光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法
【課題】光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供する。
【解決手段】光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことにより、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを精製することができる。また、塩基の中でも有機塩基が好ましく、シクロヘキシルアミン類が特に好ましく、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを効果的に精製することができる。さらに、本発明の精製方法における鍵化合物として、新規物質である光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩を提供する。
【解決手段】光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことにより、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを精製することができる。また、塩基の中でも有機塩基が好ましく、シクロヘキシルアミン類が特に好ましく、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを効果的に精製することができる。さらに、本発明の精製方法における鍵化合物として、新規物質である光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として重要な光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは、医薬中間体として重要である（非特許文献１および２）。該化合物の製造方法は数多く知られているが、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシプロリンエステルの立体反転を伴う脱ヒドロキシフッ素化（脱離基導入とフッ素置換の２工程に分けて行う場合も含む）と加水分解を経るものが大部分である（スキーム１を参照。Ｒ、Ｂｏｃおよび破線は、それぞれアルキル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、３，４または４，５−デヒドロを表す）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
上記の脱ヒドロキシフッ素化においては、所望の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンエステル以外に相当量の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンエステルを副生し、引き続く加水分解を経て最終的に光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンが不純物として残存する（３，４−デヒドロ体が主であり、加水分解で殆ど増減しない）という製造上の共通の問題点があった。光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは、医薬中間体として高純度品が要求される。よって、これらの不純物（３，４または４，５−デヒドロ体）に対する効果的な精製方法の開発は重要な課題であるが、実用的な精製方法は知られていなかった。
【０００５】
本発明に関連する従来技術としては、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体をハロゲン系酸化剤と反応させて除去する精製方法が開示されている（特許文献１）。また、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンをシクロヘキシルアミンとの塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻す精製方法が開示されている（特許文献２）。さらに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸はシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンとの塩に誘導することにより結晶化し易いことが知られている（非特許文献３）。最後に、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩は新規物質である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２００６／０８０４０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許４２４１０７６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（米国），２００８年，第１２巻，ｐ．１８３−１９１
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１４巻，ｐ．６９００−６９１６
【非特許文献３】第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶ−カルボン酸・アミノ酸・ペプチド−（日本化学会編平成１７年丸善発行）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。
【０００９】
特許文献１に対しては、具体的に開示されている化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンだけであり、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに適応できるか否かは不明であった。また、不純物をハロゲン系酸化剤と反応させる工程が増えるだけでなく、最終的には所望の目的物からハロゲン系酸化剤との反応による不純物の処理変換体を除去する必要があり、結果的に不純物プロファイルの品質管理も余分に増える。一方、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロプロリンに対しては、有機合成における一般的な再結晶精製により問題の不純物を効果的に除去することができ、この様な煩雑なハロゲン系酸化剤での処理自体が必ずしも必要ではなかった。ところが、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに対しては、本化合物自体での単なる再結晶精製は全く効果がなかった。
【００１０】
また、特許文献２に対しては、アミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基であり、本発明で対象とするｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなかった。よって、煩雑なアミノ保護基の架け替えが必要となり、製造コストも嵩んだ。
【００１１】
さらに、非特許文献３に対しては、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは具体的に開示されておらず、当然、再結晶精製により３，４または４，５−デヒドロ体が効果的に除去できることも知られていなかった。
【００１２】
最後に、本発明で開示する光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法は知られていなかった。
【００１３】
この様に、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに対して直接的に適応でき、操作が簡便で製造コストが安く、且つ不純物プロファイルの品質管理も行い易い精製方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンが精製できることを見出した（態様１、２）。また、塩基の中でも有機塩基が好ましく、シクロヘキシルアミン類が特に好ましく、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンが効果的に精製できることも見出した（態様３、４）。さらに、本発明の精製方法における鍵化合物として、新規物質であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩を提供する（態様５、６、７、８）。
【００１５】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明８］を含み、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供する。
［発明１］
式［１］
【００１６】
【化２】
【００１７】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
［発明２］
式［２］
【００１８】
【化３】
【００１９】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
［発明３］
発明１または発明２において、塩基が一般式［３］
【００２０】
【化４】
【００２１】
で示される有機塩基であることを特徴とする、発明１または発明２に記載の精製方法。
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明４］
発明３において、有機塩基が一般式［４］
【００２２】
【化５】
【００２３】
で示されるシクロヘキシルアミン類であることを特徴とする、発明３に記載の精製方法。
［式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
［発明５］
一般式［５］
【００２４】
【化６】
【００２５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明６］
一般式［６］
【００２６】
【化７】
【００２７】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
［発明７］
一般式［７］
【００２８】
【化８】
【００２９】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明８］
一般式［８］
【００３０】
【化９】
【００３１】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【発明の効果】
【００３２】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００３３】
本発明は、精製の対象が光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンそのものであり、直接的に適応できる。また、煩雑なアミノ保護基の架け替えも不要で、安価な塩基との塩の再結晶精製のため、操作が簡便で製造コストが安い。さらに、本発明の精製方法を通して不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンは構造が変化しないため、不純物プロファイルの品質管理も行い易い。
【００３４】
また、本発明の精製方法では、スキーム１の脱ヒドロキシフッ素化が立体保持で進行して副生した不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロプロリンも同時に除去することができる（図１を参照）。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
この様に、本発明は従来技術の問題点を全て解決した実用的な精製方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法について詳細に説明する。
【００３８】
本発明の精製方法は「塩基との塩への誘導」、「再結晶」および「カルボキシル基への遊離」の３工程から成り、この順序で行う。これらの工程は、有機合成における一般的な操作として行うことができる。具体的には、第５版実験化学講座１−基礎編Ｉ実験・情報の基礎−（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座４−基礎編ＩＶ有機・高分子・生化学−（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座５−化学実験のための基礎技術−（日本化学会編平成１７年丸善発行）等を参考にして同様に行うことができる。また、必要に応じて任意の工程で活性炭処理や吸着樹脂による処理等を行うことができる。
【００３９】
最初に、「塩基との塩への誘導」について詳細に説明する。
【００４０】
「塩基との塩への誘導」は、問題となる不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンを含む光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを塩基と接触させることにより行う。本工程は、溶媒（以下、塩誘導溶媒とする）を用いることにより円滑に且つ効率良く塩に誘導できる場合がある（好適な「塩基との塩への誘導」の条件を組み合わせて採用することにより、必ずしも塩誘導溶媒を用いる必要はない）。
【００４１】
式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンおよび式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【００４２】
式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンは、特開２００６−２９０８７０号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に製造することができる。
【００４３】
塩基としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等の無機塩基、下記の一般式［３］で示される有機塩基、特に下記の一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。
【００４４】
一般式［３］で示される有機塩基のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない。該アルキル基は、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。該環状アミノ基は、環員数が３から１２を採ることができる。
【００４５】
一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類のＣｙは、シクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す。該アルキル基は、上記と同じである。
【００４６】
塩基の中でも一般式［３］で示される有機塩基が好ましく、一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類が特に好ましく、具体的には、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−アミルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
【００４７】
塩基の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４から５モルが好ましく、０．４５から３モルが特に好ましい。
【００４８】
塩誘導溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび水が好ましく、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が特に好ましい。これらの塩誘導溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００４９】
塩誘導溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。
【００５０】
「塩基との塩への誘導」の温度条件は、＋１５０℃以下で行えば良く、−３０から＋１２５℃が好ましく、−２０から＋１００℃が特に好ましい。
【００５１】
「塩基との塩への誘導」の時間条件は、４８時間以内で行えば良いが、塩基の種類および誘導条件により異なるため、種々の分析手段により誘導の進捗状況を追跡し、さらなる進捗が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００５２】
「塩基との塩への誘導」における塩の回収は、塩誘導溶媒の濃縮や析出結晶の濾過等により塩を単離することができる。しかしながら、塩誘導溶媒と次工程の再結晶溶媒を揃えて「塩基との塩への誘導」と「再結晶」を１つの反応容器で連続的に行うことが好ましく、操作が簡便である。
【００５３】
次に、「再結晶」について詳細に説明する。
【００５４】
「再結晶」は、問題となる不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリン（または塩）を含む光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの塩を再結晶することにより行い、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体（または塩）を選択的に除去するものである。
【００５５】
再結晶溶媒としては、前工程の塩誘導溶媒と同じものが挙げられる。また、好適な再結晶溶媒も好適な塩誘導溶媒と同じである。さらに、これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。塩誘導溶媒と次工程の再結晶溶媒を揃えて「塩基との塩への誘導」と「再結晶」を１つの反応容器で連続的に行う場合は、「再結晶」の工程で貧溶媒を新たに追加することもできる。
【００５６】
再結晶溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。
【００５７】
「再結晶」は、種結晶を加えることにより円滑に且つ効率良く結晶が析出する場合がある（好適な「再結晶」の条件を組み合わせて採用することにより、必ずしも種結晶を加える必要はない）。
【００５８】
種結晶の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．００００１モル以上を用いれば良く、０．０００１から０．１モルが好ましく、０．０００２から０．０５モルが特に好ましい。
【００５９】
「再結晶」の温度条件は、＋１５０℃以下で行えば良く、−３０から＋１２５℃が好ましく、−２０から＋１００℃が特に好ましい。また、＋４５℃以下まで徐々に降温し、＋１５℃以下で熟成することが好ましい。
【００６０】
「再結晶」の時間条件は、４８時間以内で行えば良いが、塩の種類および再結晶条件により異なるため、種々の分析手段により再結晶の進捗状況を追跡し、さらなる進捗が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００６１】
「再結晶」における精製品の回収は、析出した結晶を濾過し、必要に応じて貧溶媒で洗浄し、乾燥することにより、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体（または塩）を低減できた精製品を得ることができる。また、「再結晶」を繰り返すことによりさらに高純度の精製品を得ることができる。当然、未乾燥品（湿ケーキ）を次工程に供することもできる。
【００６２】
最後に、「カルボキシル基への遊離」について詳細に説明する。
【００６３】
「カルボキシル基への遊離」は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩の精製品を酸で中和することにより行う。
【００６４】
具体的には、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸の水溶液で中和し、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒（以下、抽出溶媒とする）で抽出し、回収有機層を必要に応じて水洗し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの高純度品（遊離のカルボキシル基）を得ることができる。また、濃縮の途中で種結晶と再結晶溶媒の内、脂肪族炭化水素系等の貧溶媒を加え、結晶を析出させ、熟成後に濾過し、乾燥することにより、流動性の高い白色結晶として回収することもできる。
【００６５】
無機酸の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４から５モルが好ましく、０．４５から３モルが特に好ましい。
【００６６】
無機酸の水溶液の濃度は、０．０５Ｎ以上を用いれば良く、０．１から１２Ｎが好ましく、０．２から８Ｎが特に好ましい。
【００６７】
抽出溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．３から５０Ｌが好ましく、０．５から３０Ｌが特に好ましい。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｂｏｃ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−ＰｒおよびＣｙは、それぞれｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基を表す。参考例１の出発原料であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルは、ＥＰ０３６７１３０等を参考にして同様に製造した。遊離のカルボキシル基を有する化合物のガスクロマトグラフィー分析は、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル体に誘導してから実施した。塩のガスクロマトグラフィー分析は、「カルボキシル基への遊離」に従って遊離のカルボキシル基に戻してから、上記の通り実施した。
［参考例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００６８】
【化１１】
【００６９】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（淡黄色結晶、ガスクロマトグラフィー純度９９．４％）３００ｇ（１．２２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン１．５Ｌ（０．８１Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン４７４ｇ（３．６７ｍｏｌ、３．０１ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミンの３フッ化水素錯体２３１ｇ（１．２２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１５０ｇ（１．４７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液１．７Ｌを加え、酢酸エチル７５０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル２５０ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて１Ｎ塩酸１．３Ｌで洗浄し、１０％食塩水３００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００７０】
【化１２】
【００７１】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（目的物の前駆体）、下記式
【００７２】
【化１３】
【００７３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３，４−デヒドロ体の前駆体）と下記式
【００７４】
【化１４】
【００７５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（シス体の前駆体）の混合物（黄色油状物質）を３０３ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量３０２ｇ）。目的物の前駆体、３，４−デヒドロ体の前駆体とシス体の前駆体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ８６．２％、１０．８％、２．４％（８７：１１：２）であった。
【００７６】
上記で得られた目的物の前駆体、３，４−デヒドロ体の前駆体とシス体の前駆体の混合物全量３０３ｇ（１．２２ｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のメタノール溶液［溶媒使用量１．２Ｌ（１．０Ｍ）］に、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液３５９ｇ［水酸化ナトリウム５８．６ｇ（１．４７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と水３００ｍＬから調製］を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をトルエン１．２Ｌで共沸濃縮（減圧）し、２Ｎ塩酸８００ｍＬ（１．６０ｍｏｌ、１．３１ｅｑ）を加え、酢酸エチル１．２Ｌで抽出し、回収水層を酢酸エチル２００ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて１０％食塩水３００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、残渣をトルエン１．２Ｌと５００ｍＬで２回共沸濃縮（減圧）し、真空乾燥することにより、下記式
【００７７】
【化１５】
【００７８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）、下記式
【００７９】
【化１６】
【００８０】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン（３，４−デヒドロ体）と下記式
【００８１】
【化１７】
【００８２】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（シス体）の混合物（淡黄色結晶）を２７９ｇ得た。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルからの２工程のトータル収率は９８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）であった。
【実施例１】
【００８３】
参考例１と「塩基との塩への誘導」を参考にして同様に製造した下記式
【００８４】
【化１８】
【００８５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８７．１％、１０．６％、１．０％（８８：１１：１）］１４．３ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）に、トルエン１００ｍＬ（０．４３Ｍ）とメタノール１８ｍＬ（２．４Ｍ）を加え、８０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を８．８０ｇ得た。回収率は６２％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．９％、２．４％、０．１％（９７．５：２．４：０．１）であった。
【実施例２】
【００８６】
実施例１を参考にして同様に精製した下記式
【００８７】
【化１９】
【００８８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩［白色結晶の精製品、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．７％、０．２％、未検出（９９．８：０．２：−）］７．５６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、１Ｎ塩酸５０ｍＬ（５０．０ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル５０ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて水５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出溶媒１３０ｍＬを減圧濃縮し、種結晶を加え、ｎ−ヘプタン５０ｍＬを加え、室温で終夜攪拌し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【００８９】
【化２０】
【００９０】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（白色結晶の高純度品）を４．１５ｇ得た。回収率は７８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９８．８％、０．２％、未検出（９９．８：０．２：−）であった。
【実施例３】
【００９１】
参考例１で製造した下記式
【００９２】
【化２１】
【００９３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール１０ｍＬ（４．３Ｍ）、ｎ−ヘプタン４０ｍＬ（１．１Ｍ）とＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．１０ｇ（４５．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、７０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【００９４】
【化２２】
【００９５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−メチルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を７．１３ｇ得た。回収率は４８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９６．６％、１．７％、０．５％（９７．８：１．７：０．５）であった。
【実施例４】
【００９６】
参考例１で製造した下記式
【００９７】
【化２３】
【００９８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］を用いて「塩基との塩への誘導」を参考にして同様に製造した下記式
【００９９】
【化２４】
【０１００】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩（淡黄色結晶の粗体）１５．５ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール１０ｍＬ（４．３Ｍ）とｎ−ヘプタン５０ｍＬ（０．８６Ｍ）を加え、７０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を７．３９ｇ得た。回収率は４８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．９％、１．９％、０．８％（９７．３：１．９：０．８）であった。
【実施例５】
【０１０１】
参考例１で製造した下記式
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール３０ｍＬ（１．４Ｍ）、ｎ−ヘプタン３０ｍＬ（１．４Ｍ）とＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン６．３６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、８５℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を１１．６ｇ得た。回収率は７２％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９１．６％、７．０％、０．３％（９２．６：７．１：０．３）であった。
【実施例６】
【０１０６】
参考例１で製造した下記式
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール７０ｍＬ（０．６１Ｍ）、ｎ−ヘプタン２６ｍＬ（１．７Ｍ）とジシクロヘキシルアミン８．１６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、５０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を９．００ｇ得た。回収率は５１％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９３．０％、５．１％、０．９％（９３．９：５．２：０．９）であった。
【実施例７】
【０１１１】
参考例１で製造した下記式
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール１００ｍＬ（０．４３Ｍ）、ｎ−ヘプタン１０ｍＬ（４．３Ｍ）とジイソプロピルアミン４．５５ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、８５℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジイソプロピルアミン塩（白色結晶の精製品）を１１．２ｇ得た。回収率は７８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９１．９％、６．７％、０．３％（９２．９：６．８：０．３）であった。
【０１１６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（Ｌ体）の代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（Ｄ体）を用いて参考例と実施例を同様に実施した結果、本発明の精製方法はＤ体に対しても同様に適応できることを確認した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として重要な光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは、医薬中間体として重要である（非特許文献１および２）。該化合物の製造方法は数多く知られているが、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシプロリンエステルの立体反転を伴う脱ヒドロキシフッ素化（脱離基導入とフッ素置換の２工程に分けて行う場合も含む）と加水分解を経るものが大部分である（スキーム１を参照。Ｒ、Ｂｏｃおよび破線は、それぞれアルキル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、３，４または４，５−デヒドロを表す）。
【０００３】
【化１】
【０００４】
上記の脱ヒドロキシフッ素化においては、所望の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンエステル以外に相当量の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンエステルを副生し、引き続く加水分解を経て最終的に光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンが不純物として残存する（３，４−デヒドロ体が主であり、加水分解で殆ど増減しない）という製造上の共通の問題点があった。光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは、医薬中間体として高純度品が要求される。よって、これらの不純物（３，４または４，５−デヒドロ体）に対する効果的な精製方法の開発は重要な課題であるが、実用的な精製方法は知られていなかった。
【０００５】
本発明に関連する従来技術としては、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体をハロゲン系酸化剤と反応させて除去する精製方法が開示されている（特許文献１）。また、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンをシクロヘキシルアミンとの塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻す精製方法が開示されている（特許文献２）。さらに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酸はシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンとの塩に誘導することにより結晶化し易いことが知られている（非特許文献３）。最後に、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩は新規物質である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２００６／０８０４０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許４２４１０７６号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（米国），２００８年，第１２巻，ｐ．１８３−１９１
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００６年，第１４巻，ｐ．６９００−６９１６
【非特許文献３】第５版実験化学講座１６有機化合物の合成ＩＶ−カルボン酸・アミノ酸・ペプチド−（日本化学会編平成１７年丸善発行）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。
【０００９】
特許文献１に対しては、具体的に開示されている化合物はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンだけであり、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに適応できるか否かは不明であった。また、不純物をハロゲン系酸化剤と反応させる工程が増えるだけでなく、最終的には所望の目的物からハロゲン系酸化剤との反応による不純物の処理変換体を除去する必要があり、結果的に不純物プロファイルの品質管理も余分に増える。一方、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロプロリンに対しては、有機合成における一般的な再結晶精製により問題の不純物を効果的に除去することができ、この様な煩雑なハロゲン系酸化剤での処理自体が必ずしも必要ではなかった。ところが、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに対しては、本化合物自体での単なる再結晶精製は全く効果がなかった。
【００１０】
また、特許文献２に対しては、アミノ保護基がベンジルオキシカルボニル基であり、本発明で対象とするｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基ではなかった。よって、煩雑なアミノ保護基の架け替えが必要となり、製造コストも嵩んだ。
【００１１】
さらに、非特許文献３に対しては、本発明で対象とする光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンは具体的に開示されておらず、当然、再結晶精製により３，４または４，５−デヒドロ体が効果的に除去できることも知られていなかった。
【００１２】
最後に、本発明で開示する光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法は知られていなかった。
【００１３】
この様に、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンに対して直接的に適応でき、操作が簡便で製造コストが安く、且つ不純物プロファイルの品質管理も行い易い精製方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンが精製できることを見出した（態様１、２）。また、塩基の中でも有機塩基が好ましく、シクロヘキシルアミン類が特に好ましく、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンが効果的に精製できることも見出した（態様３、４）。さらに、本発明の精製方法における鍵化合物として、新規物質であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩、特にシクロヘキシルアミン類塩を提供する（態様５、６、７、８）。
【００１５】
すなわち、本発明は［発明１］から［発明８］を含み、光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの実用的な精製方法を提供する。
［発明１］
式［１］
【００１６】
【化２】
【００１７】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
［発明２］
式［２］
【００１８】
【化３】
【００１９】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
［発明３］
発明１または発明２において、塩基が一般式［３］
【００２０】
【化４】
【００２１】
で示される有機塩基であることを特徴とする、発明１または発明２に記載の精製方法。
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明４］
発明３において、有機塩基が一般式［４］
【００２２】
【化５】
【００２３】
で示されるシクロヘキシルアミン類であることを特徴とする、発明３に記載の精製方法。
［式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
［発明５］
一般式［５］
【００２４】
【化６】
【００２５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明６］
一般式［６］
【００２６】
【化７】
【００２７】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
［発明７］
一般式［７］
【００２８】
【化８】
【００２９】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
［発明８］
一般式［８］
【００３０】
【化９】
【００３１】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【発明の効果】
【００３２】
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
【００３３】
本発明は、精製の対象が光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンそのものであり、直接的に適応できる。また、煩雑なアミノ保護基の架け替えも不要で、安価な塩基との塩の再結晶精製のため、操作が簡便で製造コストが安い。さらに、本発明の精製方法を通して不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンは構造が変化しないため、不純物プロファイルの品質管理も行い易い。
【００３４】
また、本発明の精製方法では、スキーム１の脱ヒドロキシフッ素化が立体保持で進行して副生した不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロプロリンも同時に除去することができる（図１を参照）。
【００３５】
【化１０】
【００３６】
この様に、本発明は従来技術の問題点を全て解決した実用的な精製方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの精製方法について詳細に説明する。
【００３８】
本発明の精製方法は「塩基との塩への誘導」、「再結晶」および「カルボキシル基への遊離」の３工程から成り、この順序で行う。これらの工程は、有機合成における一般的な操作として行うことができる。具体的には、第５版実験化学講座１−基礎編Ｉ実験・情報の基礎−（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座４−基礎編ＩＶ有機・高分子・生化学−（日本化学会編平成１５年丸善発行）、第５版実験化学講座５−化学実験のための基礎技術−（日本化学会編平成１７年丸善発行）等を参考にして同様に行うことができる。また、必要に応じて任意の工程で活性炭処理や吸着樹脂による処理等を行うことができる。
【００３９】
最初に、「塩基との塩への誘導」について詳細に説明する。
【００４０】
「塩基との塩への誘導」は、問題となる不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリンを含む光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンを塩基と接触させることにより行う。本工程は、溶媒（以下、塩誘導溶媒とする）を用いることにより円滑に且つ効率良く塩に誘導できる場合がある（好適な「塩基との塩への誘導」の条件を組み合わせて採用することにより、必ずしも塩誘導溶媒を用いる必要はない）。
【００４１】
式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンおよび式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【００４２】
式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンは、特開２００６−２９０８７０号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９８年，第３９巻，ｐ．１１６９−１１７２等を参考にして同様に製造することができる。
【００４３】
塩基としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等の無機塩基、下記の一般式［３］で示される有機塩基、特に下記の一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。
【００４４】
一般式［３］で示される有機塩基のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない。該アルキル基は、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。該環状アミノ基は、環員数が３から１２を採ることができる。
【００４５】
一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類のＣｙは、シクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す。該アルキル基は、上記と同じである。
【００４６】
塩基の中でも一般式［３］で示される有機塩基が好ましく、一般式［４］で示されるシクロヘキシルアミン類が特に好ましく、具体的には、シクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−アミルシクロヘキシルアミン、Ｎ−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
【００４７】
塩基の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４から５モルが好ましく、０．４５から３モルが特に好ましい。
【００４８】
塩誘導溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび水が好ましく、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび水が特に好ましい。これらの塩誘導溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００４９】
塩誘導溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。
【００５０】
「塩基との塩への誘導」の温度条件は、＋１５０℃以下で行えば良く、−３０から＋１２５℃が好ましく、−２０から＋１００℃が特に好ましい。
【００５１】
「塩基との塩への誘導」の時間条件は、４８時間以内で行えば良いが、塩基の種類および誘導条件により異なるため、種々の分析手段により誘導の進捗状況を追跡し、さらなる進捗が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００５２】
「塩基との塩への誘導」における塩の回収は、塩誘導溶媒の濃縮や析出結晶の濾過等により塩を単離することができる。しかしながら、塩誘導溶媒と次工程の再結晶溶媒を揃えて「塩基との塩への誘導」と「再結晶」を１つの反応容器で連続的に行うことが好ましく、操作が簡便である。
【００５３】
次に、「再結晶」について詳細に説明する。
【００５４】
「再結晶」は、問題となる不純物の光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４または４，５−デヒドロプロリン（または塩）を含む光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロプロリンの塩を再結晶することにより行い、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体（または塩）を選択的に除去するものである。
【００５５】
再結晶溶媒としては、前工程の塩誘導溶媒と同じものが挙げられる。また、好適な再結晶溶媒も好適な塩誘導溶媒と同じである。さらに、これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。塩誘導溶媒と次工程の再結晶溶媒を揃えて「塩基との塩への誘導」と「再結晶」を１つの反応容器で連続的に行う場合は、「再結晶」の工程で貧溶媒を新たに追加することもできる。
【００５６】
再結晶溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から２０Ｌが好ましく、０．２から１０Ｌが特に好ましい。
【００５７】
「再結晶」は、種結晶を加えることにより円滑に且つ効率良く結晶が析出する場合がある（好適な「再結晶」の条件を組み合わせて採用することにより、必ずしも種結晶を加える必要はない）。
【００５８】
種結晶の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．００００１モル以上を用いれば良く、０．０００１から０．１モルが好ましく、０．０００２から０．０５モルが特に好ましい。
【００５９】
「再結晶」の温度条件は、＋１５０℃以下で行えば良く、−３０から＋１２５℃が好ましく、−２０から＋１００℃が特に好ましい。また、＋４５℃以下まで徐々に降温し、＋１５℃以下で熟成することが好ましい。
【００６０】
「再結晶」の時間条件は、４８時間以内で行えば良いが、塩の種類および再結晶条件により異なるため、種々の分析手段により再結晶の進捗状況を追跡し、さらなる進捗が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
【００６１】
「再結晶」における精製品の回収は、析出した結晶を濾過し、必要に応じて貧溶媒で洗浄し、乾燥することにより、不純物の３，４または４，５−デヒドロ体（または塩）を低減できた精製品を得ることができる。また、「再結晶」を繰り返すことによりさらに高純度の精製品を得ることができる。当然、未乾燥品（湿ケーキ）を次工程に供することもできる。
【００６２】
最後に、「カルボキシル基への遊離」について詳細に説明する。
【００６３】
「カルボキシル基への遊離」は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩の精製品を酸で中和することにより行う。
【００６４】
具体的には、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸の水溶液で中和し、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒（以下、抽出溶媒とする）で抽出し、回収有機層を必要に応じて水洗し、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンまたは式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの高純度品（遊離のカルボキシル基）を得ることができる。また、濃縮の途中で種結晶と再結晶溶媒の内、脂肪族炭化水素系等の貧溶媒を加え、結晶を析出させ、熟成後に濾過し、乾燥することにより、流動性の高い白色結晶として回収することもできる。
【００６５】
無機酸の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．３５モル以上を用いれば良く、０．４から５モルが好ましく、０．４５から３モルが特に好ましい。
【００６６】
無機酸の水溶液の濃度は、０．０５Ｎ以上を用いれば良く、０．１から１２Ｎが好ましく、０．２から８Ｎが特に好ましい。
【００６７】
抽出溶媒の使用量は、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの塩または式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの塩１モルに対して０．１Ｌ以上を用いれば良く、０．３から５０Ｌが好ましく、０．５から３０Ｌが特に好ましい。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｂｏｃ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−ＰｒおよびＣｙは、それぞれｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基を表す。参考例１の出発原料であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルは、ＥＰ０３６７１３０等を参考にして同様に製造した。遊離のカルボキシル基を有する化合物のガスクロマトグラフィー分析は、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンでメチルエステル体に誘導してから実施した。塩のガスクロマトグラフィー分析は、「カルボキシル基への遊離」に従って遊離のカルボキシル基に戻してから、上記の通り実施した。
［参考例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式
【００６８】
【化１１】
【００６９】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（淡黄色結晶、ガスクロマトグラフィー純度９９．４％）３００ｇ（１．２２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トルエン１．５Ｌ（０．８１Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン４７４ｇ（３．６７ｍｏｌ、３．０１ｅｑ）とジイソプロピルエチルアミンの３フッ化水素錯体２３１ｇ（１．２２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷冷下でスルフリルフルオリド（ＳＯ2Ｆ2）１５０ｇ（１．４７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をボンベより吹き込み、４５℃で３時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より変換率は１００％であった。反応終了液に１０％炭酸カリウム水溶液１．７Ｌを加え、酢酸エチル７５０ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル２５０ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて１Ｎ塩酸１．３Ｌで洗浄し、１０％食塩水３００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【００７０】
【化１２】
【００７１】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（目的物の前駆体）、下記式
【００７２】
【化１３】
【００７３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３，４−デヒドロ体の前駆体）と下記式
【００７４】
【化１４】
【００７５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンメチルエステル（シス体の前駆体）の混合物（黄色油状物質）を３０３ｇ得た。収率は定量的であった（理論収量３０２ｇ）。目的物の前駆体、３，４−デヒドロ体の前駆体とシス体の前駆体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ８６．２％、１０．８％、２．４％（８７：１１：２）であった。
【００７６】
上記で得られた目的物の前駆体、３，４−デヒドロ体の前駆体とシス体の前駆体の混合物全量３０３ｇ（１．２２ｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のメタノール溶液［溶媒使用量１．２Ｌ（１．０Ｍ）］に、氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液３５９ｇ［水酸化ナトリウム５８．６ｇ（１．４７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）と水３００ｍＬから調製］を加え、室温で１時間２０分攪拌した。反応終了液を減圧濃縮し、残渣をトルエン１．２Ｌで共沸濃縮（減圧）し、２Ｎ塩酸８００ｍＬ（１．６０ｍｏｌ、１．３１ｅｑ）を加え、酢酸エチル１．２Ｌで抽出し、回収水層を酢酸エチル２００ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて１０％食塩水３００ｍＬで洗浄し、減圧濃縮し、残渣をトルエン１．２Ｌと５００ｍＬで２回共沸濃縮（減圧）し、真空乾燥することにより、下記式
【００７７】
【化１５】
【００７８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（目的物）、下記式
【００７９】
【化１６】
【００８０】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン（３，４−デヒドロ体）と下記式
【００８１】
【化１７】
【００８２】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（シス体）の混合物（淡黄色結晶）を２７９ｇ得た。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルからの２工程のトータル収率は９８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）であった。
【実施例１】
【００８３】
参考例１と「塩基との塩への誘導」を参考にして同様に製造した下記式
【００８４】
【化１８】
【００８５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８７．１％、１０．６％、１．０％（８８：１１：１）］１４．３ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）に、トルエン１００ｍＬ（０．４３Ｍ）とメタノール１８ｍＬ（２．４Ｍ）を加え、８０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を８．８０ｇ得た。回収率は６２％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．９％、２．４％、０．１％（９７．５：２．４：０．１）であった。
【実施例２】
【００８６】
実施例１を参考にして同様に精製した下記式
【００８７】
【化１９】
【００８８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン塩［白色結晶の精製品、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ９８．７％、０．２％、未検出（９９．８：０．２：−）］７．５６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、１Ｎ塩酸５０ｍＬ（５０．０ｍｍｏｌ、２．２０ｅｑ）を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、回収水層を酢酸エチル５０ｍＬで再び抽出した。回収有機層を合わせて水５０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出溶媒１３０ｍＬを減圧濃縮し、種結晶を加え、ｎ−ヘプタン５０ｍＬを加え、室温で終夜攪拌し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【００８９】
【化２０】
【００９０】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン（白色結晶の高純度品）を４．１５ｇ得た。回収率は７８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９８．８％、０．２％、未検出（９９．８：０．２：−）であった。
【実施例３】
【００９１】
参考例１で製造した下記式
【００９２】
【化２１】
【００９３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール１０ｍＬ（４．３Ｍ）、ｎ−ヘプタン４０ｍＬ（１．１Ｍ）とＮ−メチルシクロヘキシルアミン５．１０ｇ（４５．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、７０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【００９４】
【化２２】
【００９５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−メチルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を７．１３ｇ得た。回収率は４８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９６．６％、１．７％、０．５％（９７．８：１．７：０．５）であった。
【実施例４】
【００９６】
参考例１で製造した下記式
【００９７】
【化２３】
【００９８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］を用いて「塩基との塩への誘導」を参考にして同様に製造した下記式
【００９９】
【化２４】
【０１００】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩（淡黄色結晶の粗体）１５．５ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール１０ｍＬ（４．３Ｍ）とｎ−ヘプタン５０ｍＬ（０．８６Ｍ）を加え、７０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、上記式で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−エチルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を７．３９ｇ得た。回収率は４８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９５．９％、１．９％、０．８％（９７．３：１．９：０．８）であった。
【実施例５】
【０１０１】
参考例１で製造した下記式
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール３０ｍＬ（１．４Ｍ）、ｎ−ヘプタン３０ｍＬ（１．４Ｍ）とＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン６．３６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、８５℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を１１．６ｇ得た。回収率は７２％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９１．６％、７．０％、０．３％（９２．６：７．１：０．３）であった。
【実施例６】
【０１０６】
参考例１で製造した下記式
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール７０ｍＬ（０．６１Ｍ）、ｎ−ヘプタン２６ｍＬ（１．７Ｍ）とジシクロヘキシルアミン８．１６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、５０℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジシクロヘキシルアミン塩（白色結晶の精製品）を９．００ｇ得た。回収率は５１％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９３．０％、５．１％、０．９％（９３．９：５．２：０．９）であった。
【実施例７】
【０１１１】
参考例１で製造した下記式
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリン［淡黄色結晶の粗体、目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度はそれぞれ８６．６％、１０．７％、１．２％（８８：１１：１）］１０．０ｇ（４２．９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、イソプロパノール１００ｍＬ（０．４３Ｍ）、ｎ−ヘプタン１０ｍＬ（４．３Ｍ）とジイソプロピルアミン４．５５ｇ（４５．０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加え（結晶析出）、８５℃で加熱溶解し、攪拌しながら室温まで徐々に降温し、氷冷下で熟成した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥することにより、下記式
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのジイソプロピルアミン塩（白色結晶の精製品）を１１．２ｇ得た。回収率は７８％であった。目的物、３，４−デヒドロ体とシス体のガスクロマトグラフィー純度は、それぞれ９１．９％、６．７％、０．３％（９２．９：６．８：０．３）であった。
【０１１６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（Ｌ体）の代わりにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチルエステル（Ｄ体）を用いて参考例と実施例を同様に実施した結果、本発明の精製方法はＤ体に対しても同様に適応できることを確認した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
【請求項２】
式［２］
【化２】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
【請求項３】
請求項１または請求項２において、塩基が一般式［３］
【化３】
で示される有機塩基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の精製方法。
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
【請求項４】
請求項３において、有機塩基が一般式［４］
【化４】
で示されるシクロヘキシルアミン類であることを特徴とする、請求項３に記載の精製方法。
［式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【請求項５】
一般式［５］
【化５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
【請求項６】
一般式［６］
【化６】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【請求項７】
一般式［７］
【化７】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
【請求項８】
一般式［８］
【化８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【請求項１】
式［１］
【化１】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［１］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
【請求項２】
式［２］
【化２】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンを塩基との塩に誘導して再結晶を行い、遊離のカルボキシル基に戻すことを特徴とする、式［２］で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの精製方法。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す］
【請求項３】
請求項１または請求項２において、塩基が一般式［３］
【化３】
で示される有機塩基であることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の精製方法。
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
【請求項４】
請求項３において、有機塩基が一般式［４］
【化４】
で示されるシクロヘキシルアミン類であることを特徴とする、請求項３に記載の精製方法。
［式中、Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【請求項５】
一般式［５］
【化５】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
【請求項６】
一般式［６］
【化６】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｌ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【請求項７】
一般式［７］
【化７】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンの有機塩基塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から１２のアルキル基を表し、２つのアルキル基が共有結合により環状アミノ基を形成することもある。但し、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の３つが同時に水素原子を採ることはない］
【請求項８】
一般式［８］
【化８】
で示されるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−フルオロ−Ｄ−プロリンのシクロヘキシルアミン類塩。
［式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。Ｃｙはシクロヘキシル基を表し、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１から８のアルキル基を表す］
【公開番号】特開２０１１−１２１８７２（Ｐ２０１１−１２１８７２Ａ）
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７８７９１（Ｐ２００９−２７８７９１）
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月８日（２００９．１２．８）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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