不斉触媒およびそれを用いた合成方法
【課題】 新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法を提供する。
【解決手段】 本発明は、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒である。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【解決手段】 本発明は、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒である。
【化１】
（式中、Ｒ１は、水素、スルホニル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよいビシクロアルキル基、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。Ｒ１とＲ２は、結合して環を形成していてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質および機能性物質は、不斉炭素原子原子を持ったキラル分子であるものが多い。したがって、望みの絶対配置を持つ鏡像異性体を選択的に合成する不斉合成反応を開発することは、極めて重要である。選択性の高い不斉合成反応を触媒する触媒を開発することが要求されている。このような不斉合成を触媒する触媒が開発されている（例えば、特許文献１、２参照）。
【０００３】
これらの文献記載の触媒は、アリルアミンを合成するための触媒である。別な反応を行うためには、別な触媒が必要とされる。そして、望みの絶対配置を持つ鏡像異性体を選択的に合成する触媒を得ることが必要である。
【特許文献１】特開２００５−１２００４１号公報
【特許文献２】特開２００５−１５４３５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００６】
本発明の不斉触媒は、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる。
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【０００７】
前記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物であると好ましい。
【化２】
【０００８】
本発明は、アリルアセテート類またはアリルカーボネートと、アミン類またはソフト求核剤とを、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒の存在下で反応させる合成方法である。
【化３】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、選択性の高い不斉合成反応を触媒する新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
［パラジウム触媒］
本発明で使用できるパラジウム触媒としては、特に制限されず、公知のパラジウム触媒が使用できる。具体的には、［Ｐｄ（η３−Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などが挙げられる。
【００１２】
［アミド化合物］
本発明で、使用できるアミド化合物としては、下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物である。
【化４】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【００１３】
［Ｒ１］
Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示す。
【００１４】
置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基は、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基のヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものでエステルが形成されているものであってもよい。ヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものとは、カルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１５】
［Ｒ２］
Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。具体的には、化学式（Ｉ）に示すように、アミド結合を形成できるカルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１６】
［アミド化合物の製造］
本発明のアミド化合物は、例えば以下のようにして製造される。
【００１７】
上記カルボン酸ＲＣＯＯＨまたは酸塩化物ＲＣＯＣｌを、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解する。使用できる有機溶媒としては、塩化メチレンに限られず、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの公知の有機溶媒が挙げられる。
【００１８】
上記溶液を０℃に保ったものに、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」という）、求核触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」という）、ノルエフェドリンを加え、攪拌する。この混合液を室温でさらに２時間攪拌すると、本発明で使用できるアミド化合物が得られる。
【００１９】
反応終了後、塩化メチレンなどの有機溶媒で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄する。洗浄後の液を塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、下層を得る。得られた下層を、芒硝などの乾燥剤を用いて乾燥させる。得られた下層は、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取する。展開溶媒の種類、混合比などは、得られるアミド化合物により異なる。また、クロマトグラフの回数は、１回に限らず、複数回行ってもよい。
【００２０】
上記のカルボン酸ＲＣＯＯＨ、酸塩化物ＲＣＯＣｌ、有機溶媒、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ノルエフェドリンの配合比を変えることで、同一の化合物を用いても、異なるアミド化合物を得ることができる。
【００２１】
上記反応により得られるアミド化合物としては、例えばピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル、２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル、２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド、２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド、２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステルなどが挙げられる。
【００２２】
［基質］
本発明の合成方法に用いられる基質として使用できるのは、アリルアセテート類またはアリルカーボネート類である。これらのアリルアセテート類またはアリルカーボネート類は、例えば、下記式で表される。これらのアリルアセテート類またはアリルカーボネート類は、下記式で示すように分子内で環が形成されていてもよい。
【化５】
式中、Ｒ３とＲ４とは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい、水素、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体を示す。具体的には、フェニル基、エチルフェニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル化されたエチル基、トリメチルシリル化されたアセチレン基などが挙げられる。
【化６】
式中、Ｒ５は、水素、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体、カルボキシル基を示す。ｎは、０〜５の整数である。
【００２３】
［アミン類またはソフト求核剤］
上記基質と反応するのは、アミン類またはソフト求核剤である。使用できるアミン類としては、特に制限はないが、１−フェニルエチルアミン、アンフェタミン、などが挙げられる。
【００２４】
ソフト求核剤としては、Ｒ６Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ７で表される、ジカルボン酸またはそのエステル、Ｒ８ＣＯＣＨ２ＣＯ２ＨＲ９（Ｒ８とＲ９とは、結合して環を形成していてもよい）で表されるエノール、Ｒ１０ＣＯＣＨ２ＣＯＲ１１（Ｒ１０またはＲ１１は、ＣＯＣＨ２ＣＯ結合のＣＨ２の炭素と結合して環を形成していてもよい）で表されるジケトンなどが挙げられる。式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、水素、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルキニル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘を示す。
【００２５】
本発明の不斉触媒を用いると、（１，３−ジフェニルアリル）−（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミンの低極性体を効率よく得るなどの選択性の高い不斉合成反応を触媒することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００２７】
［合成例１］
ピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ １−ｐｈｅｎｙｌ−２−［（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
塩化メチレン（２７．８１ｍｌ）にピコリン酸０．８９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を加え、攪拌した。この溶液を氷浴上で０℃に保ちながら、ＤＣＣ１．５０ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ノルエフェドリン０．５０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ノルエフェドリンの添加量は、ピコリン酸がノルエフェドリンの２．２モル当量になる量であった。この溶液を、氷浴上で、攪拌した。攪拌後、溶液を氷浴からはずし、室温で、２時間攪拌した。得られた反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３倍に希釈した後、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。洗浄後の反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３回抽出した。抽出下層を芒硝を用いて乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（カラム４５０ｍｍ×φ２５ｍｍ、シリカゲル６０ｇ）で分離し、合成例１のアミド化合物（以下に「サンプル１」という）を０．５ｍｇ（収量：３７．８％）を得た。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（１：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．４であり、融点は７３．３℃であった。
分子量：３６１．３９；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１６（Ｎ−Ｈ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１６３２（−ＮＨＣＯ）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−１５．２０（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｄ，３Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｓ，５Ｈ），７．３４−８．５４（ｍ，９Ｈ）．
【化７】
【００２８】
［合成例２］
２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりに、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例２のアミド化合物（以下に「サンプル２」という）を０．３１ｇ（収量：６４．５％）を得た。本実施例では、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸０．４５９ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（６．６ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．１ｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．３００ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．００８ｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．５２４であり、融点は９３．５℃であった。
分子量：７２７；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３７００−３１００（−ＯＨ）、１７２０，１６６０（−ＮＨ−ＣＯ−）、１５１０（−ＣＯＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：０．１３５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．１７０／Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．６４（ｍ，３９Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：６．７１，８．１０，１４．２，４９．７，６２．９，６７．１，８９．１，７８．８，１２６．２，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１２８．６（×３），１２８．７，１２８．８，１２８．９，１２９．４，１３０．２，１３０．４，１３１．２，１３３．４，１３３．６（×２），１３３．７，１３３．８，１３４．０，１３４．４，１３４．７，１３７．３，１６６．３．
【化８】
【００２９】
［合成例３］
酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例３のアミド化合物（以下に「サンプル３」という）を０．４３ｇ（収量：４１．４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸０．６５９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．０３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１０であり、融点は６６．５℃であった。
分子量：３１３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１５（ＯＨ），３０６４−２８５４（ベンゼン），１７６５（−ＣＯ−），１６４０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：２８．７５５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０６−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．９２３／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６４（ｍ，９Ｈ），７．７７−７．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．０４，２０．９，５１．２９，７５．７２，１２３．０７，１２６．１１，１２６．２６，１２６．３３，１２７．４７，１２７．７５，１２８．２２，１２８．４９，１２９．８５，１３１．９０，１４０．７６，１４７．８９，１６５．７９，１６９．０７
【化９】
【００３０】
［合成例４］
２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例４のアミド化合物（以下に「サンプル４」という）を０．５１ｇ（収量：３１．２４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸１．３１２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．５０４ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８２ｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２５であり、融点は４４．２℃であった。
分子量：４９３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２３（ＯＨ），３０６５，２９３８（ベンゼン），１７４４（−ＣＯ−），１６５７（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−５．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．９０−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．８３，５．８４（ｄ，Ｊ＝３．９０２／Ｈｚ，１Ｈ），５．９３，５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６５８／Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−８．２４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２１，２０．８６，２１．０２，４８．８９，７７．２２，１２１．８８−１５１．２１
【化１０】
【００３１】
［合成例５］
ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の合成
ピコリン酸、ノルエフェドリン、ＤＣＣ、ＤＭＡＰの使用量を変えた以外は、合成例１と同様にして、合成例５のアミド化合物（以下に「サンプル５」という）を０．０８ｇ（収量：９．４３％）を得た。本実施例では、ピコリン酸０．４５ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１であり、融点は７１．１℃であった。
分子量：２５６；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７，３２８７（ＯＨ），３０６１−２８５４（ベンゼン），１６５０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−２４．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９９，５．００（ｄ，Ｊ＝２．９２７／Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−８．５７（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．２７，５１．１３，７６．４１，１２２．２８，１２２．９２，１２５．１０，１２６．１８，１２６．３４，１２７．４２，１２８．１０，１３７．３３，１４０．８２，１４８．０６，１４９．５８，１６４．６０
【化１１】
【００３２】
［合成例６］
２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸（２−［（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈｏｘｙ］−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、
２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例６のアミド化合物（以下に「サンプル６Ａ」、「サンプル６Ｂ」、「サンプル６Ｃ」という）の３種類のアミド化合物を得た。それぞれの収率は、サンプル６Ａ：０．０７ｇ（収量：５．３８％）、サンプル６Ｂ：０．１０ｇ（収量：１１．１６％）、サンプル６Ｃ：０．１９ｇ（収量：１４．６８％）であった。本実施例では、アセチルサリチル酸１．５０ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、サンプル６Ａ：Ｒｆ＝０．３９、サンプル６Ｂ：Ｒｆ＝０．２５、サンプル６Ｃ：Ｒｆ＝０．１１であった。
サンプル６Ａ：
分子量：３９３．４３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３５７（ＮＨ），２９２９，２８５５（ベンゼン），１６７７，１６４３，１６０９（−ＣＯ−），７５４，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．３１（ｄｄ，Ｊ＝２１．３４，６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８１／Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２，４９．０，７８．３（×２），１１１．８，１１２．２，１１３．７，１１７．９，１１８．８，１１９．５，１２５．２，１２６．３（×２），１２８．７，１２８．８（×２），１２９．８，１３４．４，１３６．１，１３６．３
【化１２】
サンプル６Ｂ：
分子量：２７１．３１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３６０（ＮＨ），１６３７（−ＣＯ−），１５９２（Ｎ−Ｈ），８０９（Ｎ−Ｈ），７５３，７５１（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．８，５０．７，７５．８，１１４．３，１１８．４，１１８．８，１２５．９，１２６．１（×２），１２７．７，１２８．３（×２），１３４．２，１４０．５，１６１．２，１６９．８
【化１３】
サンプル６Ｃ：
分子量：３９１．４１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７（ＮＨ），２９３０，２８５２（ベンゼン），１６９２，１６２９（−ＣＯ−），７５２，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．３４／Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．０５／Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１８．５３／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５４／Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，８．０５／Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．９，５１．２，７６．０，１１１．６，１１７．７，１１７．９，１１９．７，１２３．０，１２４．３，１２６．１（×２），１２７．０，１２７．６，１２８．３（×２），１３０．２，１３２．２，１３６．９，１４０．６，１６２．１，１６２．２，１６５．５，１６８．４
【化１４】
【００３３】
（実施例）
アセタート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、π−アリルパラジウムクロリドダイマー（０．７ｍｇ、０．０００２ｍｍｏｌ）、サンプル２のアミドエステル（３．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、シリカゲルを用いて濾過した後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（体積））により生成した。この反応により、低極性体（４４ｍｇ、７０％）と高極性体（２．８ｍｇ、４％）とが得られ、低極性体（（１，３−ジフェニルアリル）−（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミン）を９４：６の高い選択性で得ることができた。
反応は以下のように進行した。
【化１０】
ここで、Ｌ＊は、下式である。
【化１１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質および機能性物質は、不斉炭素原子原子を持ったキラル分子であるものが多い。したがって、望みの絶対配置を持つ鏡像異性体を選択的に合成する不斉合成反応を開発することは、極めて重要である。選択性の高い不斉合成反応を触媒する触媒を開発することが要求されている。このような不斉合成を触媒する触媒が開発されている（例えば、特許文献１、２参照）。
【０００３】
これらの文献記載の触媒は、アリルアミンを合成するための触媒である。別な反応を行うためには、別な触媒が必要とされる。そして、望みの絶対配置を持つ鏡像異性体を選択的に合成する触媒を得ることが必要である。
【特許文献１】特開２００５−１２００４１号公報
【特許文献２】特開２００５−１５４３５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
すなわち、本発明は、上記問題に鑑みなされたものであり、その目的は、新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
【０００６】
本発明の不斉触媒は、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる。
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【０００７】
前記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物であると好ましい。
【化２】
【０００８】
本発明は、アリルアセテート類またはアリルカーボネートと、アミン類またはソフト求核剤とを、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒の存在下で反応させる合成方法である。
【化３】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、選択性の高い不斉合成反応を触媒する新規な不斉触媒およびそれを用いた合成方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
［パラジウム触媒］
本発明で使用できるパラジウム触媒としては、特に制限されず、公知のパラジウム触媒が使用できる。具体的には、［Ｐｄ（η３−Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などが挙げられる。
【００１２】
［アミド化合物］
本発明で、使用できるアミド化合物としては、下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物である。
【化４】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【００１３】
［Ｒ１］
Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示す。
【００１４】
置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基は、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基のヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものでエステルが形成されているものであってもよい。ヒドロキシル基と、エステル結合を形成するものとは、カルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１５】
［Ｒ２］
Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。具体的には、化学式（Ｉ）に示すように、アミド結合を形成できるカルボン酸ＲＣＯＯＨ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）、酸塩化物ＲＣＯＣｌ（Ｒは、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体である）を示す。具体的には、２−ヒドロキシ安息香酸、２−アセト安息香酸、２−ジフェニルフォスフィノ安息香酸、ピコリン酸などがあげられる。
【００１６】
［アミド化合物の製造］
本発明のアミド化合物は、例えば以下のようにして製造される。
【００１７】
上記カルボン酸ＲＣＯＯＨまたは酸塩化物ＲＣＯＣｌを、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解する。使用できる有機溶媒としては、塩化メチレンに限られず、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロエタンなどの公知の有機溶媒が挙げられる。
【００１８】
上記溶液を０℃に保ったものに、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」という）、求核触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」という）、ノルエフェドリンを加え、攪拌する。この混合液を室温でさらに２時間攪拌すると、本発明で使用できるアミド化合物が得られる。
【００１９】
反応終了後、塩化メチレンなどの有機溶媒で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄する。洗浄後の液を塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、下層を得る。得られた下層を、芒硝などの乾燥剤を用いて乾燥させる。得られた下層は、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーにより目的物を分取する。展開溶媒の種類、混合比などは、得られるアミド化合物により異なる。また、クロマトグラフの回数は、１回に限らず、複数回行ってもよい。
【００２０】
上記のカルボン酸ＲＣＯＯＨ、酸塩化物ＲＣＯＣｌ、有機溶媒、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ノルエフェドリンの配合比を変えることで、同一の化合物を用いても、異なるアミド化合物を得ることができる。
【００２１】
上記反応により得られるアミド化合物としては、例えばピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル、２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル、２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル、ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド、２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸、２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド、２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステルなどが挙げられる。
【００２２】
［基質］
本発明の合成方法に用いられる基質として使用できるのは、アリルアセテート類またはアリルカーボネート類である。これらのアリルアセテート類またはアリルカーボネート類は、例えば、下記式で表される。これらのアリルアセテート類またはアリルカーボネート類は、下記式で示すように分子内で環が形成されていてもよい。
【化５】
式中、Ｒ３とＲ４とは、それぞれ同一であっても、異なっていてもよい、水素、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体を示す。具体的には、フェニル基、エチルフェニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル化されたエチル基、トリメチルシリル化されたアセチレン基などが挙げられる。
【化６】
式中、Ｒ５は、水素、アリール基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルケニル基、炭素数１〜１０のアルキニル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘導体、カルボキシル基を示す。ｎは、０〜５の整数である。
【００２３】
［アミン類またはソフト求核剤］
上記基質と反応するのは、アミン類またはソフト求核剤である。使用できるアミン類としては、特に制限はないが、１−フェニルエチルアミン、アンフェタミン、などが挙げられる。
【００２４】
ソフト求核剤としては、Ｒ６Ｏ２Ｃ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ７で表される、ジカルボン酸またはそのエステル、Ｒ８ＣＯＣＨ２ＣＯ２ＨＲ９（Ｒ８とＲ９とは、結合して環を形成していてもよい）で表されるエノール、Ｒ１０ＣＯＣＨ２ＣＯＲ１１（Ｒ１０またはＲ１１は、ＣＯＣＨ２ＣＯ結合のＣＨ２の炭素と結合して環を形成していてもよい）で表されるジケトンなどが挙げられる。式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、水素、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルケニル基、炭素数１〜５のアルキニル基、置換ベンゼン誘導体、置換へテロ芳香族誘を示す。
【００２５】
本発明の不斉触媒を用いると、（１，３−ジフェニルアリル）−（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミンの低極性体を効率よく得るなどの選択性の高い不斉合成反応を触媒することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００２７】
［合成例１］
ピコリン酸−１−フェニル−２−[（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ]プロピルエステル（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ １−ｐｈｅｎｙｌ−２−［（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
塩化メチレン（２７．８１ｍｌ）にピコリン酸０．８９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を加え、攪拌した。この溶液を氷浴上で０℃に保ちながら、ＤＣＣ１．５０ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ノルエフェドリン０．５０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８９ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。ノルエフェドリンの添加量は、ピコリン酸がノルエフェドリンの２．２モル当量になる量であった。この溶液を、氷浴上で、攪拌した。攪拌後、溶液を氷浴からはずし、室温で、２時間攪拌した。得られた反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３倍に希釈した後、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。洗浄後の反応生成物を含む混合液を塩化メチレンで３回抽出した。抽出下層を芒硝を用いて乾燥した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（カラム４５０ｍｍ×φ２５ｍｍ、シリカゲル６０ｇ）で分離し、合成例１のアミド化合物（以下に「サンプル１」という）を０．５ｍｇ（収量：３７．８％）を得た。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（１：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．４であり、融点は７３．３℃であった。
分子量：３６１．３９；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１６（Ｎ−Ｈ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、１６３２（−ＮＨＣＯ）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−１５．２０（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）：１．１６（ｄ，３Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．２７（ｓ，５Ｈ），７．３４−８．５４（ｍ，９Ｈ）．
【化７】
【００２８】
［合成例２］
２−ジフェニルホスファニル−安息香酸−２−（２−ジフェニルホスファニル−１−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりに、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例２のアミド化合物（以下に「サンプル２」という）を０．３１ｇ（収量：６４．５％）を得た。本実施例では、２−ジフェニルフォスフィノ−サリチル酸０．４５９ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（６．６ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．１ｇ（０．６６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．３００ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．００８ｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．５２４であり、融点は９３．５℃であった。
分子量：７２７；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３７００−３１００（−ＯＨ）、１７２０，１６６０（−ＮＨ−ＣＯ−）、１５１０（−ＣＯＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：０．１３５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝３．１７０／Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．６４（ｍ，３９Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：６．７１，８．１０，１４．２，４９．７，６２．９，６７．１，８９．１，７８．８，１２６．２，１２７．８，１２８．２，１２８．３，１２８．５，１２８．６（×３），１２８．７，１２８．８，１２８．９，１２９．４，１３０．２，１３０．４，１３１．２，１３３．４，１３３．６（×２），１３３．７，１３３．８，１３４．０，１３４．４，１３４．７，１３７．３，１６６．３．
【化８】
【００２９】
［合成例３］
酢酸−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−フェニルエステル（Ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例３のアミド化合物（以下に「サンプル３」という）を０．４３ｇ（収量：４１．４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸０．６５９ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．０３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１０であり、融点は６６．５℃であった。
分子量：３１３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３１５（ＯＨ），３０６４−２８５４（ベンゼン），１７６５（−ＣＯ−），１６４０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：２８．７５５（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０６−１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝２．９２３／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６４（ｍ，９Ｈ），７．７７−７．９６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．０４，２０．９，５１．２９，７５．７２，１２３．０７，１２６．１１，１２６．２６，１２６．３３，１２７．４７，１２７．７５，１２８．２２，１２８．４９，１２９．８５，１３１．９０，１４０．７６，１４７．８９，１６５．７９，１６９．０７
【化９】
【００３０】
［合成例４］
２−アセトキシ安息香酸−２−（２−アセトキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ａｃｅｔｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例４のアミド化合物（以下に「サンプル４」という）を０．５１ｇ（収量：３１．２４％）を得た。本実施例では、アセチルサリチル酸１．３１２ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）（２．２モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ１．５０４ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０８２ｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２５であり、融点は４４．２℃であった。
分子量：４９３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２３（ＯＨ），３０６５，２９３８（ベンゼン），１７４４（−ＣＯ−），１６５７（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−５．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．９０−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５８５／Ｈｚ，３Ｈ），１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ），５．８３，５．８４（ｄ，Ｊ＝３．９０２／Ｈｚ，１Ｈ），５．９３，５．９２（ｄ，Ｊ＝３．６５８／Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−８．２４（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２１，２０．８６，２１．０２，４８．８９，７７．２２，１２１．８８−１５１．２１
【化１０】
【００３１】
［合成例５］
ピコリン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−アミド（Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ａｍｉｄｅ）の合成
ピコリン酸、ノルエフェドリン、ＤＣＣ、ＤＭＡＰの使用量を変えた以外は、合成例１と同様にして、合成例５のアミド化合物（以下に「サンプル５」という）を０．０８ｇ（収量：９．４３％）を得た。本実施例では、ピコリン酸０．４５ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５２ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４１ｇ（０．３３１ｍｍｏｌ）を用いた。また、精製用のシリカゲルは、１００ｇ用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（２：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、Ｒｆ＝０．２１であり、融点は７１．１℃であった。
分子量：２５６；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７，３２８７（ＯＨ），３０６１−２８５４（ベンゼン），１６５０（−ＮＨ−ＣＯ−）；比旋光度［α］Ｄ（ｃ，ｓｏｌｖ．）：−２４．１０（ＣＨＣｌ３、１ｍｏｌ／ｌ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．１３，１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８２９／Ｈｚ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９９，５．００（ｄ，Ｊ＝２．９２７／Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−８．５７（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１４．２７，５１．１３，７６．４１，１２２．２８，１２２．９２，１２５．１０，１２６．１８，１２６．３４，１２７．４２，１２８．１０，１３７．３３，１４０．８２，１４８．０６，１４９．５８，１６４．６０
【化１１】
【００３２】
［合成例６］
２−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチルアミノ）−（２−ヒドロキシフェニル）−メトキシ安息香酸（２−［（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｍｅｔｈｏｘｙ］−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）ベンズアミド（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｐｈｅｎｙｌ−ｅｔｈｙｌ）−ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）、
２−ヒドロキシ安息香酸−２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−１−フェニル−プロピルエステル（２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｐｈｅｎｙｌ−ｐｒｏｐｙｌ ｅｓｔｅｒ）の合成
ピコリン酸の代わりにアセチルサリチル酸を用いた以外は、合成例１と同様にして、合成例６のアミド化合物（以下に「サンプル６Ａ」、「サンプル６Ｂ」、「サンプル６Ｃ」という）の３種類のアミド化合物を得た。それぞれの収率は、サンプル６Ａ：０．０７ｇ（収量：５．３８％）、サンプル６Ｂ：０．１０ｇ（収量：１１．１６％）、サンプル６Ｃ：０．１９ｇ（収量：１４．６８％）であった。本実施例では、アセチルサリチル酸１．５０ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）（１．１モル当量：ノルエフェドリン）を塩化メチレン（２３ｍｌ）に溶解した。また、ノルエフェドリンは、０．５１０ｇ（３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ０．７５ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ０．０４０ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を用いた。得られたアミド化合物は、ヘキサン・酢酸エチル混液（４：１（体積比））で、シルカゲル薄層クロマトグラムを行ったところ、サンプル６Ａ：Ｒｆ＝０．３９、サンプル６Ｂ：Ｒｆ＝０．２５、サンプル６Ｃ：Ｒｆ＝０．１１であった。
サンプル６Ａ：
分子量：３９３．４３；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３５７（ＮＨ），２９２９，２８５５（ベンゼン），１６７７，１６４３，１６０９（−ＣＯ−），７５４，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．３１（ｄｄ，Ｊ＝２１．３４，６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８１／Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１５．２，４９．０，７８．３（×２），１１１．８，１１２．２，１１３．７，１１７．９，１１８．８，１１９．５，１２５．２，１２６．３（×２），１２８．７，１２８．８（×２），１２９．８，１３４．４，１３６．１，１３６．３
【化１２】
サンプル６Ｂ：
分子量：２７１．３１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３６０（ＮＨ），１６３７（−ＣＯ−），１５９２（Ｎ−Ｈ），８０９（Ｎ−Ｈ），７５３，７５１（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．９３／Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．５９／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，７Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．８，５０．７，７５．８，１１４．３，１１８．４，１１８．８，１２５．９，１２６．１（×２），１２７．７，１２８．３（×２），１３４．２，１４０．５，１６１．２，１６９．８
【化１３】
サンプル６Ｃ：
分子量：３９１．４１；ＦＴ−ＩＲ υｍａｘ／ｃｍ−１：３３２７（ＮＨ），２９３０，２８５２（ベンゼン），１６９２，１６２９（−ＣＯ−），７５２，７００（ベンゼン）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ内標） δ＝０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８３／Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝６．３４／Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．０５／Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１８．５３／Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５４／Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２９／Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．０５／Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５６／Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，８．０５／Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｈ−ＮＭＲ：１３．９，５１．２，７６．０，１１１．６，１１７．７，１１７．９，１１９．７，１２３．０，１２４．３，１２６．１（×２），１２７．０，１２７．６，１２８．３（×２），１３０．２，１３２．２，１３６．９，１４０．６，１６２．１，１６２．２，１６５．５，１６８．４
【化１４】
【００３３】
（実施例）
アセタート（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、π−アリルパラジウムクロリドダイマー（０．７ｍｇ、０．０００２ｍｍｏｌ）、サンプル２のアミドエステル（３．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物は、シリカゲルを用いて濾過した後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（体積））により生成した。この反応により、低極性体（４４ｍｇ、７０％）と高極性体（２．８ｍｇ、４％）とが得られ、低極性体（（１，３−ジフェニルアリル）−（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミン）を９４：６の高い選択性で得ることができた。
反応は以下のように進行した。
【化１０】
ここで、Ｌ＊は、下式である。
【化１１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒。
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物が、下記一般式で表される化合物である請求項１に記載の不斉触媒。
【化２】
【請求項３】
アリルアセテート類またはアリルカーボネート類と、アミン類またはソフト求核剤とを、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒の存在下で反応させる合成方法。
【化３】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【請求項１】
パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒。
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物が、下記一般式で表される化合物である請求項１に記載の不斉触媒。
【化２】
【請求項３】
アリルアセテート類またはアリルカーボネート類と、アミン類またはソフト求核剤とを、パラジウム触媒と下記一般式（Ｉ）で表されるアミド化合物とからなる不斉触媒の存在下で反応させる合成方法。
【化３】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル基を示し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい芳香族アシル基を示す。）
【公開番号】特開２００８−１０４９８４（Ｐ２００８−１０４９８４Ａ）
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２９１８５１（Ｐ２００６−２９１８５１）
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０５１２７７２１）公立大学法人大阪府立大学 (688)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２６日（２００６．１０．２６）
【出願人】（５０５１２７７２１）公立大学法人大阪府立大学 (688)
【Ｆターム（参考）】
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