両親媒性分子を懸濁ビヒクルとして含んでなる組成物および投薬形態
両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる浸透薬品送達システム中の液体組成物および浸透薬品送達システム中の投薬形態が開示される。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対するクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は２００３年１１月１７日に出願された米国暫定出願番号６０／５２０，６０５号および２００４年１１月１５日に出願された米国特許出願番号 号の権利を主張し、それらは引用することにより本発明の内容となる。
【技術分野】
【０００２】
分野
本発明は浸透薬品送達システム中の液体組成物および浸透薬品送達装置中の液体組成物の投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
持続送達装置および浸透送達装置からの送達用に設計された薬品懸濁液調合物の開発が、重合体または界面活性剤溶液、非水性液体溶媒または重合体用の溶媒の配合物を使用する組成物群をもたらした。重合体は粘度改変剤として作用して自己貯蔵および作業間隔中の懸濁液の許容できる安定性を与える。これらの重合体溶液は製薬学的活性剤、例えば、小分子薬品または治療用蛋白質もしくはペプチド、のための安定な環境を与える。
【０００４】
薬品送達装置は、調節された速度で時間につれて放出される液体薬品調合物を加えることにより、低溶解度薬品を送達することを試みている。これらの浸透送達装置は特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示されている。しかしながら、そのような液体浸透送達システムは液体調合物中の薬品の濃度において、そしてその結果として、利用可能な薬品充填において限定され、治療目的に許容できないほど大きい寸法、容量、または数でありうる送達システムを生ずる。
【０００５】
重合体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、は広範囲の非水性液体溶媒中で可溶性を示すが、ＰＶＰは水中にも極めて可溶性である。その結果、高度に粘着性であるＰＶＰ／水ゲルが調合物／水界面の近くで製造されうる。これらの粘着性ゲルは薬品送達装置の送達導管を詰まらせて送達装置の性能を妨害しうる。
【特許文献１】米国特許第４，１１１，２０１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４１３，６７２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬品送達装置、例えば、浸透薬品送達装置において改良された性能特性を有する粘着性液体組成物を開発するための要望が当該技術に存在する。移植可能な装置の放出口の詰まりを排除するための要望も存在する。さらに、相分離に実質的に抵抗性であるが、同時に薬剤を長期間にわたり懸濁させるのに充分なほど粘着性である懸濁用ビヒクルに関する要望も存在する。さらに、所望する投薬時間にわたり実質的に均質性を保つ重合体を含まない投薬形態を調合することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明は一般的に、溶媒と組み合わされて所望する粘度を示し且つ水中での所望する溶解性を示す所望する性質を有する液体組成物を形成する両親媒性分子を含んでなる薬品送
達組成物に関する。粘着性液体組成物は、調合物を水性環境内にゆっくり加えることができる治療薬品送達用途に有用である。
【０００８】
１つの態様では、浸透薬品送達システム中の液体組成物は両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる。別の態様では、両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを包含するが、それらに限定されない。別の詳細な態様では、脂質は飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、アニオン性脂質、カチオン性脂質、中性脂質または合成脂質から選択される。
【０００９】
両親媒性分子、例えば、脂質、は溶媒と組み合わされて、調合物が水性環境内にゆっくり加えられる薬品送達用途のための水中で所望する溶解性を示す粘着性液体調合物を形成する。非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば、脂質は沈殿、凝集、または脂質／溶媒／水の界面における高粘着性ゲルの形成の問題を回避するシステムまたは送達装置中の治療薬品または蛋白質送達用の粘着性液体組成物を提供しうる。液体組成物は、送達装置からの治療用組成物の送達を制限しうる問題を克服する。非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば、脂質、は治療薬品または蛋白質を送達装置から水性環境内に当該標的組織への連続的に測定された流で送達する。
【００１０】
特定のレオロジー性質が所望される治療薬品送達システムを形成する時には、非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば、脂質は高分子量分子、例えば、ＰＶＰまたはＰＬＧＡのごとき重合体、を含んでなる送達システムを代替しうる。水性環境内に導入される時には、脂質は二層（多層小胞、単層小胞／リポソーム）からミセルおよび反転されたミセル（六面体構造）の範囲にわたる形態を有する水中で小さい自己−組み立て構造体を形成しうる両親媒性分子でありうる。
【００１１】
非水性液体溶媒中に脂質を含んでなる薬品送達組成物を延長された期間にわたり浸透薬品装置から分配するために適する治療薬品の安定な懸濁液に調合されていた。脂質および非水性液体溶媒を含んでなる組成物は水中で種々の溶解性質を示すことができそしてさらに水界面において脂質の有意な分配を示して粘着性液体組成物、例えば、粘着性脂質ゲル、を生じうる。
【００１２】
別の態様では、非水性液体溶媒中に脂質を含んでなる薬品送達組成物は製薬学的活性剤を該液体組成物内の粒子中に懸濁させた安定性懸濁液に調合されていた。製薬学的活性剤を含有する粒子は多種の方法、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、または超界面流体処理により形成されうる。
【００１３】
詳細な態様では、そのようなゲルを製造するために有用な非水性液体溶媒は、乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油を包含するが、それらに限定されない。
【００１４】
種々の両親媒性分子、例えば、脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを使用することができる。脂質分子は飽和および不飽和脂質、中性、カチオン性、もしくはアニオン性脂質、または天然もしくは合成脂質を包含す
るが、それらに限定されない。アニオン性脂質は蛋白質の螺旋状区分の生成を包含することができ、そして重要な生理学的役割を演じうる。詳細な態様では、脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）を包含するがそれらに限定されない１種でありうるかまたは２種もしくはそれ以上の混合物でありうる。
【００１５】
詳細な態様では、個々の脂質は、中性脂質−ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）；並びにアニオン性脂質−ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）を包含するが、それらに限定されない。種々のＰＥＧ（ポリエチレングリコール）−脂質も付加される利点のために包含されうる。ＰＥＧ−脂質の例はｍＰＥＧ−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、−ｍＰＥＧ−セラミド−ＤＳＰＥ、またはｍＰＥＧ−ＤＳを包含するが、それらに限定されない。ブロック共重合体界面活性剤（例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７）、或いはソルビタンエステル構造剤（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔｓ）（例えばスパン（Ｓｐａｎ）（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．））を使用することができる。さらに、必要な時には、ビタミンＥ、α−トコフェロール、またはアスコルビン酸を包含するがそれらに限定されない酸化防止性脂質化合物の増分を加えて酸化または過酸化物生成を防止しうる。酸化防止性脂質化合物の増分はすでにＰＨＳＰＣ調合物の一部である。
【００１６】
詳細な態様では、調合物中の両親媒性分子重量％は約１〜約１００重量％の範囲でありうる。調合物中の溶媒重量％は約０〜約９９重量％の範囲でありうる。
【００１７】
別の態様では、製薬学的活性剤は蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品もしくは核酸薬品（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）、リボザイム、ＤＮＡザイム（ＤＮＡｚｙｍｅ）など）から選択される。
【００１８】
別の詳細な態様では、液体組成物は粘着性液体組成物である。組成物の粘度は約１〜約１００，０００ポイズでありうる。両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比は約１〜約４の間でありうる。
【００１９】
別の態様では、製薬学的活性剤は生物学的または薬理学的活性物質から選択される。詳細な態様では、製薬学的活性剤は、ω−インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒト成長ホルモン放出ホルモン（ｈｕＧＨＲＨ）、インスリン、デスモプレッシン、インフリキシマブ、抗体もしくは標的配位子に共役された剤、リスペリドン、パリペリドン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、または骨発生蛋白質である。製薬学的活性剤をスクロース、メチオニンおよびサイトレートと１対２〜１対２．１５の重量比で組み合わせうる。
【００２０】
別の態様では、浸透薬品送達用の投薬形態は、粘着性液体製薬学的組成物を含有する第
一室および浸透剤を含有する第二室を含むカプセルであって、該第一室が開口部を有し、そこを通って製薬学的組成物を第一室から第一室外部の位置まで送達しうるカプセル；カプセル中に第一室および第二質の間に配置された移動可能な分離用部材；流体を周囲環境から第二室の中に通過させうる流体透過性部分を含む第二室の壁；並びに第二室内に置かれそして浸透剤を実質的に取り囲む非圧縮性流体添加剤を含んでなる。
【００２１】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、粘着性液体製薬学的組成物は、両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる。別の詳細な態様では、両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドから選択される。
【００２２】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、脂質は、飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、アニオン性脂質、カチオン性脂質、中性脂質または合成脂質から選択される。別の詳細な態様では、脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される。さらに詳細な態様では、中性脂質はジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）から選択される。別の詳細な態様では、アニオン性脂質はジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選択される。
【００２３】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、非水性液体溶媒は乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油から選択される。
【００２４】
別の態様では、製薬学的活性剤は蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品、または脂質に共役されたプロドラッグから選択される。
【００２５】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、両親媒性分子重量％は約１〜約１００重量％でありうる。別の詳細な態様では、非水性液体溶媒重量％は約０〜約９９重量％でありうる。別の詳細な態様では、組成物の粘度は約１〜約１００，０００ポイズでありうる。両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比は約１〜約４の間でありうる。
【００２６】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、浸透剤は平板形状でありそして流体添加剤が平板状浸透剤を取り囲む。分離用部材は滑動可能なピストンでありうる。流体透過性部分は膜でありうる。別の詳細な態様では、浸透剤は錠剤である。流体添加剤は浸透剤の凍結を防止するための潤滑化用液体でありうる。流体添加剤はゲルでありうる。別の詳細
な態様では、流体添加剤はＰＥＧを包含する。浸透剤はＮａＣｌを包含する。
【００２７】
詳細な態様では、浸透薬品送達システム用の投薬形態はカプセルの内表面および浸透剤の間に少なくとも１つの空隙を含み、流体添加剤が少なくとも１つの空隙を充填して開始時間を改良する。
【００２８】
別の面で、本発明は両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなる懸濁用ビヒクルを提供する。好ましくは、懸濁用ビヒクルは実質的に非水性である。両親媒性分子は粘度を増加させるための懸濁用ビヒクル中の重合体を代替しうる。本発明に従う性能改変剤は、例えば、脂質をベースとした懸濁用ビヒクルの安定性および／または流動性を改良するために、使用されうる。例えば、性能改変剤の使用は懸濁用ビヒクルと水性媒体、例えば、体液との接触時に出口で製造される例えば剛性ゲルの形成体の軟化を助ける。それ故、懸濁用ビヒクルは水性媒体との接触時に好ましくは流動性である。懸濁用ビヒクルも水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない。
【００２９】
性能改変剤、例えば共溶媒、を使用する他の利点は、他の溶媒と比べて共溶媒中での両親媒性分子、例えば、脂質の増加した溶解度のために、懸濁用ビヒクルおよび懸濁液の製造を促進させることである。
【００３０】
性能改変剤を含んでなる懸濁用ビヒクルは性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて改良されたレオロジー性質を示しうる。例えば、性能改変剤は小さい組成変動にわたり粘度変動を減ずるために有用でありうる。好ましい態様では、懸濁用ビヒクルは１０の因子より低いかまたはそれと同等な粘度における変化を、懸濁用ビヒクル中の両親媒性分子の量における１０重量％の変化と組み合わせて、有する。
【００３１】
ある態様では、懸濁用ビヒクル中の両親媒性分子は好ましくは燐脂質を含んでなる。脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的に水素化されたホスファチジルコリン（ＰＨＳＰＣ）、完全に水素化されたホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）を包含するが、それらに限定されない。
【００３２】
懸濁用ビヒクルは、例えば、好ましくは約１：３〜約１：０．００１、より好ましくは約１：１〜約１：０．００１、そしてさらにより好ましくは約１：０．３３〜約１：０．００１、である非水性溶媒対性能改変剤の重量比を有する。両親媒性分子対性能改変剤の重量比は好ましくは約０．１８：１〜約５．７：１、より好ましくは約０．４３：１〜約２．３３：１、そしてさらにより好ましくは約０．６７：１〜約１．５：１、である。両親媒性分子対性能改変剤および非水性溶媒の組み合わせの重量比は好ましくは約０．０５：１〜約１９：１、より好ましくは約０．５：１〜約１．５：１、さらにより好ましくは０．７５：１〜約１．２２：１である。
【００３３】
懸濁用ビヒクルの好ましい態様では、脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を含んでなり、非水性溶媒はα−トコフェロールを含んでなり、そして性能改変剤はエタノール、胡麻油、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含んでなる。
【００３４】
本発明に従うキットは、懸濁用ビヒクルおよびその中の製薬学的活性剤を懸濁または分配させて製薬学的懸濁液を作製するための指示書を含んでなる。他のキットは投薬形態および投薬形態を製薬学的懸濁液と共に充填するための指示書をさらに含んでなる。
【００３５】
製薬学的懸濁液は、製薬学的活性剤を本発明の懸濁用ビヒクルに加えることにより、作製することができる。製薬学的懸濁液を所望する投薬形態、例えば浸透送達装置の如きポンプにより駆動される投薬形態、に加えることもできる。
【００３６】
本発明に従う製薬学的懸濁液は、懸濁用ビヒクル中に懸濁または分散させた製薬学的活性剤を含んでなり、懸濁用ビヒクルは両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなる。懸濁用ビヒクルは約１〜約１，０００，０００ポイズの粘度を有し、そして好ましくは粘度は約５〜約１００，０００ポイズである。
【００３７】
所望する製薬学的活性剤は本発明の懸濁用ビヒクル中で安定でありうるが、好ましい態様では、製薬学的活性剤はω−インターフェロンを含んでなる。
【００３８】
好ましくは、本発明と共に使用される投薬形態は浸透ポンプを有する。他の態様では、投薬形態は、貯蔵形態の寿命中にその物理的および化学的一体性を維持しそして製薬学的懸濁液に実質的に不透過性である壁；外部流体に対して部分的に透過性である別の壁；壁により規定される区画；並びに区画と連結している壁内の出口を含んでなり、そして製薬学的懸濁液が区画内に置かれる。
【００３９】
ある例では、製薬学的懸濁液は、水性媒体との接触時に、好ましくは浸透ポンプの通常の操作条件下で、出口を通って流動可能である。製薬学的懸濁液は水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない。別の態様では、製薬学的懸濁液は少なくとも３ヶ月にわたり実質的に均質である。
【００４０】
本発明に従うキットは、製薬学的懸濁液を含有する投薬形態および投薬形態を投与するための指示書を含んでなる。
【００４１】
本発明に従う方法は、両親媒性分子を同定し、非水性溶媒を同定し、性能改変剤を同定し、両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を混合して懸濁用ビヒクルを作製することを含んでなる。ある態様では、性能改変剤は性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて性能改変剤のレオロジー性質を改良する。他の方法は、両親媒性分子を性能改変剤中に実質的に溶解または分散させて混合物を作製し、そして非水性溶媒を混合物と組み合わせて懸濁用ビヒクルを作製することを含んでなる。さらに、他の方法では、両親媒性分子は非水性溶媒および性能改変剤の組み合わせの中に非水性溶媒だけの中への溶解と比べてより急速に溶解する。
【００４２】
ある方法では、混合物を撹拌する。他の態様では、懸濁用ビヒクルを約１００℃〜約１２０℃の温度に加熱することが好ましい。
【００４３】
本発明に従う方法は、本発明に従う製薬学的懸濁液を含有する投薬形態を哺乳動物に投与することも包含する。
【００４４】
図面の詳細な記述
図１は、ＤＯＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【００４５】
図２はＤＯＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【００４６】
図３は、ＰＨＳＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【００４７】
図４はＰＨＳＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【００４８】
図５は偏光顕微鏡下のＤＯＰＣ調合物の像を示す。
【００４９】
図６は偏光顕微鏡下のＰＨＳＰＣ調合物の像を示す。
【００５０】
図７は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【００５１】
図８は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＮＭＰビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【００５２】
図９は４０℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンの安定性を示す。
【００５３】
図１０はＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液からのω−インターフェロンの回収率に対するｎ−プロパノールの影響を示す。
【００５４】
図１１は粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関するモデル拡散減速器中への水流入を示す。
【００５５】
図１２は装置内のピストン運動に基づく送達装置から放出される平均蛋白質の測定値を示す。
【００５６】
図１３は送達装置内のピストン運動が装置から放出される平均蛋白質に関連することを示す。
【００５７】
図１４は種々の重量比における種々のＤＯＰＣ：ＶｉｔＥ調合物の粘度を示す。
【００５８】
詳細な記述
本発明の浸透薬品送達システム中の液体組成物は両親媒性分子を溶媒と組み合わせて含んでなり、所望する粘度を示し且つ所望する水中溶解性を示す所望する性質を有する液体組成物を形成する。粘着性液体組成物は、調合物が水性環境内にゆっくり加えられるような治療薬品送達用途に有用である。両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを包含するが、それらに限定されない。
【００５９】
動的移動機構は非水性液体粘着性薬品懸濁液の間の界面においてそれらが薬品送達装置の導管の中を通って水性環境内へと通過する際に起きる。導管内への水流入は数種の可能な機構：逆拡散、分配または分散相の充填された粒子を通る濾過の１種もしくは全てにより起きうる。脂質は広範囲の非水性液体溶媒中で溶解性または分散性を示す。広範囲の溶解性または分散性は粘着性液体薬品組成物の調合における脂質の使用を提供する。粘着性液体組成物が水性環境に接触する時に、脂質は二層（多層小胞、単層小胞／リポソーム）からミセルおよび反転されたミセル（六面体構造）の範囲にわたる形態を有する水中で小さい自己−組み立て構造体を形成しうる両親媒性分子でありうる。この自己−組み立て構造体は、同時に調合物／水界面における高粘着性物質の沈殿または生成を制限しながら粘着性送達ビヒクルを生成可能にする。
【００６０】
重合体、例えばＰＶＰ、は広範囲の非水性溶媒中でも溶解性を示すが、それらは水中にも極めて可溶性でありうる。その結果、高粘着性ＰＶＰ／水ゲルが非水性液体溶媒／水界面において製造されうる。これらの粘着性ゲルは送達導管を詰まらせ、送達装置の性能を妨害しうる。さらに、重合体ゲルはジュロス（ＤＵＲＯＳ）浸透薬品送達システムの拡散減速器内で生成するが、それらは沈殿しそしてシステムの導管を詰まらせ、薬品または治
療用蛋白質の放出を妨害しうる。
【００６１】
非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば脂質は浸透送達装置中の液体粘着性薬品および蛋白質送達システムを提供しうる。組成物は沈殿、凝集、または脂質／溶媒／水の界面における高粘着性ゲルの形成を制限する。両親媒性分子、例えば、脂質、は投与後の水の比較的遅い吸収のために導入される治療用蛋白質にとって有害性が少ない環境を与えうる。脂質は蛋白質薬品の治療効力を延長させるための蛋白質用安定剤として使用することもできる。
【００６２】
「非水性液体溶媒」は、水の不存在下で両親媒性分子と組み合わされて液体粘着性溶液を生成するであろう有機分子をさす。溶媒は、例えば、非極性溶媒、プロトン性溶媒、例えばアルコールもしくは酸、または非プロトン性溶媒、酸性水素を含有しない中程度に高い誘電定数の極性溶媒でありうる。
【００６３】
脂質を種々の非水性液体溶媒中に種々の比で溶解させてビヒクルの粘度を１〜１，０００，０００ポイズに調節することができる。これらの調合物は剪断薄層化することができ、これはビヒクルの製造方法を容易にさせうる現象である。さらに、使用される溶媒を蛋白質の最大安定性に関して最適化させうる。ある場合には、粘着性液体組成物中で使用される脂質および溶媒の両者は食品医薬品局（ＦＤＡ）により非経口的使用に関して認可されている。調合物中の両親媒性分子重量％は約１〜約１００重量％の範囲でありうる。調合物中の溶媒重量％は約０〜約９９重量％の範囲でありうる。
【００６４】
製薬学的活性剤を包含する粘着性液体組成物は、浸透薬品送達装置、例えば各々が引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，１３２，４２０号明細書、米国特許第６，１７４，５４７号明細書、米国特許第６，４１９，９５２号明細書、米国特許第６，５５１，６１３号明細書により送達されうる。
【００６５】
粘着性液体組成物は水中で所望する溶解性を示すことができそして調合物が水性環境内にゆっくり加えられるような有効な送達用途を有することができる。非水性液体溶媒中に脂質を含んでなる粘着性液体組成物は懸濁ビヒクル中で粘度を増加させるための例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の如き重合体の使用を代替しうる。粘着性液体組成物の例示態様では、ω−インターフェロンが０．１ｍｇ／ｍＬより低い溶解度をその中で有することが示された溶媒を脂質である１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）と組み合わされて製薬学的調合物内の固体粒子中のω−インターフェロンの懸濁系を形成した。例示用の非水性液体溶媒は乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油を包含するが、それらに限定されない。脂質、例えば、ＤＯＰＣ、は広範囲の溶媒対脂質比にわたり可溶性であった。脂質と組み合わされた溶媒としての乳酸ラウリル（ＬＬ）およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）がさらなる研究のために選択された。
【００６６】
脂質を種々の非水性液体溶媒中に種々の比で溶解させてビヒクルの粘度を０ポイズから１，０００，０００ポイズに調節することができる。調合物は剪断力の増加につれて、ビヒクルをさらに容易に処理できる現象である薄層化可能になる。試験は、ＤＯＰＣが乳酸
ラウリル（ＬＬ）およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）中でそれぞれ１．５：１および３：１の脂質対溶媒の重量比で３７℃および０．０４〜１０秒−１の範囲にわたる剪断速度においてそれぞれ約４２，０００および１５，０００ポイズの粘度を有することを示した。これらの組成物は剪断薄層化されることを示した。
【００６７】
【化１】
【００６８】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）は７８６．１３ｋダルトンの分子量および−１８℃の相転移温度を有する。
【００６９】
脂質／溶媒溶液の高い粘度および剪断薄層化性質は、それらがジュロス（Ｒ）移植片またはオロス（ＯＲＯＳ）（Ｒ）浸透送達システム用の適切なビヒクルでありうることを示唆する。例えば、各々が引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，１３２，４２０号明細書、米国特許第６，１７４，５４７号明細書、米国特許第６，４１９，９５２号明細書、米国特許第６，５５１，６１３号明細書を参照のこと。試験は、ＤＯＰＣ／溶媒組成物、例えば、ＤＯＰＣ／乳酸ラウリルまたはＤＯＰＣ／α−トコフェロール、中のω−インターフェロンが４０℃において少なくとも４週間にわたり安定であることを示した。ＤＯＰＣ／溶媒組成物は３ヶ月間まで安定でありうる。溶解および放出速度試験は、脂質ゲルが可溶性ω−インターフェロンの水性環境内への送達を可能にすることを判定した。
【００７０】
「両親媒性分子」は、分子内に顕著な極性（親水性）および非極性（疎水性）領域を有する分子をさす。「脂質」は、長い非分枝鎖状炭化水素連鎖を有する大きい有機カチオンまたはアニオンを含有しうる生物学的化合物の不均質群、例えば、Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＯ２−Ｍ＋、Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）３＋Ｘ−（ｎ＞７）、をさす。分子内の顕著な極性（親水性）および非極性（疎水性）領域の存在が希釈水溶液中のミセルの生成を促進させうる。「カチオン性脂質」は、正味の正の電荷を有する。「アニオン性脂質」は、正味の負の電荷を有する。「中性脂質」は、正味の中性の電荷を有する。
【００７１】
「脂質」は、水中に微溶性であるが非極性溶媒中に非常に可溶性である生物学的化合物の不均質群をさす。種類として、脂質はそれらの溶解度により規定されうる。それらは化学的に多様な化合物を包含する。「天然脂質」は、トリアシルグリセロール類、ワックス類、およびテルペン類（例えば、モノテルペン類、ジテルペン類、カロテノイド類またはステロイド類）を包含するが、それらに限定されない。より複雑な脂質は糖脂質および燐脂質を包含する。トリアシルグリセロール類およびワックス類は鹸化可能な脂質として知られるが、テルペン類は鹸化不能な脂質と称する。「飽和脂質」は、全て単結合されたＣ−Ｃ炭化水素連鎖を有する。「不飽和脂質」は、１個もしくはそれ以上の二重結合された（Ｃ＝Ｃ）または三重結合された（Ｃ≡Ｃ）炭化水素連鎖を有する。
【００７２】
「両親媒性ブロック重合体」は、ブロック共重合体、例えばプルロニック（Ｒ）ブロック共重合体界面活性剤（バスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、マウント・オリーブ、ニュージャージ州、例えばプルロニック（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７）、またはソルビタンエステル構造剤（例えばスパン（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー）を使用することができ、それらは発泡防止剤、湿潤剤、分散剤、濃稠化剤、および乳化剤として機能しうる。プルロニック（Ｒ）ブロック共重合体界面活性剤はエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをベースにしうる。
【００７３】
「両親媒性蛋白質またはペプチド」は、蛋白質内に顕著な極性（親水性）および非極性（疎水性）領域を有するポリペプチド連鎖をさす。蛋白質の三次構造は蛋白質の１つの流域で親水性でありすなわち高度に荷電されており（正または負に荷電されており）そして蛋白質の他の領域で疎水性（非極性）である。
【００７４】
本発明で有用な両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを包含するが、それらに限定されない。粘着性液体組成物を製造するために適する物質でありうる両親媒性分子の例は脂肪酸エステル類、例えば脂肪酸類のグリセリルモノエステル類、である。粘着性液体組成物を生成する能力を有する他の物質は両親媒性物質、例えば極性脂質、界面活性剤および乳化剤、の中から見出すことができる。脂肪酸類のグリセリルモノエステル類の例はモノオレイン酸グリセリル（モノオレイン）およびモノリノール酸グリセリルを包含する。
【００７５】
流体の「粘度」は、流体の剪断または流動抵抗性をさし、そして流体の接着／付着または摩擦性質の測定値である。これは流体内の内部分子摩擦のために生じて摩擦ドラッグ効果をもたらす。溶媒に対する大きな分子の添加がその粘度を増加させるため、粘度は生重合体の研究において有用であり、その増加は重合体の濃度、寸法、および構造に依存する。流体の一層中の運動が結合層中の運動を引き起こす。異なる相対粘度を有する層を動かすためには力を必要とし、より粘着性ならより大きい力が必要となる。動的粘度は「絶対粘度」とも称し、そして流体により離された単位距離を保つ時に水平面を他のものに関して単位速度で動かすために必要な単位面積当たりの接線力である。
【００７６】
粘着性液体組成物を生成可能な脂肪酸エステル類は脂肪酸成分およびヒドロキシ−含有成分を含んでなり、ここで脂肪酸エステルの脂肪酸成分はＣ６〜Ｃ２６の合計炭素数を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸である。本発明に従う脂肪酸エステル中の飽和脂肪酸部分の具体例はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸の部分を包含するが、それらに限定されない。本発明に従う脂肪酸エステル中の不飽和脂肪酸部分の具体例はパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびアラキドン酸の部分を包含するが、それらに限定されない。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル類の別の態様は多価アルコール類の脂肪酸エステル類、ヒドロキシカルボン酸の脂肪酸エステル類、単糖類の脂肪酸エステル類、グリセリルホスフェート誘導体の脂肪酸エステル類、グリセリルサルフェート誘導体の脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。脂肪酸エステルのヒドロキシ−含有成分が多価である場合には、ヒドロキシ−含有成分は脂肪酸成分でまたは脂肪酸成分の混合物で部分的もしくは完全にエステル化されうる。
【００７７】
本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルの多価アルコール成分は好ましくはグリセロール、１，２−プロパンジオール、ジアシルガラクトシルグリセロール、ジアシルジガラクトシルグリセロール、エリトリトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール、マンニトール、およびソルビトールよりなる群から選択される。そのような
多価アルコール類から製造される脂肪酸エステル類は１価もしくは多価性、例えば、２価性、３価性などでありうる。特に脂肪酸モノエステル類は生付着性質を有することが証明されており、そして本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル類でありうる。１種もしくは複数のエステル結合が制定される多価アルコールの位置はいずれかの可能な位置でありうる。脂肪酸エステルがジエステル、トリエステルなどである場合には、脂肪酸エステルの脂肪酸成分は同一もしくは相異なりうる。本発明の詳細な面では、多価アルコール成分はグリセロールでありうる。
【００７８】
本発明に従う組成物中での使用のためのそしてヒドロキシ−含有成分が多価アルコールである脂肪酸エステル類の別の例はモノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。これらの脂肪酸エステル類はここに記載される粘着性液体組成物中で有用な生付着性質を有する。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルがヒドロキシカルボン酸（もしくはその誘導体）および脂肪酸（もしくはその誘導体）の間で製造される場合には、脂肪酸エステルのヒドロキシカルボン酸成分は好ましくはリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、およびソルビン酸よりなる群から選択される。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルの例はクエン酸の脂肪酸モノエステルである。
【００７９】
本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルのヒドロキシ−含有成分は糖、例えば単糖、例えば、グルコース、マンノース、フルクトース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、エリスロース、リキソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノース、またはアロースでありうる。ヒドロキシ−含有成分が単糖である場合には、脂肪酸エステルは好ましくはソルボース、ガラクトース、リボース、およびラムノースよりなる群から選択される単糖の脂肪酸モノエステルである。粘着性液体組成物中での使用のための脂肪酸エステルのヒドロキシ−含有成分はグリセリルホスフェート誘導体、例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）もしくはジホスファチジルグリセロールから選択される燐脂質でありうる。燐脂質はＤＥＰＥ（１，２ジエライドイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホエタノールアミン）およびＤＭＰＥ（ＰＥＧ５５０）（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（ポリエチレングリコール）５５０）をさらに包含しうる。
【００８０】
燐脂質部分を有する化合物は、脂肪酸エステルがグリセリルホスフェート誘導体の脂肪酸エステルでありそして脂肪酸成分がラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびベヘン酸よりなる群から選択される化合物をさらに包含しうる。そのような有用な脂肪酸エステル類の例はジラウリルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジミリスチルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジン酸およびそれらの混合物でありうる。
【００８１】
両親媒性分子として有用でありうる化合物はｍＰＥＧ−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−セラミド−ＤＳＰＥ、またはｍＰＥＧ−ＤＳから選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質化合物、並びにプルロニック（Ｒ）１７Ｒ２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）１７Ｒ４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）２５Ｒ２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）２５Ｒ４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）３１Ｒ１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８パステル界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８界面活性剤流剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ５００ＢＨＴ界面活性剤流剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７界面活性剤流剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ５００ＢＨＴ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ３８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ３８界面活性剤パステル剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＬＦパステル界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＬＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８界面活性剤パステル剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ７７流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ７７マイクロ−パステル界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８８粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８８界面活性剤パステル剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ９８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ９８粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ１９界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ１０１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ１２１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ３１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ３５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ４３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ４４ＮＦ界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ４４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６２ＬＦ界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６２Ｄ界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ８１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ９２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｎ−３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１０３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１０４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１０５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１２３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ６５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ８４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ８５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７マイクロパステル剤から選択されるプルロニック（Ｒ）ブロック共重合体界面活性剤を包含するが、それらに限定されない。
【００８２】
非水性液体溶媒として有用でありうる化合物は乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油を包含するが、それらに限定されない。
【００８３】
ブロック共重合体界面活性剤（バスフ・コーポレーション、マウント・オリーブ、ニュージャージ州、例えばプルロニック（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７）、またはソルビタンエステル構造剤（例えばスパン（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー）を使用することができ、それらは発泡防止剤、湿潤剤、分散剤、濃稠化剤、および乳化剤として機能しうる。プルロニック（Ｒ）タイプはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをベースにしたブロック共重合体でありうる。
【００８４】
本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル類のほとんどは市販されているか、または例えば脂肪酸誘導体、例えば対応する酸クロリド、とヒドロキシ−含有化合物（必要な適当な保護基で保護される）との反応およびその後の、必要なら保護基の除去後の、脂肪酸エステルの単離を包含するエステル化工程により製造しうる化学的化合物である。市販の脂肪酸エステル類の多くは食品産業において使用することができそして一般的には約１００％純度の脂肪酸エステルを得るために段階を行わない。例えば、モノオレイン酸グリセリル（ダニスコ・イングレディエンツ（Ｄａｎｉｓｃｏ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）Ａ／Ｓ、デンマーク）は約８０％ｗ／ｗより多く（例えば約９２％ｗ／ｗ）がモノオレイン酸グリセリルである約９８％ｗ／ｗのモノエステル類を含有する非常に純粋な生成物である。残りのモノエステル類はモノリノール酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリルおよびモノステアリン酸グリセリルでありうる。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル生成物はそれ故、脂肪酸エステル類の混合物でありうる。生付着性質並びに粘着性液体組成物を生成する優れた能力を有する脂肪酸エステル類の例は脂肪酸類のグリセリルモノエステル類でありうる。具体例はモノオレイン酸グリセリル（モノオレイン）およびモノリノール酸グリセリルを包含する。
【００８５】
両親媒性分子および溶媒を含んでなる粘着性液体組成物の安定性はかなり増大され、２５℃における少なくとも２年間のそして４０℃における少なくとも１ヶ月間の貯蔵安定性を生ずる。脂肪酸エステル生成物はある種の純度標準を満たす。それ故、組成物の製造用に使用される脂肪酸エステル生成物は多くとも４％の飽和脂肪酸エステルを含有すべきでありそして好ましくは少なくとも８８％、より好ましくは少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％または少なくとも９１％、特に少なくとも９２％の脂肪酸エステルを含有すべきである。
【００８６】
両親媒性分子、例えば、脂質、は通常は合計組成物に基づき計算して重量により少なくとも約１％〜約１００％、例えば合計組成物に基づき計算して重量により少なくとも２５％もしくは少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％の量で存在し、そして好ましい量はしばしば合計組成物に基づき計算して重量により２５〜９０％、例えば４０〜９０％、特に４０〜８５％、４５〜８０％もしくは５０〜７５％の範囲内である。
【００８７】
通常は、本発明に従う組成物中の非水性液体溶媒の濃度は合計組成物に基づき計算して重量により約０％〜約９９％、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、もしくは７０％、または９９％までである。
【００８８】
換言すると、組成物中の非水性液体溶媒の濃度は合計組成物を基準として重量により約０％〜約９９％、例えば、約１５％〜８５％、約２０％〜８０％、約２５％〜７５％、約２５％〜７０％、約２５％〜６５％、約２５％〜６０％、約２５％〜５５％、または約２５％〜５０％に相当する範囲内である。
【００８９】
粘着性液体組成物の製造は、両親媒性分子、非水性溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる他に、多くとも２０００ダルトンの分子量を有する両親媒性物質または乳化剤もしくは界面活性剤をさらに含んでなりうる。テンシド（Ｔｅｎｓｉｄｅ）界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、例えば、ソルビタンエステル類、ソルビタンマクロゴ
ルエステル類（ポリソルベート類））、極性脂質、糖脂質、レシチン類、パルミトイルムラミン酸（ＰＭＡ）、表面活性性質を有する物質、例えばある種のセルロース誘導体、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ラノリンおよびそれらの誘導体並びにラノリンのエトキシル化された誘導体（アクアロース（Ａｑｕａｌｏｓｅ）Ｗ２０、アクアロースＬ３０およびアクアロースＬ７５）も本発明に従う組成物中での使用に適する構造剤の例である。ソルビタンエステル類はソルビトール並びにそのモノ−およびジ−無水物と脂肪酸との部分エステルの一連の混合物でありうる。
【００９０】
本発明に従う組成物中での構造剤としての使用に適するソルビタンエステル類の例はジ−イソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、スパン（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキ−イソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン（例えば、スパン（Ｒ）８３）、トリオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリ−イソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンでありうる。
【００９１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）は、１モルのソルビトールおよびその無水物当たり約２０モルのエチレンオキシドと共重合された一連の脂肪酸エステルまたはソルビトールおよびその無水物でありうる。本発明の概念における使用に適するポリソルベート類の例はポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０でありうる。
【００９２】
別の態様では、粘着性液体組成物中での使用に適する両親媒性分子はトコフェロール類を包含する。「トコフェロール類」は、全てのビタミンＥまたはビタミンＥ類似物質、それらの誘導体および同族体をさす。この用語は全てのトコールおよびトコトリエノール誘導体、例えば、メチルトコール、を包含する。より具体的には、本発明の概念では、トコフェロールはｐ−トコフェロール類、トコフェロール類のソルビタンエステル類、ｄ−α−トコフェロール、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−酢酸トコフェロール、ｄ，ｌ−α−酢酸トコフェロール、ｄ−α−琥珀酸トコフェロール、ｄ，ｌ−α−琥珀酸トコフェロール、ｄ−α−ニコチン酸トコフェロール、ｄ，ｌ−α−ニコチン酸トコフェロール、琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール、例えばｄ−α−琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコールもしくはｄ，ｌ−α−琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール、並びにそれらの誘導体、例えば脂肪酸エステル誘導体、および同族体よりなる群から選択される。本発明に従う組成物中での使用のためのトコフェロール類はｄ−ａ−３０でありうる。別の詳細な態様では、琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００（以下ではビタミンＥＴＰＧＳもしくは単にＴＰＧＳと示される）またはｄ，ｌ−α−琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００が適切な両親媒性分子でありうる。
【００９３】
脂肪酸エステル類は親水性媒体、例えば水またはグリセロール、との接触時に種々の結晶性相を生成可能でありうる。脂肪酸エステルは生付着性質も示す。粘着性液体組成物は立方体（３つの立方体液体結晶性相が良く同定される：ｉ）物体中心化された格子、ｉｉ）推定ダイヤモンド格子、およびｉｉｉ）ギロイド）、反転立方体、六面体、反転六面体、積層、ミセルまたは反転ミセル相でありうる。用語「立方液体結晶性相」はここでは適当な物質、例えば、脂肪酸エステルおよび液体媒体、例えば、粘着性液体媒体または水性媒体、から製造される熱力学的に安定な、粘着性のそして場合により等方性の相を意味する。立方体液体結晶性相は閉鎖された反転ミセルまで増加されることが意図される。用語「粘着性液体媒体」は両親媒性分子および非水性液体溶媒を含んでなる媒体を包含する。
用語「水性媒体」は水または他の親水性および水−混和性物質、例えば、グリセロール、を含有する媒体を包含する。用語「六面体相」および「反転六面体相」は、それぞれ、ここでは二次元で長い範囲の序列により同定されそして適当な物質、例えば、脂肪酸エステル、および液体媒体、例えば、粘着性液体媒体または水性媒体、から製造される熱力学的に安定な、粘着性のそして場合により等方性の相を記載するために使用される。用語「積層相」は一次元で長い範囲の序列により同定される。積層構造は脂質二層の球状殻を有するリポソームの原料である。種々の液体結晶性相は偏光の使用によりまたはＸ線回折パターン分析により検出および同定されうる。立方体液体結晶性相は通常は本発明の組成物中の好ましい相であるが、例えば反転六面体および反転立方体液体結晶性相は本発明に従う組成物中の液体結晶性相でありうる。
【００９４】
製薬学的活性剤
「製薬学的活性剤」は、いずれかの生物学的もしくは薬理学的活性物質または抗原を含んでなる物質をさし、この用語は動物もしくは人間に影響する疾病または障害の処置または予防における或いはいずれかの動物もしくは人間の生理学的状態の調節における有用性を与える薬品物質を包含しそして有効な量で投与された時に生存細胞または有機体に影響を有するいずれかの生物学的活性化合物または組成物も包含する。製薬学的活性剤は蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品もしくは核酸薬品（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス、リボザイム、ＤＮＡザイム（ＤＮＡｚｙｍｅ）など）を包含するが、それらに限定されない。
【００９５】
本発明の全ての面に関して特に重要な活性物質の例は、ヘルペスウイルス感染症［単純ヘルペスウイルスタイプ１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、バリセラ・ゾスター・ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプステイン−バルウイルス（ＥＢＶ）］の処置のために開発されたかまたは開発中のいわゆる抗ヘルペスウイルス剤でありうる。抗ヘルペスウイルス剤は抗ウイルス薬品およびそれらのプロドラッグ、例えばヌクレオシド、ヌクレオシド同族体、ホスホリル化されたヌクレオシド（ヌクレオチド）、ヌクレオチド同族体並びにそれらの塩、錯体およびプロドラッグ、例えば、グアノシン同族体、デオキシグアノシン同族体、グアニン、グアニン同族体、チミジン同族体、ウラシル同族体およびアデニン同族体を包含する。本発明に従う組成物中で単独または組み合わせ使用のための抗ヘルペスウイルス剤はアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、デシクロビル（ｄｅｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）、ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ｎ−ドコサノール（ｎ−ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ＩＳＩＳ−２９２２、並びにそれらのプロドラッグおよび同族体から選択されうる。本発明に関する使用に適する活性物質に関連する詳細並びに他の活性物質の記述を以下に示す。
【００９６】
上記のように、活性物質の重要な例は抗ウイルス薬品、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、デシクロビル、ペンシクロビル、ジドブジン、ガンシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、バラシクロビル、ソリブジン、ロブカビル、ブリブジン、シドフォビル、ｎ−ドコサノール、ＩＳＩＳ−２９２２，並びにそれらの塩類およびプロドラッグから選択されるヌクレオシドまたはヌクレオシド同族体である。しかしながら、多数の低い溶解度をそれらの中で有する多数の他の薬品、または低い溶解度を有するそれらの塩類、エステル類、プロドラッグもしくは前駆体も本発明の組成物中の重要な活性物質でありうる。さらに、本発明に従う組成物中に、単一活性物質として（溶解度基準が満たされうる条件で）または別の活性物質と組み合わせて、本発明に従う組成物中に導入することができる
。本発明に従う組成物中に単独でまたは組み合わせて導入できる多数の活性物質が以下に挙げられる。特に、抗ヘルペスウイルス剤およびグルココルチコステロイドの組み合わせが重要である。
【００９７】
皮膚または粘膜表面への適用に関して特に重要でありうる薬品の例は以下のものである：アシクロビル、ファムシクロビル、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ジドブジン、ガンシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、バラシクロビル・アマンタジン（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ ａｍａｎｔａｄｉｎ）、リマンタジン・フォスカルネット・イドクスリジン・フルオルウラシル・インターフェロン類（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎ ｆｏｓｋａｒｎｅｔ ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎ ｆｌｕｏｒｕｒａｃｉｌ ｉｎｔｅｆｅｒｏｎｓ）およびα−インターフェロン類、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンを包含するそれらの変種、トロマンタジン（ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アテビルジン（ａｔｅｖｉｒｄｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、インジナビル・サルフェート（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ ｓｕｌｆａｔｅ）、インターロイキン−２・フュージョン・トキシン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ ｆｕｓｉｏｎ ｔｏｘｉｎ）、セラゲン（ｓｅｒａｇｅｎ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、リダコール（ｌｉｄａｋｏｌ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、オンコナーゼ（ｏｎｃｏｎａｓｅ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビラプレックス（ｖｉｒａｐｌｅｘ）、ＣＭＶ、免疫グロブリン、エファリス（Ｅｆａｌｉｔｈ）、エペルジン（ｅｐｅｒｖｕｄｉｎｅ）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、プロキシゲルマニウム（ｐｒｏｘｉｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、ブロモビニルデオキシウリジン（ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、イミクイモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ビラプレックス・アフォビルセン・アモナフィド・ヒペリシン（ｖｉｒａｐｌｅｘ ａｆｏｖｉｒｓｅｎ ａｍｏｎａｆｉｄｅ ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、プロビル（ｐｒｏｖｉｒ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、アプビジコリン・グリシネート（ａｐｂｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、イボブカビル（ｉｂｏｂｕｃａｖｉｒ）、ビレンド（ｖｉｒｅｎｄ）、ＡＬ−７２１、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アリルドン（ａｒｉｌｄｏｎｅ）、ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ＣＤ４、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、デスシクロビル（ｄｅｓｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジクロロフラバン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌａｖａｎ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ジチオカルブ・ソジウム・エドクスジン（ｄｉｔｉｏｃａｒｂ Ｓｏｄｉｕｍ ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、エンビロキシム（ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）、フィアシタビン（ｆｉａｃｉｔａｂｉｎｅ）、イノシン・プラノベックス（ｉｎｏｓｉｎｅ Ｐｒａｎｏｂｅｘ）、ペプチドＴスタブジン・トリバビリン・トリフルリジン・ビダラビン・ザルシタビン（ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ ｓｔａｖｕｄｉｎｅ ｔｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ミコナゾール・フシジン（ｍｉｃｏｎａｚｏｌ ｆｕｃｉｄｉｎ）、エリスロマイシン・マクロリド類（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）、ＮＳＡＩＤ類、ペプチド類・インスリン（ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ）、ポリマイシン（ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ）、ミペリジン（ｍｙｐｅｒｉｚｉｎ）、抗生物質、ニコチン・スクラルフェート（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、スクロース・オクタサルフェート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｏｃｔａｓｕｌｆａｔｅ）、サリチル酸、ウレア、ベンゾイルペルオキシド・ミノキシジル（ｂｅｎｚｏｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）。
【００９８】
可能性のある関心を持たれる物質のリストは下記の群の物質を含んでなる：弗化ナトリウム、抗炎症薬、例えば、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、トルフェナミック・アシド（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）など；睡眠拮抗物質、例えば、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナロルフィン（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）など；抗パーキンソン病剤、例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ビペリジン（ｂｉｐｅｒｉｄｉｎ）、ベンズヘキソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）など；抗鬱剤、例えば、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プリチプチレン（ｐｒｉｔｉｐｔｙｌｅｎｅ）など；抗生物質剤、例えば、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フシジック・アシド（ｆｕｓｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、ゲンタミシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、ムピロシエン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｅｎ）、アンフォマイシン（ａｍｆｏｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、シルバー・スルファジアジン（ｓｉｌｖｅｒ ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）、スルファメチゾール（ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、フラマイセチン（ｆｒａｍｙｃｅｔｉｎ）、ポリマイシン（ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ）Ｂ、アシトマイシン（ａｃｉｔｒｏｍｙｃｉｎ）など；抗カビ・菌剤、例えば、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、アンフォテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）Ｂ、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎ）、エコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｃｉｎｅ）、グリセオフトジビン（ｇｒｉｓｅｏｆｔｄｖｉｎ）、ビフォナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎｅ）ン、ミコスタチン（ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルベナフィン（ｔｅｒｂｅｎａｆｉｎｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、トルナフテート（ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）など；抗細菌剤、例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、テトラシクリン類（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）、オキシテトラシクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）など；抗嘔吐剤、例えば、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）など；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、トリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）など；抗片頭痛剤、例えば、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ピゾチーン（ｐｉｚｏｔｙｈｎｅ）など；冠状、脳または末梢血管拡張剤、例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）など；抗狭心症剤、例えばグリセリル・ナイトレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）、イソソルビド・デナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｅｎｉｔｒａｔｅ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｅｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）など；カルシウム経路ブロッカー、例えば、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）など；ホルモン剤、例えば、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストロン（ｅｓｔｒｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、ポリエストラジオール（ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ポリエストリオール（ｐｏｌｙｅｓｔｒｉｏｌ）、ジエネストロール（ｄｉｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ジエチルスチルブエストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジヒドロエルゴステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｓｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）など；避妊剤、例えば、エチニル・エストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、リネストレノール（ｌｙｎｅｓｔｒｅｎｏｌ）、エチノジオール（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ）、ノレシステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレス（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）など；抗血栓症剤、例えば、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）など；利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）など；抗高血圧症剤、例えば、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ピンドロールナド（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）など；コルチコステロイド類、例えば、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタソン−１７−バレレート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−１７−ｖａｌｅｒａｔｅ）、ベタメタソン−ジプロピオネート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、クロベタソル（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタソル−１７−ブチレート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ−１７−ｂｕｔｙｒａｔｅ）、クロベタソル−プロピオネート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタソン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルメタソン（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルメタソン−ピバレート（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｐｉｖａｌａｔｅ）、フルオシノロン・アセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン−１７−ブチレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ−１７−ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ヒドロコルチソン−ブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ−ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアンシノロン・アセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルプレドニド・アセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、アルクロメタソン−ジプロピオネート（ａｌｋｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ−ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルチカソン−プロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎ−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、モメタソン−フレート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ−ｆｕｒａｔｅ）、デソキシメタソン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフルラソン−ジアセテート（ｄｉｆｌｕｒａｓｏｎ−ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ハルキノール（ｈａｌｑｕｉｎｏｌ）、クリオキノール（ｃｌｉｏｃｈｉｎｏｌ）、クロルキナルドール（ｃｈｌｏｒｃｈｉｎａｌｄｏｌ）、フルオシノロン−アセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ−ａｃｅｔｏｎｉｄ）など；皮膚科剤、例えば、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）、ジスラノール（ｄｉｔｈｒａｎｏｌ）、クリオキノール（ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌ）、ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、イソトレチオニン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、メトクスサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、メトトレキセ−ト（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、トレチオニン（ｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、トリオクスサレン（ｔｒｉｏｘｓａｌｅｎ）、サリチル酸、ペニシルアミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）など；ステロイド類、例えば、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノレシンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、レボノルゲストロール（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｏｌ）、エチノジオール（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ）、レベノルゲストレル（ｌｅｖｅｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ゲスタニン（ｇｅｓｔａｎｉｎ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケトン−デソゲストレル（３−ｋｅｔｏｎ−ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、デメゲストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、プロメトエストロール（ｐｒｏｍｅｔｈｏｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、およびそれらのエステル類、ニトロ化合物、例えば、アミル・ナイトレート類（ａｍｙｌ ｎｉｔｒａｔｅｓ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）およびイソソルビド・ナイトレート類（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｎｉｔｒａｔｅｓ）、オピオイド化合物、例えば、モルヒネおよびモルヒネ類似薬品、例えばブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロモルホン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）およびフェンタニル誘導体並びに同族体、プロスタグランジン類、例えば、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、またはＰＧＦ系統の構成員、例えば、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ジノプロストン（ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎ）、カルボプロスト（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ）またはエナプロスチル（ｅｎａｐｒｏｓｔｉｌ）、ベンズアミド、例えば、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スコポールアミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、ペプチド、例えば、成長ホルモン放出因子、成長因子（表皮成長因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、インスリン成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦα、ＦＧＦβなど）、など）、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、インターフェロン類、インターロイキン類、例えば、ＩＬ−２．ＩＬ−１２、ＩＬ−２１、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、セラチオペプチダーゼ（ｓｅｒｒａｔｉｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）（ＳＯＤ）、チロトロピン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン（ＴＲＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、コルチコトロフィン放出ホルモン（ＣＲＦ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、エリスロポイエチン（ｅｒｈｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）（ＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）など、キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎｅ）、例えば、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カテコールアミン（ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ）、例えば、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、サルブタモル（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、ジヒドロピリジン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、チ
アジド（ｔｈｉａｚｉｄｅ）、例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｉａｚｉｄｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、その他、例えば、プロパンテリン（ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎ）、硝酸銀、酵素、例えば、ストレプトキナーゼ類（Ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅｓ）、ストレプトダーゼ類（Ｓｔｒｅｐｔｏｄａｓｅｓ）、ビタミン類、例えばビタミンＡ、トレチオニン（ｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、イソトレチオニン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、ビタミンＤ、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、インターフェロン−α−２ｂ、二硫化セレン、ピレチオン（ｐｙｒｅｔｈｈｉｏｎｅ）。本発明の組成物が活性物質の組み合わせ、例えば増強剤と一緒の活性物質、を含んでなりうることは理解されるであろう。もちろん、活性物質に関する、例えば、溶解度に関する、具体的な条件がない本発明の面では、治療または予防活性を有するいずれの物質でも組成物中に加えることができる。
【００９９】
粘着性液体組成物中での使用のための製薬学的に許容可能な賦形剤
本発明の一面は、粘着性液体組成物の少なくとも一部が室温においてある種の製薬学的に許容可能な賦形剤により置換されうる組成物に関する。粘着性液体組成物または前駆体組成物に対する製薬学的に許容可能な賦形剤の添加は通常は粘着性液体組成物中での崩壊をもたらすであろう。従って、そのような物質は一般的に非常に低濃度、例えば合計組成物を基準として約１〜５重量％、でのみ加えられる。ある種の製薬学的に許容可能な賦形剤は組成物の生物製薬学的性質に実質的に負の影響を与えずにはるかに高い濃度で加えることができる。それ故、そのような賦形剤の濃度は重量により少なくとも約５％、例えば
、重量により少なくとも約８％、９％、１０％、１５％または２０％でありうる。
【０１００】
適する製薬学的に許容可能な賦形剤の例は、例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポテト澱粉を包含する澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、燐酸ナトリウム、並びに多糖類、例えば、カルメロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラゲナン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、アルギネート、およびデキストラン類並びにそれらの塩類よりなる群から選択される不活性希釈剤または充填剤の中から見出しうる。
【０１０１】
第二物質中または液体結晶性相中に可溶性でありうる適する製薬学的賦形剤の例は、例えば、ソルビタンエステル類、例えば、ポリソルベート類、およびマクロゴール類である。本発明の概念では、例えば水、グリセロール、アルコール類、例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような溶媒が液体媒体の例でありそして可溶性の製薬学的に許容可能な賦形剤の例であることを意図しない。
【０１０２】
製薬学的組成物および投与方式
浸透送達システム中の粘着性液体組成物は非経口的投与および皮膚もしくは粘膜への局所的投与が意図される。もちろん、他の適用、例えば義歯、人工装具への適用および例えば口腔の如き体腔への適用も適する。粘膜は好ましくは口、鼻、耳、肺、直腸、膣、および胃腸粘膜から選択される。
【０１０３】
本発明に従う投与のための生付着性組成物は複数単位組成物の形態、例えば粉末の形態、でもありうる。複数単位組成物は皮膚または粘膜に投与することができ、好ましくは粘膜は口、直腸、鼻、耳、膣、肺、および胃腸粘膜から選択される。胃腸管に対する投与を意図する生付着性組成物が最も好ましい。
【０１０４】
皮膚適用のための本発明に従う生付着性組成物は多糖を組成物の合計重量に対して計算して少なくとも１５％ｗ／ｗの濃度で含んでなりうる。多糖は好ましくはカルメロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラゲナン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、アルギネート、およびデキストラン類並びにそれらの塩類よりなる群から選択される。組成物は外傷に容易に適用することができそして外傷から水を抽出しそしてそれにより外傷を乾燥できると信じられる。活性または保護物質および生付着性脂肪酸エステル物質とは別に、本発明に従う使用のための生付着性組成物は製薬学的組成物中で通常使用される製薬学的もしくは化粧品的に許容可能な賦形剤または添加剤を含んでなりうる。
【０１０５】
生付着性組成物は、例えば、スプレー剤、液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤、粉剤、ヒドロゲル剤を包含するゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ドレンチ剤、送達装置、坐剤、浣腸剤、移植片、エーロゾル剤、マイクロカプセル剤、微球剤、ナノ粒剤、リポソーム剤、塗布剤、バンデージ剤、プラスター剤、歯磨き剤、デンタルケア組成物の形態、および他の適切な形態でありうる。生付着性組成物は従来の製薬学的実施法に従い調合することができ、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”および“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．＆ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８を参照のこと。本発明に従う使用のための生付着性組成物中での使用のための製薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤、例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、」カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポテト澱粉を包含する澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、硫酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム、並びに滑り剤および坑付着剤を包含する潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化された植物油またはタルク、でありうる。他の製薬学的に許容可能な賦形剤は着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤、安定剤、放出調節剤などでありうる。直腸または膣粘膜に対する適用のためには、本発明に従う使用に適する組成物は坐剤（乳剤もしくは懸濁剤タイプ）、懸濁剤、液剤、浣腸剤、および直腸ゼラチンカプセル剤（液剤もしくは懸濁剤）を包含する。適切な製薬学的に許容可能な坐剤ベースはココアバター、エステル化された脂肪酸、グリセリン化されたゼラチン、並びにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような種々の水溶性もしくは分散性ベースを包含する。例えば促進剤または界面活性剤のような種々の添加剤を導入することができる。
【０１０６】
鼻粘膜に対する適用のためには、鼻スプレー剤および吸入用エーロゾル剤が本発明に従う使用に適する組成物でありうる。代表的な鼻用調合物では、活性成分を適当なビヒクル中に溶解または分散させうる。組成物中に存在する製薬学的に許容可能なビヒクルおよび賦形剤並びに場合により他の製薬学的に許容可能な物質、例えば希釈剤、強化剤、香味剤、防腐剤など、は全て従来の製薬学的実施法に従い薬剤の調合技術の専門家により理解される方法で選択される。
【０１０７】
口腔、歯、皮膚または爪に対する適用のためには、本発明に従う使用のための組成物は従来の無毒な製薬学的に許容可能な担体並びに微球およびリポソームを包含する賦形剤を含有しうる。調合物はクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リーメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、懸濁剤、液剤スティック、スプレー剤、ペースト剤、塗布剤、バンデージ剤、プラスター剤、歯磨き剤、デンタルケア組成物などを包含する。製薬学的に許容可能な担体または賦形剤は乳化剤、安定剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏ベース、香料および皮膚保護剤を包含しうる。
【０１０８】
乳化剤の例はて天然産出ゴム類、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然産出ホスファチド類、例えば、大豆レシチンおよびモノオレイン酸ソルビタン誘導体でありうる。酸化防止剤の例はブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびその誘導体、ａ−トコフェロールおよびその誘導体、ビタミンＥ、二酸化硫黄の塩、システイン、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシトルエン、錯化剤、キレート化剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡおよび没食子酸エステル類でありうる。防腐剤の例はパラベン類、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス、ＭＤＭヒダントイン、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、ＥＤＴＡ、プロピレングリコール（防腐剤の溶解度を増加させる）ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、二酢酸クロルヘキシジン、二グルコン酸クロルヘキシジン、クロルブントール、フェネタノール、フェノール類（フェノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロルクレソール、トリクレゾル）、アルカノール類（クロルブタノール、フェネタノール）、および例えば硝酸フェニル水銀のような水銀化合物）でありうる。保湿剤の例はグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびウレアでありうる。本発明に従う使用に適する放出調節剤の例はグリセロール、胡麻油、大豆油、レシチンおよびコレステロールでありうる。浸透促進剤の例はオレイン酸、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンおよびそれらの誘導体、−テトラヒドロフリルアルコール並びにアゾン（Ａｚｏｎｅ）でありうる。キレート化剤の例はナトリウムＥＤＴＡ、クエン酸および燐酸でありうる。本発明に従う使用のための組成物中での使用のための他の賦形剤の例はアーモンド油、ひまし油、ココアバター、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、オリーブ油、ヤシ油、落花生油、芥子の実油、ナタネ油、胡麻油、大豆油、ヒマワリ油、および茶種油のような食用油；並びに重合体、例えばカルメロース、ナトリウムカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラゲナン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、およびアルギネート、並びに溶媒、例えば、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、例えばＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００、プルロニック、ポリソルベート、およびエチレングリコールでありうる。軟膏ベースの例は蜜蝋、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸類のソルビタンエステル類（スパン（Ｒ））、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（Ｒ）、ポリエチレングリコール類、並びに脂肪酸類のソルビタンエステル類およびエチレンオキシドの間の縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ））でありうる。
【０１０９】
製薬学的に許容可能な担体は、一部は、投与される特定の組成物により並びに組成物を投与するために使用される特定の方法により、決めることができる。従って、粘着性液体組成物中の製薬学的活性剤を投与するための製薬学的組成物の広範囲の適する調合物がある（例えば、引用することにより本発明の内容となる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １８ｔｈｅｄ．，１９９０を参照のこと）。製薬学的組成物は一般的に殺菌性に、実質的に等張性に調合されそして米国食品医薬品局の全ての良好な製造実施法（ＧＭＰ）規則を完全に満たす。
【０１１０】
「性能改変剤」の言及は、脂質をベースとした懸濁用ビヒクルの安定性および／または性能を改良するのを助ける物質を意味する。ある態様では、そのような改良はビヒクルの粘度または他の性質を変えることにより非水性溶媒中の脂質のすでに安定の溶液である二成分ビヒクルの性質を変化させることを包含する。本発明の他の面は一方の成分の他方の中での安定性を改良してビヒクルを安定化させることを包含する。
【０１１１】
時には両親媒性をベースとした懸濁用ビヒクルと水性媒体との接触時に形成される剛性相を減少させる性能改変剤は酢酸エチル、胡麻油、スルホ琥珀酸ジオクチル、コレステロール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム；脂肪酸類、例えばオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、トコフェリル酢酸、並びにビタミンＥＴＰＧＳを包含するが、それらに限定されない。
【０１１２】
共溶媒であり、溶解速度増加剤、相改変剤、粘度改変剤または処理助剤として作用しうる性能改変剤はエタノール、トコフェロール類、植物油（胡麻、綿実、サフラワー、ココヤシ、大豆、オリーブ）、カプリル／カプリントリグリセリド類、酢酸エチル、ベンジルアルコール、グリコフロール、オレイン酸テニル、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、ポリオキサエステル液体重合体、Ｎ−メチルピロリドン、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ひまし油、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０１１３】
本発明に従う性能改変剤は、例えば、脂質をベースとした懸濁用ビヒクルの安定性および／または流動性を改良するために、使用することができる。例えば、懸濁用ビヒクルによる水性媒体、例えば、体液、との接触時に出口で製造される形成体の軟化を助ける。性能改変剤、例えば共溶媒、は非水性溶媒と比べての共溶媒中の脂質の増加した溶解度のために懸濁用ビヒクルおよび懸濁系の製造も加速しうる。性能改変剤は小さい組成変動にわたる粘度変動を減ずるためにも有用でありうる。
【０１１４】
「懸濁用ビヒクル」の言及は、製薬学的活性剤が内部に実質的に不溶性であることを意味する。実質的に不溶性である物質は一般的にそれらの元の物理的形状を懸濁液を含有する投薬形態の寿命全体にわたり維持する。必要なら、懸濁用ビヒクルは内部に溶解させた他の物質を有することができる。
【０１１５】
「剛性ゲル」の言及は、水性媒体との接触時に懸濁用ビヒクルまたは製薬学的ビヒクル内で生成する曲げることはできるがそれらが投薬形態からの流れを妨害するのに充分なほど実質的に硬いゲルを意味する。
【０１１６】
さらに、組成物中の個別成分を満たす関連組成物および条件は特許請求の範囲で請求されておりそして実施例に記載されている。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
治療用蛋白質または薬品を含んでなる液体粘着性組成物の例示態様は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（３：１ｗ／ｗ）の液体組成物中またはＤＯＰＣ：乳酸ラウリル（ＬＬ）（３：２ｗ／ｗ）の液体組成物中の蛋白質であるω−インターフェロン（ω−ＩＦＮ）である。結果のまとめは、（１）液体粘着性組成物から水性媒体のシンク内への蛋白質放出が起き、（２）乳酸ラウリル：ＤＯＰＣビヒクルを含んでなる組成物からのω−ＩＦＮの放出速度は放出が実行可能性を確実にするための治療的に有効な速度で起きることを示し、（３）無水懸濁液中のω−ＩＦＮが安定であり、（４）ＤＯＰＣまたはＤＭＰＣと組み合わされたα−トコフェロールはビヒクル自体のレオロジー性質を改変するための化合物をさらに包含しうることを示す。
【０１１８】
試験の目的は、（ａ）脂質（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ））および溶媒（乳酸ラウリル（ＬＬ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ））より構成されるビヒクル中での４０℃におけるω−インターフェロンの予備的安定性を評価し、（ｂ）これらのビヒクルから水性媒体中へのω−インターフェロンの放出を試験し、そして（ｃ）放出速度試験において液体をベースとしたビヒクルを用いてポンプ性能を評価することである。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
懸濁液の製造および評価
対照粒子（２５ｍＭサイトレート緩衝液を有する１：２：１ 蛋白質：スクロース：メチオニン）を試験用に使用した。粒子充填量は約１０％であり、これは１．６７％の薬品充填量に相当する。これは２５μｇ／日の単位服用量に一致する。
【０１２１】
懸濁液は乾燥箱内で窒素下で製造される。懸濁液組成を表２および３に示す。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
懸濁液の安定性を４０℃における窒素下での凍結乾燥瓶中の貯蔵後に測定した。安定性試料はｔ＝０、２、および４週において三重に試験した（１回の時点当たり５ｍｇのω−インターフェロン）。分析をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて行って酸化および脱アミド化に関する純度を測定しそしてＳＥＣを用いて凝集および沈殿に関する純度を測定した。
【０１２４】
溶解試験を６ｍｇの調合物を用いて２ｍＬのホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ）中でバキュテイナーズ（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）（Ｒ）中で行った。これらの試料を４０℃においてインキュベートしそしてｔ＝０、１、３、および７日において試験した。
【０１２５】
放出速度調合物をｔ＝０安定性に関する結果後に製造しそしてｔ＝１週の溶解試料を作製する（かなりの蛋白質回収率であると仮定する）。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
懸濁液製造
安定性および溶解試験用の懸濁液を２．０グラムの目標バッチ寸法で製造した。このバッチ寸法は要求される蛋白質粒子の量により決められる。懸濁液は乾燥箱内で窒素下で製造される。
【０１２８】
放出速度、安定性、および溶解試験における使用のための乳酸ラウリル／ＤＯＰＣビヒクルおよび懸濁液製造
１．ホットプレートを予備加熱して８０℃の目標表面温度を維持する。
２．３．００ｇのＤＯＰＣを重量測定する。
３．２．００ｇのＬＬを重量測定する。
４．ホットプレート上で８０℃に加熱しそしてステンレス鋼スパチュラを用いて手により混合する。
５．２．０２５ｇのビヒクルを移しそして０．２２５ｇの蛋白質粒子を加える。
６．ステンレス鋼スパチュラを用いて、手により蛋白質粒子をビヒクル中に導入する。ホットプレート上で暖めながら懸濁液を１５分間にわたり手で混合し続ける。
７．懸濁液を注射器内に充填し、真空下で脱気し、注射器を密封しそして冷蔵貯蔵する。
【０１２９】
放出速度試験における使用のためのＮＭＰ／ＤＯＰＣビヒクルおよび懸濁液製造
１．ホットプレートを予備加熱して８０℃の目標表面温度を維持する。
２．３．７５ｇのＤＯＰＣを重量測定する。
３．１．２５ｇのＮＭＰを重量測定する。
４．ホットプレート上で８０℃に加熱しそしてステンレス鋼スパチュラを用いて手により混合する。
５．２．０２５ｇのビヒクルを移しそして０．２２５ｇの蛋白質粒子を加える。
６．ステンレス鋼スパチュラを用いて、手により蛋白質粒子をビヒクル中に導入する。ホットプレート上で暖めながら懸濁液を１５分間にわたり手で混合し続ける。
７．懸濁液を注射器内に充填し、真空下で脱気し、注射器を密封しそして冷蔵貯蔵する。
【０１３０】
１．２ 粒子製造
蛋白質−賦形剤溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粒子を生じた。粒子寸法は直径が約１〜約
１０μｍでありうる。粒子を作製するための他の工程は凍結乾燥または超臨界流体処理を包含するが、それらに限定されない。
【０１３１】
１．３ システム組み立て品
液体組成物の懸濁液を浸透送達装置の調合区画内に充填することによりシステムを組み立てた。オリフィスを有するキャップを浸透送達装置の外部上にゆっくりねじで締める。出口オリフィスは液体組成物の放出用の拡散減速器として作用する。
【０１３２】
実施例２
表５は治療用蛋白質であるω−インターフェロンの非水性液体溶媒中の溶解度を示す。ω−インターフェロンの溶解度に基づき溶液調合物または懸濁液調合物を開発するために１３種の非水性液体溶媒候補を同定した。最初に挙げられる溶媒、例えば、乳酸ラウリル、は有効な懸濁液溶媒である。溶媒、例えば、グリセロールホルマール、安息香酸ベンジル、ＤＭＳＯ、またはグリセリン、の特性はω−インターフェロンとの組み合わせで有効な溶液溶媒に変化する。
【０１３３】
非水性液体溶媒、例えばグリセロールホルマール、安息香酸ベンジル、ＤＭＳＯ、またはグリセリン、は小分子治療薬品、治療用脂質プロドラッグ、または治療用蛋白質と組み合わされて薬品との懸濁液調合物を生成するために有用である。さらに、非水性液体溶媒、例えば乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、ＮＭＰ、エタノール、ＰＥＧ４００、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、は小分子治療薬品、治療用脂質プロドラッグ、または治療用蛋白質と組み合わされて薬品との懸濁液調合物を生成するために有用である。
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
実施例３
図１は３７℃における種々のＤＯＰＣビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験されたＤＯＰＣビヒクル調合物は、ＤＯＰＣ／ＤＭＳＯ（３：１）、ＤＯＰＣ／Ｇｌｙ（２．４５：１）、ＤＯＰＣ／ＮＭＰ（２：１）、ＤＯＰＣ／ＬＬ（２：１）、ＤＯＰＣ／ＬＡ（２：１）を包含する。結果は、増加する剪断速度においてＤＯＰＣ調合物は剪断薄層化されうることを示す。剪断薄層化は粘着性液体調合物の製造方法を容易にするための重要な性質である。
【０１３６】
実施例４
図２はＤＯＰＣ調合物の粘度に対する温度影響を示す。種々のＤＯＰＣの粘度を種々の温度において１秒当たり０．０４の剪断応力下で測定した。結果は、ＤＯＰＣ調合物の粘度が温度依存性であることを示す。
【０１３７】
実施例５
図３は３７℃における種々のＰＨＳＰＣビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験されたＰＨＳＰＣビヒクル調合物は、ＰＨＳＰＣ／ＧＦ（１：１）、ＰＨＳＰＣ／ＬＬ（１：１）、ＰＨＳＰＣ／ＬＡ（２：１）、ＰＨＳＰＣ／ＧＦ（２．５：１）を包含する。結果は、増加する剪断速度においてＰＨＳＰＣ調合物は剪断薄層化されうることを示す。剪断薄層化は粘着性液体調合物の製造方法を容易にするための重要な性質である。
【０１３８】
実施例６
図４はＰＨＳＰＣ調合物の粘度に対する温度影響を示す。種々のＰＨＳＰＣの粘度を種々の温度において１秒当たり０．０４の剪断応力下で測定した。結果は、ＰＨＳＰＣ調合物の粘度が温度依存性であることを示す。
【０１３９】
実施例７
図５は偏光顕微鏡により可視化されたＤＯＰＣ調合物、例えば、ＤＯＰＣ／ＮＭＰ（３：１）、ＤＯＰＣ／ＬＬ（１：１）、ＤＯＰＣ：Ｈ２Ｏ（１：９）、の像を示す。全ての試料は複屈折性であり、懸濁液中の脂質小胞の生成を示唆する。
【０１４０】
実施例８
図６は偏光顕微鏡により可視化されたＰＨＳＰＣ調合物、例えば、ＰＨＳＰＣ／ＧＦ（１：１）、ＰＨＳＰＣ／ＬＬ（１：１）、ＰＨＳＰＣ：Ｈ２Ｏ（１：９）、ＰＨＳＰＣ／ＬＡ（２：１）の像を示す。ＰＨＳＰＣ／ＬＬ調合物は複屈折性でなく、ＬＬ中へのＰＨＳＰＣの溶解を示唆する。しかしながら、他の全ての試料は複屈折性であり、懸濁液中の脂質小胞の生成を示唆する。
【０１４１】
実施例９
表６は種々の溶媒中の脂質の溶解度およびレオロジーをまとめる。測定されたパラメーターは３７℃における粘度（ポイズ）、３７℃における剪断薄層化（秒−１）、粘度に対する温度影響（ポイズ）であった。
【０１４２】
【表５】
【０１４３】
実施例１０
表７は脂質ビヒクル中の水分水準をまとめる。脂質、例えば、ＤＯＰＣ、ＨＳＰＣ、ＰＨＳＰＣ、またはＤＭＰＣ、の水分水準を室温における４８時間にわたる真空後に測定する。比較的低い水分水準を有する脂質ビヒクルは粘着性液体組成物中に包含されうる。
【０１４４】
【表６】
【０１４５】
実施例１１
図７は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験したビヒクル調合物はＤＯＰＣ／ＬＬ（３：２）であった。結果は、増加した診断速度において、ＤＯＰＣ／ＬＬ調合物は剪断薄層化されうることを示す。０．０１４秒−１において、η＝４１２，０００ポイズである。０．０１６秒−１において、η＝６０，６００ポイズである。拡散減速器中で、剪断速度は約１０−４〜１０−２秒−１である。ミキサー中で、剪断速度は約１０１〜１０２秒−１である。ＤＯＰＣ／ＬＬの比を調節して適切な粘度を得ることができる。
【０１４６】
実施例１２
図８は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＮＭＰビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験したビヒクル調合物はＤＯＰＣ／ＮＭＰ（３：１）であった。結果は、増加した診断
速度において、ＤＯＰＣ／ＮＭＰ調合物は剪断薄層化されうることを示す。０．０２４秒−１において、η＝３１０，０００ポイズである。９．７秒−１において、η＝１，０４０ポイズである。ＤＯＰＣ／ＮＭＰの比を調節して適切な粘度を得ることができる。
【０１４７】
実施例１３
図９は４０℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンの安定性を示す。ω−インターフェロンの二量体、オキシドおよびデアミドの百分率を０、２、および４週においてＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンに関してＭｅＣｌ２：メタノール（９５：５）またはＭｅＣｌ２：ｎ−プロパノール（５０：５０）抽出により測定した。０週におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液粒子は１．６３％のオキシド、１．４５％のデアミド、７．９４％の未知物質、および０．０７％の二量体を含有していた。ＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンは４週間にわたり４０℃において安定であった。
【０１４８】
実施例１４
表８は、粘着性液体懸濁液であるＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬからのω−インターフェロンの回収率を示す。インビトロ放出速度回収率の評価は、６ｍｇの粘着性液体懸濁液を２ｍｌの放出速度媒体（ホスフェート−緩衝された０．８％食塩水）に加えた後に、測定された。懸濁液から媒体中へのω−ＩＦＮの放出はｔ＝０日からｔ＝７日に測定された。回収百分率は粘着性液体懸濁液調合物中の１．６７重量％の蛋白質濃度を基準とする。結果は、９０％より多い可溶性ω−ＩＦＮが３７℃における７日間にわたるインキュベーション後に回収されることを示す。
【０１４９】
【表７】
【０１５０】
実施例１５
実施例１４における試験（表８）では、ＤＯＰＣ：ＮＭＰ粘着性液体懸濁液はｔ＝０日から７日において可溶性ω−インターフェロンの回収率におけるわずかな増加を示した。別の実験は、放出速度媒体への蛋白質の放出における遅延が粘着性液体懸濁液がホスフェート−緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に溶解または分散しないことによるかどうかを決めるために行われた。放出速度を比較するために、ω−インターフェロン濃度を水溶液中で測定した。ｎ−プロパノールを加えて脂質を溶解させ、そしてω−インターフェロンを再び測定して非水性液体溶媒の添加がより高い蛋白質回収率をもたらすかどうかを決めた。
【０１５１】
図１０はＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液からのω−インターフェロンの回収率に対するｎ−プロパノールの影響を示す。結果は、Ｎ−プロパノールを用いる処理後のＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液から水相中で回収された合計ω−ＩＦＮにおける増加を示す。Ｎ−プロパノール処理後の増加した回収率は２種の送達システムであるガラスキャップおよび螺旋状ＤＭにおいて起きた。
【０１５２】
実施例１６
モデル拡散減速器中への水流入を粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関して測定した。図１１を参照のこと。３８日後に測定された拡散減速器の毛管中への水流入の距離は粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関しては５ｍｍより少なかった。ＤＯＰＣ：ＬＬ調合物ではＤＯＰＣ：ＮＭＰ調合物より少ない水流入が観察された。図１１に示されているように、装置中への最少の水流入はジュロス（Ｒ）浸透送達装置からの蛋白質送達にとって有利であることが示された。
【０１５３】
実施例１７
脂質、例えば、ＤＯＰＣ、と組み合わされた追加溶媒は粘着性液体組成物の懸濁液調合物中で非経口的薬品送達用に有用である。粘着性液体調合物中で有用な溶媒、例えば、胡麻油、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、または珪素医学流体（ＳＭＦ、ポリジメチルシロキサン）、は疎水性を有する。
【０１５４】
実施例１８
図１２は装置内のピストン運動に基づく送達装置から放出される平均蛋白質の測定値を示す。ピストン運動に基づき、ＤＯＰＣ：ＬＬ粘着性液体調合物の送達が目標である。容量流速は７日〜２１日および２１〜３５日の間の期間にわたり一致する。目標流速は１日当たり１．５μｌである。粘着性液体調合物の密度は約１ｇｍ／ｍｌであると仮定される。
【０１５５】
実施例１９
図１３は装置から放出される平均蛋白質に関連する送達装置内のピストン運動を示す。ＤＯＰＣ：ＬＬ（３：２）調合物からの可溶性ω−インターフェロンの放出は目標が送達装置のｘ線結果を基準として調節される時には目標に近い。放出速度試料をｎ−プロパノールで処理した。目標は懸濁液中の１．０３％の可溶性ω−インターフェロンを基準とする。
【０１５６】
実施例２０
ω−インターフェロンはＤＯＰＣ：胡麻油（１．５：１）粘着性液体組成物中で４週間まで４０℃において安定である。表９を参照のこと。酸化百分率は、ｔ＝０週からｔ＝４週まで増加を示す。粘着性液体組成物のコンシステンシーおよび粘度は、胡麻油をビタミンＥ（α−トコフェロール）との共溶媒として脂質、例えば、ＤＯＰＣ、と組み合わせて加えうることを示す。
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
実施例２１
ＤＯＰＣを種々の溶媒と組み合わせて（１：１重量比）、表１０に示された粘着性液体組成物を生成した。脂質および溶媒を混合しそして混合し続けながら約６５〜１００℃の間に加熱する。組成物中の種々の溶媒の適合性を評価した。
【０１５９】
【表９】
【０１６０】
実施例２２
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを種々の重量比で製造しそして粘度を測定した。 図１４は組成における５％の変化で粘度が２桁ほど増加することを示す。０．７５：１のＤＯＰＣ：ＶｉｔＥの比において、試料は試料瓶をその側面で傾斜させた時にそれらがかなり容易に流動したように目には希薄に見えた。０．９：１の比では、試料は０．７５：１より濃厚に見え、そして試料瓶をその側面で傾斜させた時にはまだ流動性であった。
【０１６１】
実施例２３
性能改変剤を実施例２２の懸濁用ビヒクルに加える。組成における小さい変動による粘度の大きな変動を減ずることが望ましい。１０の因子より低い粘度変化が１０重量％のＤＯＰＣの組成変化にわたり得られる。
【０１６２】
実施例２４
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを種々の重量比で製造しそして水性媒体に露呈した。数例では、ＰＢＳを水性媒体として使用した。他の例では、牛血清（成体）シグマ（Ｓｉｇｍａ）製品Ｂ２７７１、ロット２９Ｈ８４０１を使用した。試料を室温において水性媒体を懸濁用ビヒクルに加えてから０〜２４時間の種々の時間において観察した。表１１は、懸濁用ビヒクルと水性媒体との接触時に剛性相、例えば、ゲル、が製造されることを示す。剛性相のそのような生成は投薬形態の拡散減速器、例えばジュロス装置、の詰まりをもたらしうる。
【０１６３】
【表１０】
【０１６４】
実施例２５
ＤＯＰＣ、ビタミンＥ、および性能改変剤を含んでなる懸濁用ビヒクルを製造した。数例では、性能改変剤は胡麻油であった。一例では、性能改変剤は酢酸エチルであった。ＰＢＳを水性媒体として使用した。試料を室温において水性媒体を懸濁用ビヒクルに加えてから０〜２４時間の種々の時間において観察した。表１２は、胡麻油または酢酸エチルのいずれかを用いずに製造された懸濁用ビヒクルとは異なり、懸濁用ビヒクルと水性媒体との接触時に柔軟性相が製造されることを示す。それ故、胡麻油または酢酸エチルの添加が性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルに対する水性媒体の転化から生ずるゲルなどを軟化させるであろう。
【０１６５】
【表１１】
【０１６６】
実施例２６
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを性能改変剤を用いずに下記に従い製造した。
【０１６７】
概略量のＤＯＰＣをガラスジャー中で重量測定した。適量のビタミンＥをＤＯＰＣ上で直接重量測定した。混合物をそのまま９０℃においてオーブン中で１０分間にわたりインキュベートした。ケイエンス（Ｋｅｙｅｎｃｅ）ハイブリッドミキサーに移した。原料容器の回転およびある半径における反転の組み合わせにより生ずる大きな連続的な遠心力をかけることによりハイブリッドミキサーを操作して、その内容物を配合しながら原料から気泡を除去する。３７℃において一晩にわたりインキュベートした。８５℃のホットプレート上で１０分間にわたり加熱した。
【０１６８】
スパチュラを用いて５分間にわたり手により混合した。試料を９０℃において１０分間にわたりインキュベートした。ケイエンスハイブリッドミキサーに移した。ケイエンスミキサー中で２０分間にわたり混合した。８５℃のホットプレート上で１０分間にわたり加熱した。
【０１６９】
スパチュラを用いて１０分間にわたり手により混合した。試料を９０℃において１０分間にわたりインキュベートした。ケイエンスハイブリッドミキサーに移した。ケイエンスミキサー中で２０分間にわたり混合した。３７℃において一晩にわたりインキュベートした。８５℃のホットプレート上で１０分間にわたり加熱した。
【０１７０】
スパチュラを用いて１０分間にわたり手により混合した。ケイエンスハイブリッドミキサーに移した。ケイエンスミキサー中で２０分間にわたり混合した。
【０１７１】
ビタミンＥ中に実質的に溶解したＤＯＰＣを有する懸濁用ビヒクルを得るための合計処理時間は〜３日間かかった。
【０１７２】
実施例２７
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを性能改変剤、例えば、エタノール、を用いて下記に従い製造した。
【０１７３】
等部のエタノールおよびＤＯＰＣを試験管内で重量測定した。混合物を１分間にわたり最高設定で撹拌した。混合物をそのまま５分間にわたり室温で撹拌した。適量のビタミンＥを同一試験管内で重量測定した。スプリング混合ブレードを用いて１．５−３時間にわたり完全な真空下で混合しながら１００−１２０℃に加熱した。スプリング混合ブレードは本質的にまっすぐな棒に連結されたスプリングである。
【０１７４】
エタノールおよびビタミンＥの組み合わせ中に実質的に溶解したＤＯＰＣを有する懸濁用ビヒクルを得るための合計処理時間は〜４日間かかった。
【０１７５】
実施例２８
ＤＯＰＣ、ビタミンＥ、胡麻油、およびω−インターフェロンを含んでなる製薬学的懸濁液を製造する。懸濁液を安定性試験にかける。長期間にわたり貯蔵安定性である製薬学的懸濁液を得ることが望ましい。製薬学的懸濁液は少なくとも３ヶ月間にわたり３７℃において均質な調合物を維持する。懸濁液が均質であることを測定するために懸濁液外観の視覚的観察および懸濁液中の薬品水準の測定値を使用する。
【０１７６】
物理的性質、例えば分子量、または化学的性質、例えば化学式、に関して範囲がここで使用される時には、ここでの範囲および具体的態様の全ての組み合わせおよび副次的組み合わせが包含されることを意図する。
【０１７７】
この文書に引用または記載された各特許、特許出願および文献の開示はここに引用することにより本発明の内容となる。
【０１７８】
当業者は、本発明の態様に対して多くの変更および改変を行いうること並びにそのような変更および改変を本発明の精神から逸脱せずに行いうることを認識するであろう。従って、添付された特許請求の範囲は本発明の精神および範囲内に入る全てのそのような同意義の変形を包括することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】図１は、ＤＯＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【図２】図２はＤＯＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【図３】図３は、ＰＨＳＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【図４】図４はＰＨＳＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【図５】図５は偏光顕微鏡下のＤＯＰＣ調合物の像を示す。
【図６】図６は偏光顕微鏡下のＰＨＳＰＣ調合物の像を示す。
【図７】図７は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【図８】図８は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＮＭＰビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【図９】図９は４０℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンの安定性を示す。
【図１０】図１０はＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液からのω−インターフェロンの回収率に対するｎ−プロパノールの影響を示す。
【図１１】図１１は粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関するモデル拡散減速器中への水流入を示す。
【図１２】図１２は装置内のピストン運動に基づく送達装置から放出される平均蛋白質の測定値を示す。
【図１３】図１３は送達装置内のピストン運動が装置から放出される平均蛋白質に関連することを示す。
【図１４】図１４は種々の重量比における種々のＤＯＰＣ：ＶｉｔＥ調合物の粘度を示す。
【関連出願に対するクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は２００３年１１月１７日に出願された米国暫定出願番号６０／５２０，６０５号および２００４年１１月１５日に出願された米国特許出願番号 号の権利を主張し、それらは引用することにより本発明の内容となる。
【技術分野】
【０００２】
分野
本発明は浸透薬品送達システム中の液体組成物および浸透薬品送達装置中の液体組成物の投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
持続送達装置および浸透送達装置からの送達用に設計された薬品懸濁液調合物の開発が、重合体または界面活性剤溶液、非水性液体溶媒または重合体用の溶媒の配合物を使用する組成物群をもたらした。重合体は粘度改変剤として作用して自己貯蔵および作業間隔中の懸濁液の許容できる安定性を与える。これらの重合体溶液は製薬学的活性剤、例えば、小分子薬品または治療用蛋白質もしくはペプチド、のための安定な環境を与える。
【０００４】
薬品送達装置は、調節された速度で時間につれて放出される液体薬品調合物を加えることにより、低溶解度薬品を送達することを試みている。これらの浸透送達装置は特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４に開示されている。しかしながら、そのような液体浸透送達システムは液体調合物中の薬品の濃度において、そしてその結果として、利用可能な薬品充填において限定され、治療目的に許容できないほど大きい寸法、容量、または数でありうる送達システムを生ずる。
【０００５】
重合体、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、は広範囲の非水性液体溶媒中で可溶性を示すが、ＰＶＰは水中にも極めて可溶性である。その結果、高度に粘着性であるＰＶＰ／水ゲルが調合物／水界面の近くで製造されうる。これらの粘着性ゲルは薬品送達装置の送達導管を詰まらせて送達装置の性能を妨害しうる。
【特許文献１】米国特許第４，１１１，２０１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３２４，２８０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４１３，６７２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１７４，５４７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬品送達装置、例えば、浸透薬品送達装置において改良された性能特性を有する粘着性液体組成物を開発するための要望が当該技術に存在する。移植可能な装置の放出口の詰まりを排除するための要望も存在する。さらに、相分離に実質的に抵抗性であるが、同時に薬剤を長期間にわたり懸濁させるのに充分なほど粘着性である懸濁用ビヒクルに関する要望も存在する。さらに、所望する投薬時間にわたり実質的に均質性を保つ重合体を含まない投薬形態を調合することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
要旨
本発明は一般的に、溶媒と組み合わされて所望する粘度を示し且つ水中での所望する溶解性を示す所望する性質を有する液体組成物を形成する両親媒性分子を含んでなる薬品送
達組成物に関する。粘着性液体組成物は、調合物を水性環境内にゆっくり加えることができる治療薬品送達用途に有用である。
【０００８】
１つの態様では、浸透薬品送達システム中の液体組成物は両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる。別の態様では、両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを包含するが、それらに限定されない。別の詳細な態様では、脂質は飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、アニオン性脂質、カチオン性脂質、中性脂質または合成脂質から選択される。
【０００９】
両親媒性分子、例えば、脂質、は溶媒と組み合わされて、調合物が水性環境内にゆっくり加えられる薬品送達用途のための水中で所望する溶解性を示す粘着性液体調合物を形成する。非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば、脂質は沈殿、凝集、または脂質／溶媒／水の界面における高粘着性ゲルの形成の問題を回避するシステムまたは送達装置中の治療薬品または蛋白質送達用の粘着性液体組成物を提供しうる。液体組成物は、送達装置からの治療用組成物の送達を制限しうる問題を克服する。非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば、脂質、は治療薬品または蛋白質を送達装置から水性環境内に当該標的組織への連続的に測定された流で送達する。
【００１０】
特定のレオロジー性質が所望される治療薬品送達システムを形成する時には、非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば、脂質は高分子量分子、例えば、ＰＶＰまたはＰＬＧＡのごとき重合体、を含んでなる送達システムを代替しうる。水性環境内に導入される時には、脂質は二層（多層小胞、単層小胞／リポソーム）からミセルおよび反転されたミセル（六面体構造）の範囲にわたる形態を有する水中で小さい自己−組み立て構造体を形成しうる両親媒性分子でありうる。
【００１１】
非水性液体溶媒中に脂質を含んでなる薬品送達組成物を延長された期間にわたり浸透薬品装置から分配するために適する治療薬品の安定な懸濁液に調合されていた。脂質および非水性液体溶媒を含んでなる組成物は水中で種々の溶解性質を示すことができそしてさらに水界面において脂質の有意な分配を示して粘着性液体組成物、例えば、粘着性脂質ゲル、を生じうる。
【００１２】
別の態様では、非水性液体溶媒中に脂質を含んでなる薬品送達組成物は製薬学的活性剤を該液体組成物内の粒子中に懸濁させた安定性懸濁液に調合されていた。製薬学的活性剤を含有する粒子は多種の方法、例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、または超界面流体処理により形成されうる。
【００１３】
詳細な態様では、そのようなゲルを製造するために有用な非水性液体溶媒は、乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油を包含するが、それらに限定されない。
【００１４】
種々の両親媒性分子、例えば、脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを使用することができる。脂質分子は飽和および不飽和脂質、中性、カチオン性、もしくはアニオン性脂質、または天然もしくは合成脂質を包含す
るが、それらに限定されない。アニオン性脂質は蛋白質の螺旋状区分の生成を包含することができ、そして重要な生理学的役割を演じうる。詳細な態様では、脂質はホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）を包含するがそれらに限定されない１種でありうるかまたは２種もしくはそれ以上の混合物でありうる。
【００１５】
詳細な態様では、個々の脂質は、中性脂質−ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）；並びにアニオン性脂質−ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）を包含するが、それらに限定されない。種々のＰＥＧ（ポリエチレングリコール）−脂質も付加される利点のために包含されうる。ＰＥＧ−脂質の例はｍＰＥＧ−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、−ｍＰＥＧ−セラミド−ＤＳＰＥ、またはｍＰＥＧ−ＤＳを包含するが、それらに限定されない。ブロック共重合体界面活性剤（例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７）、或いはソルビタンエステル構造剤（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔｓ）（例えばスパン（Ｓｐａｎ）（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．））を使用することができる。さらに、必要な時には、ビタミンＥ、α−トコフェロール、またはアスコルビン酸を包含するがそれらに限定されない酸化防止性脂質化合物の増分を加えて酸化または過酸化物生成を防止しうる。酸化防止性脂質化合物の増分はすでにＰＨＳＰＣ調合物の一部である。
【００１６】
詳細な態様では、調合物中の両親媒性分子重量％は約１〜約１００重量％の範囲でありうる。調合物中の溶媒重量％は約０〜約９９重量％の範囲でありうる。
【００１７】
別の態様では、製薬学的活性剤は蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品もしくは核酸薬品（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）、リボザイム、ＤＮＡザイム（ＤＮＡｚｙｍｅ）など）から選択される。
【００１８】
別の詳細な態様では、液体組成物は粘着性液体組成物である。組成物の粘度は約１〜約１００，０００ポイズでありうる。両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比は約１〜約４の間でありうる。
【００１９】
別の態様では、製薬学的活性剤は生物学的または薬理学的活性物質から選択される。詳細な態様では、製薬学的活性剤は、ω−インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒト成長ホルモン放出ホルモン（ｈｕＧＨＲＨ）、インスリン、デスモプレッシン、インフリキシマブ、抗体もしくは標的配位子に共役された剤、リスペリドン、パリペリドン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、または骨発生蛋白質である。製薬学的活性剤をスクロース、メチオニンおよびサイトレートと１対２〜１対２．１５の重量比で組み合わせうる。
【００２０】
別の態様では、浸透薬品送達用の投薬形態は、粘着性液体製薬学的組成物を含有する第
一室および浸透剤を含有する第二室を含むカプセルであって、該第一室が開口部を有し、そこを通って製薬学的組成物を第一室から第一室外部の位置まで送達しうるカプセル；カプセル中に第一室および第二質の間に配置された移動可能な分離用部材；流体を周囲環境から第二室の中に通過させうる流体透過性部分を含む第二室の壁；並びに第二室内に置かれそして浸透剤を実質的に取り囲む非圧縮性流体添加剤を含んでなる。
【００２１】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、粘着性液体製薬学的組成物は、両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる。別の詳細な態様では、両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドから選択される。
【００２２】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、脂質は、飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、アニオン性脂質、カチオン性脂質、中性脂質または合成脂質から選択される。別の詳細な態様では、脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される。さらに詳細な態様では、中性脂質はジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）から選択される。別の詳細な態様では、アニオン性脂質はジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選択される。
【００２３】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、非水性液体溶媒は乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油から選択される。
【００２４】
別の態様では、製薬学的活性剤は蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品、または脂質に共役されたプロドラッグから選択される。
【００２５】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、両親媒性分子重量％は約１〜約１００重量％でありうる。別の詳細な態様では、非水性液体溶媒重量％は約０〜約９９重量％でありうる。別の詳細な態様では、組成物の粘度は約１〜約１００，０００ポイズでありうる。両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比は約１〜約４の間でありうる。
【００２６】
浸透薬品送達用の投薬形態の詳細な態様では、浸透剤は平板形状でありそして流体添加剤が平板状浸透剤を取り囲む。分離用部材は滑動可能なピストンでありうる。流体透過性部分は膜でありうる。別の詳細な態様では、浸透剤は錠剤である。流体添加剤は浸透剤の凍結を防止するための潤滑化用液体でありうる。流体添加剤はゲルでありうる。別の詳細
な態様では、流体添加剤はＰＥＧを包含する。浸透剤はＮａＣｌを包含する。
【００２７】
詳細な態様では、浸透薬品送達システム用の投薬形態はカプセルの内表面および浸透剤の間に少なくとも１つの空隙を含み、流体添加剤が少なくとも１つの空隙を充填して開始時間を改良する。
【００２８】
別の面で、本発明は両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなる懸濁用ビヒクルを提供する。好ましくは、懸濁用ビヒクルは実質的に非水性である。両親媒性分子は粘度を増加させるための懸濁用ビヒクル中の重合体を代替しうる。本発明に従う性能改変剤は、例えば、脂質をベースとした懸濁用ビヒクルの安定性および／または流動性を改良するために、使用されうる。例えば、性能改変剤の使用は懸濁用ビヒクルと水性媒体、例えば、体液との接触時に出口で製造される例えば剛性ゲルの形成体の軟化を助ける。それ故、懸濁用ビヒクルは水性媒体との接触時に好ましくは流動性である。懸濁用ビヒクルも水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない。
【００２９】
性能改変剤、例えば共溶媒、を使用する他の利点は、他の溶媒と比べて共溶媒中での両親媒性分子、例えば、脂質の増加した溶解度のために、懸濁用ビヒクルおよび懸濁液の製造を促進させることである。
【００３０】
性能改変剤を含んでなる懸濁用ビヒクルは性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて改良されたレオロジー性質を示しうる。例えば、性能改変剤は小さい組成変動にわたり粘度変動を減ずるために有用でありうる。好ましい態様では、懸濁用ビヒクルは１０の因子より低いかまたはそれと同等な粘度における変化を、懸濁用ビヒクル中の両親媒性分子の量における１０重量％の変化と組み合わせて、有する。
【００３１】
ある態様では、懸濁用ビヒクル中の両親媒性分子は好ましくは燐脂質を含んでなる。脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的に水素化されたホスファチジルコリン（ＰＨＳＰＣ）、完全に水素化されたホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）を包含するが、それらに限定されない。
【００３２】
懸濁用ビヒクルは、例えば、好ましくは約１：３〜約１：０．００１、より好ましくは約１：１〜約１：０．００１、そしてさらにより好ましくは約１：０．３３〜約１：０．００１、である非水性溶媒対性能改変剤の重量比を有する。両親媒性分子対性能改変剤の重量比は好ましくは約０．１８：１〜約５．７：１、より好ましくは約０．４３：１〜約２．３３：１、そしてさらにより好ましくは約０．６７：１〜約１．５：１、である。両親媒性分子対性能改変剤および非水性溶媒の組み合わせの重量比は好ましくは約０．０５：１〜約１９：１、より好ましくは約０．５：１〜約１．５：１、さらにより好ましくは０．７５：１〜約１．２２：１である。
【００３３】
懸濁用ビヒクルの好ましい態様では、脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を含んでなり、非水性溶媒はα−トコフェロールを含んでなり、そして性能改変剤はエタノール、胡麻油、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含んでなる。
【００３４】
本発明に従うキットは、懸濁用ビヒクルおよびその中の製薬学的活性剤を懸濁または分配させて製薬学的懸濁液を作製するための指示書を含んでなる。他のキットは投薬形態および投薬形態を製薬学的懸濁液と共に充填するための指示書をさらに含んでなる。
【００３５】
製薬学的懸濁液は、製薬学的活性剤を本発明の懸濁用ビヒクルに加えることにより、作製することができる。製薬学的懸濁液を所望する投薬形態、例えば浸透送達装置の如きポンプにより駆動される投薬形態、に加えることもできる。
【００３６】
本発明に従う製薬学的懸濁液は、懸濁用ビヒクル中に懸濁または分散させた製薬学的活性剤を含んでなり、懸濁用ビヒクルは両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなる。懸濁用ビヒクルは約１〜約１，０００，０００ポイズの粘度を有し、そして好ましくは粘度は約５〜約１００，０００ポイズである。
【００３７】
所望する製薬学的活性剤は本発明の懸濁用ビヒクル中で安定でありうるが、好ましい態様では、製薬学的活性剤はω−インターフェロンを含んでなる。
【００３８】
好ましくは、本発明と共に使用される投薬形態は浸透ポンプを有する。他の態様では、投薬形態は、貯蔵形態の寿命中にその物理的および化学的一体性を維持しそして製薬学的懸濁液に実質的に不透過性である壁；外部流体に対して部分的に透過性である別の壁；壁により規定される区画；並びに区画と連結している壁内の出口を含んでなり、そして製薬学的懸濁液が区画内に置かれる。
【００３９】
ある例では、製薬学的懸濁液は、水性媒体との接触時に、好ましくは浸透ポンプの通常の操作条件下で、出口を通って流動可能である。製薬学的懸濁液は水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない。別の態様では、製薬学的懸濁液は少なくとも３ヶ月にわたり実質的に均質である。
【００４０】
本発明に従うキットは、製薬学的懸濁液を含有する投薬形態および投薬形態を投与するための指示書を含んでなる。
【００４１】
本発明に従う方法は、両親媒性分子を同定し、非水性溶媒を同定し、性能改変剤を同定し、両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を混合して懸濁用ビヒクルを作製することを含んでなる。ある態様では、性能改変剤は性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて性能改変剤のレオロジー性質を改良する。他の方法は、両親媒性分子を性能改変剤中に実質的に溶解または分散させて混合物を作製し、そして非水性溶媒を混合物と組み合わせて懸濁用ビヒクルを作製することを含んでなる。さらに、他の方法では、両親媒性分子は非水性溶媒および性能改変剤の組み合わせの中に非水性溶媒だけの中への溶解と比べてより急速に溶解する。
【００４２】
ある方法では、混合物を撹拌する。他の態様では、懸濁用ビヒクルを約１００℃〜約１２０℃の温度に加熱することが好ましい。
【００４３】
本発明に従う方法は、本発明に従う製薬学的懸濁液を含有する投薬形態を哺乳動物に投与することも包含する。
【００４４】
図面の詳細な記述
図１は、ＤＯＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【００４５】
図２はＤＯＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【００４６】
図３は、ＰＨＳＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【００４７】
図４はＰＨＳＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【００４８】
図５は偏光顕微鏡下のＤＯＰＣ調合物の像を示す。
【００４９】
図６は偏光顕微鏡下のＰＨＳＰＣ調合物の像を示す。
【００５０】
図７は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【００５１】
図８は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＮＭＰビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【００５２】
図９は４０℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンの安定性を示す。
【００５３】
図１０はＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液からのω−インターフェロンの回収率に対するｎ−プロパノールの影響を示す。
【００５４】
図１１は粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関するモデル拡散減速器中への水流入を示す。
【００５５】
図１２は装置内のピストン運動に基づく送達装置から放出される平均蛋白質の測定値を示す。
【００５６】
図１３は送達装置内のピストン運動が装置から放出される平均蛋白質に関連することを示す。
【００５７】
図１４は種々の重量比における種々のＤＯＰＣ：ＶｉｔＥ調合物の粘度を示す。
【００５８】
詳細な記述
本発明の浸透薬品送達システム中の液体組成物は両親媒性分子を溶媒と組み合わせて含んでなり、所望する粘度を示し且つ所望する水中溶解性を示す所望する性質を有する液体組成物を形成する。粘着性液体組成物は、調合物が水性環境内にゆっくり加えられるような治療薬品送達用途に有用である。両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを包含するが、それらに限定されない。
【００５９】
動的移動機構は非水性液体粘着性薬品懸濁液の間の界面においてそれらが薬品送達装置の導管の中を通って水性環境内へと通過する際に起きる。導管内への水流入は数種の可能な機構：逆拡散、分配または分散相の充填された粒子を通る濾過の１種もしくは全てにより起きうる。脂質は広範囲の非水性液体溶媒中で溶解性または分散性を示す。広範囲の溶解性または分散性は粘着性液体薬品組成物の調合における脂質の使用を提供する。粘着性液体組成物が水性環境に接触する時に、脂質は二層（多層小胞、単層小胞／リポソーム）からミセルおよび反転されたミセル（六面体構造）の範囲にわたる形態を有する水中で小さい自己−組み立て構造体を形成しうる両親媒性分子でありうる。この自己−組み立て構造体は、同時に調合物／水界面における高粘着性物質の沈殿または生成を制限しながら粘着性送達ビヒクルを生成可能にする。
【００６０】
重合体、例えばＰＶＰ、は広範囲の非水性溶媒中でも溶解性を示すが、それらは水中にも極めて可溶性でありうる。その結果、高粘着性ＰＶＰ／水ゲルが非水性液体溶媒／水界面において製造されうる。これらの粘着性ゲルは送達導管を詰まらせ、送達装置の性能を妨害しうる。さらに、重合体ゲルはジュロス（ＤＵＲＯＳ）浸透薬品送達システムの拡散減速器内で生成するが、それらは沈殿しそしてシステムの導管を詰まらせ、薬品または治
療用蛋白質の放出を妨害しうる。
【００６１】
非水性液体溶媒中の両親媒性分子、例えば脂質は浸透送達装置中の液体粘着性薬品および蛋白質送達システムを提供しうる。組成物は沈殿、凝集、または脂質／溶媒／水の界面における高粘着性ゲルの形成を制限する。両親媒性分子、例えば、脂質、は投与後の水の比較的遅い吸収のために導入される治療用蛋白質にとって有害性が少ない環境を与えうる。脂質は蛋白質薬品の治療効力を延長させるための蛋白質用安定剤として使用することもできる。
【００６２】
「非水性液体溶媒」は、水の不存在下で両親媒性分子と組み合わされて液体粘着性溶液を生成するであろう有機分子をさす。溶媒は、例えば、非極性溶媒、プロトン性溶媒、例えばアルコールもしくは酸、または非プロトン性溶媒、酸性水素を含有しない中程度に高い誘電定数の極性溶媒でありうる。
【００６３】
脂質を種々の非水性液体溶媒中に種々の比で溶解させてビヒクルの粘度を１〜１，０００，０００ポイズに調節することができる。これらの調合物は剪断薄層化することができ、これはビヒクルの製造方法を容易にさせうる現象である。さらに、使用される溶媒を蛋白質の最大安定性に関して最適化させうる。ある場合には、粘着性液体組成物中で使用される脂質および溶媒の両者は食品医薬品局（ＦＤＡ）により非経口的使用に関して認可されている。調合物中の両親媒性分子重量％は約１〜約１００重量％の範囲でありうる。調合物中の溶媒重量％は約０〜約９９重量％の範囲でありうる。
【００６４】
製薬学的活性剤を包含する粘着性液体組成物は、浸透薬品送達装置、例えば各々が引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，１３２，４２０号明細書、米国特許第６，１７４，５４７号明細書、米国特許第６，４１９，９５２号明細書、米国特許第６，５５１，６１３号明細書により送達されうる。
【００６５】
粘着性液体組成物は水中で所望する溶解性を示すことができそして調合物が水性環境内にゆっくり加えられるような有効な送達用途を有することができる。非水性液体溶媒中に脂質を含んでなる粘着性液体組成物は懸濁ビヒクル中で粘度を増加させるための例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の如き重合体の使用を代替しうる。粘着性液体組成物の例示態様では、ω−インターフェロンが０．１ｍｇ／ｍＬより低い溶解度をその中で有することが示された溶媒を脂質である１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）と組み合わされて製薬学的調合物内の固体粒子中のω−インターフェロンの懸濁系を形成した。例示用の非水性液体溶媒は乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油を包含するが、それらに限定されない。脂質、例えば、ＤＯＰＣ、は広範囲の溶媒対脂質比にわたり可溶性であった。脂質と組み合わされた溶媒としての乳酸ラウリル（ＬＬ）およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）がさらなる研究のために選択された。
【００６６】
脂質を種々の非水性液体溶媒中に種々の比で溶解させてビヒクルの粘度を０ポイズから１，０００，０００ポイズに調節することができる。調合物は剪断力の増加につれて、ビヒクルをさらに容易に処理できる現象である薄層化可能になる。試験は、ＤＯＰＣが乳酸
ラウリル（ＬＬ）およびＮ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）中でそれぞれ１．５：１および３：１の脂質対溶媒の重量比で３７℃および０．０４〜１０秒−１の範囲にわたる剪断速度においてそれぞれ約４２，０００および１５，０００ポイズの粘度を有することを示した。これらの組成物は剪断薄層化されることを示した。
【００６７】
【化１】
【００６８】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）は７８６．１３ｋダルトンの分子量および−１８℃の相転移温度を有する。
【００６９】
脂質／溶媒溶液の高い粘度および剪断薄層化性質は、それらがジュロス（Ｒ）移植片またはオロス（ＯＲＯＳ）（Ｒ）浸透送達システム用の適切なビヒクルでありうることを示唆する。例えば、各々が引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，１３２，４２０号明細書、米国特許第６，１７４，５４７号明細書、米国特許第６，４１９，９５２号明細書、米国特許第６，５５１，６１３号明細書を参照のこと。試験は、ＤＯＰＣ／溶媒組成物、例えば、ＤＯＰＣ／乳酸ラウリルまたはＤＯＰＣ／α−トコフェロール、中のω−インターフェロンが４０℃において少なくとも４週間にわたり安定であることを示した。ＤＯＰＣ／溶媒組成物は３ヶ月間まで安定でありうる。溶解および放出速度試験は、脂質ゲルが可溶性ω−インターフェロンの水性環境内への送達を可能にすることを判定した。
【００７０】
「両親媒性分子」は、分子内に顕著な極性（親水性）および非極性（疎水性）領域を有する分子をさす。「脂質」は、長い非分枝鎖状炭化水素連鎖を有する大きい有機カチオンまたはアニオンを含有しうる生物学的化合物の不均質群、例えば、Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＯ２−Ｍ＋、Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｍ＋、Ｈ３Ｃ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）３＋Ｘ−（ｎ＞７）、をさす。分子内の顕著な極性（親水性）および非極性（疎水性）領域の存在が希釈水溶液中のミセルの生成を促進させうる。「カチオン性脂質」は、正味の正の電荷を有する。「アニオン性脂質」は、正味の負の電荷を有する。「中性脂質」は、正味の中性の電荷を有する。
【００７１】
「脂質」は、水中に微溶性であるが非極性溶媒中に非常に可溶性である生物学的化合物の不均質群をさす。種類として、脂質はそれらの溶解度により規定されうる。それらは化学的に多様な化合物を包含する。「天然脂質」は、トリアシルグリセロール類、ワックス類、およびテルペン類（例えば、モノテルペン類、ジテルペン類、カロテノイド類またはステロイド類）を包含するが、それらに限定されない。より複雑な脂質は糖脂質および燐脂質を包含する。トリアシルグリセロール類およびワックス類は鹸化可能な脂質として知られるが、テルペン類は鹸化不能な脂質と称する。「飽和脂質」は、全て単結合されたＣ−Ｃ炭化水素連鎖を有する。「不飽和脂質」は、１個もしくはそれ以上の二重結合された（Ｃ＝Ｃ）または三重結合された（Ｃ≡Ｃ）炭化水素連鎖を有する。
【００７２】
「両親媒性ブロック重合体」は、ブロック共重合体、例えばプルロニック（Ｒ）ブロック共重合体界面活性剤（バスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、マウント・オリーブ、ニュージャージ州、例えばプルロニック（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７）、またはソルビタンエステル構造剤（例えばスパン（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー）を使用することができ、それらは発泡防止剤、湿潤剤、分散剤、濃稠化剤、および乳化剤として機能しうる。プルロニック（Ｒ）ブロック共重合体界面活性剤はエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをベースにしうる。
【００７３】
「両親媒性蛋白質またはペプチド」は、蛋白質内に顕著な極性（親水性）および非極性（疎水性）領域を有するポリペプチド連鎖をさす。蛋白質の三次構造は蛋白質の１つの流域で親水性でありすなわち高度に荷電されており（正または負に荷電されており）そして蛋白質の他の領域で疎水性（非極性）である。
【００７４】
本発明で有用な両親媒性分子は脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドを包含するが、それらに限定されない。粘着性液体組成物を製造するために適する物質でありうる両親媒性分子の例は脂肪酸エステル類、例えば脂肪酸類のグリセリルモノエステル類、である。粘着性液体組成物を生成する能力を有する他の物質は両親媒性物質、例えば極性脂質、界面活性剤および乳化剤、の中から見出すことができる。脂肪酸類のグリセリルモノエステル類の例はモノオレイン酸グリセリル（モノオレイン）およびモノリノール酸グリセリルを包含する。
【００７５】
流体の「粘度」は、流体の剪断または流動抵抗性をさし、そして流体の接着／付着または摩擦性質の測定値である。これは流体内の内部分子摩擦のために生じて摩擦ドラッグ効果をもたらす。溶媒に対する大きな分子の添加がその粘度を増加させるため、粘度は生重合体の研究において有用であり、その増加は重合体の濃度、寸法、および構造に依存する。流体の一層中の運動が結合層中の運動を引き起こす。異なる相対粘度を有する層を動かすためには力を必要とし、より粘着性ならより大きい力が必要となる。動的粘度は「絶対粘度」とも称し、そして流体により離された単位距離を保つ時に水平面を他のものに関して単位速度で動かすために必要な単位面積当たりの接線力である。
【００７６】
粘着性液体組成物を生成可能な脂肪酸エステル類は脂肪酸成分およびヒドロキシ−含有成分を含んでなり、ここで脂肪酸エステルの脂肪酸成分はＣ６〜Ｃ２６の合計炭素数を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸である。本発明に従う脂肪酸エステル中の飽和脂肪酸部分の具体例はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、およびベヘン酸の部分を包含するが、それらに限定されない。本発明に従う脂肪酸エステル中の不飽和脂肪酸部分の具体例はパルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびアラキドン酸の部分を包含するが、それらに限定されない。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル類の別の態様は多価アルコール類の脂肪酸エステル類、ヒドロキシカルボン酸の脂肪酸エステル類、単糖類の脂肪酸エステル類、グリセリルホスフェート誘導体の脂肪酸エステル類、グリセリルサルフェート誘導体の脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。脂肪酸エステルのヒドロキシ−含有成分が多価である場合には、ヒドロキシ−含有成分は脂肪酸成分でまたは脂肪酸成分の混合物で部分的もしくは完全にエステル化されうる。
【００７７】
本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルの多価アルコール成分は好ましくはグリセロール、１，２−プロパンジオール、ジアシルガラクトシルグリセロール、ジアシルジガラクトシルグリセロール、エリトリトール、キシリトール、アドニトール、アラビトール、マンニトール、およびソルビトールよりなる群から選択される。そのような
多価アルコール類から製造される脂肪酸エステル類は１価もしくは多価性、例えば、２価性、３価性などでありうる。特に脂肪酸モノエステル類は生付着性質を有することが証明されており、そして本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル類でありうる。１種もしくは複数のエステル結合が制定される多価アルコールの位置はいずれかの可能な位置でありうる。脂肪酸エステルがジエステル、トリエステルなどである場合には、脂肪酸エステルの脂肪酸成分は同一もしくは相異なりうる。本発明の詳細な面では、多価アルコール成分はグリセロールでありうる。
【００７８】
本発明に従う組成物中での使用のためのそしてヒドロキシ−含有成分が多価アルコールである脂肪酸エステル類の別の例はモノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。これらの脂肪酸エステル類はここに記載される粘着性液体組成物中で有用な生付着性質を有する。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルがヒドロキシカルボン酸（もしくはその誘導体）および脂肪酸（もしくはその誘導体）の間で製造される場合には、脂肪酸エステルのヒドロキシカルボン酸成分は好ましくはリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、およびソルビン酸よりなる群から選択される。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルの例はクエン酸の脂肪酸モノエステルである。
【００７９】
本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステルのヒドロキシ−含有成分は糖、例えば単糖、例えば、グルコース、マンノース、フルクトース、トレオース、グロース、アラビノース、リボース、エリスロース、リキソース、ガラクトース、ソルボース、アルトロース、タロース、イドース、ラムノース、またはアロースでありうる。ヒドロキシ−含有成分が単糖である場合には、脂肪酸エステルは好ましくはソルボース、ガラクトース、リボース、およびラムノースよりなる群から選択される単糖の脂肪酸モノエステルである。粘着性液体組成物中での使用のための脂肪酸エステルのヒドロキシ−含有成分はグリセリルホスフェート誘導体、例えば、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）もしくはジホスファチジルグリセロールから選択される燐脂質でありうる。燐脂質はＤＥＰＥ（１，２ジエライドイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホエタノールアミン）およびＤＭＰＥ（ＰＥＧ５５０）（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−（ポリエチレングリコール）５５０）をさらに包含しうる。
【００８０】
燐脂質部分を有する化合物は、脂肪酸エステルがグリセリルホスフェート誘導体の脂肪酸エステルでありそして脂肪酸成分がラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびベヘン酸よりなる群から選択される化合物をさらに包含しうる。そのような有用な脂肪酸エステル類の例はジラウリルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジミリスチルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジラウリルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジン酸およびそれらの混合物でありうる。
【００８１】
両親媒性分子として有用でありうる化合物はｍＰＥＧ−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−セラミド−ＤＳＰＥ、またはｍＰＥＧ−ＤＳから選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質化合物、並びにプルロニック（Ｒ）１７Ｒ２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）１７Ｒ４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）２５Ｒ２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）２５Ｒ４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）３１Ｒ１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８パステル界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１０８界面活性剤流剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ５００ＢＨＴ界面活性剤流剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７界面活性剤流剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７ＮＦ５００ＢＨＴ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ３８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ３８界面活性剤パステル剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＬＦパステル界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＬＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ６８界面活性剤パステル剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ７７流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ７７マイクロ−パステル界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７ＮＦ流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７ＮＦ粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８７粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８８粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ８８界面活性剤パステル剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ９８流し込み固体界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ９８粒状界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ１９界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ１０１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ１２１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ３１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ３５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ４３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ４４ＮＦ界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ４４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６２ＬＦ界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６２Ｄ界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ６４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ８１界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｌ９２界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｎ−３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１０３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１０４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１０５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ１２３界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ６５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ８４界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｐ８５界面活性剤、プルロニック（Ｒ）Ｆ１２７マイクロパステル剤から選択されるプルロニック（Ｒ）ブロック共重合体界面活性剤を包含するが、それらに限定されない。
【００８２】
非水性液体溶媒として有用でありうる化合物は乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油を包含するが、それらに限定されない。
【００８３】
ブロック共重合体界面活性剤（バスフ・コーポレーション、マウント・オリーブ、ニュージャージ州、例えばプルロニック（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７）、またはソルビタンエステル構造剤（例えばスパン（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー）を使用することができ、それらは発泡防止剤、湿潤剤、分散剤、濃稠化剤、および乳化剤として機能しうる。プルロニック（Ｒ）タイプはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをベースにしたブロック共重合体でありうる。
【００８４】
本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル類のほとんどは市販されているか、または例えば脂肪酸誘導体、例えば対応する酸クロリド、とヒドロキシ−含有化合物（必要な適当な保護基で保護される）との反応およびその後の、必要なら保護基の除去後の、脂肪酸エステルの単離を包含するエステル化工程により製造しうる化学的化合物である。市販の脂肪酸エステル類の多くは食品産業において使用することができそして一般的には約１００％純度の脂肪酸エステルを得るために段階を行わない。例えば、モノオレイン酸グリセリル（ダニスコ・イングレディエンツ（Ｄａｎｉｓｃｏ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）Ａ／Ｓ、デンマーク）は約８０％ｗ／ｗより多く（例えば約９２％ｗ／ｗ）がモノオレイン酸グリセリルである約９８％ｗ／ｗのモノエステル類を含有する非常に純粋な生成物である。残りのモノエステル類はモノリノール酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリルおよびモノステアリン酸グリセリルでありうる。本発明に従う組成物中での使用のための脂肪酸エステル生成物はそれ故、脂肪酸エステル類の混合物でありうる。生付着性質並びに粘着性液体組成物を生成する優れた能力を有する脂肪酸エステル類の例は脂肪酸類のグリセリルモノエステル類でありうる。具体例はモノオレイン酸グリセリル（モノオレイン）およびモノリノール酸グリセリルを包含する。
【００８５】
両親媒性分子および溶媒を含んでなる粘着性液体組成物の安定性はかなり増大され、２５℃における少なくとも２年間のそして４０℃における少なくとも１ヶ月間の貯蔵安定性を生ずる。脂肪酸エステル生成物はある種の純度標準を満たす。それ故、組成物の製造用に使用される脂肪酸エステル生成物は多くとも４％の飽和脂肪酸エステルを含有すべきでありそして好ましくは少なくとも８８％、より好ましくは少なくとも８９％、例えば少なくとも９０％または少なくとも９１％、特に少なくとも９２％の脂肪酸エステルを含有すべきである。
【００８６】
両親媒性分子、例えば、脂質、は通常は合計組成物に基づき計算して重量により少なくとも約１％〜約１００％、例えば合計組成物に基づき計算して重量により少なくとも２５％もしくは少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％の量で存在し、そして好ましい量はしばしば合計組成物に基づき計算して重量により２５〜９０％、例えば４０〜９０％、特に４０〜８５％、４５〜８０％もしくは５０〜７５％の範囲内である。
【００８７】
通常は、本発明に従う組成物中の非水性液体溶媒の濃度は合計組成物に基づき計算して重量により約０％〜約９９％、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、もしくは７０％、または９９％までである。
【００８８】
換言すると、組成物中の非水性液体溶媒の濃度は合計組成物を基準として重量により約０％〜約９９％、例えば、約１５％〜８５％、約２０％〜８０％、約２５％〜７５％、約２５％〜７０％、約２５％〜６５％、約２５％〜６０％、約２５％〜５５％、または約２５％〜５０％に相当する範囲内である。
【００８９】
粘着性液体組成物の製造は、両親媒性分子、非水性溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる他に、多くとも２０００ダルトンの分子量を有する両親媒性物質または乳化剤もしくは界面活性剤をさらに含んでなりうる。テンシド（Ｔｅｎｓｉｄｅ）界面活性剤（アニオン性、カチオン性、非イオン性、例えば、ソルビタンエステル類、ソルビタンマクロゴ
ルエステル類（ポリソルベート類））、極性脂質、糖脂質、レシチン類、パルミトイルムラミン酸（ＰＭＡ）、表面活性性質を有する物質、例えばある種のセルロース誘導体、オレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ラノリンおよびそれらの誘導体並びにラノリンのエトキシル化された誘導体（アクアロース（Ａｑｕａｌｏｓｅ）Ｗ２０、アクアロースＬ３０およびアクアロースＬ７５）も本発明に従う組成物中での使用に適する構造剤の例である。ソルビタンエステル類はソルビトール並びにそのモノ−およびジ−無水物と脂肪酸との部分エステルの一連の混合物でありうる。
【００９０】
本発明に従う組成物中での構造剤としての使用に適するソルビタンエステル類の例はジ−イソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、スパン（Ｒ）８０、シグマ・アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキ−イソステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン（例えば、スパン（Ｒ）８３）、トリオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリ−イソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンでありうる。
【００９１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）は、１モルのソルビトールおよびその無水物当たり約２０モルのエチレンオキシドと共重合された一連の脂肪酸エステルまたはソルビトールおよびその無水物でありうる。本発明の概念における使用に適するポリソルベート類の例はポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベート１２０でありうる。
【００９２】
別の態様では、粘着性液体組成物中での使用に適する両親媒性分子はトコフェロール類を包含する。「トコフェロール類」は、全てのビタミンＥまたはビタミンＥ類似物質、それらの誘導体および同族体をさす。この用語は全てのトコールおよびトコトリエノール誘導体、例えば、メチルトコール、を包含する。より具体的には、本発明の概念では、トコフェロールはｐ−トコフェロール類、トコフェロール類のソルビタンエステル類、ｄ−α−トコフェロール、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−酢酸トコフェロール、ｄ，ｌ−α−酢酸トコフェロール、ｄ−α−琥珀酸トコフェロール、ｄ，ｌ−α−琥珀酸トコフェロール、ｄ−α−ニコチン酸トコフェロール、ｄ，ｌ−α−ニコチン酸トコフェロール、琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール、例えばｄ−α−琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコールもしくはｄ，ｌ−α−琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール、並びにそれらの誘導体、例えば脂肪酸エステル誘導体、および同族体よりなる群から選択される。本発明に従う組成物中での使用のためのトコフェロール類はｄ−ａ−３０でありうる。別の詳細な態様では、琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００（以下ではビタミンＥＴＰＧＳもしくは単にＴＰＧＳと示される）またはｄ，ｌ−α−琥珀酸トコフェリルポリエチレングリコール１０００が適切な両親媒性分子でありうる。
【００９３】
脂肪酸エステル類は親水性媒体、例えば水またはグリセロール、との接触時に種々の結晶性相を生成可能でありうる。脂肪酸エステルは生付着性質も示す。粘着性液体組成物は立方体（３つの立方体液体結晶性相が良く同定される：ｉ）物体中心化された格子、ｉｉ）推定ダイヤモンド格子、およびｉｉｉ）ギロイド）、反転立方体、六面体、反転六面体、積層、ミセルまたは反転ミセル相でありうる。用語「立方液体結晶性相」はここでは適当な物質、例えば、脂肪酸エステルおよび液体媒体、例えば、粘着性液体媒体または水性媒体、から製造される熱力学的に安定な、粘着性のそして場合により等方性の相を意味する。立方体液体結晶性相は閉鎖された反転ミセルまで増加されることが意図される。用語「粘着性液体媒体」は両親媒性分子および非水性液体溶媒を含んでなる媒体を包含する。
用語「水性媒体」は水または他の親水性および水−混和性物質、例えば、グリセロール、を含有する媒体を包含する。用語「六面体相」および「反転六面体相」は、それぞれ、ここでは二次元で長い範囲の序列により同定されそして適当な物質、例えば、脂肪酸エステル、および液体媒体、例えば、粘着性液体媒体または水性媒体、から製造される熱力学的に安定な、粘着性のそして場合により等方性の相を記載するために使用される。用語「積層相」は一次元で長い範囲の序列により同定される。積層構造は脂質二層の球状殻を有するリポソームの原料である。種々の液体結晶性相は偏光の使用によりまたはＸ線回折パターン分析により検出および同定されうる。立方体液体結晶性相は通常は本発明の組成物中の好ましい相であるが、例えば反転六面体および反転立方体液体結晶性相は本発明に従う組成物中の液体結晶性相でありうる。
【００９４】
製薬学的活性剤
「製薬学的活性剤」は、いずれかの生物学的もしくは薬理学的活性物質または抗原を含んでなる物質をさし、この用語は動物もしくは人間に影響する疾病または障害の処置または予防における或いはいずれかの動物もしくは人間の生理学的状態の調節における有用性を与える薬品物質を包含しそして有効な量で投与された時に生存細胞または有機体に影響を有するいずれかの生物学的活性化合物または組成物も包含する。製薬学的活性剤は蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品もしくは核酸薬品（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス、リボザイム、ＤＮＡザイム（ＤＮＡｚｙｍｅ）など）を包含するが、それらに限定されない。
【００９５】
本発明の全ての面に関して特に重要な活性物質の例は、ヘルペスウイルス感染症［単純ヘルペスウイルスタイプ１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、バリセラ・ゾスター・ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプステイン−バルウイルス（ＥＢＶ）］の処置のために開発されたかまたは開発中のいわゆる抗ヘルペスウイルス剤でありうる。抗ヘルペスウイルス剤は抗ウイルス薬品およびそれらのプロドラッグ、例えばヌクレオシド、ヌクレオシド同族体、ホスホリル化されたヌクレオシド（ヌクレオチド）、ヌクレオチド同族体並びにそれらの塩、錯体およびプロドラッグ、例えば、グアノシン同族体、デオキシグアノシン同族体、グアニン、グアニン同族体、チミジン同族体、ウラシル同族体およびアデニン同族体を包含する。本発明に従う組成物中で単独または組み合わせ使用のための抗ヘルペスウイルス剤はアシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、デシクロビル（ｄｅｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ペンシクロビル（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎ）、バラシクロビル（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）、ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、ｎ−ドコサノール（ｎ−ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ＩＳＩＳ−２９２２、並びにそれらのプロドラッグおよび同族体から選択されうる。本発明に関する使用に適する活性物質に関連する詳細並びに他の活性物質の記述を以下に示す。
【００９６】
上記のように、活性物質の重要な例は抗ウイルス薬品、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、デシクロビル、ペンシクロビル、ジドブジン、ガンシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、バラシクロビル、ソリブジン、ロブカビル、ブリブジン、シドフォビル、ｎ−ドコサノール、ＩＳＩＳ−２９２２，並びにそれらの塩類およびプロドラッグから選択されるヌクレオシドまたはヌクレオシド同族体である。しかしながら、多数の低い溶解度をそれらの中で有する多数の他の薬品、または低い溶解度を有するそれらの塩類、エステル類、プロドラッグもしくは前駆体も本発明の組成物中の重要な活性物質でありうる。さらに、本発明に従う組成物中に、単一活性物質として（溶解度基準が満たされうる条件で）または別の活性物質と組み合わせて、本発明に従う組成物中に導入することができる
。本発明に従う組成物中に単独でまたは組み合わせて導入できる多数の活性物質が以下に挙げられる。特に、抗ヘルペスウイルス剤およびグルココルチコステロイドの組み合わせが重要である。
【００９７】
皮膚または粘膜表面への適用に関して特に重要でありうる薬品の例は以下のものである：アシクロビル、ファムシクロビル、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ジドブジン、ガンシクロビル、ジダノシン、ザルシタビン、バラシクロビル・アマンタジン（ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ ａｍａｎｔａｄｉｎ）、リマンタジン・フォスカルネット・イドクスリジン・フルオルウラシル・インターフェロン類（ｒｉｍａｎｔａｄｉｎ ｆｏｓｋａｒｎｅｔ ｉｄｏｘｕｒｉｄｉｎ ｆｌｕｏｒｕｒａｃｉｌ ｉｎｔｅｆｅｒｏｎｓ）およびα−インターフェロン類、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、ω−インターフェロンを包含するそれらの変種、トロマンタジン（ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アテビルジン（ａｔｅｖｉｒｄｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、インジナビル・サルフェート（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ ｓｕｌｆａｔｅ）、インターロイキン−２・フュージョン・トキシン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ ｆｕｓｉｏｎ ｔｏｘｉｎ）、セラゲン（ｓｅｒａｇｅｎ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、リダコール（ｌｉｄａｋｏｌ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、オンコナーゼ（ｏｎｃｏｎａｓｅ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビラプレックス（ｖｉｒａｐｌｅｘ）、ＣＭＶ、免疫グロブリン、エファリス（Ｅｆａｌｉｔｈ）、エペルジン（ｅｐｅｒｖｕｄｉｎｅ）、ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）、プロキシゲルマニウム（ｐｒｏｘｉｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、ブロモビニルデオキシウリジン（ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、イミクイモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ビラプレックス・アフォビルセン・アモナフィド・ヒペリシン（ｖｉｒａｐｌｅｘ ａｆｏｖｉｒｓｅｎ ａｍｏｎａｆｉｄｅ ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）、プロビル（ｐｒｏｖｉｒ）、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、アプビジコリン・グリシネート（ａｐｂｉｄｉｃｏｌｉｎ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、イボブカビル（ｉｂｏｂｕｃａｖｉｒ）、ビレンド（ｖｉｒｅｎｄ）、ＡＬ−７２１、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アリルドン（ａｒｉｌｄｏｎｅ）、ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）、ＣＤ４、２−デオキシ−Ｄ−グルコース、デスシクロビル（ｄｅｓｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ジクロロフラバン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌａｖａｎ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ジチオカルブ・ソジウム・エドクスジン（ｄｉｔｉｏｃａｒｂ Ｓｏｄｉｕｍ ｅｄｏｘｕｄｉｎｅ）、エンビロキシム（ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）、フィアシタビン（ｆｉａｃｉｔａｂｉｎｅ）、イノシン・プラノベックス（ｉｎｏｓｉｎｅ Ｐｒａｎｏｂｅｘ）、ペプチドＴスタブジン・トリバビリン・トリフルリジン・ビダラビン・ザルシタビン（ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ ｓｔａｖｕｄｉｎｅ ｔｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ミコナゾール・フシジン（ｍｉｃｏｎａｚｏｌ ｆｕｃｉｄｉｎ）、エリスロマイシン・マクロリド類（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）、ＮＳＡＩＤ類、ペプチド類・インスリン（ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ）、ポリマイシン（ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ）、ミペリジン（ｍｙｐｅｒｉｚｉｎ）、抗生物質、ニコチン・スクラルフェート（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｓｕｃｒａｌｆａｔｅ）、スクロース・オクタサルフェート（ｓｕｃｒｏｓｅ ｏｃｔａｓｕｌｆａｔｅ）、サリチル酸、ウレア、ベンゾイルペルオキシド・ミノキシジル（ｂｅｎｚｏｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）。
【００９８】
可能性のある関心を持たれる物質のリストは下記の群の物質を含んでなる：弗化ナトリウム、抗炎症薬、例えば、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、トルフェナミック・アシド（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）など；睡眠拮抗物質、例えば、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナロルフィン（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）など；抗パーキンソン病剤、例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ビペリジン（ｂｉｐｅｒｉｄｉｎ）、ベンズヘキソール（ｂｅｎｚｈｅｘｏｌ）、ベンズトロピン（ｂｅｎｚｔｒｏｐｉｎｅ）など；抗鬱剤、例えば、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、プリチプチレン（ｐｒｉｔｉｐｔｙｌｅｎｅ）など；抗生物質剤、例えば、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フシジック・アシド（ｆｕｓｉｄｉｃ ａｃｉｄ）、ゲンタミシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）、ムピロシエン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｅｎ）、アンフォマイシン（ａｍｆｏｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、シルバー・スルファジアジン（ｓｉｌｖｅｒ ｓｕｌｐｈａｄｉａｚｉｎｅ）、スルファメチゾール（ｓｕｌｐｈａｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、フラマイセチン（ｆｒａｍｙｃｅｔｉｎ）、ポリマイシン（ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ）Ｂ、アシトマイシン（ａｃｉｔｒｏｍｙｃｉｎ）など；抗カビ・菌剤、例えば、ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、アンフォテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）Ｂ、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎ）、エコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｃｉｎｅ）、グリセオフトジビン（ｇｒｉｓｅｏｆｔｄｖｉｎ）、ビフォナゾール（ｂｉｆｏｎａｚｏｌｅ）、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎｅ）ン、ミコスタチン（ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルベナフィン（ｔｅｒｂｅｎａｆｉｎｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、トルナフテート（ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）など；抗細菌剤、例えば、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、テトラシクリン類（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）、オキシテトラシクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）など；抗嘔吐剤、例えば、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）など；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、トリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）など；抗片頭痛剤、例えば、ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、エルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ピゾチーン（ｐｉｚｏｔｙｈｎｅ）など；冠状、脳または末梢血管拡張剤、例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）など；抗狭心症剤、例えばグリセリル・ナイトレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）、イソソルビド・デナイトレート（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｄｅｎｉｔｒａｔｅ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｅｎ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）など；カルシウム経路ブロッカー、例えば、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）など；ホルモン剤、例えば、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、エストロン（ｅｓｔｒｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、ポリエストラジオール（ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、ポリエストリオール（ｐｏｌｙｅｓｔｒｉｏｌ）、ジエネストロール（ｄｉｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ジエチルスチルブエストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジヒドロエルゴステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｏｓｔｅｒｏｎｅ）、シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ）、ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）など；避妊剤、例えば、エチニル・エストラジオール（ｅｔｈｙｎｙｌ ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、リネストレノール（ｌｙｎｅｓｔｒｅｎｏｌ）、エチノジオール（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ）、ノレシステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレス（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）など；抗血栓症剤、例えば、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ）など；利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）など；抗高血圧症剤、例えば、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ピンドロールナド（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）など；コルチコステロイド類、例えば、ベクロメタソン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベタメタソン−１７−バレレート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−１７−ｖａｌｅｒａｔｅ）、ベタメタソン−ジプロピオネート（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、クロベタソル（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロベタソル−１７−ブチレート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ−１７−ｂｕｔｙｒａｔｅ）、クロベタソル−プロピオネート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキシメタソン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン（ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルメタソン（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルメタソン−ピバレート（ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ−ｐｉｖａｌａｔｅ）、フルオシノロン・アセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、フルオシノニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン−１７−ブチレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ−１７−ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ヒドロコルチソン−ブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ−ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアンシノロン・アセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ハルシノニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、フルプレドニド・アセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅ ａｃｅｔａｔｅ）、アルクロメタソン−ジプロピオネート（ａｌｋｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ−ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、フルコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルチカソン−プロピオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎ−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、モメタソン−フレート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ−ｆｕｒａｔｅ）、デソキシメタソン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフルラソン−ジアセテート（ｄｉｆｌｕｒａｓｏｎ−ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ハルキノール（ｈａｌｑｕｉｎｏｌ）、クリオキノール（ｃｌｉｏｃｈｉｎｏｌ）、クロルキナルドール（ｃｈｌｏｒｃｈｉｎａｌｄｏｌ）、フルオシノロン−アセトニド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ−ａｃｅｔｏｎｉｄ）など；皮膚科剤、例えば、ニトロフラントイン（ｎｉｔｒｏｆｕｒａｎｔｏｉｎ）、ジスラノール（ｄｉｔｈｒａｎｏｌ）、クリオキノール（ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌ）、ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）、イソトレチオニン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、メトクスサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）、メトトレキセ−ト（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、トレチオニン（ｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、トリオクスサレン（ｔｒｉｏｘｓａｌｅｎ）、サリチル酸、ペニシルアミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）など；ステロイド類、例えば、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノレシンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、レボノルゲストロール（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｏｌ）、エチノジオール（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ）、レベノルゲストレル（ｌｅｖｅｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ゲスタニン（ｇｅｓｔａｎｉｎ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、３−ケトン−デソゲストレル（３−ｋｅｔｏｎ−ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、デメゲストン（ｄｅｍｅｇｅｓｔｏｎｅ）、プロメトエストロール（ｐｒｏｍｅｔｈｏｅｓｔｒｏｌ）、テストステロン（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、およびそれらのエステル類、ニトロ化合物、例えば、アミル・ナイトレート類（ａｍｙｌ ｎｉｔｒａｔｅｓ）、ニトログリセリン（ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎｅ）およびイソソルビド・ナイトレート類（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｎｉｔｒａｔｅｓ）、オピオイド化合物、例えば、モルヒネおよびモルヒネ類似薬品、例えばブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロモルホン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）およびフェンタニル誘導体並びに同族体、プロスタグランジン類、例えば、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ、またはＰＧＦ系統の構成員、例えば、ミソプロストール（ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、ジノプロストン（ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎ）、カルボプロスト（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ）またはエナプロスチル（ｅｎａｐｒｏｓｔｉｌ）、ベンズアミド、例えば、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スコポールアミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ）、ペプチド、例えば、成長ホルモン放出因子、成長因子（表皮成長因子（ＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＧＦ、ＰＤＧＦ、インスリン成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦα、ＦＧＦβなど）、など）、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎ）、バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）、インターフェロン類、インターロイキン類、例えば、ＩＬ−２．ＩＬ−１２、ＩＬ−２１、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、セラチオペプチダーゼ（ｓｅｒｒａｔｉｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）（ＳＯＤ）、チロトロピン（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ）放出ホルモン（ＴＲＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、コルチコトロフィン放出ホルモン（ＣＲＦ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃｉｎ）、エリスロポイエチン（ｅｒｈｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）（ＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）など、キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎｅ）、例えば、カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、カテコールアミン（ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ）、例えば、エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）、サルブタモル（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、テルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）、ジヒドロピリジン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、例えば、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、チ
アジド（ｔｈｉａｚｉｄｅ）、例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｉａｚｉｄｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、その他、例えば、プロパンテリン（ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎ）、硝酸銀、酵素、例えば、ストレプトキナーゼ類（Ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅｓ）、ストレプトダーゼ類（Ｓｔｒｅｐｔｏｄａｓｅｓ）、ビタミン類、例えばビタミンＡ、トレチオニン（ｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、イソトレチオニン（ｉｓｏｔｒｅｔｉｏｎｉｎ）、アシトレチン（ａｃｉｔｒｅｔｉｎ）、ビタミンＤ、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、インターフェロン−α−２ｂ、二硫化セレン、ピレチオン（ｐｙｒｅｔｈｈｉｏｎｅ）。本発明の組成物が活性物質の組み合わせ、例えば増強剤と一緒の活性物質、を含んでなりうることは理解されるであろう。もちろん、活性物質に関する、例えば、溶解度に関する、具体的な条件がない本発明の面では、治療または予防活性を有するいずれの物質でも組成物中に加えることができる。
【００９９】
粘着性液体組成物中での使用のための製薬学的に許容可能な賦形剤
本発明の一面は、粘着性液体組成物の少なくとも一部が室温においてある種の製薬学的に許容可能な賦形剤により置換されうる組成物に関する。粘着性液体組成物または前駆体組成物に対する製薬学的に許容可能な賦形剤の添加は通常は粘着性液体組成物中での崩壊をもたらすであろう。従って、そのような物質は一般的に非常に低濃度、例えば合計組成物を基準として約１〜５重量％、でのみ加えられる。ある種の製薬学的に許容可能な賦形剤は組成物の生物製薬学的性質に実質的に負の影響を与えずにはるかに高い濃度で加えることができる。それ故、そのような賦形剤の濃度は重量により少なくとも約５％、例えば
、重量により少なくとも約８％、９％、１０％、１５％または２０％でありうる。
【０１００】
適する製薬学的に許容可能な賦形剤の例は、例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポテト澱粉を包含する澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、燐酸ナトリウム、並びに多糖類、例えば、カルメロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラゲナン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、アルギネート、およびデキストラン類並びにそれらの塩類よりなる群から選択される不活性希釈剤または充填剤の中から見出しうる。
【０１０１】
第二物質中または液体結晶性相中に可溶性でありうる適する製薬学的賦形剤の例は、例えば、ソルビタンエステル類、例えば、ポリソルベート類、およびマクロゴール類である。本発明の概念では、例えば水、グリセロール、アルコール類、例えば、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような溶媒が液体媒体の例でありそして可溶性の製薬学的に許容可能な賦形剤の例であることを意図しない。
【０１０２】
製薬学的組成物および投与方式
浸透送達システム中の粘着性液体組成物は非経口的投与および皮膚もしくは粘膜への局所的投与が意図される。もちろん、他の適用、例えば義歯、人工装具への適用および例えば口腔の如き体腔への適用も適する。粘膜は好ましくは口、鼻、耳、肺、直腸、膣、および胃腸粘膜から選択される。
【０１０３】
本発明に従う投与のための生付着性組成物は複数単位組成物の形態、例えば粉末の形態、でもありうる。複数単位組成物は皮膚または粘膜に投与することができ、好ましくは粘膜は口、直腸、鼻、耳、膣、肺、および胃腸粘膜から選択される。胃腸管に対する投与を意図する生付着性組成物が最も好ましい。
【０１０４】
皮膚適用のための本発明に従う生付着性組成物は多糖を組成物の合計重量に対して計算して少なくとも１５％ｗ／ｗの濃度で含んでなりうる。多糖は好ましくはカルメロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラゲナン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、アルギネート、およびデキストラン類並びにそれらの塩類よりなる群から選択される。組成物は外傷に容易に適用することができそして外傷から水を抽出しそしてそれにより外傷を乾燥できると信じられる。活性または保護物質および生付着性脂肪酸エステル物質とは別に、本発明に従う使用のための生付着性組成物は製薬学的組成物中で通常使用される製薬学的もしくは化粧品的に許容可能な賦形剤または添加剤を含んでなりうる。
【０１０５】
生付着性組成物は、例えば、スプレー剤、液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤、粉剤、ヒドロゲル剤を包含するゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ドレンチ剤、送達装置、坐剤、浣腸剤、移植片、エーロゾル剤、マイクロカプセル剤、微球剤、ナノ粒剤、リポソーム剤、塗布剤、バンデージ剤、プラスター剤、歯磨き剤、デンタルケア組成物の形態、および他の適切な形態でありうる。生付着性組成物は従来の製薬学的実施法に従い調合することができ、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”および“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊ．＆ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８を参照のこと。本発明に従う使用のための生付着性組成物中での使用のための製薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤、例えばスクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、」カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポテト澱粉を包含する澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、硫酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム、並びに滑り剤および坑付着剤を包含する潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化された植物油またはタルク、でありうる。他の製薬学的に許容可能な賦形剤は着色剤、香味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤、安定剤、放出調節剤などでありうる。直腸または膣粘膜に対する適用のためには、本発明に従う使用に適する組成物は坐剤（乳剤もしくは懸濁剤タイプ）、懸濁剤、液剤、浣腸剤、および直腸ゼラチンカプセル剤（液剤もしくは懸濁剤）を包含する。適切な製薬学的に許容可能な坐剤ベースはココアバター、エステル化された脂肪酸、グリセリン化されたゼラチン、並びにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような種々の水溶性もしくは分散性ベースを包含する。例えば促進剤または界面活性剤のような種々の添加剤を導入することができる。
【０１０６】
鼻粘膜に対する適用のためには、鼻スプレー剤および吸入用エーロゾル剤が本発明に従う使用に適する組成物でありうる。代表的な鼻用調合物では、活性成分を適当なビヒクル中に溶解または分散させうる。組成物中に存在する製薬学的に許容可能なビヒクルおよび賦形剤並びに場合により他の製薬学的に許容可能な物質、例えば希釈剤、強化剤、香味剤、防腐剤など、は全て従来の製薬学的実施法に従い薬剤の調合技術の専門家により理解される方法で選択される。
【０１０７】
口腔、歯、皮膚または爪に対する適用のためには、本発明に従う使用のための組成物は従来の無毒な製薬学的に許容可能な担体並びに微球およびリポソームを包含する賦形剤を含有しうる。調合物はクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リーメント剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、懸濁剤、液剤スティック、スプレー剤、ペースト剤、塗布剤、バンデージ剤、プラスター剤、歯磨き剤、デンタルケア組成物などを包含する。製薬学的に許容可能な担体または賦形剤は乳化剤、安定剤、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏ベース、香料および皮膚保護剤を包含しうる。
【０１０８】
乳化剤の例はて天然産出ゴム類、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然産出ホスファチド類、例えば、大豆レシチンおよびモノオレイン酸ソルビタン誘導体でありうる。酸化防止剤の例はブチル化されたヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびその誘導体、ａ−トコフェロールおよびその誘導体、ビタミンＥ、二酸化硫黄の塩、システイン、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシトルエン、錯化剤、キレート化剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡおよび没食子酸エステル類でありうる。防腐剤の例はパラベン類、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、イソプロピルパラベン、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス、ＭＤＭヒダントイン、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、ＥＤＴＡ、プロピレングリコール（防腐剤の溶解度を増加させる）ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、二酢酸クロルヘキシジン、二グルコン酸クロルヘキシジン、クロルブントール、フェネタノール、フェノール類（フェノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロルクレソール、トリクレゾル）、アルカノール類（クロルブタノール、フェネタノール）、および例えば硝酸フェニル水銀のような水銀化合物）でありうる。保湿剤の例はグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールおよびウレアでありうる。本発明に従う使用に適する放出調節剤の例はグリセロール、胡麻油、大豆油、レシチンおよびコレステロールでありうる。浸透促進剤の例はオレイン酸、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンおよびそれらの誘導体、−テトラヒドロフリルアルコール並びにアゾン（Ａｚｏｎｅ）でありうる。キレート化剤の例はナトリウムＥＤＴＡ、クエン酸および燐酸でありうる。本発明に従う使用のための組成物中での使用のための他の賦形剤の例はアーモンド油、ひまし油、ココアバター、ココヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、オリーブ油、ヤシ油、落花生油、芥子の実油、ナタネ油、胡麻油、大豆油、ヒマワリ油、および茶種油のような食用油；並びに重合体、例えばカルメロース、ナトリウムカルメロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン、ペクチン、キサンタンゴム、カラゲナン、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ゼラチン、およびアルギネート、並びに溶媒、例えば、グリセロール、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類、例えばＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００、プルロニック、ポリソルベート、およびエチレングリコールでありうる。軟膏ベースの例は蜜蝋、パラフィン、パルミチン酸セチル、植物油、脂肪酸類のソルビタンエステル類（スパン（Ｒ））、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（Ｒ）、ポリエチレングリコール類、並びに脂肪酸類のソルビタンエステル類およびエチレンオキシドの間の縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（Ｒ））でありうる。
【０１０９】
製薬学的に許容可能な担体は、一部は、投与される特定の組成物により並びに組成物を投与するために使用される特定の方法により、決めることができる。従って、粘着性液体組成物中の製薬学的活性剤を投与するための製薬学的組成物の広範囲の適する調合物がある（例えば、引用することにより本発明の内容となる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １８ｔｈｅｄ．，１９９０を参照のこと）。製薬学的組成物は一般的に殺菌性に、実質的に等張性に調合されそして米国食品医薬品局の全ての良好な製造実施法（ＧＭＰ）規則を完全に満たす。
【０１１０】
「性能改変剤」の言及は、脂質をベースとした懸濁用ビヒクルの安定性および／または性能を改良するのを助ける物質を意味する。ある態様では、そのような改良はビヒクルの粘度または他の性質を変えることにより非水性溶媒中の脂質のすでに安定の溶液である二成分ビヒクルの性質を変化させることを包含する。本発明の他の面は一方の成分の他方の中での安定性を改良してビヒクルを安定化させることを包含する。
【０１１１】
時には両親媒性をベースとした懸濁用ビヒクルと水性媒体との接触時に形成される剛性相を減少させる性能改変剤は酢酸エチル、胡麻油、スルホ琥珀酸ジオクチル、コレステロール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム；脂肪酸類、例えばオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、ミリスチン酸、トコフェリル酢酸、並びにビタミンＥＴＰＧＳを包含するが、それらに限定されない。
【０１１２】
共溶媒であり、溶解速度増加剤、相改変剤、粘度改変剤または処理助剤として作用しうる性能改変剤はエタノール、トコフェロール類、植物油（胡麻、綿実、サフラワー、ココヤシ、大豆、オリーブ）、カプリル／カプリントリグリセリド類、酢酸エチル、ベンジルアルコール、グリコフロール、オレイン酸テニル、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、ポリオキサエステル液体重合体、Ｎ−メチルピロリドン、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ひまし油、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０１１３】
本発明に従う性能改変剤は、例えば、脂質をベースとした懸濁用ビヒクルの安定性および／または流動性を改良するために、使用することができる。例えば、懸濁用ビヒクルによる水性媒体、例えば、体液、との接触時に出口で製造される形成体の軟化を助ける。性能改変剤、例えば共溶媒、は非水性溶媒と比べての共溶媒中の脂質の増加した溶解度のために懸濁用ビヒクルおよび懸濁系の製造も加速しうる。性能改変剤は小さい組成変動にわたる粘度変動を減ずるためにも有用でありうる。
【０１１４】
「懸濁用ビヒクル」の言及は、製薬学的活性剤が内部に実質的に不溶性であることを意味する。実質的に不溶性である物質は一般的にそれらの元の物理的形状を懸濁液を含有する投薬形態の寿命全体にわたり維持する。必要なら、懸濁用ビヒクルは内部に溶解させた他の物質を有することができる。
【０１１５】
「剛性ゲル」の言及は、水性媒体との接触時に懸濁用ビヒクルまたは製薬学的ビヒクル内で生成する曲げることはできるがそれらが投薬形態からの流れを妨害するのに充分なほど実質的に硬いゲルを意味する。
【０１１６】
さらに、組成物中の個別成分を満たす関連組成物および条件は特許請求の範囲で請求されておりそして実施例に記載されている。
【実施例】
【０１１７】
実施例１
治療用蛋白質または薬品を含んでなる液体粘着性組成物の例示態様は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（３：１ｗ／ｗ）の液体組成物中またはＤＯＰＣ：乳酸ラウリル（ＬＬ）（３：２ｗ／ｗ）の液体組成物中の蛋白質であるω−インターフェロン（ω−ＩＦＮ）である。結果のまとめは、（１）液体粘着性組成物から水性媒体のシンク内への蛋白質放出が起き、（２）乳酸ラウリル：ＤＯＰＣビヒクルを含んでなる組成物からのω−ＩＦＮの放出速度は放出が実行可能性を確実にするための治療的に有効な速度で起きることを示し、（３）無水懸濁液中のω−ＩＦＮが安定であり、（４）ＤＯＰＣまたはＤＭＰＣと組み合わされたα−トコフェロールはビヒクル自体のレオロジー性質を改変するための化合物をさらに包含しうることを示す。
【０１１８】
試験の目的は、（ａ）脂質（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ））および溶媒（乳酸ラウリル（ＬＬ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ））より構成されるビヒクル中での４０℃におけるω−インターフェロンの予備的安定性を評価し、（ｂ）これらのビヒクルから水性媒体中へのω−インターフェロンの放出を試験し、そして（ｃ）放出速度試験において液体をベースとしたビヒクルを用いてポンプ性能を評価することである。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
懸濁液の製造および評価
対照粒子（２５ｍＭサイトレート緩衝液を有する１：２：１ 蛋白質：スクロース：メチオニン）を試験用に使用した。粒子充填量は約１０％であり、これは１．６７％の薬品充填量に相当する。これは２５μｇ／日の単位服用量に一致する。
【０１２１】
懸濁液は乾燥箱内で窒素下で製造される。懸濁液組成を表２および３に示す。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
懸濁液の安定性を４０℃における窒素下での凍結乾燥瓶中の貯蔵後に測定した。安定性試料はｔ＝０、２、および４週において三重に試験した（１回の時点当たり５ｍｇのω−インターフェロン）。分析をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて行って酸化および脱アミド化に関する純度を測定しそしてＳＥＣを用いて凝集および沈殿に関する純度を測定した。
【０１２４】
溶解試験を６ｍｇの調合物を用いて２ｍＬのホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ）中でバキュテイナーズ（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ）（Ｒ）中で行った。これらの試料を４０℃においてインキュベートしそしてｔ＝０、１、３、および７日において試験した。
【０１２５】
放出速度調合物をｔ＝０安定性に関する結果後に製造しそしてｔ＝１週の溶解試料を作製する（かなりの蛋白質回収率であると仮定する）。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
懸濁液製造
安定性および溶解試験用の懸濁液を２．０グラムの目標バッチ寸法で製造した。このバッチ寸法は要求される蛋白質粒子の量により決められる。懸濁液は乾燥箱内で窒素下で製造される。
【０１２８】
放出速度、安定性、および溶解試験における使用のための乳酸ラウリル／ＤＯＰＣビヒクルおよび懸濁液製造
１．ホットプレートを予備加熱して８０℃の目標表面温度を維持する。
２．３．００ｇのＤＯＰＣを重量測定する。
３．２．００ｇのＬＬを重量測定する。
４．ホットプレート上で８０℃に加熱しそしてステンレス鋼スパチュラを用いて手により混合する。
５．２．０２５ｇのビヒクルを移しそして０．２２５ｇの蛋白質粒子を加える。
６．ステンレス鋼スパチュラを用いて、手により蛋白質粒子をビヒクル中に導入する。ホットプレート上で暖めながら懸濁液を１５分間にわたり手で混合し続ける。
７．懸濁液を注射器内に充填し、真空下で脱気し、注射器を密封しそして冷蔵貯蔵する。
【０１２９】
放出速度試験における使用のためのＮＭＰ／ＤＯＰＣビヒクルおよび懸濁液製造
１．ホットプレートを予備加熱して８０℃の目標表面温度を維持する。
２．３．７５ｇのＤＯＰＣを重量測定する。
３．１．２５ｇのＮＭＰを重量測定する。
４．ホットプレート上で８０℃に加熱しそしてステンレス鋼スパチュラを用いて手により混合する。
５．２．０２５ｇのビヒクルを移しそして０．２２５ｇの蛋白質粒子を加える。
６．ステンレス鋼スパチュラを用いて、手により蛋白質粒子をビヒクル中に導入する。ホットプレート上で暖めながら懸濁液を１５分間にわたり手で混合し続ける。
７．懸濁液を注射器内に充填し、真空下で脱気し、注射器を密封しそして冷蔵貯蔵する。
【０１３０】
１．２ 粒子製造
蛋白質−賦形剤溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粒子を生じた。粒子寸法は直径が約１〜約
１０μｍでありうる。粒子を作製するための他の工程は凍結乾燥または超臨界流体処理を包含するが、それらに限定されない。
【０１３１】
１．３ システム組み立て品
液体組成物の懸濁液を浸透送達装置の調合区画内に充填することによりシステムを組み立てた。オリフィスを有するキャップを浸透送達装置の外部上にゆっくりねじで締める。出口オリフィスは液体組成物の放出用の拡散減速器として作用する。
【０１３２】
実施例２
表５は治療用蛋白質であるω−インターフェロンの非水性液体溶媒中の溶解度を示す。ω−インターフェロンの溶解度に基づき溶液調合物または懸濁液調合物を開発するために１３種の非水性液体溶媒候補を同定した。最初に挙げられる溶媒、例えば、乳酸ラウリル、は有効な懸濁液溶媒である。溶媒、例えば、グリセロールホルマール、安息香酸ベンジル、ＤＭＳＯ、またはグリセリン、の特性はω−インターフェロンとの組み合わせで有効な溶液溶媒に変化する。
【０１３３】
非水性液体溶媒、例えばグリセロールホルマール、安息香酸ベンジル、ＤＭＳＯ、またはグリセリン、は小分子治療薬品、治療用脂質プロドラッグ、または治療用蛋白質と組み合わされて薬品との懸濁液調合物を生成するために有用である。さらに、非水性液体溶媒、例えば乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、ＮＭＰ、エタノール、ＰＥＧ４００、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、は小分子治療薬品、治療用脂質プロドラッグ、または治療用蛋白質と組み合わされて薬品との懸濁液調合物を生成するために有用である。
【０１３４】
【表４】
【０１３５】
実施例３
図１は３７℃における種々のＤＯＰＣビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験されたＤＯＰＣビヒクル調合物は、ＤＯＰＣ／ＤＭＳＯ（３：１）、ＤＯＰＣ／Ｇｌｙ（２．４５：１）、ＤＯＰＣ／ＮＭＰ（２：１）、ＤＯＰＣ／ＬＬ（２：１）、ＤＯＰＣ／ＬＡ（２：１）を包含する。結果は、増加する剪断速度においてＤＯＰＣ調合物は剪断薄層化されうることを示す。剪断薄層化は粘着性液体調合物の製造方法を容易にするための重要な性質である。
【０１３６】
実施例４
図２はＤＯＰＣ調合物の粘度に対する温度影響を示す。種々のＤＯＰＣの粘度を種々の温度において１秒当たり０．０４の剪断応力下で測定した。結果は、ＤＯＰＣ調合物の粘度が温度依存性であることを示す。
【０１３７】
実施例５
図３は３７℃における種々のＰＨＳＰＣビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験されたＰＨＳＰＣビヒクル調合物は、ＰＨＳＰＣ／ＧＦ（１：１）、ＰＨＳＰＣ／ＬＬ（１：１）、ＰＨＳＰＣ／ＬＡ（２：１）、ＰＨＳＰＣ／ＧＦ（２．５：１）を包含する。結果は、増加する剪断速度においてＰＨＳＰＣ調合物は剪断薄層化されうることを示す。剪断薄層化は粘着性液体調合物の製造方法を容易にするための重要な性質である。
【０１３８】
実施例６
図４はＰＨＳＰＣ調合物の粘度に対する温度影響を示す。種々のＰＨＳＰＣの粘度を種々の温度において１秒当たり０．０４の剪断応力下で測定した。結果は、ＰＨＳＰＣ調合物の粘度が温度依存性であることを示す。
【０１３９】
実施例７
図５は偏光顕微鏡により可視化されたＤＯＰＣ調合物、例えば、ＤＯＰＣ／ＮＭＰ（３：１）、ＤＯＰＣ／ＬＬ（１：１）、ＤＯＰＣ：Ｈ２Ｏ（１：９）、の像を示す。全ての試料は複屈折性であり、懸濁液中の脂質小胞の生成を示唆する。
【０１４０】
実施例８
図６は偏光顕微鏡により可視化されたＰＨＳＰＣ調合物、例えば、ＰＨＳＰＣ／ＧＦ（１：１）、ＰＨＳＰＣ／ＬＬ（１：１）、ＰＨＳＰＣ：Ｈ２Ｏ（１：９）、ＰＨＳＰＣ／ＬＡ（２：１）の像を示す。ＰＨＳＰＣ／ＬＬ調合物は複屈折性でなく、ＬＬ中へのＰＨＳＰＣの溶解を示唆する。しかしながら、他の全ての試料は複屈折性であり、懸濁液中の脂質小胞の生成を示唆する。
【０１４１】
実施例９
表６は種々の溶媒中の脂質の溶解度およびレオロジーをまとめる。測定されたパラメーターは３７℃における粘度（ポイズ）、３７℃における剪断薄層化（秒−１）、粘度に対する温度影響（ポイズ）であった。
【０１４２】
【表５】
【０１４３】
実施例１０
表７は脂質ビヒクル中の水分水準をまとめる。脂質、例えば、ＤＯＰＣ、ＨＳＰＣ、ＰＨＳＰＣ、またはＤＭＰＣ、の水分水準を室温における４８時間にわたる真空後に測定する。比較的低い水分水準を有する脂質ビヒクルは粘着性液体組成物中に包含されうる。
【０１４４】
【表６】
【０１４５】
実施例１１
図７は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験したビヒクル調合物はＤＯＰＣ／ＬＬ（３：２）であった。結果は、増加した診断速度において、ＤＯＰＣ／ＬＬ調合物は剪断薄層化されうることを示す。０．０１４秒−１において、η＝４１２，０００ポイズである。０．０１６秒−１において、η＝６０，６００ポイズである。拡散減速器中で、剪断速度は約１０−４〜１０−２秒−１である。ミキサー中で、剪断速度は約１０１〜１０２秒−１である。ＤＯＰＣ／ＬＬの比を調節して適切な粘度を得ることができる。
【０１４６】
実施例１２
図８は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＮＭＰビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。試験したビヒクル調合物はＤＯＰＣ／ＮＭＰ（３：１）であった。結果は、増加した診断
速度において、ＤＯＰＣ／ＮＭＰ調合物は剪断薄層化されうることを示す。０．０２４秒−１において、η＝３１０，０００ポイズである。９．７秒−１において、η＝１，０４０ポイズである。ＤＯＰＣ／ＮＭＰの比を調節して適切な粘度を得ることができる。
【０１４７】
実施例１３
図９は４０℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンの安定性を示す。ω−インターフェロンの二量体、オキシドおよびデアミドの百分率を０、２、および４週においてＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンに関してＭｅＣｌ２：メタノール（９５：５）またはＭｅＣｌ２：ｎ−プロパノール（５０：５０）抽出により測定した。０週におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液粒子は１．６３％のオキシド、１．４５％のデアミド、７．９４％の未知物質、および０．０７％の二量体を含有していた。ＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンは４週間にわたり４０℃において安定であった。
【０１４８】
実施例１４
表８は、粘着性液体懸濁液であるＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬからのω−インターフェロンの回収率を示す。インビトロ放出速度回収率の評価は、６ｍｇの粘着性液体懸濁液を２ｍｌの放出速度媒体（ホスフェート−緩衝された０．８％食塩水）に加えた後に、測定された。懸濁液から媒体中へのω−ＩＦＮの放出はｔ＝０日からｔ＝７日に測定された。回収百分率は粘着性液体懸濁液調合物中の１．６７重量％の蛋白質濃度を基準とする。結果は、９０％より多い可溶性ω−ＩＦＮが３７℃における７日間にわたるインキュベーション後に回収されることを示す。
【０１４９】
【表７】
【０１５０】
実施例１５
実施例１４における試験（表８）では、ＤＯＰＣ：ＮＭＰ粘着性液体懸濁液はｔ＝０日から７日において可溶性ω−インターフェロンの回収率におけるわずかな増加を示した。別の実験は、放出速度媒体への蛋白質の放出における遅延が粘着性液体懸濁液がホスフェート−緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に溶解または分散しないことによるかどうかを決めるために行われた。放出速度を比較するために、ω−インターフェロン濃度を水溶液中で測定した。ｎ−プロパノールを加えて脂質を溶解させ、そしてω−インターフェロンを再び測定して非水性液体溶媒の添加がより高い蛋白質回収率をもたらすかどうかを決めた。
【０１５１】
図１０はＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液からのω−インターフェロンの回収率に対するｎ−プロパノールの影響を示す。結果は、Ｎ−プロパノールを用いる処理後のＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液から水相中で回収された合計ω−ＩＦＮにおける増加を示す。Ｎ−プロパノール処理後の増加した回収率は２種の送達システムであるガラスキャップおよび螺旋状ＤＭにおいて起きた。
【０１５２】
実施例１６
モデル拡散減速器中への水流入を粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関して測定した。図１１を参照のこと。３８日後に測定された拡散減速器の毛管中への水流入の距離は粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関しては５ｍｍより少なかった。ＤＯＰＣ：ＬＬ調合物ではＤＯＰＣ：ＮＭＰ調合物より少ない水流入が観察された。図１１に示されているように、装置中への最少の水流入はジュロス（Ｒ）浸透送達装置からの蛋白質送達にとって有利であることが示された。
【０１５３】
実施例１７
脂質、例えば、ＤＯＰＣ、と組み合わされた追加溶媒は粘着性液体組成物の懸濁液調合物中で非経口的薬品送達用に有用である。粘着性液体調合物中で有用な溶媒、例えば、胡麻油、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、または珪素医学流体（ＳＭＦ、ポリジメチルシロキサン）、は疎水性を有する。
【０１５４】
実施例１８
図１２は装置内のピストン運動に基づく送達装置から放出される平均蛋白質の測定値を示す。ピストン運動に基づき、ＤＯＰＣ：ＬＬ粘着性液体調合物の送達が目標である。容量流速は７日〜２１日および２１〜３５日の間の期間にわたり一致する。目標流速は１日当たり１．５μｌである。粘着性液体調合物の密度は約１ｇｍ／ｍｌであると仮定される。
【０１５５】
実施例１９
図１３は装置から放出される平均蛋白質に関連する送達装置内のピストン運動を示す。ＤＯＰＣ：ＬＬ（３：２）調合物からの可溶性ω−インターフェロンの放出は目標が送達装置のｘ線結果を基準として調節される時には目標に近い。放出速度試料をｎ−プロパノールで処理した。目標は懸濁液中の１．０３％の可溶性ω−インターフェロンを基準とする。
【０１５６】
実施例２０
ω−インターフェロンはＤＯＰＣ：胡麻油（１．５：１）粘着性液体組成物中で４週間まで４０℃において安定である。表９を参照のこと。酸化百分率は、ｔ＝０週からｔ＝４週まで増加を示す。粘着性液体組成物のコンシステンシーおよび粘度は、胡麻油をビタミンＥ（α−トコフェロール）との共溶媒として脂質、例えば、ＤＯＰＣ、と組み合わせて加えうることを示す。
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
実施例２１
ＤＯＰＣを種々の溶媒と組み合わせて（１：１重量比）、表１０に示された粘着性液体組成物を生成した。脂質および溶媒を混合しそして混合し続けながら約６５〜１００℃の間に加熱する。組成物中の種々の溶媒の適合性を評価した。
【０１５９】
【表９】
【０１６０】
実施例２２
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを種々の重量比で製造しそして粘度を測定した。 図１４は組成における５％の変化で粘度が２桁ほど増加することを示す。０．７５：１のＤＯＰＣ：ＶｉｔＥの比において、試料は試料瓶をその側面で傾斜させた時にそれらがかなり容易に流動したように目には希薄に見えた。０．９：１の比では、試料は０．７５：１より濃厚に見え、そして試料瓶をその側面で傾斜させた時にはまだ流動性であった。
【０１６１】
実施例２３
性能改変剤を実施例２２の懸濁用ビヒクルに加える。組成における小さい変動による粘度の大きな変動を減ずることが望ましい。１０の因子より低い粘度変化が１０重量％のＤＯＰＣの組成変化にわたり得られる。
【０１６２】
実施例２４
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを種々の重量比で製造しそして水性媒体に露呈した。数例では、ＰＢＳを水性媒体として使用した。他の例では、牛血清（成体）シグマ（Ｓｉｇｍａ）製品Ｂ２７７１、ロット２９Ｈ８４０１を使用した。試料を室温において水性媒体を懸濁用ビヒクルに加えてから０〜２４時間の種々の時間において観察した。表１１は、懸濁用ビヒクルと水性媒体との接触時に剛性相、例えば、ゲル、が製造されることを示す。剛性相のそのような生成は投薬形態の拡散減速器、例えばジュロス装置、の詰まりをもたらしうる。
【０１６３】
【表１０】
【０１６４】
実施例２５
ＤＯＰＣ、ビタミンＥ、および性能改変剤を含んでなる懸濁用ビヒクルを製造した。数例では、性能改変剤は胡麻油であった。一例では、性能改変剤は酢酸エチルであった。ＰＢＳを水性媒体として使用した。試料を室温において水性媒体を懸濁用ビヒクルに加えてから０〜２４時間の種々の時間において観察した。表１２は、胡麻油または酢酸エチルのいずれかを用いずに製造された懸濁用ビヒクルとは異なり、懸濁用ビヒクルと水性媒体との接触時に柔軟性相が製造されることを示す。それ故、胡麻油または酢酸エチルの添加が性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルに対する水性媒体の転化から生ずるゲルなどを軟化させるであろう。
【０１６５】
【表１１】
【０１６６】
実施例２６
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを性能改変剤を用いずに下記に従い製造した。
【０１６７】
概略量のＤＯＰＣをガラスジャー中で重量測定した。適量のビタミンＥをＤＯＰＣ上で直接重量測定した。混合物をそのまま９０℃においてオーブン中で１０分間にわたりインキュベートした。ケイエンス（Ｋｅｙｅｎｃｅ）ハイブリッドミキサーに移した。原料容器の回転およびある半径における反転の組み合わせにより生ずる大きな連続的な遠心力をかけることによりハイブリッドミキサーを操作して、その内容物を配合しながら原料から気泡を除去する。３７℃において一晩にわたりインキュベートした。８５℃のホットプレート上で１０分間にわたり加熱した。
【０１６８】
スパチュラを用いて５分間にわたり手により混合した。試料を９０℃において１０分間にわたりインキュベートした。ケイエンスハイブリッドミキサーに移した。ケイエンスミキサー中で２０分間にわたり混合した。８５℃のホットプレート上で１０分間にわたり加熱した。
【０１６９】
スパチュラを用いて１０分間にわたり手により混合した。試料を９０℃において１０分間にわたりインキュベートした。ケイエンスハイブリッドミキサーに移した。ケイエンスミキサー中で２０分間にわたり混合した。３７℃において一晩にわたりインキュベートした。８５℃のホットプレート上で１０分間にわたり加熱した。
【０１７０】
スパチュラを用いて１０分間にわたり手により混合した。ケイエンスハイブリッドミキサーに移した。ケイエンスミキサー中で２０分間にわたり混合した。
【０１７１】
ビタミンＥ中に実質的に溶解したＤＯＰＣを有する懸濁用ビヒクルを得るための合計処理時間は〜３日間かかった。
【０１７２】
実施例２７
ＤＯＰＣおよびビタミンＥを含んでなる懸濁用ビヒクルを性能改変剤、例えば、エタノール、を用いて下記に従い製造した。
【０１７３】
等部のエタノールおよびＤＯＰＣを試験管内で重量測定した。混合物を１分間にわたり最高設定で撹拌した。混合物をそのまま５分間にわたり室温で撹拌した。適量のビタミンＥを同一試験管内で重量測定した。スプリング混合ブレードを用いて１．５−３時間にわたり完全な真空下で混合しながら１００−１２０℃に加熱した。スプリング混合ブレードは本質的にまっすぐな棒に連結されたスプリングである。
【０１７４】
エタノールおよびビタミンＥの組み合わせ中に実質的に溶解したＤＯＰＣを有する懸濁用ビヒクルを得るための合計処理時間は〜４日間かかった。
【０１７５】
実施例２８
ＤＯＰＣ、ビタミンＥ、胡麻油、およびω−インターフェロンを含んでなる製薬学的懸濁液を製造する。懸濁液を安定性試験にかける。長期間にわたり貯蔵安定性である製薬学的懸濁液を得ることが望ましい。製薬学的懸濁液は少なくとも３ヶ月間にわたり３７℃において均質な調合物を維持する。懸濁液が均質であることを測定するために懸濁液外観の視覚的観察および懸濁液中の薬品水準の測定値を使用する。
【０１７６】
物理的性質、例えば分子量、または化学的性質、例えば化学式、に関して範囲がここで使用される時には、ここでの範囲および具体的態様の全ての組み合わせおよび副次的組み合わせが包含されることを意図する。
【０１７７】
この文書に引用または記載された各特許、特許出願および文献の開示はここに引用することにより本発明の内容となる。
【０１７８】
当業者は、本発明の態様に対して多くの変更および改変を行いうること並びにそのような変更および改変を本発明の精神から逸脱せずに行いうることを認識するであろう。従って、添付された特許請求の範囲は本発明の精神および範囲内に入る全てのそのような同意義の変形を包括することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】図１は、ＤＯＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【図２】図２はＤＯＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【図３】図３は、ＰＨＳＰＣ調合物が剪断薄層化されうること、すなわちビヒクルの製造工程を容易にしうる現象、を示す。
【図４】図４はＰＨＳＰＣ調合物の粘度が温度調節されることを示す。
【図５】図５は偏光顕微鏡下のＤＯＰＣ調合物の像を示す。
【図６】図６は偏光顕微鏡下のＰＨＳＰＣ調合物の像を示す。
【図７】図７は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【図８】図８は３７℃におけるＤＯＰＣ：ＮＭＰビヒクル調合物に対する剪断速度影響を示す。
【図９】図９は４０℃におけるＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液中のω−インターフェロンの安定性を示す。
【図１０】図１０はＤＯＰＣ：ＮＭＰまたはＤＯＰＣ：ＬＬ懸濁液からのω−インターフェロンの回収率に対するｎ−プロパノールの影響を示す。
【図１１】図１１は粘着性液体調合物であるＤＯＰＣ：ＬＬまたはＤＯＰＣ：ＮＭＰに関するモデル拡散減速器中への水流入を示す。
【図１２】図１２は装置内のピストン運動に基づく送達装置から放出される平均蛋白質の測定値を示す。
【図１３】図１３は送達装置内のピストン運動が装置から放出される平均蛋白質に関連することを示す。
【図１４】図１４は種々の重量比における種々のＤＯＰＣ：ＶｉｔＥ調合物の粘度を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる浸透薬品送達システム中の液体組成物。
【請求項２】
両親媒性分子が脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドから選択される請求項１の組成物。
【請求項３】
脂質が飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、アニオン性脂質、カチオン性脂質、中性脂質または合成脂質から選択される請求項２の組成物。
【請求項４】
該製薬学的活性剤が該液体組成物内の粒子中に懸濁される請求項１の組成物。
【請求項５】
脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される請求項３の組成物。
【請求項６】
中性脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）から選択される請求項３の組成物。
【請求項７】
アニオン性脂質がジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選択される請求項３の組成物。
【請求項８】
非水性液体溶媒が乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油から選択される請求項１の組成物。
【請求項９】
ｍＰＥＧ−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−セラミド−ＤＳＰＥ、またはｍＰＥＧ−ＤＳから選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質化合物をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項１０】
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７から選択されるブロック共重合体界面活性剤をさらに含んでなるか、或いはジ−イソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキ−イソステアリン酸ソルビタン、セス
キオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリ−イソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、またはトリステアリン酸ソルビタンから選択されるソルビタンエステル構造剤（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔｓ）をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項１１】
ビタミンＥ、α−トコフェロール、またはアスコルビン酸から選択される酸化防止性脂質化合物をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項１２】
製薬学的活性剤が蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品もしくは核酸薬品、ＤＮＡ薬品、ＲＮＡ薬品、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）薬品、リボザイム薬品、ＤＮＡザイム（ＤＮＡｚｙｍｅ）薬品から選択される請求項１の組成物。
【請求項１３】
両親媒性分子重量％が約１〜約１００重量％である請求項１の組成物。
【請求項１４】
非水性液体溶媒重量％が約０〜約９９重量％である請求項１の組成物。
【請求項１５】
組成物が粘着性液体組成物である請求項１の組成物。
【請求項１６】
組成物の粘度が約１〜約１００，０００ポイズである請求項１５の組成物。
【請求項１７】
両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比が約１〜約４の間である請求項１の組成物。
【請求項１８】
製薬学的活性剤がスクロース、メチオニンおよびサイトレートと１対２〜１対２．１５の重量比で組み合わせられる請求項１の組成物。
【請求項１９】
製薬学的活性剤が生物学的または薬理学的活性物質から選択される請求項１２の組成物。
【請求項２０】
製薬学的活性剤がω−インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒト成長ホルモン放出ホルモン（ｈｕＧＨＲＨ）、インスリン、デスモプレッシン、インフリキシマブ、抗体もしくは標的配位子に共役された剤、リスペリドン、パリペリドン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、または骨発生蛋白質である請求項１９の組成物。
【請求項２１】
粘着性液体製薬学的組成物を含有する第一室および浸透剤を含有する第二室を含むカプセルであって、該第一室が開口部を有し、そこを通って製薬学的組成物を第一室から第一室外部の位置まで送達しうるカプセル、
第一室および第二室の間でカプセル中に配置された移動可能な分離用部材、
流体を周囲環境から第二室中に通過させうる流体透過性部分を含む第二室の壁、並びに
第二室内に置かれそして浸透剤を実質的に取り囲む非圧縮性流体添加剤
を含んでなる浸透薬品送達用の投薬形態。
【請求項２２】
粘着性液体製薬学的組成物が両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる請求項２１の投薬形態。
【請求項２３】
両親媒性分子が脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドから選択される請求項２２の投薬形態。
【請求項２４】
脂質が飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、またはアニオン性脂質から選択される請求項
２３の投薬形態。
【請求項２５】
該製薬学的活性剤が該液体組成物内の粒子中に懸濁される請求項２２の投薬形態。
【請求項２６】
脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される請求項２４の投薬形態。
【請求項２７】
中性脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）から選択される請求項２４の投薬形態。
【請求項２８】
アニオン性脂質がジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選択される請求項２４の投薬形態。
【請求項２９】
非水性液体溶媒が乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油から選択される請求項２２の投薬形態。
【請求項３０】
製薬学的活性剤が蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品、または脂質に共役されたプロドラッグから選択される請求項２２の投薬形態。
【請求項３１】
両親媒性分子重量％が約１〜約１００重量％である請求項２１の投薬形態。
【請求項３２】
非水性液体溶媒重量％が約０〜約９９重量％である請求項２１の投薬形態。
【請求項３３】
組成物の粘度が約１〜約１００，０００ポイズである請求項２１の投薬形態。
【請求項３４】
両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比が約１〜約４の間である請求項２１の投薬形態。
【請求項３５】
浸透剤が平板形状でありそして流体添加剤が平板状浸透剤を取り囲む請求項２１の投薬形態。
【請求項３６】
分離用部材が滑動可能なピストンである請求項２１の投薬形態。
【請求項３７】
流体透過性部分が膜である請求項２１の投薬形態。
【請求項３８】
浸透剤が錠剤である請求項２１の投薬形態。
【請求項３９】
流体透過性部分が浸透剤の凍結を防止するための潤滑化用液体である請求項２１の投薬形態。
【請求項４０】
流体添加剤がゲルである請求項２１の投薬形態。
【請求項４１】
流体添加剤がＰＥＧを包含する請求項２１の投薬形態。
【請求項４２】
カプセルの内表面および浸透剤の間に少なくとも１つの空隙を含み、該流体添加剤が少なくとも１つの空隙を充填して開始時間を改良する請求項２１の投薬形態。
【請求項４３】
浸透剤がＮａＣｌを包含しそして流体添加剤がＰＥＧを包含する請求項２１の投薬形態。
【請求項４４】
両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなるポンプ駆動投薬形態中の懸濁用ビヒクル。
【請求項４５】
実質的に非水性である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項４６】
両親媒性分子が脂質を含んでなる請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項４７】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的に水素化されたホスファチジルコリン（ＰＨＳＰＣ）、完全に水素化されたホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）である請求項４６の懸濁用ビヒクル。
【請求項４８】
剛性ゲルを実質的に含まない請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項４９】
水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない請求項４８の懸濁用ビヒクル。
【請求項５０】
性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて改良されたレオロジー性質を有する請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５１】
１０のファクターより低いかまたはそれと等しい粘度における変化を、懸濁用ビヒクル中の両親媒性分子の量における１０重量％の変化と組み合わせて有する請求項５０の懸濁用ビヒクル。
【請求項５２】
非水性溶媒対性能改変剤の重量比が約１：０．３３〜約１：０．００１である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５３】
両親媒性分子対性能改変剤の重量比が約０．６７：１〜約１．５：１である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５４】
両親媒性分子対性能改変剤および非水性溶媒の組み合わせの重量比が約０．７５：１〜約１．２２：１である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５５】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を含んでなり、非水性溶媒がα−トコフェロールを含んでなり、そして性能改変剤がエタノール、胡麻油、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含んでなる請求項４６の懸濁用ビヒクル。
【請求項５６】
請求項４４の懸濁用ビヒクルおよびその中の製薬学的活性剤を懸濁または分配させて製薬学的懸濁液を作製するための指示書を含んでなるキット。
【請求項５７】
投薬形態および投薬形態を製薬学的懸濁液と共に充填するための指示書をさらに含んでなる請求項５６のキット。
【請求項５８】
両親媒性分子を同定し、
非水性溶媒を同定し、
性能改変剤を同定し、
両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を混合して懸濁用ビヒクルを作製する
ことを含んでなる方法。
【請求項５９】
性能改変剤が性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて性能改変剤のレオロジー性質を改良する請求項５８の方法。
【請求項６０】
両親媒性分子を性能改変剤中に実質的に溶解または分散させて混合物を作製し、そして非水性溶媒を混合物と組み合わせて懸濁用ビヒクルを作製することを含んでなる請求項５８の方法。
【請求項６１】
両親媒性分子が非水性溶媒および性能改変剤の組み合わせの中に非水性溶媒だけの中への溶解と比べてより急速に溶解する請求項６０の方法。
【請求項６２】
製薬学的活性剤を懸濁用ビヒクルに加えて製薬学的懸濁液を作製することをさらに含んでなる請求項５８の方法。
【請求項６３】
製薬学的懸濁液を投薬形態に加えることをさらに含んでなる請求項６２の方法。
【請求項６４】
投薬形態が投薬形態の寿命中にその物理的および化学的一体性を保ちそして製薬学的懸濁液に対して実質的に不透過性である第一壁；外部流体に対して部分的に透過性である第二壁；第一壁および第二壁により規定される区画；並びに区画と連結している壁内の出口を含んでなり、そして製薬学的懸濁液が区画内に置かれる請求項６３の方法。
【請求項６５】
投薬形態が浸透ポンプをさらに含んでなる請求項６４の方法。
【請求項６６】
混合物を撹拌することをさらに含んでなる請求項５８の方法。
【請求項６７】
懸濁用ビヒクルを約１００℃〜約１２０℃の温度に加熱することをさらに含んでなる請求項６６の方法。
【請求項６８】
懸濁用ビヒクル中に懸濁または分散された製薬学的活性剤を含んでなるポンプ−駆動投薬形態の懸濁液であって、懸濁用ビヒクルが両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなる懸濁液。
【請求項６９】
懸濁用ビヒクルが約１〜約１，０００，０００ポイズの粘度を有する請求項６８の懸濁液。
【請求項７０】
粘度が約５〜約１００，０００ポイズである請求項６９の懸濁液。
【請求項７１】
両親媒性分子が脂質を含んでなる請求項６８の懸濁液。
【請求項７２】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的に水素化されたホスファチジルコリン（ＰＨＳＰＣ）、完全に水素化されたホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）である請求項７１の懸濁液。
【請求項７３】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を含んでなり、非水性溶媒がα−トコフェロールを含んでなり、そして性能改変剤がエタノール、胡麻油、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含んでなる請求項７１の懸濁液。
【請求項７４】
製薬学的活性剤がω−インターフェロンを含んでなる請求項６８または請求項７３のいずれかの懸濁液。
【請求項７５】
投薬形態の寿命中にその物理的および化学的一体性を保ちそして製薬学的懸濁液に対して実質的に不透過性である第一壁；
外部流体に対して部分的に透過性である第二壁；
第一壁および第二壁により規定される区画；
区画内に配置されそして両親媒性分子、非水性溶媒、性能改変剤、および製薬学的活性剤を含んでなる製薬学的懸濁液；並びに
区画と連結している壁内の出口
を含んでなる投薬形態。
【請求項７６】
浸透ポンプをさらに含んでなる請求項７５の投薬形態。
【請求項７７】
水性媒体との接触時に、製薬学的懸濁液が出口を通って流動可能である請求項７５の投薬形態。
【請求項７８】
水性媒体との接触時に、製薬学的懸濁液が出口を通って浸透ポンプにより課される力の下で通常の操作条件下で流動可能である請求項７６の投薬形態。
【請求項７９】
製薬学的懸濁液が水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない請求項７５の投薬形態。
【請求項８０】
製薬学的懸濁液が少なくとも３ヶ月にわたり３７℃において実質的に均質である請求項７５の投薬形態。
【請求項８１】
請求項７５の投薬形態を哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項８２】
請求項７５の投薬形態および投薬形態を投与するための指示書を含んでなるキット。
【請求項１】
両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる浸透薬品送達システム中の液体組成物。
【請求項２】
両親媒性分子が脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドから選択される請求項１の組成物。
【請求項３】
脂質が飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、アニオン性脂質、カチオン性脂質、中性脂質または合成脂質から選択される請求項２の組成物。
【請求項４】
該製薬学的活性剤が該液体組成物内の粒子中に懸濁される請求項１の組成物。
【請求項５】
脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される請求項３の組成物。
【請求項６】
中性脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）から選択される請求項３の組成物。
【請求項７】
アニオン性脂質がジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選択される請求項３の組成物。
【請求項８】
非水性液体溶媒が乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油から選択される請求項１の組成物。
【請求項９】
ｍＰＥＧ−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ｍＰＥＧ−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−セラミド−ＤＳＰＥ、またはｍＰＥＧ−ＤＳから選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−脂質化合物をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項１０】
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（Ｒ）界面活性剤もしくはプルロニック（Ｒ）界面活性剤Ｆ−１２７から選択されるブロック共重合体界面活性剤をさらに含んでなるか、或いはジ−イソステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキ−イソステアリン酸ソルビタン、セス
キオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリ−イソステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、またはトリステアリン酸ソルビタンから選択されるソルビタンエステル構造剤（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔｓ）をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項１１】
ビタミンＥ、α−トコフェロール、またはアスコルビン酸から選択される酸化防止性脂質化合物をさらに含んでなる請求項１の組成物。
【請求項１２】
製薬学的活性剤が蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品もしくは核酸薬品、ＤＮＡ薬品、ＲＮＡ薬品、アンチセンス（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ）薬品、リボザイム薬品、ＤＮＡザイム（ＤＮＡｚｙｍｅ）薬品から選択される請求項１の組成物。
【請求項１３】
両親媒性分子重量％が約１〜約１００重量％である請求項１の組成物。
【請求項１４】
非水性液体溶媒重量％が約０〜約９９重量％である請求項１の組成物。
【請求項１５】
組成物が粘着性液体組成物である請求項１の組成物。
【請求項１６】
組成物の粘度が約１〜約１００，０００ポイズである請求項１５の組成物。
【請求項１７】
両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比が約１〜約４の間である請求項１の組成物。
【請求項１８】
製薬学的活性剤がスクロース、メチオニンおよびサイトレートと１対２〜１対２．１５の重量比で組み合わせられる請求項１の組成物。
【請求項１９】
製薬学的活性剤が生物学的または薬理学的活性物質から選択される請求項１２の組成物。
【請求項２０】
製薬学的活性剤がω−インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ヒト成長ホルモン放出ホルモン（ｈｕＧＨＲＨ）、インスリン、デスモプレッシン、インフリキシマブ、抗体もしくは標的配位子に共役された剤、リスペリドン、パリペリドン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、または骨発生蛋白質である請求項１９の組成物。
【請求項２１】
粘着性液体製薬学的組成物を含有する第一室および浸透剤を含有する第二室を含むカプセルであって、該第一室が開口部を有し、そこを通って製薬学的組成物を第一室から第一室外部の位置まで送達しうるカプセル、
第一室および第二室の間でカプセル中に配置された移動可能な分離用部材、
流体を周囲環境から第二室中に通過させうる流体透過性部分を含む第二室の壁、並びに
第二室内に置かれそして浸透剤を実質的に取り囲む非圧縮性流体添加剤
を含んでなる浸透薬品送達用の投薬形態。
【請求項２２】
粘着性液体製薬学的組成物が両親媒性分子、非水性液体溶媒、および製薬学的活性剤を含んでなる請求項２１の投薬形態。
【請求項２３】
両親媒性分子が脂質、界面活性剤、両親媒性ブロック重合体、または両親媒性蛋白質もしくはペプチドから選択される請求項２２の投薬形態。
【請求項２４】
脂質が飽和脂質、不飽和脂質、中性脂質、またはアニオン性脂質から選択される請求項
２３の投薬形態。
【請求項２５】
該製薬学的活性剤が該液体組成物内の粒子中に懸濁される請求項２２の投薬形態。
【請求項２６】
脂質がホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、またはスフィンゴミエリン（ＳＭ）から選択される請求項２４の投薬形態。
【請求項２７】
中性脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的もしくは完全に水素化されたホスファチジルコリン類（ＰＨＳＰＣもしくはＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）から選択される請求項２４の投薬形態。
【請求項２８】
アニオン性脂質がジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリトイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、またはジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）から選択される請求項２４の投薬形態。
【請求項２９】
非水性液体溶媒が乳酸ラウリル（ＬＬ）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、１：１安息香酸ベンジル：ベンジルアルコール、ベンジルアルコール、乳酸ヘキシルエチル、グリセロールホルマール、テトラグリコール（グリコフロール；ＧＦ）、Ｎ−１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、トリグリセリド類（トリオレイン、トリラウリン、トリカルプリン、トリカプリリン）、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロへキサノール、グリセリン、グリセロール、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、植物油、胡麻油、大豆油、綿実油または落花生油から選択される請求項２２の投薬形態。
【請求項３０】
製薬学的活性剤が蛋白質、ペプチド、小分子薬品、脂質薬品、または脂質に共役されたプロドラッグから選択される請求項２２の投薬形態。
【請求項３１】
両親媒性分子重量％が約１〜約１００重量％である請求項２１の投薬形態。
【請求項３２】
非水性液体溶媒重量％が約０〜約９９重量％である請求項２１の投薬形態。
【請求項３３】
組成物の粘度が約１〜約１００，０００ポイズである請求項２１の投薬形態。
【請求項３４】
両親媒性分子対非水性液体溶媒の重量比が約１〜約４の間である請求項２１の投薬形態。
【請求項３５】
浸透剤が平板形状でありそして流体添加剤が平板状浸透剤を取り囲む請求項２１の投薬形態。
【請求項３６】
分離用部材が滑動可能なピストンである請求項２１の投薬形態。
【請求項３７】
流体透過性部分が膜である請求項２１の投薬形態。
【請求項３８】
浸透剤が錠剤である請求項２１の投薬形態。
【請求項３９】
流体透過性部分が浸透剤の凍結を防止するための潤滑化用液体である請求項２１の投薬形態。
【請求項４０】
流体添加剤がゲルである請求項２１の投薬形態。
【請求項４１】
流体添加剤がＰＥＧを包含する請求項２１の投薬形態。
【請求項４２】
カプセルの内表面および浸透剤の間に少なくとも１つの空隙を含み、該流体添加剤が少なくとも１つの空隙を充填して開始時間を改良する請求項２１の投薬形態。
【請求項４３】
浸透剤がＮａＣｌを包含しそして流体添加剤がＰＥＧを包含する請求項２１の投薬形態。
【請求項４４】
両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなるポンプ駆動投薬形態中の懸濁用ビヒクル。
【請求項４５】
実質的に非水性である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項４６】
両親媒性分子が脂質を含んでなる請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項４７】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的に水素化されたホスファチジルコリン（ＰＨＳＰＣ）、完全に水素化されたホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）である請求項４６の懸濁用ビヒクル。
【請求項４８】
剛性ゲルを実質的に含まない請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項４９】
水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない請求項４８の懸濁用ビヒクル。
【請求項５０】
性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて改良されたレオロジー性質を有する請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５１】
１０のファクターより低いかまたはそれと等しい粘度における変化を、懸濁用ビヒクル中の両親媒性分子の量における１０重量％の変化と組み合わせて有する請求項５０の懸濁用ビヒクル。
【請求項５２】
非水性溶媒対性能改変剤の重量比が約１：０．３３〜約１：０．００１である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５３】
両親媒性分子対性能改変剤の重量比が約０．６７：１〜約１．５：１である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５４】
両親媒性分子対性能改変剤および非水性溶媒の組み合わせの重量比が約０．７５：１〜約１．２２：１である請求項４４の懸濁用ビヒクル。
【請求項５５】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を含んでなり、非水性溶媒がα−トコフェロールを含んでなり、そして性能改変剤がエタノール、胡麻油、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含んでなる請求項４６の懸濁用ビヒクル。
【請求項５６】
請求項４４の懸濁用ビヒクルおよびその中の製薬学的活性剤を懸濁または分配させて製薬学的懸濁液を作製するための指示書を含んでなるキット。
【請求項５７】
投薬形態および投薬形態を製薬学的懸濁液と共に充填するための指示書をさらに含んでなる請求項５６のキット。
【請求項５８】
両親媒性分子を同定し、
非水性溶媒を同定し、
性能改変剤を同定し、
両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を混合して懸濁用ビヒクルを作製する
ことを含んでなる方法。
【請求項５９】
性能改変剤が性能改変剤を含有しない懸濁用ビヒクルと比べて性能改変剤のレオロジー性質を改良する請求項５８の方法。
【請求項６０】
両親媒性分子を性能改変剤中に実質的に溶解または分散させて混合物を作製し、そして非水性溶媒を混合物と組み合わせて懸濁用ビヒクルを作製することを含んでなる請求項５８の方法。
【請求項６１】
両親媒性分子が非水性溶媒および性能改変剤の組み合わせの中に非水性溶媒だけの中への溶解と比べてより急速に溶解する請求項６０の方法。
【請求項６２】
製薬学的活性剤を懸濁用ビヒクルに加えて製薬学的懸濁液を作製することをさらに含んでなる請求項５８の方法。
【請求項６３】
製薬学的懸濁液を投薬形態に加えることをさらに含んでなる請求項６２の方法。
【請求項６４】
投薬形態が投薬形態の寿命中にその物理的および化学的一体性を保ちそして製薬学的懸濁液に対して実質的に不透過性である第一壁；外部流体に対して部分的に透過性である第二壁；第一壁および第二壁により規定される区画；並びに区画と連結している壁内の出口を含んでなり、そして製薬学的懸濁液が区画内に置かれる請求項６３の方法。
【請求項６５】
投薬形態が浸透ポンプをさらに含んでなる請求項６４の方法。
【請求項６６】
混合物を撹拌することをさらに含んでなる請求項５８の方法。
【請求項６７】
懸濁用ビヒクルを約１００℃〜約１２０℃の温度に加熱することをさらに含んでなる請求項６６の方法。
【請求項６８】
懸濁用ビヒクル中に懸濁または分散された製薬学的活性剤を含んでなるポンプ−駆動投薬形態の懸濁液であって、懸濁用ビヒクルが両親媒性分子、非水性溶媒、および性能改変剤を含んでなる懸濁液。
【請求項６９】
懸濁用ビヒクルが約１〜約１，０００，０００ポイズの粘度を有する請求項６８の懸濁液。
【請求項７０】
粘度が約５〜約１００，０００ポイズである請求項６９の懸濁液。
【請求項７１】
両親媒性分子が脂質を含んでなる請求項６８の懸濁液。
【請求項７２】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、部分的に水素化されたホスファチジルコリン（ＰＨＳＰＣ）、完全に水素化されたホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、パルミトイル−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、またはステアリルオレオイルホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）である請求項７１の懸濁液。
【請求項７３】
脂質がジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）を含んでなり、非水性溶媒がα−トコフェロールを含んでなり、そして性能改変剤がエタノール、胡麻油、酢酸エチル、またはそれらの組み合わせを含んでなる請求項７１の懸濁液。
【請求項７４】
製薬学的活性剤がω−インターフェロンを含んでなる請求項６８または請求項７３のいずれかの懸濁液。
【請求項７５】
投薬形態の寿命中にその物理的および化学的一体性を保ちそして製薬学的懸濁液に対して実質的に不透過性である第一壁；
外部流体に対して部分的に透過性である第二壁；
第一壁および第二壁により規定される区画；
区画内に配置されそして両親媒性分子、非水性溶媒、性能改変剤、および製薬学的活性剤を含んでなる製薬学的懸濁液；並びに
区画と連結している壁内の出口
を含んでなる投薬形態。
【請求項７６】
浸透ポンプをさらに含んでなる請求項７５の投薬形態。
【請求項７７】
水性媒体との接触時に、製薬学的懸濁液が出口を通って流動可能である請求項７５の投薬形態。
【請求項７８】
水性媒体との接触時に、製薬学的懸濁液が出口を通って浸透ポンプにより課される力の下で通常の操作条件下で流動可能である請求項７６の投薬形態。
【請求項７９】
製薬学的懸濁液が水性媒体との接触時に剛性ゲルを実質的に含まない請求項７５の投薬形態。
【請求項８０】
製薬学的懸濁液が少なくとも３ヶ月にわたり３７℃において実質的に均質である請求項７５の投薬形態。
【請求項８１】
請求項７５の投薬形態を哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項８２】
請求項７５の投薬形態および投薬形態を投与するための指示書を含んでなるキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００７−５２７８６９（Ｐ２００７−５２７８６９Ａ）
【公表日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４１３２６（Ｐ２００６−５４１３２６）
【出願日】平成１６年１１月１６日（２００４．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８４０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４８９５２
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１６日（２００４．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８４０９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４８９５２
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]