を意味する。したがって、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーの８５％と他方のエナンチオマー１５％とから形成されていることに相当する。「エナンチオマー過剰率」という用語は「光学純度」という用語と同義である。
【００５６】
本発明の方法では、典型的には７０％ｅｅを超える、高い光学純度を有する構造式Ｉの化合物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物が、８０％ｅｅを超える光学純度で得られる。この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉの化合物が９０％ｅｅを超える光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉの化合物が９５％ｅｅを超える光学純度で得られる。
【００５７】
「エナンチオ選択的」という用語は、一方のエナンチオマーが他方より迅速に生成され（または破壊され）、その結果生成物の混合物中に有利なエナンチオマーの優勢をもたらす反応を意味する。
【００５８】
上記で特定したアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルキル基を含むことを意味する。このようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。このアルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルチオからなる群から独立に選択される１から３個の基で置換されている。
【００５９】
「シクロアルキル」という用語は、全部の炭素原子が５から１２個の、すなわち、この範囲のいずれかの数の、アルカンの環状環（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を意味することを意図する。
【００６０】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むと理解されたい。
【００６１】
略号“ｃｏｄ”は、「１，５−シクロオクタジエン」を意味する。
【００６２】
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。「アリール」は、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６３】
「アレーン」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、およびｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルトルエン（ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シメン）をいう。
【００６４】
「オレフィン」という用語は、芳香族環状炭化水素を含む１個以上の二重結合を含む非環状または環状の炭化水素をいう。この用語は、限定されないが、１，５−シクロオクタジエンおよびノルボルナジエン（“ｎｂｄ”）を含む。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、アリール、シクロアルキルおよび芳香族でない複素環などの他の種類の環と縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピローリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリルおよびジベンゾフラニルがあげられる。“ヘテロアリール”は、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６６】
上記の新規な方法を利用する代表的な実験手順を以下に詳細に述べる。以下の実施例は、説明のみを目的とするものであり、本発明の方法をこれら特定の化合物を製造するための特定の条件に限定するものではないことを理解されたい。
【実施例１】
【００６７】
【化３２】
【００６８】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、塩酸塩（１−４）の調製
【００６９】
【化３３】
【００７０】
ステップＡ：ビスヒドラジド（１−１）の調製
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中に３５重量％、０．２２ｍｏｌ）を３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのトリフルオロ酢酸エチル（０．２２ｍｏｌ）を６０分間で添加した。内部温度を１４℃から２５℃に上昇させた。得られた溶液を２２℃から２５℃で６０分間エージングした。この溶液を７℃に冷却した。１７．９ｇの５０重量％ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｏｌ）と２５．３ｇの塩化クロロアセチル（０．２２ｍｏｌ）とを１６℃より低い温度で１３０分で同時に添加した。反応終了時、混合物を２７℃から３０℃で２６ｉｎ（約６６０ｍｍ）Ｈｇから２７ｉｎ（約６８５ｍｍ）Ｈｇの真空下で真空蒸留して、水およびエタノールを除去した。蒸留中、一定の容量（約５００ｍＬ）を維持するために、７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくり添加した。このスラリーを濾過して、塩化ナトリウムを除去した。このケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。この溶媒を除去するとビス−ヒドラジド１−１が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、および１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０、１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ）、１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１６５．４ｐｐｍ。
【００７１】
ステップＢ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の調製
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中のステップＡで得られたビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。温度を１０℃より低く維持して、オキシ塩化リン（３２．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱して、ＨＰＬＣが１−１の２面積％未満を示すまでこの温度で２４時間エージングした。別の容器において、２６０ｍＬのＩＰＡｃおよび２５０ｍＬの水を混合して、０℃に冷却した。反応スラリーを、内部温度を１０℃より低く保ったクエンチに充填した。加えた後、この混合物を３０分間激しく攪拌した。温度を室温まで上げて、水層を取り除いた。次いで、有機溶媒層を２１５ｍＬの水、次いで２１５ｍＬの５重量％重炭酸ナトリウム水溶液、そして最後に２１５ｍＬの２０重量％食塩水溶液で洗浄した。７５ｍｍＨｇから８０ｍｍＨｇ、５５℃で蒸留することによって揮発分を除去すると、それ以上精製することなくステップＣで直接使用できる油が得られた。別に本製品を蒸留によって精製すると、１−２が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１、１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ）、１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１６４．４ｐｐｍ。
【００７２】
ステップＣ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の調製
−２０℃に冷却した、メタノール（１５０ｍＬ）中エチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液中に、内部温度を−２０℃に維持しながらステップＢで得られた蒸留オキサジアゾール１−２（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、添加した。添加終了後、得られたスラリーを−２０℃で１時間エージングした。次いで、エタノール（２２５ｍＬ）を充填し、スラリーを−５℃にゆっくりと加温した。−５℃で６０分間維持した後、スラリーを濾過して、−５℃のエタノール（６０ｍＬ）を用いて洗浄した。アミジン１−３が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、および８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８、４２．０、４３．３、１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ）、１５４．２，および１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００７３】
ステップＤ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、塩酸塩（１−４）の調製
１１０ｍＬのメタノール中アミジン１−３（２７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加温した。この温度で３７％塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１５分間で添加した。添加中にすべての固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を３０分間エージングした。この溶液を２０℃に冷却し、シード床が形成されるまでこの温度でエージングした（１０分から１時間）。２０℃で３００ｍＬのＭＴＢＥを１時間で充填した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間エージングし、濾過した。固形分を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄して、真空下４５℃で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ）、４．４（ｔ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、および１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．４、３９．６、４１．０、１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ）、１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１４８．８ｐｐｍ。
【００７４】
【化３４】
【００７５】
ステップＡ：４−オキソ−４［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン］（２−３）の調製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）、メルドラム酸（１２５ｇ、０．８６８ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を５Ｌ容の三つ口フラスコに充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を室温で一度に添加して、固形分を溶解した。４０℃より低い温度に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）を室温で一度に加えた。温度を０℃から５℃の間に維持しながら、塩化ピバロイル（１０７ｍＬ、０．８６８ｍｏｌ）を１から２時間で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間エージングした。トリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を、４０℃から５０℃で一度に添加した。反応溶液を７０℃で数時間エージングした。次いで、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を２０℃から４５℃で滴下した。このバッチをシードし、２０℃から３０℃で１から２時間エージングした。次いで、追加の５２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を２から３時間かけて滴下した。室温で数時間エージングした後、スラリーを０℃から５℃に冷却して、１時間エージングした後、固形分を濾過した。この湿ったケーキを２０％水性ＤＭＡｃ（３００ｍＬ）、次いで、さらに２バッチの２０％水性ＤＭＡｃ（４００ｍＬ）、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。このケーキを室温で吸引乾燥した。
【００７６】
ステップＢ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の調製
５Ｌ容の丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）および酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を充填した。次いで、添加中の温度を３０℃より低く保ちながら、メタノール（１８０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）を添加した。追加のメタノール（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。混合物を還流温度で加熱し、２時間エージングした。反応物を室温に冷却し、次いで氷浴中で約５℃に冷却した。３０分後固形分を濾過し、乾燥すると、２−４が固体として得られた。融点は２７１．２℃であった。
【００７７】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
２５０ｍＬ容フラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（４６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ならびにエナミンアミド（２５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。次いで、脱気ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。このスラリーを、窒素雰囲気下で水素化装置に移した。３回脱気した後、エナミンアミドを１００ｐｓｉの水素ガス下、５０℃で１８時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は９７％、光学純度は９４％ｅｅであった。
【００７８】
光学純度を以下の方法でさらに高めた。水素化反応物（１８０ｍＬのメタノール中１８ｇ）からメタノール溶液（メタノール１８０ｍＬ中１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液にＨ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、９５ｍＬ）を添加した。層を分離した後、３ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を水層に加え、次いでＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮して、溶媒を高温トルエン（１８０ｍＬ、約７５℃）に交換した。次いで、高温トルエン溶液を０℃にゆっくりと冷却した（５から１０時間）。濾過によって結晶を単離した（９８％ｅｅから９９％ｅｅ）。融点は、１１４．１から１１５．７℃であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ）、７．０８（ｍ）、４．９０（ｓ）、４．８９（ｓ）、４．１４（ｍ）、３．９５（ｍ）、３．４０（ｍ）、２．６８（ｍ）、２．４９（ｍ）、１．４０（ｂｓ）。
【００７９】
化合物２−５は、アミド結合回転異性体として存在する。指示されない限り、炭素−１３シグナルは解像度がよくないので、多い方と少ない方との回転異性体を一緒にグループ化する。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８、１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ）、１５２．２（主）、１５１．８（副）、１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ）、１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．２，１２．３，３．７Ｈｚ）、１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ）、１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ）、１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ）、１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ）、１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ）、５０．１、４４．８、４４．３（副）、４３．２（副）、４２．４、４１．６（副）、４１．４、３９．６、３８．５（副）、３６．９。
【実施例２】
【００８０】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
１ｍＬ容の反応器に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（０．０７４ｍｇ、０．１５μｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（０．１７９ｍｇ、０．０３３μｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ならびにケトアミド２−３（６．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。次いで、脱気したメタノール（２００μＬ）を添加し、混合物を窒素下の圧力容器中、５５℃で５時間攪拌した。次いで、混合物を２５０ｐｓｉの水素ガス下、５５℃で２０時間水素化した。ＨＰＬＣによって測定したアッセイ収率は、９１％であり、光学純度は９５％ｅｅであった。
【００８１】
以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を用いて生成物への転換％を測定した。
カラム： Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８、１５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ
溶離液： 溶媒Ａ：８０／２０容量％ 水／メタノール １０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ９
溶媒Ｂ：２０／８０容量％ 水／メタノール １０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ９
勾配： ０分 ５５％Ａ：４５％Ｂ
８分 ２４％Ａ：７６％Ｂ
１５分 ２４％Ａ：７６％Ｂ
流速： ２ｍＬ／分
注入量： ５μＬ
ＵＶ検出： ２１５ｎｍ
カラム温度：２３℃
保持時間： 化合物２．４：５．９分
化合物２．５：４．２分
【００８２】
以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を用いて光学純度を測定した。
カラム： Ｃｈｉｒａｐａｋ、ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ
溶離液： ６０／４０／０．１／０．１ ｖｏｌ／ｖｏｌ エタノール／ヘキサン／ジエチルアミン／水
アイソクラチック処理時間：２４分
流速： ０．８ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
ＵＶ検出： ２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間： （Ｒ）アミン２−５：７．５分
（Ｓ）アミン：１４．５分
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物活性分子の不斉合成に有用なエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を効率的に調製をするための方法に関する。本方法は、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下での、プロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体基質のエナンチオ選択的な水素化を含む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、＊記号で印された立体中心に（Ｒ）または（Ｓ）配置を有する構造式Ｉ：
【０００３】
【化１４】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体
［式中、Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１〜２アルキルであるか；
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む４から７員の複素環式環系を形成し、該複素環式環は、５から６員の飽和もしくは芳香族炭素環式環系と、またはＯ、ＳおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される１から２個のヘテロ原子を含有する５から６員の飽和もしくは芳香族複素環式環系と場合によって縮合しており、該縮合環系は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１から２個の置換基で置換されている。］
を調製する効率的な方法を提供する。
【０００４】
本発明の方法は、アミノ基が保護されていない構造式ＩＩ：
【０００５】
【化１５】
のプロキラルなエナミンを、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で遷移金属での触媒された不斉水素化を介して効率的なエナンチオ選択的な仕方で構造式Ｉのキラルなベータアミノ酸誘導体を調製する方法に関する。
【０００６】
ロジウム前躯体またはイリジウム前駆体と錯形成した配位子としてキラルなフェロセニルジホスフィンを使用してエナミンの炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ−Ｎ）を不斉還元する方法は、特許文献に記載されている（１９９６年１０月８日にＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．に付与された米国特許第５５６３３０９号、およびこの関連ファミリーの特許もしくは特許出願を参照）。ロジウムＭｅ−ＤｕＰＨＯＳ触媒錯体を使用するＮ−アシル化ベータアミノ酸への関連したアプローチも公開されている（２００２年９月１２日公開され、Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧに譲渡されたＵ．Ｓ．２００２／０１２８５０９）。以下の刊行物にもまた、キラルなホスフィン配位子と錯形成したロジウム金属前駆体を用いたＮ−アシル化ベータアミノアクリル酸の不斉水素化について記載されている：（１）Ｔ．Ｈａｙａｓｈｉら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，５３：１１３６−１１５１（１９８０）；（２）Ｇ．Ｚｈｕら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４：６９０７−６９１０（１９９９）；および（３）Ｗ．Ｄ．Ｌｕｂｅｌｌら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２：５４３−５５４（１９９１）。これらの刊行物に提示されている実施例はすべて、ベータアミノアクリル酸誘導体基質中にアセトアミド誘導体として保護されたアミノ基を有する。アミン保護の必要性から一連の工程に２つの追加の化学工程、すなわち、保護および非保護の工程、が導入されており、そして保護された基質の合成もまた困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の方法は、不斉水素化反応のために基質中の第一級アミノ基を保護する必要性から回避され、優れた反応性とエナンチオ選択性を伴って進行する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、構造式Ｉのエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体を調製する方法に関する。本方法は、アンモニウム塩、およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で、第一級アミノ基が保護されていないプロキラルなベータアミノアクリル酸誘導体の不斉水素化を利用する。本発明の方法は、パイロットプラントまたは工業的規模でベータアミノ酸誘導体の調製に適用できる。このベータアミノ酸は、広範囲のさまざまな生物活性分子を調製するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、＊記号で印された立体中心に（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方のエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式Ｉ：
【００１０】
【化１６】
のエナンチオマー富化ベータアミノ酸誘導体
［式中、Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１〜２アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、４から７員の複素環式環系を形成し、該複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキル（ここで、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されている。）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；該複素環式環系は、５から６員の飽和もしくは芳香族炭素環式環系と、またはＯ、Ｓ、およびＮＣ０〜４アルキルから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和もしくは芳香族複素環式環系と場合によって縮合しており、該縮合した環系は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１から２個の置換基で置換されている。］
を調製するための効率的な方法を提供する。
【００１１】
本発明の方法は、構造式ＩＩ：
【００１２】
【化１７】
のプロキラルなエナミンを、好適な有機溶媒中で、アンモニウム塩、および構造式ＩＩＩ：
【００１３】
【化１８】
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７はＣ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化するステップを含む。
【００１４】
本発明の方法では、遷移金属前駆体とキラルなフェロセニルジホスフィン配位子との触媒錯体は、（ａ）遷移金属種およびキラルなフェロセニルジホスフィン配位子を反応混合物に逐次的にまたは同時的に添加することによってｉｎ ｓｉｔｕで生成されるか、または（ｂ）単離を伴うか、もしくは単離を伴わずに予備形成され、その後反応混合物に添加されるか、のいずれかであってよいことを企図する。予備形成した触媒錯体は、式：
【００１５】
【化１９】
によって表される
［式中、Ｘは、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレートおよびヘキサフルオロホスフェートなどの非配位性アニオンを表し、Ｌは、オレフィンなどの中性配位子（または１，５−シクロオクタジエンもしくはノルボルナジエンなどのキレート化ジオレフィン）または溶媒分子（例えば、ＭｅＯＨおよびＴＦＥ）である。］。オレフィンがアレーンである場合、錯体は式：
【００１６】
【化２０】
によって表される。
【００１７】
Ｘがハロゲンを表す場合、予備形成した触媒錯体は、式：
【００１８】
【化２１】
によって表される。
【００１９】
構造式ＩＩＩの配位子は、当該技術分野でＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子として知られており、Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販されている。
【００２０】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の１つの実施形態において、＊＊記号で印された炭素立体中心は、式ＩＶ：
【００２１】
【化２２】
に示されるような（Ｒ）配置を有する。
【００２２】
本発明の方法に有用な式ＩＩＩの配位子の別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１〜４アルキルであり、そしてＲ７は、非置換のフェニルである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５およびＲ６は、ｔ−ブチルであり、Ｒ７は、非置換のフェニルである。後者の配位子は当該技術分野でｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓとして知られている。ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ配位子の市販形態は、Ｓ，ＲおよびＲ，Ｓエナンチオマー形態である。Ｒ，Ｓ−ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓは、下記式Ｖ：
【００２３】
【化２３】
の｛（Ｒ）１−［（Ｓ）（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］｝エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンである。
【００２４】
式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子は、２個の不斉中心を有しており、本発明の方法では、単一のエナンチオマー、個別のジアステレオマーおよびそれらのジアステレオマーの混合物の使用を包含することを意図する。本発明では、式ＩＩの化合物を不斉水素化するための構造式ＩＩＩの配位子のこのような異性体の形態すべての使用を包含することを意図する。水素化反応の表面的なエナンチオ選択性は、反応に使用される配位子の特定の立体異性体に依存する。式ＩＩＩのフェロセニルジホスフィン配位子のキラリティーを適切に選択することによって、＊記号で印された、式Ｉの化合物に新たに形成された立体中心における配置を調節することができる。
【００２５】
本発明の方法の基質の１つの実施形態において、Ｒ１は、ベンジルであり、ここでベンジルのフェニル基は、非置換であるか、またはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている。本発明の方法の別の実施形態において、Ｚは、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である。この実施形態の１つのクラスにおいて、ＮＲ２Ｒ３は、構造式ＶＩ：
【００２６】
【化２４】
の複素環である。
［式中、Ｒ８は、水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］。この実施形態の別のクラスにおいて、ＺはＯＲ２である。
【００２７】
本発明の方法のための基質の別の実施形態において、Ｒ１は、６−メトキシ−ピリジン−３−イルであり、Ｚは、Ｃ１〜４アルコキシである。この実施形態の１つのクラスにおいて、Ｚは、メトキシまたはエトキシである。
【００２８】
本発明の不斉水素化反応は、好適な有機溶媒中で実施される。好適な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、フェノール、２，２，２，−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）およびそれらの混合物などの低級アルカノール；テトラヒドロフラン；メチルｔ−ブチルエーテル；およびそれらの混合物があげられる。
【００２９】
不斉水素化反応はまた、（式ＩＩのプロキラルなエナミンの基質に対して）約０．０１から約１０ｍｏｌ％のアンモニウム塩の存在下で実施される。１つの実施形態において、アンモニウム塩は、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよびヨウ化アンモニウムからなる群から選択されるハロゲン化アンモニウム塩である。この実施形態の１つのクラスにおいて、ハロゲン化アンモニウム塩は塩化アンモニウムである。別の実施形態において、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウムおよびギ酸アンモニウムなどのカルボン酸アンモニウム塩である。別の実施形態において、アンモニウム塩のプロキラルなエナミン基質に対する比は、約０．０５から約５ｍｏｌ％である。
【００３０】
反応のための反応温度は、約１０℃から約９０℃の範囲である。反応に好ましい温度の範囲は、約４５℃から約６５℃である。
【００３１】
水素化反応は、約２０ｐｓｉｇ（約０．１４Ｍｐａ）から約１５００ｐｓｉｇ（約１０Ｍｐａ）の水素圧範囲で行うことができる。好ましい水素圧範囲は約８０ｐｓｉｇ（約０．５５Ｍｐａ）から約２００ｐｓｉｇ（約１．４Ｍｐａ）である。
【００３２】
遷移金属前駆体は、［Ｍ（モノオレフィン）２Ｃｌ］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ］２、［Ｍ（モノオレフィン）２アセチルアセトネート］、［Ｍ（ジオレフィン）アセチルアセトネート］、［Ｍ（モノオレフィン）４］Ｘ、または［Ｍ（ジオレフィン）２］Ｘであり、ここで、Ｘは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート（Ｔｆ）、テトラフルオロボレート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロホスフェート（ＰＦ６）およびヘキサフルオロアンチモネート（ＳｂＦ６）からなる群から選択される非配位性アニオンであり、Ｍはロジウム（Ｒｈ）またはイリジウム（Ｉｒ）である。Ｍがルテニウム（Ｒｕ）である遷移金属前駆体は、［Ｍ（アレーン）Ｃｌ２］２、［Ｍ（ジオレフィン）Ｃｌ２］ｎまたは［Ｍ（ジオレフィン）（□３−２−メチル−１−プロペニル）２］である。１つの実施形態において、遷移金属前駆体は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｒｈ（ノルボルナジエン）２］Ｘである。この実施形態の１つのクラスにおいて、遷移金属前駆体は［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である。
【００３３】
遷移金属前駆体の基質に対する比率は、約０．０１から約１０ｍｏｌ％である。遷移金属前駆体の基質に対する好ましい比率は、約０．０５ｍｏｌ％から約０．４ｍｏｌ％である。
【００３４】
不斉水素化のための式ＩＩのベータアミノアクリル酸誘導体基質は、オレフィン二重結合を含み、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ双方の幾可異性体またはそれらの混合物を出発物質として含むことを意味する。構造式ＩＩの基質中の波形線で示した結合は、Ｚの幾何異性体もしくはＥの幾何異性体、またはそれらの混合物を意味する。
【００３５】
本発明の１つの実施形態において、不斉水素化反応のためのベータアミノアクリル酸誘導体基質中の二重結合の幾何配置は、式ＶＩＩ：
【００３６】
【化２５】
に示されるようなＺ配置である。
【００３７】
本発明の不斉水素化反応のための式ＩＩ（Ｚ＝ＯＲ２またはＳＲ２）のベータアミノアクリル酸エステルは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、およびそれらの水性混合物などの好適な有機溶媒中でアンモニア源との反応によって、構造式ＶＩのベータ−ケトエステルから高収率で調製することができる。
【００３８】
【化２６】
【００３９】
アンモニア「ＮＨ３」源としては、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよび安息香酸アンモニウムがあげられる。１つの実施形態において、アンモニア源は酢酸アンモニウムである。ベータ−ケトエステルは、Ｄ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１８：７２（１９７９）に記載のように調製することができる。
【００４０】
ベータアミノアクリルアミドは、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．，Ｖｏｌ．３，ｐ．１０８に記載のようにアミド交換を介して対応するエステルから調製することができる。
【００４１】
本発明の方法は、構造式ＩＩの中間体を単離することを要せずに実施できる。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、＊＊＊記号で印された立体中心に（Ｒ）配置を、対立する（Ｓ）配置を有するエナンチオマーに比べて少なくとも７０％エナンチオマー過剰率で有している構造式１：
【００４３】
【化２７】
の化合物
［式中、
Ａｒは、非置換のまたはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ８は水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
を調製するための方法であって、
（ａ）構造式２：
【００４４】
【化２８】
の化合物を、好適な有機溶媒中で構造式３：
【００４５】
【化２９】
の化合物をアンモニア源で処理することによって生成するステップと；
（ｂ）構造式２：
【００４６】
【化３０】
の化合物を、好適な有機溶媒中で、アンモニウム塩、および構造式ＩＶ：
【００４７】
【化３１】
のキラルなフェロセニルジホスフィン
［式中、Ｒ４はＣ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキル、またはアリールであり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で水素化するステップと、を含む方法に関する。
【００４８】
この実施形態の１つのクラスにおいて、Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、Ｒ８はトリフルオロメチルである。
【００４９】
この実施形態の別のクラスにおいて、ロジウム金属前駆体は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝である。
【００５０】
この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６は、ともにｔ−ブチルであり、Ｒ７は、非置換のフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、ロジウム金属前躯体は、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。
【００５１】
この実施形態のさらに別のクラスにおいて、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５およびＲ６は、ともにｔ−ブチルであり、Ｒ７は非置換のフェニルであり、Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８はトリフルオロメチルであり、ロジウム金属前駆体はクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである。このクラスの１つのサブクラスにおいて、アンモニウム塩は塩化アンモニウムである。
【００５２】
本方法のステップでは、構造式（２）の中間体を単離することを要せずに実施できる。１つの実施形態において、アンモニウム塩の存在下、同一反応容器中で両方の化学変換を実施できる。この実施形態の１つのクラスにおいて、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、二塩基性クエン酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよび安息香酸アンモニウムからなる群から選択される。このクラスの１つのサブクラスにおいて、アンモニウム塩はギ酸アンモニウムである。
【００５３】
別の実施形態において、構造式１の化合物が、９０％を超えるエナンチオマー過剰率で得られる。この実施形態の１つのクラスにおいて、構造式１の化合物が、９５％を超えるエナンチオマー過剰率で得られる。
【００５４】
構造式１の化合物は、ＷＯ０３／００４４９８（公開日２００３年１月１６日）に、ＩＩ型糖尿病の治療に有用なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として開示されている。
【００５５】
本出願を通して、以下の用語は以下に示された意味を有する：
「％エナンチオマー過剰率」（略号“ｅｅ”）という用語は、多い方のエナンチオマー％から少ない方のエナンチオマー％を減じた値を意味する。したがって、７０％エナンチオマー過剰率は、一方のエナンチオマーの８５％と他方のエナンチオマー１５％とから形成されていることに相当する。「エナンチオマー過剰率」という用語は「光学純度」という用語と同義である。
【００５６】
本発明の方法では、典型的には７０％ｅｅを超える、高い光学純度を有する構造式Ｉの化合物が提供される。１つの実施形態において、式Ｉの化合物が、８０％ｅｅを超える光学純度で得られる。この実施形態の１つのクラスにおいて、式Ｉの化合物が９０％ｅｅを超える光学純度で得られる。このクラスの１つのサブクラスにおいて、式Ｉの化合物が９５％ｅｅを超える光学純度で得られる。
【００５７】
「エナンチオ選択的」という用語は、一方のエナンチオマーが他方より迅速に生成され（または破壊され）、その結果生成物の混合物中に有利なエナンチオマーの優勢をもたらす反応を意味する。
【００５８】
上記で特定したアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルキル基を含むことを意味する。このようなアルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。このアルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルチオからなる群から独立に選択される１から３個の基で置換されている。
【００５９】
「シクロアルキル」という用語は、全部の炭素原子が５から１２個の、すなわち、この範囲のいずれかの数の、アルカンの環状環（すなわち、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を意味することを意図する。
【００６０】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むと理解されたい。
【００６１】
略号“ｃｏｄ”は、「１，５−シクロオクタジエン」を意味する。
【００６２】
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを含む。「アリール」は、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６３】
「アレーン」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、およびｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルトルエン（ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シメン）をいう。
【００６４】
「オレフィン」という用語は、芳香族環状炭化水素を含む１個以上の二重結合を含む非環状または環状の炭化水素をいう。この用語は、限定されないが、１，５−シクロオクタジエンおよびノルボルナジエン（“ｎｂｄ”）を含む。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはまた、アリール、シクロアルキルおよび芳香族でない複素環などの他の種類の環と縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピローリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリルおよびジベンゾフラニルがあげられる。“ヘテロアリール”は、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で置換されている。
【００６６】
上記の新規な方法を利用する代表的な実験手順を以下に詳細に述べる。以下の実施例は、説明のみを目的とするものであり、本発明の方法をこれら特定の化合物を製造するための特定の条件に限定するものではないことを理解されたい。
【実施例１】
【００６７】
【化３２】
【００６８】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）
３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、塩酸塩（１−４）の調製
【００６９】
【化３３】
【００７０】
ステップＡ：ビスヒドラジド（１−１）の調製
ヒドラジン（２０．１ｇ、水中に３５重量％、０．２２ｍｏｌ）を３１０ｍＬのアセトニトリルと混合した。３１．５ｇのトリフルオロ酢酸エチル（０．２２ｍｏｌ）を６０分間で添加した。内部温度を１４℃から２５℃に上昇させた。得られた溶液を２２℃から２５℃で６０分間エージングした。この溶液を７℃に冷却した。１７．９ｇの５０重量％ＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｏｌ）と２５．３ｇの塩化クロロアセチル（０．２２ｍｏｌ）とを１６℃より低い温度で１３０分で同時に添加した。反応終了時、混合物を２７℃から３０℃で２６ｉｎ（約６６０ｍｍ）Ｈｇから２７ｉｎ（約６８５ｍｍ）Ｈｇの真空下で真空蒸留して、水およびエタノールを除去した。蒸留中、一定の容量（約５００ｍＬ）を維持するために、７２０ｍＬのアセトニトリルをゆっくり添加した。このスラリーを濾過して、塩化ナトリウムを除去した。このケーキを約１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。この溶媒を除去するとビス−ヒドラジド１−１が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２（ｓ，２Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、および１１．６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４１．０、１１６．１（ｑ，Ｊ＝３６２Ｈｚ）、１５５．８（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１６５．４ｐｐｍ。
【００７１】
ステップＢ：５−（トリフルオロメチル）−２−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１−２）の調製
ＡＣＮ（８２ｍＬ）中のステップＡで得られたビスヒドラジド１−１（４３．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を５℃に冷却した。温度を１０℃より低く維持して、オキシ塩化リン（３２．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱して、ＨＰＬＣが１−１の２面積％未満を示すまでこの温度で２４時間エージングした。別の容器において、２６０ｍＬのＩＰＡｃおよび２５０ｍＬの水を混合して、０℃に冷却した。反応スラリーを、内部温度を１０℃より低く保ったクエンチに充填した。加えた後、この混合物を３０分間激しく攪拌した。温度を室温まで上げて、水層を取り除いた。次いで、有機溶媒層を２１５ｍＬの水、次いで２１５ｍＬの５重量％重炭酸ナトリウム水溶液、そして最後に２１５ｍＬの２０重量％食塩水溶液で洗浄した。７５ｍｍＨｇから８０ｍｍＨｇ、５５℃で蒸留することによって揮発分を除去すると、それ以上精製することなくステップＣで直接使用できる油が得られた。別に本製品を蒸留によって精製すると、１−２が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３２．１、１１５．８（ｑ，Ｊ＝３３７Ｈｚ）、１５６．２（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１６４．４ｐｐｍ。
【００７２】
ステップＣ：Ｎ−［（２Ｚ）−ピペラジン−２−イリデン］トリフルオロアセトヒドラジド（１−３）の調製
−２０℃に冷却した、メタノール（１５０ｍＬ）中エチレンジアミン（３３．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液中に、内部温度を−２０℃に維持しながらステップＢで得られた蒸留オキサジアゾール１−２（２９．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、添加した。添加終了後、得られたスラリーを−２０℃で１時間エージングした。次いで、エタノール（２２５ｍＬ）を充填し、スラリーを−５℃にゆっくりと加温した。−５℃で６０分間維持した後、スラリーを濾過して、−５℃のエタノール（６０ｍＬ）を用いて洗浄した。アミジン１−３が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、および８．３（ｂ，１Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４０．８、４２．０、４３．３、１１９．３（ｑ，Ｊ＝３５０Ｈｚ）、１５４．２，および１５６．２（ｑ，Ｊ＝３８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００７３】
ステップＤ：３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、塩酸塩（１−４）の調製
１１０ｍＬのメタノール中アミジン１−３（２７．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加温した。この温度で３７％塩酸（１１．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を１５分間で添加した。添加中にすべての固体が溶解し、透明な溶液となった。反応物を３０分間エージングした。この溶液を２０℃に冷却し、シード床が形成されるまでこの温度でエージングした（１０分から１時間）。２０℃で３００ｍＬのＭＴＢＥを１時間で充填した。得られたスラリーを２℃に冷却し、３０分間エージングし、濾過した。固形分を５０ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：３）で洗浄して、真空下４５℃で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６（ｔ，２Ｈ）、４．４（ｔ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、および１０．６（ｂ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３９．４、３９．６、４１．０、１１８．６（ｑ，Ｊ＝３２５Ｈｚ）、１４２．９（ｑ，Ｊ＝５０Ｈｚ）、および１４８．８ｐｐｍ。
【００７４】
【化３４】
【００７５】
ステップＡ：４−オキソ−４［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−オン］（２−３）の調製
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２−１）（１５０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）、メルドラム酸（１２５ｇ、０．８６８ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（７．７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を５Ｌ容の三つ口フラスコに充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）（５２５ｍＬ）を室温で一度に添加して、固形分を溶解した。４０℃より低い温度に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８２ｍＬ，１．６２ｍｏｌ）を室温で一度に加えた。温度を０℃から５℃の間に維持しながら、塩化ピバロイル（１０７ｍＬ、０．８６８ｍｏｌ）を１から２時間で滴下した。この反応混合物を５℃で１時間エージングした。トリアゾール塩酸塩１−４（１８０ｇ、０．７８９ｍｏｌ）を、４０℃から５０℃で一度に添加した。反応溶液を７０℃で数時間エージングした。次いで、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６２５ｍＬ）を２０℃から４５℃で滴下した。このバッチをシードし、２０℃から３０℃で１から２時間エージングした。次いで、追加の５２５ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム水溶液を２から３時間かけて滴下した。室温で数時間エージングした後、スラリーを０℃から５℃に冷却して、１時間エージングした後、固形分を濾過した。この湿ったケーキを２０％水性ＤＭＡｃ（３００ｍＬ）、次いで、さらに２バッチの２０％水性ＤＭＡｃ（４００ｍＬ）、最後に水（４００ｍＬ）で置換洗浄した。このケーキを室温で吸引乾燥した。
【００７６】
ステップＢ：（２Ｚ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタ−２−エン−２−アミン（２−４）の調製
５Ｌ容の丸底フラスコに、メタノール（１００ｍＬ）、ケトアミド２−３（２００ｇ）および酢酸アンモニウム（１１０．４ｇ）を充填した。次いで、添加中の温度を３０℃より低く保ちながら、メタノール（１８０ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム水溶液（５８．６ｍＬ）を添加した。追加のメタノール（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。混合物を還流温度で加熱し、２時間エージングした。反応物を室温に冷却し、次いで氷浴中で約５℃に冷却した。３０分後固形分を濾過し、乾燥すると、２−４が固体として得られた。融点は２７１．２℃であった。
【００７７】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
２５０ｍＬ容フラスコに、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（４６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ならびにエナミンアミド（２５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。次いで、脱気ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。このスラリーを、窒素雰囲気下で水素化装置に移した。３回脱気した後、エナミンアミドを１００ｐｓｉの水素ガス下、５０℃で１８時間水素化した。ＨＰＬＣで測定したアッセイ収率は９７％、光学純度は９４％ｅｅであった。
【００７８】
光学純度を以下の方法でさらに高めた。水素化反応物（１８０ｍＬのメタノール中１８ｇ）からメタノール溶液（メタノール１８０ｍＬ中１８ｇ）を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４５ｍＬ）に交換した。この溶液にＨ３ＰＯ４水溶液（０．５Ｍ、９５ｍＬ）を添加した。層を分離した後、３ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を水層に加え、次いでＭＴＢＥ（１８０ｍＬ＋１００ｍＬ）で抽出した。ＭＴＢＥ溶液を濃縮して、溶媒を高温トルエン（１８０ｍＬ、約７５℃）に交換した。次いで、高温トルエン溶液を０℃にゆっくりと冷却した（５から１０時間）。濾過によって結晶を単離した（９８％ｅｅから９９％ｅｅ）。融点は、１１４．１から１１５．７℃であった。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２６（ｍ）、７．０８（ｍ）、４．９０（ｓ）、４．８９（ｓ）、４．１４（ｍ）、３．９５（ｍ）、３．４０（ｍ）、２．６８（ｍ）、２．４９（ｍ）、１．４０（ｂｓ）。
【００７９】
化合物２−５は、アミド結合回転異性体として存在する。指示されない限り、炭素−１３シグナルは解像度がよくないので、多い方と少ない方との回転異性体を一緒にグループ化する。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ１７１．８、１５７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４２．４，９．２，２．５Ｈｚ）、１５２．２（主）、１５１．８（副）、１４９．３（ｄｄｄ；ＪＣＦ＝２４６．７，１４．２，１２．９Ｈｚ）、１４７．４（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝２４１．２，１２．３，３．７Ｈｚ）、１４４．２（ｑ，ＪＣＦ＝３８．８Ｈｚ）、１２４．６（ｄｄｄ，ＪＣＦ＝１８．５，５．９，４．０Ｈｚ）、１２０．４（ｄｄ，ＪＣＦ＝１９．１，６．２Ｈｚ）、１１９．８（ｑ，ＪＣＦ＝２６８．９Ｈｚ）、１０６．２（ｄｄ，ＪＣＦ＝２９．５，２０．９Ｈｚ）、５０．１、４４．８、４４．３（副）、４３．２（副）、４２．４、４１．６（副）、４１．４、３９．６、３８．５（副）、３６．９。
【実施例２】
【００８０】
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（２−５）の調製
１ｍＬ容の反応器に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー｛［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２｝（０．０７４ｍｇ、０．１５μｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルＪｏｓｉｐｈｏｓ（０．１７９ｍｇ、０．０３３μｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ならびにケトアミド２−３（６．１ｍｇ、１５μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で充填した。次いで、脱気したメタノール（２００μＬ）を添加し、混合物を窒素下の圧力容器中、５５℃で５時間攪拌した。次いで、混合物を２５０ｐｓｉの水素ガス下、５５℃で２０時間水素化した。ＨＰＬＣによって測定したアッセイ収率は、９１％であり、光学純度は９５％ｅｅであった。
【００８１】
以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を用いて生成物への転換％を測定した。
カラム： Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８、１５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ
溶離液： 溶媒Ａ：８０／２０容量％ 水／メタノール １０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ９
溶媒Ｂ：２０／８０容量％ 水／メタノール １０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ９
勾配： ０分 ５５％Ａ：４５％Ｂ
８分 ２４％Ａ：７６％Ｂ
１５分 ２４％Ａ：７６％Ｂ
流速： ２ｍＬ／分
注入量： ５μＬ
ＵＶ検出： ２１５ｎｍ
カラム温度：２３℃
保持時間： 化合物２．４：５．９分
化合物２．５：４．２分
【００８２】
以下の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件を用いて光学純度を測定した。
カラム： Ｃｈｉｒａｐａｋ、ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ ｘ ４．６ｍｍ
溶離液： ６０／４０／０．１／０．１ ｖｏｌ／ｖｏｌ エタノール／ヘキサン／ジエチルアミン／水
アイソクラチック処理時間：２４分
流速： ０．８ｍＬ／分
注入量： １０μＬ
ＵＶ検出： ２６８ｎｍ
カラム温度：３５℃
保持時間： （Ｒ）アミン２−５：７．５分
（Ｓ）アミン：１４．５分
【特許請求の範囲】
【請求項１】
＊記号で印された立体中心に（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方のエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式Ｉ：の化合物を調製する方法であって、
【化１】
［式中、Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１〜２アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む４から７員の複素環式環系を形成し、前記複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキル（ここで、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されている。）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；ならびに
前記複素環式環系は、５から６員の飽和もしくは芳香族炭素環式環系と、またはＯ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和もしくは芳香族複素環式環系と場合によって縮合しており、前記縮合した環系は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個から２個の置換基で置換されている。］
構造式ＩＩ：
【化２】
のプロキラルなエナミンを好適な有機溶媒中で、アンモニウム塩、および構造式ＩＩＩ：
【化３】
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記フェロセニルジホスフィン配位子が、構造式ＩＶ：
【化４】
［式中、＊＊記号で印された立体中心は（Ｒ）配置を有している。］
である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１〜４アルキルであり、ならびにＲ７が、非置換のフェニルである、請求項２の方法。
【請求項４】
Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５およびＲ６がｔ−ブチルであり、ならびにＲ７が非置換のフェニルである、請求項３の方法。
【請求項５】
前記アンモニウム塩が、塩化アンモニウムである、請求項１の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ベンジルであり、ベンジルのフェニル基が非置換であるか、またはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｚが、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である、請求項１の方法。
【請求項８】
ＮＲ２Ｒ３が、構造式ＶＩ：
【化５】
の複素環
［式中、Ｒ８は水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
である、請求項７の方法。
【請求項９】
前記遷移金属前駆体が、［Ｍ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｍ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｍ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｍ（ノルボルナジエン）２］Ｘであり、ここで、Ｘは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、ならびにＭは、ロジウムまたはイリジウムである、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記遷移金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である、請求項９の方法。
【請求項１１】
＊＊＊記号で印された立体中心に（Ｒ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方の（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式１：の化合物を調製する方法であって、
【化６】
［式中、Ａｒは、非置換またはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり；ならびに
Ｒ８は、水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
構造式２：
【化７】
の化合物を、好適な有機溶媒中、アンモニウム塩、および構造式ＩＶ：
【化８】
のキラルなフェロセニルジホスフィン
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で水素化するステップを含む、方法。
【請求項１２】
構造式２：
【化９】
の化合物を、構造式３：
【化１０】
の化合物を好適な有機溶媒中、アンモニア源で処理することによって生成するステップをさらに含む、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ａｒが、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、ならびにＲ８が、トリフルオロメチルである、請求項１１の方法。
【請求項１４】
前記ロジウム金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である、請求項１１の方法。
【請求項１５】
Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５およびＲ６が、ともにｔ−ブチルであり、ならびにＲ７が、非置換のフェニルである、請求項１１の方法。
【請求項１６】
前記ロジウム金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２であることを特徴とする請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５およびＲ６が、ともにｔ−ブチルであり、Ｒ７が、非置換のフェニルであり、Ａｒが、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８が、トリフルオロメチルであり、ならびに前記ロジウム金属前駆体が、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである、請求項１１の方法。
【請求項１８】
前記アンモニウム塩が、塩化アンモニウムである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記アンモニア源が、酢酸アンモニウムである、請求項１２の方法。
【請求項２０】
＊＊＊記号で印された立体中心に（Ｒ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方の（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式１：の化合物を調製する方法であって、
【化１１】
［式中、Ａｒは、非置換のまたはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり；ならびに
Ｒ８は、水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
構造式３：
【化１２】
の化合物を、好適な有機溶媒中、水素雰囲気下で構造式ＩＶ：
【化１３】
のキラルなフェロセニルジホスフィン
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下でアンモニウム塩にさらすステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記アンモニウム塩が、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、クエン酸二アンモニウム、炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよび安息香酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項２０の方法。
【請求項１】
＊記号で印された立体中心に（Ｒ）または（Ｓ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方のエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式Ｉ：の化合物を調製する方法であって、
【化１】
［式中、Ｚは、ＯＲ２、ＳＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜２アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８アルキル、アリールもしくはアリール−Ｃ１〜２アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む４から７員の複素環式環系を形成し、前記複素環式環は、非置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキル（ここで、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または１から５個のフッ素で置換されている。）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；ならびに
前記複素環式環系は、５から６員の飽和もしくは芳香族炭素環式環系と、またはＯ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の飽和もしくは芳香族複素環式環系と場合によって縮合しており、前記縮合した環系は、非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、フッ素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１個から２個の置換基で置換されている。］
構造式ＩＩ：
【化２】
のプロキラルなエナミンを好適な有機溶媒中で、アンモニウム塩、および構造式ＩＩＩ：
【化３】
のキラルなフェロセニルジホスフィン配位子
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成した遷移金属前駆体の存在下で水素化するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記フェロセニルジホスフィン配位子が、構造式ＩＶ：
【化４】
［式中、＊＊記号で印された立体中心は（Ｒ）配置を有している。］
である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｃ１〜２アルキルであり、Ｒ５およびＲ６が、Ｃ１〜４アルキルであり、ならびにＲ７が、非置換のフェニルである、請求項２の方法。
【請求項４】
Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５およびＲ６がｔ−ブチルであり、ならびにＲ７が非置換のフェニルである、請求項３の方法。
【請求項５】
前記アンモニウム塩が、塩化アンモニウムである、請求項１の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ベンジルであり、ベンジルのフェニル基が非置換であるか、またはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１から３個の置換基で置換されている、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｚが、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３である、請求項１の方法。
【請求項８】
ＮＲ２Ｒ３が、構造式ＶＩ：
【化５】
の複素環
［式中、Ｒ８は水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
である、請求項７の方法。
【請求項９】
前記遷移金属前駆体が、［Ｍ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２、［Ｍ（ノルボルナジエン）Ｃｌ］２、［Ｍ（ｃｏｄ）２］Ｘまたは［Ｍ（ノルボルナジエン）２］Ｘであり、ここで、Ｘは、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェートまたはヘキサフルオロアンチモネートであり、ならびにＭは、ロジウムまたはイリジウムである、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記遷移金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である、請求項９の方法。
【請求項１１】
＊＊＊記号で印された立体中心に（Ｒ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方の（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式１：の化合物を調製する方法であって、
【化６】
［式中、Ａｒは、非置換またはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり；ならびに
Ｒ８は、水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
構造式２：
【化７】
の化合物を、好適な有機溶媒中、アンモニウム塩、および構造式ＩＶ：
【化８】
のキラルなフェロセニルジホスフィン
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下で水素化するステップを含む、方法。
【請求項１２】
構造式２：
【化９】
の化合物を、構造式３：
【化１０】
の化合物を好適な有機溶媒中、アンモニア源で処理することによって生成するステップをさらに含む、請求項１１の方法。
【請求項１３】
Ａｒが、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、ならびにＲ８が、トリフルオロメチルである、請求項１１の方法。
【請求項１４】
前記ロジウム金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２である、請求項１１の方法。
【請求項１５】
Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５およびＲ６が、ともにｔ−ブチルであり、ならびにＲ７が、非置換のフェニルである、請求項１１の方法。
【請求項１６】
前記ロジウム金属前駆体が、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２であることを特徴とする請求項１５の方法。
【請求項１７】
Ｒ４が、メチルであり、Ｒ５およびＲ６が、ともにｔ−ブチルであり、Ｒ７が、非置換のフェニルであり、Ａｒが、２，５−ジフルオロフェニルまたは２，４，５−トリフルオロフェニルであり、Ｒ８が、トリフルオロメチルであり、ならびに前記ロジウム金属前駆体が、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマーである、請求項１１の方法。
【請求項１８】
前記アンモニウム塩が、塩化アンモニウムである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記アンモニア源が、酢酸アンモニウムである、請求項１２の方法。
【請求項２０】
＊＊＊記号で印された立体中心に（Ｒ）配置を有し、エナンチオマー過剰率が他方の（Ｓ）配置を有しているエナンチオマーに対して少なくとも７０％である構造式１：の化合物を調製する方法であって、
【化１１】
［式中、Ａｒは、非置換のまたはフッ素、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり；ならびに
Ｒ８は、水素、または非置換のもしくは１から５個のフッ素で置換されているＣ１〜４アルキルである。］
構造式３：
【化１２】
の化合物を、好適な有機溶媒中、水素雰囲気下で構造式ＩＶ：
【化１３】
のキラルなフェロセニルジホスフィン
［式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１２シクロアルキルまたはアリールであり；ならびに
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルまたは非置換のフェニルである。］
と錯形成したロジウム金属前駆体の存在下でアンモニウム塩にさらすステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記アンモニウム塩が、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、ギ酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、クエン酸二アンモニウム、炭酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウムおよび安息香酸アンモニウムからなる群から選択される、請求項２０の方法。
【公表番号】特表２００８−５２８５０３（Ｐ２００８−５２８５０３Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２３０３（Ｐ２００７−５５２３０３）
【出願日】平成１８年１月２０日（２００６．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１１５１
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２０日（２００６．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２１４７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１１５１
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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