増加したインビボ半減期を有し、Ｆｃ領域に一又は複数のアミノ酸修飾がある変異体免疫グロブリンと、同免疫グロブリンを使用する方法が提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
カバットのＥＵインデックスに従った番号付けで、アミノ酸残基２５１、２５２、３０７、３０８、３７８、４２８、４３０、４３４、及び４３６の二以上において野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域に対して二以上のアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む変異体ＩｇＧであって、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を有するＩｇＧの半減期と比較して増加した半減期を有し、かつ、アミノ酸置換の少なくとも二つがアミノ酸残基２５１、２５２、３０７、３０８、３７８、４２８、４３０、４３４、又は４３６にあり、アミノ酸残基２５１におけるアミノ酸置換がアスパラギン酸又はグルタミン酸での置換であり、アミノ酸残基２５２におけるアミノ酸置換がチロシンでの置換であり、アミノ酸残基３０７におけるアミノ酸置換がグルタミンでの置換であり、アミノ酸残基３０８でのアミノ酸置換がプロリンでの置換であり、アミノ酸残基３７８におけるアミノ酸置換がバリンでの置換であり、アミノ酸残基４２８におけるアミノ酸置換がロイシンでの置換であり、アミノ酸残基４３０におけるアミノ酸置換がアラニン又はリジンでの置換であり、アミノ酸残基４３４におけるアミノ酸置換がアラニン、セリン又はチロシンでの置換であり、及びアミノ酸残基４３６におけるアミノ酸置換がイソロイシンでの置換である変異体ＩｇＧ。
【請求項２】
アミノ酸３０８におけるプロリンでのアミノ酸置換とアミノ酸４３４におけるアラニンでのアミノ酸置換を含む請求項１に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項３】
カバットのＥＵインデックスに従った番号付けで、アミノ酸残基２５１、２５２、３０７、３０８、３７８、３８０、４２８、４３０、４３４、及び４３６の三以上において野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域に対して三以上のアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を含む変異体ＩｇＧであって、野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を有するＩｇＧの半減期と比較して増加した半減期を有し、かつ、アミノ酸置換の少なくとも三つがアミノ酸残基２５１、２５２、３０７、３０８、３７８、３８０、４２８、４３０、４３４、又は４３６にあり、アミノ酸残基２５１におけるアミノ酸置換がアスパラギン酸又はグルタミン酸での置換であり、アミノ酸残基２５２におけるアミノ酸置換がチロシンでの置換であり、アミノ酸残基３０７におけるアミノ酸置換がグルタミンでの置換であり、アミノ酸残基３０８でのアミノ酸置換がプロリンでの置換であり、アミノ酸残基３７８におけるアミノ酸置換がバリンでの置換であり、アミノ酸残基３８０におけるアミノ酸置換がアラニンでの置換であり、アミノ酸残基４２８におけるアミノ酸置換がロイシンでの置換であり、アミノ酸残基４３０におけるアミノ酸置換がアラニン又はリジンでの置換であり、アミノ酸残基４３４におけるアミノ酸置換がアラニン、セリン、チロシン又はヒスチジンでの置換であり、及びアミノ酸残基４３６におけるアミノ酸置換がイソロイシンでの置換である変異体ＩｇＧ。
【請求項４】
野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を有するＩｇＧより高いＦｃＲｎへの結合親和性を有する請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項５】
ｐＨ７．４においてよりもｐＨ６．０においてＦｃＲｎへの高い結合親和性を有する請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項６】
野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を有するＩｇＧに等しいか又は高い効果を有する請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項７】
野生型ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域を有するＩｇＧよりも高い効果を有する請求項６に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項８】
ヒト又はヒト化ＩｇＧである請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項９】
ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３又はＩｇＧ_４である請求項８に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項１０】
ＩｇＧ Ｆｃ領域がＩｇＧ_１ Ｆｃ領域である請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項１１】
変異体ＩｇＧが抗ＶＥＧＦ抗体である請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項１２】
配列番号：１を含む重鎖可変ドメインと配列番号：２を含む軽鎖可変ドメインを含む請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧ。
【請求項１３】
請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧと薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧを容器中に、また使用のための指示書を含むキット。
【請求項１５】
カバットのＥＵインデックスに従った番号付けで、アミノ酸残基３０８及び４３４において野生型ヒトＩｇＧ_１ Ｆｃ領域に対してアミノ酸置換を含むヒトＩｇＧ_１ Ｆｃ領域を含む変異体ＩｇＧ_１であって、野生型ヒトＩｇＧ_１ Ｆｃ領域を有するＩｇＧ_１の半減期と比較して増加した半減期を有し、アミノ酸残基３０８におけるアミノ酸置換がプロリンでの置換であり、アミノ酸残基４３４におけるアミノ酸置換がアラニンでの置換である変異体ＩｇＧ_１。
【請求項１６】
患者における腫瘍を治療する方法において、請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧの有効量を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
患者におけるＶＥＧＦ活性を阻害する方法において、請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧの有効量を上記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
ＶＥＧＦ活性が血管新生である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者における血管透過性を調節する方法において、請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧの有効量を上記患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
患者における癌細胞の増殖を阻害し又は防止する方法において、請求項１又は３に記載の変異体ＩｇＧの有効量を上記患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
変異体ＩｇＧが患者に４週間毎又はそれより長く投与される請求項１６、１７、１９又は２０に記載の方法。

【図１Ａ】

【図１Ｂ】

【図２】

【図３】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図４Ｃ】

【図４Ｄ】

【図５】

【図６】

【図７Ａ】

【図７Ｂ】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１８Ａ】

【図１８Ｂ】

【図１８Ｃ】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２１Ａ】

【図２１Ｂ】

【図２１Ｃ】

【図２１Ｄ】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２２Ｅ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２３Ｄ】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２７Ｃ】

【図２８】

【公表番号】特表２０１２−５０５８３３（Ｐ２０１２−５０５８３３Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３１２４９（Ｐ２０１１−５３１２４９）
【出願日】平成２１年１０月１３日（２００９．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０４４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５１９３
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック，　インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】