全般性不安障害の処置に用いる医薬を製造するためのアゴメラチンの使用
本発明は、全般性不安障害の処置に用いる医薬を製造するためのアゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で示されるアゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、ならびにその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩の、全般性不安障害またはＧＡＤの処置を目的とする医薬を得るための使用に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
アゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、一方では、メラトニン作用系のレセプターのアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであるという、二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、より特別には大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害、ならびに肥満症の処置における活性をもたらす。
【０００５】
アゴメラチン、その製造、および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号（EP 0 447 285）および第１ ５６４ ２０２号公報（EP 1 564 202）に記載されている。
【０００６】
本出願人は、ここに、アゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、ならびにその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩が、全般性不安障害の処置にそれを用いるのを可能とする、価値ある特性を有することを見出した。
【０００７】
顕著で根拠のない不安を特徴とする、全般性不安障害は、非常に明確な基準を満たし、疾病論的に充分な実体を構成する［300.02 - DSM IV - Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook, 4th ed., American Psychiatric Association］。この慢性的な病状は、関連する無数の故障、特に認知不全、より特別には思考および心的表示に関する認知不全、論法、判断したがってまた動作の変化へと至るが、ぎこちなさ、反応する能力の弱化（または反応する能力の欠如さえ）という精神運動性故障の根源にも至る［Wittchen, H.U. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51(5), 353-364］。
【０００８】
この状態に関する特異性は、他でも、この適応症を特に主張する薬物の開発に関する指針を刊行した欧米の保健当局によって認識されている［専売医薬品委員会（Committee for Proprietary Medicinal Products: CMP）/EWP/4284/02/London−2005年1月20日−全般性不安障害を適応症とする医薬品の取扱いに関する臨床的研究への指針（Guidelines on the clinical investigation for the treatment of medicinal products indicated for Generalized Anxiety Disorder）］。
【０００９】
最近の疫学的研究によって、この病状に関して世界人口の５〜６％の、また４０歳を越える女性では１０％に達する罹患率が示されている。したがって、保健および経済双方の観点からのこの病理学的状態による影響は、重大である。
【００１０】
現在、全般性不安障害について認められた充分満足すべき処置は皆無である。ベンゾジアゼピンは、長期間、第一線の処置であったし、いくつかの諸国では、依然として用いられている。
【００１１】
より最近では、ベンラファキシン（venlafaxine）、パロキセチンまたはエシタロプラム（escitalopram）のような分子の投与が推奨されている。それでも、これらの異なる処置については、多くの副作用が列挙されていて、最も頻繁に報告されているのは、鎮静、薬物依存、アルコール相互作用、ならびに心血管系および／または性的側面に対する無視し得ない影響等々である。他方では、ほとんどの場合、処置の停止は、中断症候群へと至り、これは患者には受容され得ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ＣＰＭＰの指針で強調されるとおり、この病状に対する新規な処置を仕上げることは、必要事項である。
【００１３】
アゴメラチンは、革新的な薬理学的特性を有する新規な化学的物質であって、プラシーボと対比する臨床的対照研究では、大うつ病性障害における高い薬効を示した。
【００１４】
ここに、本出願人らは、アゴメラチンが、その薬理学的特性に起因して、全般性不安障害に用い得ることを見出した。
【００１５】
プラシーボと対比して実施された、全般性不安障害に罹患した患者に対する臨床研究では、アゴメラチンが、この障害に実際に適合する処置であることが示された。
【００１６】
更に、全般性不安障害の処置で観察された有効性に加えて、アゴメラチンは、患者に対する優れた許容性の様相も示して、特に、アゴメラチンは、向精神薬に通常は付随する副作用がない。これらの作用のうちでも、古典的な向精神薬による処置を停止したときに観察される中断症候群は、アゴメラチンでは観察されないため、この病理学で第一に選択される処置となる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記により、本発明は、アゴメラチン、ならびにその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加塩の、全般性不安障害の処置を目的とする薬学的組成物を得るための使用に関するものである。
【００１８】
特に、本発明は、欧州特許出願公開第１ ５６４ ２０２号公報に記載された結晶形II型の使用であって、全般性不安障害の処置を目的とする薬学的組成物を得るための使用に関するものである。
【００１９】
この薬学的組成物は、経口、非経口、経皮、経鼻、直腸または舌下経路による投与に適切な形態で、また特に注射用製剤、錠剤、舌下錠、グロセット（glossette）、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤等々の形態で提示されることになる。
【００２０】
アゴメラチン、および場合によりそれと併用される精神安定剤に加えて、本発明に記載の薬学的組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料等々から選ばれる、一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体を含む。
【００２１】
非限定的な例としては、
・希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン；
・潤滑剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
・結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびマグネシウム、でん粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン；
・崩壊剤として：寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物
が列挙され得る。
【００２２】
有用な投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、障害の性質、ならびに何らかの付随する処置に応じて変動し、２４時間あたりアゴメラチン１〜５０mgにわたる。
【００２３】
アゴメラチンの日次用量は、好ましくは、１日あたり２５mgであって、１日あたり５０mgに増量される可能性もあろう。
【００２４】
薬学的組成物
それぞれ２５mgの活性成分を含有する１，０００錠の製剤処方：
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド．．．．２５g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．３g
ポビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．９g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．３g
グリコール酸ナトリウムセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２．６g
【００２５】
臨床研究
プラシーボ対比臨床研究を、患者１２１名で実施した。これらの患者１２１名を、二つの平行な群に無差別化し、１日あたり２５mgのアゴメラチン、またはプラシーボを与えた。処置の２週間後、および低応答の場合、用量を、ＩＶＲＳ（会話型音声応答システム）によってアゴメラチンを摂取する患者についての二重盲検試験として１日あたり５０mgに増量した。１２週間の処置を実施した。
【００２６】
薬効は、保健当局が推奨する評価ツール、たとえばハミルトン不安尺度（Anxiety Scale）［Hamilton, M., J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62］またはシーハン能力欠損尺度（Disability Scale）［International Clinical Psychopharmacology, 1966, 11, 89-95］を用いて評価した。許容性の様相も評価した。
【００２７】
得られた結果は、評価のための最初の基準であるハミルトン尺度の合計点では、アゴメラチンによる処置下にある群とプラシーボ下にある群との間に、臨床的および統計的有意差に相当する、−３．２８（ｐ＝０．０４０）の差を示した。
【００２８】
この研究は、患者について優れた許容性の様相、および処置を停止したときの中断症候群の不在も示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で示されるアゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、ならびにその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩の、全般性不安障害またはＧＡＤの処置を目的とする医薬を得るための使用に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
アゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、一方では、メラトニン作用系のレセプターのアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2Cレセプターのアンタゴニストであるという、二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、より特別には大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管の病状、消化系の病状、時差ぼけによる不眠および疲労、食欲障害、ならびに肥満症の処置における活性をもたらす。
【０００５】
アゴメラチン、その製造、および治療におけるその使用は、欧州特許出願公開第０ ４４７ ２８５号（EP 0 447 285）および第１ ５６４ ２０２号公報（EP 1 564 202）に記載されている。
【０００６】
本出願人は、ここに、アゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、ならびにその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩が、全般性不安障害の処置にそれを用いるのを可能とする、価値ある特性を有することを見出した。
【０００７】
顕著で根拠のない不安を特徴とする、全般性不安障害は、非常に明確な基準を満たし、疾病論的に充分な実体を構成する［300.02 - DSM IV - Mental Troubles Diagnostic and Statistic handbook, 4th ed., American Psychiatric Association］。この慢性的な病状は、関連する無数の故障、特に認知不全、より特別には思考および心的表示に関する認知不全、論法、判断したがってまた動作の変化へと至るが、ぎこちなさ、反応する能力の弱化（または反応する能力の欠如さえ）という精神運動性故障の根源にも至る［Wittchen, H.U. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51(5), 353-364］。
【０００８】
この状態に関する特異性は、他でも、この適応症を特に主張する薬物の開発に関する指針を刊行した欧米の保健当局によって認識されている［専売医薬品委員会（Committee for Proprietary Medicinal Products: CMP）/EWP/4284/02/London−2005年1月20日−全般性不安障害を適応症とする医薬品の取扱いに関する臨床的研究への指針（Guidelines on the clinical investigation for the treatment of medicinal products indicated for Generalized Anxiety Disorder）］。
【０００９】
最近の疫学的研究によって、この病状に関して世界人口の５〜６％の、また４０歳を越える女性では１０％に達する罹患率が示されている。したがって、保健および経済双方の観点からのこの病理学的状態による影響は、重大である。
【００１０】
現在、全般性不安障害について認められた充分満足すべき処置は皆無である。ベンゾジアゼピンは、長期間、第一線の処置であったし、いくつかの諸国では、依然として用いられている。
【００１１】
より最近では、ベンラファキシン（venlafaxine）、パロキセチンまたはエシタロプラム（escitalopram）のような分子の投与が推奨されている。それでも、これらの異なる処置については、多くの副作用が列挙されていて、最も頻繁に報告されているのは、鎮静、薬物依存、アルコール相互作用、ならびに心血管系および／または性的側面に対する無視し得ない影響等々である。他方では、ほとんどの場合、処置の停止は、中断症候群へと至り、これは患者には受容され得ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ＣＰＭＰの指針で強調されるとおり、この病状に対する新規な処置を仕上げることは、必要事項である。
【００１３】
アゴメラチンは、革新的な薬理学的特性を有する新規な化学的物質であって、プラシーボと対比する臨床的対照研究では、大うつ病性障害における高い薬効を示した。
【００１４】
ここに、本出願人らは、アゴメラチンが、その薬理学的特性に起因して、全般性不安障害に用い得ることを見出した。
【００１５】
プラシーボと対比して実施された、全般性不安障害に罹患した患者に対する臨床研究では、アゴメラチンが、この障害に実際に適合する処置であることが示された。
【００１６】
更に、全般性不安障害の処置で観察された有効性に加えて、アゴメラチンは、患者に対する優れた許容性の様相も示して、特に、アゴメラチンは、向精神薬に通常は付随する副作用がない。これらの作用のうちでも、古典的な向精神薬による処置を停止したときに観察される中断症候群は、アゴメラチンでは観察されないため、この病理学で第一に選択される処置となる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記により、本発明は、アゴメラチン、ならびにその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加塩の、全般性不安障害の処置を目的とする薬学的組成物を得るための使用に関するものである。
【００１８】
特に、本発明は、欧州特許出願公開第１ ５６４ ２０２号公報に記載された結晶形II型の使用であって、全般性不安障害の処置を目的とする薬学的組成物を得るための使用に関するものである。
【００１９】
この薬学的組成物は、経口、非経口、経皮、経鼻、直腸または舌下経路による投与に適切な形態で、また特に注射用製剤、錠剤、舌下錠、グロセット（glossette）、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル剤等々の形態で提示されることになる。
【００２０】
アゴメラチン、および場合によりそれと併用される精神安定剤に加えて、本発明に記載の薬学的組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料等々から選ばれる、一つまたはそれ以上の賦形剤もしくは担体を含む。
【００２１】
非限定的な例としては、
・希釈剤として：乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン；
・潤滑剤として：シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウムおよびカルシウム塩、ポリエチレングリコール；
・結合剤として：ケイ酸アルミニウムおよびマグネシウム、でん粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン；
・崩壊剤として：寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物
が列挙され得る。
【００２２】
有用な投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、障害の性質、ならびに何らかの付随する処置に応じて変動し、２４時間あたりアゴメラチン１〜５０mgにわたる。
【００２３】
アゴメラチンの日次用量は、好ましくは、１日あたり２５mgであって、１日あたり５０mgに増量される可能性もあろう。
【００２４】
薬学的組成物
それぞれ２５mgの活性成分を含有する１，０００錠の製剤処方：
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド．．．．２５g
乳糖一水和物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６２g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．３g
ポビドン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．９g
無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．３g
グリコール酸ナトリウムセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０g
ステアリン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２．６g
【００２５】
臨床研究
プラシーボ対比臨床研究を、患者１２１名で実施した。これらの患者１２１名を、二つの平行な群に無差別化し、１日あたり２５mgのアゴメラチン、またはプラシーボを与えた。処置の２週間後、および低応答の場合、用量を、ＩＶＲＳ（会話型音声応答システム）によってアゴメラチンを摂取する患者についての二重盲検試験として１日あたり５０mgに増量した。１２週間の処置を実施した。
【００２６】
薬効は、保健当局が推奨する評価ツール、たとえばハミルトン不安尺度（Anxiety Scale）［Hamilton, M., J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1959, 23, 56-62］またはシーハン能力欠損尺度（Disability Scale）［International Clinical Psychopharmacology, 1966, 11, 89-95］を用いて評価した。許容性の様相も評価した。
【００２７】
得られた結果は、評価のための最初の基準であるハミルトン尺度の合計点では、アゴメラチンによる処置下にある群とプラシーボ下にある群との間に、臨床的および統計的有意差に相当する、−３．２８（ｐ＝０．０４０）の差を示した。
【００２８】
この研究は、患者について優れた許容性の様相、および処置を停止したときの中断症候群の不在も示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、ならびにその水和物、結晶形および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩の、全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るための使用。
【請求項２】
アゴメラチンを結晶形II型として得ることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
アゴメラチン、またはその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加塩の一つを、それ自体のみでか、または薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤と併せて含む薬学的組成物であって、全般性不安障害を処置する医薬の製造に用いるための薬学的組成物。
【請求項４】
アゴメラチンを結晶形II型として得ることを特徴とする、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項１】
アゴメラチンまたはＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド、ならびにその水和物、結晶形および薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩の、全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るための使用。
【請求項２】
アゴメラチンを結晶形II型として得ることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
アゴメラチン、またはその水和物、結晶形、および薬学的に許容され得る酸もしくは塩基との付加塩の一つを、それ自体のみでか、または薬学的に許容され得る一つもしくはそれ以上の賦形剤と併せて含む薬学的組成物であって、全般性不安障害を処置する医薬の製造に用いるための薬学的組成物。
【請求項４】
アゴメラチンを結晶形II型として得ることを特徴とする、請求項３記載の薬学的組成物。
【公表番号】特表２００９−５３２４４６（Ｐ２００９−５３２４４６Ａ）
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０３６１７（Ｐ２００９−５０３６１７）
【出願日】平成１９年４月６日（２００７．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０００５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１６１３６
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月６日（２００７．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／０００５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１６１３６
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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