二機能性のステープリングされたポリペプチドおよびそれらの使用
本発明は、少なくとも２つの細胞性実体（例えばタンパク質）を繋ぎ止める、または極めて接近した状態にするために使用することができる、ターゲティングドメイン、リンカー部分、およびエフェクタードメインを含む、二機能性のステープリングまたはスティッキングされたペプチドに関する。ある特定の態様は、エフェクタードメインを通じてエフェクター生体分子に結合し、ターゲティングドメインを通じて標的生体分子に結合する、二機能性のステープリングまたはスティッキングされたペプチドに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ターゲティングドメイン；
リンカー部分；および
エフェクタードメイン
を含む二機能性のステープリングされたペプチドであって、少なくとも一方のドメインがステープリングまたはスティッキング（ｓｔｉｃｈ）されているペプチド。
【請求項２】
両方のドメインがステープリングまたはスティッキングされている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
少なくとも一方のドメインがステッチングまたはスティッキングされている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
両方のドメインがステッチングまたはスティッキングされている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】
前記ステープリングまたはスティッキングされたペプチドがαへリックスを含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項６】
少なくとも一方のドメインが、次式を含む、請求項１に記載のペプチド
【化３６】
［式中、
Ｌ１およびＬ２の各例は、独立に、結合；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンであり；
Ｒａの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；または適切なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各例は、独立に、適切なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各例は、独立に、リンカー部分への結合、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ＲＥの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、またはチオール保護基であるか；あるいは−Ｎ（ＲＥ）２の２つのＲＥ基が一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
Ｒｆの各例は、独立に、リンカー部分への結合；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なアミノ保護基；テザーによって場合により連結された標識であって、該テザーが環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンから選択される、標識であるか；あるいは末端アミノ酸のＲｆおよびＲａが一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
ＲＬＬの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであり；
または２つの隣接するＲＬＬ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＸＡＡの各例は、独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；
ｚの各例は、独立に、２から６の間の整数であり；
ｊの各例は、独立に、１から１０の間の整数であり；
ｓおよびｔの各例は、独立に、０から１００の間の整数であり；
ｑの各例は、独立に、０から２の間の整数であり；
【化３７】
は、単結合または二重結合に対応する］。
【請求項７】
両方のドメインが次式を含む、請求項６に記載のペプチド。
【化３８】
【請求項８】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項６に記載のペプチド。
【化３９】
【請求項９】
両方のドメインが次式を含む、請求項８に記載のペプチド。
【化４０】
【請求項１０】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項６に記載の方法。
【化４１】
【請求項１１】
両方のドメインが次式を含む、請求項１０に記載の方法。
【化４２】
【請求項１２】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項１に記載の方法
【化４３】
［式中、
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各例は、独立に、結合；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンであり；
Ｒａの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；または適切なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各例は、独立に、適切なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各例は、独立に、リンカー部分への結合、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ＲＥの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、またはチオール保護基であるか；あるいは−Ｎ（ＲＥ）２の２つのＲＥ基が一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
Ｒｆの各例は、独立に、リンカー部分への結合；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なアミノ保護基；テザーによって場合により連結された標識であって、該テザーは、環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンから選択される、標識であるか；あるいはＲｆおよびＲａが一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
ＲＫＬ、ＲＬＬおよびＲＬＭの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであり；
または２つの隣接するＲＫＬ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；２つの隣接するＲＫＬ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；または２つの隣接するＲＬＭ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＸＡＡの各例は、独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；
ｙおよびｚの各例は、独立に、２から６の間の整数であり；
ｊの各例は、独立に、１から１０の間の整数であり；
ｐの各例は、独立に、０から１０の間の整数であり；
ｓおよびｔの各例は、独立に、０から１００の間の整数であり；
ｕ、ｖおよびｑの各例は、独立に、０から２の間の整数であり；
【化４４】
は、単結合または二重結合に対応する］。
【請求項１３】
両方のドメインが次式を含む、請求項１２に記載のペプチド。
【化４５】
【請求項１４】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項１２に記載のペプチド。
【化４６】
【請求項１５】
両方のドメインが次式を含む、請求項１４に記載のペプチド。
【化４７】
【請求項１６】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項１２に記載のペプチド。
【化４８】
【請求項１７】
両方のドメインが次式を含む、請求項１６に記載のペプチド。
【化４９】
【請求項１８】
前記ターゲティングドメインが、ステープリングまたはスティッキングされたタンパク質である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１９】
前記エフェクタードメインが、ステープリングまたはスティッキングされたタンパク質である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２０】
前記リンカーがタンパク質新生性である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２１】
前記リンカーが非タンパク質新生性である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２２】
前記リンカーがポリマーである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２３】
前記リンカーがアミノヘキサン酸のモノマーまたはポリマーである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２４】
前記リンカーが、１〜１０単位のアミノヘキサン酸で構成されている、請求項２３に記載のペプチド。
【請求項２５】
前記リンカーがポリエチレングリコールである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２６】
前記ターゲティングドメインが、タンパク質、核酸、またはリン脂質に結合する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２７】
前記ターゲティングドメインが、β−カテニン、Ｍｙｃ、Ｒａｓ、または低酸素誘導因子に結合する、請求項２６に記載のペプチド。
【請求項２８】
前記ターゲティングドメインが、前記エフェクタードメインを対象の部位に局在化させる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２９】
前記ターゲティングドメインがβ−カテニンに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３０】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＢｃｌ９である、請求項２９に記載のペプチド。
【請求項３１】
前記ステープリングされたバージョンのＢｃｌ９が切断されている、請求項３０に記載のペプチド。
【請求項３２】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＴｃｆ−４である、請求項３０に記載のペプチド。
【請求項３３】
前記ステープリングされたバージョンのＴｃｆ−４が切断されている、請求項３２に記載のペプチド。
【請求項３４】
前記ターゲティングドメインがＭｙｃに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３５】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＭａｘである、請求項３４に記載のペプチド。
【請求項３６】
前記ステープリングされたバージョンのＭａｘが切断されている、請求項３５に記載のペプチド。
【請求項３７】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＭａｄである、請求項３４に記載のペプチド。
【請求項３８】
前記ステープリングされたバージョンのＭａｄが切断されている、請求項３７に記載のペプチド。
【請求項３９】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＭｘｉである、請求項３４に記載のペプチド。
【請求項４０】
前記ステープリングされたバージョンのＭｘｉが切断されている、請求項３９に記載のペプチド。
【請求項４１】
前記ターゲティングドメインがＲａｓに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４２】
前記ターゲティングドメインが低酸素誘導因子に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４３】
前記エフェクタードメインが酵素の活性を調節する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４４】
前記酵素が、ユビキチン化酵素、グリコシル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、またはリン酸化酵素である、請求項４３に記載のペプチド。
【請求項４５】
前記エフェクタードメインがユビキチン化酵素に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４６】
前記エフェクタードメインがＥ３ユビキチンリガーゼに対するリガンドである、請求項４５に記載のペプチド。
【請求項４７】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがｈＤＭ２である、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項４８】
ｈＤＭ２に対する前記リガンドがステープリングされたバージョンのｐ５３である、請求項４７に記載のペプチド。
【請求項４９】
前記ステープリングされたバージョンのｐ５３が切断されている、請求項４８に記載のペプチド。
【請求項５０】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがｍＤＭ２である、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５１】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがユビキチンタンパク質リガーゼＥ３Ａである、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５２】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがＲＩＮＧフィンガードメインである、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５３】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがＳＣＦ Ｅ３リガーゼ複合体である、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５４】
前記エフェクタードメインがグリコシル化酵素に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５５】
前記エフェクタードメインがヒストン脱アセチル化酵素に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５６】
前記エフェクタードメインがヒストンアセチルトランスフェラーゼに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５７】
前記エフェクタードメインがキナーゼに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５８】
前記エフェクタードメインがホスファターゼに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５９】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化５０】
［式中、
【化５１】
はステープリングされたバージョンのＴｃｆ４であり；
【化５２】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化５３】
はリンカーである］。
【請求項６０】
【化５４】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６１】
【化５５】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３０）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６２】
【化５６】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３１）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６３】
【化５７】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６４】
ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号１５）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６５】
ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号１６）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６６】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化５８】
［式中、
【化５９】
はステープリングされたバージョンのＴｃｆ４であり；
【化６０】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化６１】
はリンカーである］。
【請求項６７】
【化６２】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項６８】
【化６３】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３０）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項６９】
【化６４】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３１）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７０】
【化６５】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７１】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号１３）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７２】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号１４）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７３】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化６６】
［式中、
【化６７】
はステープリングされたバージョンのＢｃｌ９であり；
【化６８】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化６９】
はリンカーである］。
【請求項７４】
【化７０】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７５】
【化７１】
が、ＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３２）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７６】
【化７２】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（配列番号３３）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７７】
【化７３】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３４）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７８】
【化７４】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７９】
ＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号４）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項８０】
ＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号５）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項８１】
ＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号６）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項８２】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化７５】
［式中、
【化７６】
はステープリングされたバージョンのＢｃｌ９であり；
【化７７】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化７８】
はリンカーである］。
【請求項８３】
【化７９】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８４】
【化８０】
が、ＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３２）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８５】
【化８１】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（配列番号３３）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８６】
【化８２】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３４）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８７】
【化８３】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８８】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号１）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８９】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（配列番号２）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項９０】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項９１】
請求項１に記載のステープリングされたペプチドを含む医薬組成物。
【請求項９２】
被験体における疾患、障害、または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載のステープリングされたペプチドを、該治療を必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項９３】
前記疾患ががんである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
請求項１に記載のペプチドのライブラリーをスクリーニングする方法であって、
請求項１に記載のペプチドのライブラリーを準備するステップと、
標的生体分子とエフェクター生体分子とを極めて接近した状態にする能力を有するペプチドをスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項９５】
ターゲティングドメインのライブラリーをスクリーニングする方法であって、
ステープリングされたターゲティングドメインのライブラリーを準備するステップと、
標的生体分子に対する活性をスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項９６】
エフェクタードメインのライブラリーをスクリーニングする方法であって、
ステープリングされたエフェクタードメインのライブラリーを準備するステップと、
エフェクター生体分子に対する活性をスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項９７】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステープリングされた標的ドメインを準備するステップと；
ステープリングされたエフェクタードメインを準備するステップと；
該ステープリングされた標的ドメインと該ステープリングされたエフェクタードメインを架橋結合させるステップと
を含む方法。
【請求項９８】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステープリングされていない標的ドメインを準備するステップであって、該標的ドメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
ステープリングされていないエフェクタードメインを準備するステップであって、該エフェクタードメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
該ステープリングされていない標的ドメインと該ステープリングされていないエフェクタードメインとを架橋結合させるステップと；
該ペプチドをステープリングするステップと
を含む方法。
【請求項９９】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステッチングまたはステープリングされた標的ドメインを準備するステップと；
ステッチングまたはステープリングされたエフェクタードメインを準備するステップと；
該標的ドメインと該エフェクタードメインとをライゲーションするステップと
を含む方法。
【請求項１００】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステープリングされていない標的ドメインを準備するステップであって、該標的ドメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
ステープリングされていないエフェクタードメインを準備するステップであって、該エフェクタードメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
該標的ドメインと該エフェクタードメインとをライゲーションするステップと；
該ステッチングまたはステープリングされていないペプチドをステッチングまたはステープリングするステップと
を含む方法。
【請求項１０１】
前記ターゲティングドメインがＳｉｎ３に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０２】
前記ターゲティングドメインが、ステープリングされたバージョンの、Ｍａｄ１のＳｉｎ３相互作用ドメイン（ＳＩＤ）である、請求項１０１に記載のペプチド。
【請求項１０３】
前記ステープリングされたバージョンのＳＩＤが、
【化８４】
の配列を含む、請求項１０２に記載のペプチド。
【請求項１０４】
前記ステープリングされたバージョンのＳＩＤが、
【化８５】
の配列であって、非天然アミノ酸Ｓ５が架橋している配列を含む、請求項１０２に記載のペプチド。
【請求項１０５】
前記エフェクタードメインによって、Ｓｉｎ３で制御される遺伝子の活性が調節される、請求項１０４に記載のペプチド。
【請求項１０６】
前記エフェクタードメインがステープリングされたバージョンのＭＬＬである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０７】
前記エフェクタードメインがステープリングされたバージョンのｃＭｙｂである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０８】
ＭＬＬが切断されている、請求項１０６に記載のペプチド。
【請求項１０９】
ｃＭｙｂが切断されている、請求項１０７に記載のペプチド。
【請求項１１０】
前記エフェクタードメインが、
【化８６】
の配列であって、「＊」が架橋に適した非天然アミノ酸であり、これらのアミノ酸が架橋している配列を含む、請求項１０８に記載のペプチド。
【請求項１１１】
前記エフェクタードメインが、
【化８７】
の配列であって、「＊」が架橋に適した非天然アミノ酸であり、これらのアミノ酸が架橋している配列を含む、請求項１０９に記載のペプチド。
【請求項１】
ターゲティングドメイン；
リンカー部分；および
エフェクタードメイン
を含む二機能性のステープリングされたペプチドであって、少なくとも一方のドメインがステープリングまたはスティッキング（ｓｔｉｃｈ）されているペプチド。
【請求項２】
両方のドメインがステープリングまたはスティッキングされている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
少なくとも一方のドメインがステッチングまたはスティッキングされている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４】
両方のドメインがステッチングまたはスティッキングされている、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５】
前記ステープリングまたはスティッキングされたペプチドがαへリックスを含む、請求項１に記載のペプチド。
【請求項６】
少なくとも一方のドメインが、次式を含む、請求項１に記載のペプチド
【化３６】
［式中、
Ｌ１およびＬ２の各例は、独立に、結合；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンであり；
Ｒａの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；または適切なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各例は、独立に、適切なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各例は、独立に、リンカー部分への結合、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ＲＥの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、またはチオール保護基であるか；あるいは−Ｎ（ＲＥ）２の２つのＲＥ基が一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
Ｒｆの各例は、独立に、リンカー部分への結合；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なアミノ保護基；テザーによって場合により連結された標識であって、該テザーが環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンから選択される、標識であるか；あるいは末端アミノ酸のＲｆおよびＲａが一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
ＲＬＬの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであり；
または２つの隣接するＲＬＬ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＸＡＡの各例は、独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；
ｚの各例は、独立に、２から６の間の整数であり；
ｊの各例は、独立に、１から１０の間の整数であり；
ｓおよびｔの各例は、独立に、０から１００の間の整数であり；
ｑの各例は、独立に、０から２の間の整数であり；
【化３７】
は、単結合または二重結合に対応する］。
【請求項７】
両方のドメインが次式を含む、請求項６に記載のペプチド。
【化３８】
【請求項８】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項６に記載のペプチド。
【化３９】
【請求項９】
両方のドメインが次式を含む、請求項８に記載のペプチド。
【化４０】
【請求項１０】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項６に記載の方法。
【化４１】
【請求項１１】
両方のドメインが次式を含む、請求項１０に記載の方法。
【化４２】
【請求項１２】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項１に記載の方法
【化４３】
［式中、
Ｋ、Ｌ１、Ｌ２およびＭの各例は、独立に、結合；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンであり；
Ｒａの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；または適切なアミノ保護基であり；
Ｒｂの各例は、独立に、適切なアミノ酸側鎖；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり；
Ｒｅの各例は、独立に、リンカー部分への結合、−ＲＥ、−ＯＲＥ、−Ｎ（ＲＥ）２、または−ＳＲＥであり、ＲＥの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、またはチオール保護基であるか；あるいは−Ｎ（ＲＥ）２の２つのＲＥ基が一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
Ｒｆの各例は、独立に、リンカー部分への結合；水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；樹脂；適切なアミノ保護基；テザーによって場合により連結された標識であって、該テザーは、環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のアルキニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルケニレン；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロアルキニレン；置換もしくは非置換アリーレン；置換もしくは非置換ヘテロアリーレン；または置換もしくは非置換のアシレンから選択される、標識であるか；あるいはＲｆおよびＲａが一緒になって置換もしくは非置換の５〜６員の複素環式環または芳香族複素環を形成し；
ＲＫＬ、ＲＬＬおよびＲＬＭの各例は、独立に、水素；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換の脂肪族；環式もしくは非環式、分岐もしくは非分岐、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；置換もしくは非置換アシル；置換もしくは非置換のヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；アジド；シアノ；イソシアノ；ハロ；ニトロであり；
または２つの隣接するＲＫＬ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；２つの隣接するＲＫＬ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；または２つの隣接するＲＬＭ基が連結されて、置換もしくは非置換の５〜８員脂環式環；置換もしくは非置換の５〜８員ヘテロ脂環式環；置換もしくは非置換アリール環；または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
ＸＡＡの各例は、独立に、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；
ｙおよびｚの各例は、独立に、２から６の間の整数であり；
ｊの各例は、独立に、１から１０の間の整数であり；
ｐの各例は、独立に、０から１０の間の整数であり；
ｓおよびｔの各例は、独立に、０から１００の間の整数であり；
ｕ、ｖおよびｑの各例は、独立に、０から２の間の整数であり；
【化４４】
は、単結合または二重結合に対応する］。
【請求項１３】
両方のドメインが次式を含む、請求項１２に記載のペプチド。
【化４５】
【請求項１４】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項１２に記載のペプチド。
【化４６】
【請求項１５】
両方のドメインが次式を含む、請求項１４に記載のペプチド。
【化４７】
【請求項１６】
少なくとも１つのドメインが次式を含む、請求項１２に記載のペプチド。
【化４８】
【請求項１７】
両方のドメインが次式を含む、請求項１６に記載のペプチド。
【化４９】
【請求項１８】
前記ターゲティングドメインが、ステープリングまたはスティッキングされたタンパク質である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１９】
前記エフェクタードメインが、ステープリングまたはスティッキングされたタンパク質である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２０】
前記リンカーがタンパク質新生性である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２１】
前記リンカーが非タンパク質新生性である、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２２】
前記リンカーがポリマーである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２３】
前記リンカーがアミノヘキサン酸のモノマーまたはポリマーである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２４】
前記リンカーが、１〜１０単位のアミノヘキサン酸で構成されている、請求項２３に記載のペプチド。
【請求項２５】
前記リンカーがポリエチレングリコールである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２６】
前記ターゲティングドメインが、タンパク質、核酸、またはリン脂質に結合する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２７】
前記ターゲティングドメインが、β−カテニン、Ｍｙｃ、Ｒａｓ、または低酸素誘導因子に結合する、請求項２６に記載のペプチド。
【請求項２８】
前記ターゲティングドメインが、前記エフェクタードメインを対象の部位に局在化させる、請求項１に記載のペプチド。
【請求項２９】
前記ターゲティングドメインがβ−カテニンに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３０】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＢｃｌ９である、請求項２９に記載のペプチド。
【請求項３１】
前記ステープリングされたバージョンのＢｃｌ９が切断されている、請求項３０に記載のペプチド。
【請求項３２】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＴｃｆ−４である、請求項３０に記載のペプチド。
【請求項３３】
前記ステープリングされたバージョンのＴｃｆ−４が切断されている、請求項３２に記載のペプチド。
【請求項３４】
前記ターゲティングドメインがＭｙｃに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３５】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＭａｘである、請求項３４に記載のペプチド。
【請求項３６】
前記ステープリングされたバージョンのＭａｘが切断されている、請求項３５に記載のペプチド。
【請求項３７】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＭａｄである、請求項３４に記載のペプチド。
【請求項３８】
前記ステープリングされたバージョンのＭａｄが切断されている、請求項３７に記載のペプチド。
【請求項３９】
前記ターゲティングドメインがステープリングされたバージョンのＭｘｉである、請求項３４に記載のペプチド。
【請求項４０】
前記ステープリングされたバージョンのＭｘｉが切断されている、請求項３９に記載のペプチド。
【請求項４１】
前記ターゲティングドメインがＲａｓに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４２】
前記ターゲティングドメインが低酸素誘導因子に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４３】
前記エフェクタードメインが酵素の活性を調節する、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４４】
前記酵素が、ユビキチン化酵素、グリコシル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、またはリン酸化酵素である、請求項４３に記載のペプチド。
【請求項４５】
前記エフェクタードメインがユビキチン化酵素に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項４６】
前記エフェクタードメインがＥ３ユビキチンリガーゼに対するリガンドである、請求項４５に記載のペプチド。
【請求項４７】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがｈＤＭ２である、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項４８】
ｈＤＭ２に対する前記リガンドがステープリングされたバージョンのｐ５３である、請求項４７に記載のペプチド。
【請求項４９】
前記ステープリングされたバージョンのｐ５３が切断されている、請求項４８に記載のペプチド。
【請求項５０】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがｍＤＭ２である、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５１】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがユビキチンタンパク質リガーゼＥ３Ａである、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５２】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがＲＩＮＧフィンガードメインである、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５３】
前記Ｅ３ユビキチンリガーゼがＳＣＦ Ｅ３リガーゼ複合体である、請求項４６に記載のペプチド。
【請求項５４】
前記エフェクタードメインがグリコシル化酵素に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５５】
前記エフェクタードメインがヒストン脱アセチル化酵素に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５６】
前記エフェクタードメインがヒストンアセチルトランスフェラーゼに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５７】
前記エフェクタードメインがキナーゼに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５８】
前記エフェクタードメインがホスファターゼに対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項５９】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化５０】
［式中、
【化５１】
はステープリングされたバージョンのＴｃｆ４であり；
【化５２】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化５３】
はリンカーである］。
【請求項６０】
【化５４】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６１】
【化５５】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３０）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６２】
【化５６】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３１）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６３】
【化５７】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６４】
ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号１５）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６５】
ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号１６）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項５９に記載のペプチド。
【請求項６６】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化５８】
［式中、
【化５９】
はステープリングされたバージョンのＴｃｆ４であり；
【化６０】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化６１】
はリンカーである］。
【請求項６７】
【化６２】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項６８】
【化６３】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３０）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項６９】
【化６４】
が、ＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号３１）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンである配列を含む、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７０】
【化６５】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７１】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲＤＬＳ５ＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号１３）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７２】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＤＥＬＩＳＦＫＤＥＧＥＱＥ（βＡｌａ）２ＥＲ８ＤＬＡＤＶＫＳ５ＳＬＶＮ（配列番号１４）の配列であって、βＡｌａがβ−アラニンであり、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項６６に記載のペプチド。
【請求項７３】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化６６】
［式中、
【化６７】
はステープリングされたバージョンのＢｃｌ９であり；
【化６８】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化６９】
はリンカーである］。
【請求項７４】
【化７０】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７５】
【化７１】
が、ＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３２）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７６】
【化７２】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（配列番号３３）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７７】
【化７３】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３４）の配列を含む、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７８】
【化７４】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項７９】
ＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号４）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項８０】
ＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号５）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項８１】
ＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（Ａｈｘ）ｎＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号６）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項７３に記載のペプチド。
【請求項８２】
次式を有する、請求項１に記載のペプチド
【化７５】
［式中、
【化７６】
はステープリングされたバージョンのＢｃｌ９であり；
【化７７】
はステープリングされたｐ５３のアルファ−へリックスであり；
【化７８】
はリンカーである］。
【請求項８３】
【化７９】
が、ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（配列番号２９）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８４】
【化８０】
が、ＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３２）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８５】
【化８１】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（配列番号３３）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８６】
【化８２】
が、ＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３４）の配列を含む、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８７】
【化８３】
が、２つ、３つ、または４つのアミノヘキサン酸残基で構成されるリンカーである、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８８】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＳＱＥＱＬＲ８ＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号１）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項８９】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＳＱＥＱＬＥＨＲＥＲＳＬＳ５ＴＬＲＳ５ＩＱＲＭＬＦ（配列番号２）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項９０】
ＱＳＱＱＴＦＲ８ＮＬＷＲＬＬＳ５ＱＮ（Ａｈｘ）ｎＳＱＥＱＬＥＨＲＳ５ＲＳＬＳ５ＴＬＲＤＩＱＲＭＬＦ（配列番号３）の配列であって、Ａｈｘがアミノヘキサン酸であり、ｎが２、３または４である配列を有する、請求項８２に記載のペプチド。
【請求項９１】
請求項１に記載のステープリングされたペプチドを含む医薬組成物。
【請求項９２】
被験体における疾患、障害、または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載のステープリングされたペプチドを、該治療を必要とする被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項９３】
前記疾患ががんである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
請求項１に記載のペプチドのライブラリーをスクリーニングする方法であって、
請求項１に記載のペプチドのライブラリーを準備するステップと、
標的生体分子とエフェクター生体分子とを極めて接近した状態にする能力を有するペプチドをスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項９５】
ターゲティングドメインのライブラリーをスクリーニングする方法であって、
ステープリングされたターゲティングドメインのライブラリーを準備するステップと、
標的生体分子に対する活性をスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項９６】
エフェクタードメインのライブラリーをスクリーニングする方法であって、
ステープリングされたエフェクタードメインのライブラリーを準備するステップと、
エフェクター生体分子に対する活性をスクリーニングするステップと
を含む方法。
【請求項９７】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステープリングされた標的ドメインを準備するステップと；
ステープリングされたエフェクタードメインを準備するステップと；
該ステープリングされた標的ドメインと該ステープリングされたエフェクタードメインを架橋結合させるステップと
を含む方法。
【請求項９８】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステープリングされていない標的ドメインを準備するステップであって、該標的ドメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
ステープリングされていないエフェクタードメインを準備するステップであって、該エフェクタードメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
該ステープリングされていない標的ドメインと該ステープリングされていないエフェクタードメインとを架橋結合させるステップと；
該ペプチドをステープリングするステップと
を含む方法。
【請求項９９】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステッチングまたはステープリングされた標的ドメインを準備するステップと；
ステッチングまたはステープリングされたエフェクタードメインを準備するステップと；
該標的ドメインと該エフェクタードメインとをライゲーションするステップと
を含む方法。
【請求項１００】
二機能性のステープリングされたペプチドを合成する方法であって、
ステープリングされていない標的ドメインを準備するステップであって、該標的ドメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
ステープリングされていないエフェクタードメインを準備するステップであって、該エフェクタードメインは、ステッチングまたはステープリングに適した非天然アミノ酸残基を含む、ステップと；
該標的ドメインと該エフェクタードメインとをライゲーションするステップと；
該ステッチングまたはステープリングされていないペプチドをステッチングまたはステープリングするステップと
を含む方法。
【請求項１０１】
前記ターゲティングドメインがＳｉｎ３に対するリガンドである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０２】
前記ターゲティングドメインが、ステープリングされたバージョンの、Ｍａｄ１のＳｉｎ３相互作用ドメイン（ＳＩＤ）である、請求項１０１に記載のペプチド。
【請求項１０３】
前記ステープリングされたバージョンのＳＩＤが、
【化８４】
の配列を含む、請求項１０２に記載のペプチド。
【請求項１０４】
前記ステープリングされたバージョンのＳＩＤが、
【化８５】
の配列であって、非天然アミノ酸Ｓ５が架橋している配列を含む、請求項１０２に記載のペプチド。
【請求項１０５】
前記エフェクタードメインによって、Ｓｉｎ３で制御される遺伝子の活性が調節される、請求項１０４に記載のペプチド。
【請求項１０６】
前記エフェクタードメインがステープリングされたバージョンのＭＬＬである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０７】
前記エフェクタードメインがステープリングされたバージョンのｃＭｙｂである、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１０８】
ＭＬＬが切断されている、請求項１０６に記載のペプチド。
【請求項１０９】
ｃＭｙｂが切断されている、請求項１０７に記載のペプチド。
【請求項１１０】
前記エフェクタードメインが、
【化８６】
の配列であって、「＊」が架橋に適した非天然アミノ酸であり、これらのアミノ酸が架橋している配列を含む、請求項１０８に記載のペプチド。
【請求項１１１】
前記エフェクタードメインが、
【化８７】
の配列であって、「＊」が架橋に適した非天然アミノ酸であり、これらのアミノ酸が架橋している配列を含む、請求項１０９に記載のペプチド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【公表番号】特表２０１２−５３２９２９（Ｐ２０１２−５３２９２９Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０５９２（Ｐ２０１２−５２０５９２）
【出願日】平成２２年７月１３日（２０１０．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００１９５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８２６０
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１３日（２０１０．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００１９５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８２６０
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０２０７２１３４）プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ (92)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｅｓｉｄｅｎｔ ａｎｄ Ｆｅｌｌｏｗｓ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ
【Ｆターム（参考）】
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