内臓の機能的運動障害におけるアシルアミノアルケニレン−アミド誘導体の使用
【課題】内臓の機能性運動障害の処置用医薬を提供すること。
【解決手段】本発明は、内臓の機能性運動障害の処置用医薬の製造のための遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式（Ｉ）
で示される化合物の使用を提供する。
【解決手段】本発明は、内臓の機能性運動障害の処置用医薬の製造のための遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式（Ｉ）
で示される化合物の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特に医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、１つの態様において、内臓の機能性運動障害の処置用医薬の製造のための遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、あるいは非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニル；あるいはナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕
で示される化合物の使用を提供する。
【０００３】
本発明は、別の態様において、内臓（viscera）の機能性運動障害（functional motility disorder）を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象、特にヒト対象において、当該対象に有効量の先に定義した式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００４】
本発明にしたがう内臓の機能性運動障害の処置は、対症的または防疫的（予防的）であり得る。
【０００５】
本発明にしたがって処置されるべき内臓の機能性運動障害としては、内臓過敏性（visceral hypersensitivity）および／または運動応答性の変化（電解質／水分泌を含む）に関連するもの、たとえば機能性腸障害および機能性胃腸障害、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、機能性消化不良、逆流性食道炎（gastro-oesophageal reflux disease）、機能性腹部膨満、および機能性腹痛、術後の内臓痛、内臓平滑筋スパスム、ならびに被刺激性膀胱障害および他の機能性腸障害のような内臓の過敏症に関連する他の状態（必ずしも内臓の過敏症または運動応答の異常に関連するわけではない）が挙げられる。本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、とりわけ下痢主訴ＩＢＳ、および機能性消化不良（ＦＤ）の処置に特に重要である。
【０００６】
本明細書において使用される一般的用語は、好ましくは下記の意味を有する：
【０００７】
Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、およびさらにとりわけメチルである。
【０００８】
ハロゲンは、たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０００９】
ハロフェニルは、たとえば、（フルオロ−、クロロ−、ブロモ−またはヨード−）フェニル、好ましくはフルオロフェニルまたはクロロフェニル、とりわけ４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニル、およびさらにとりわけ４−クロロフェニルである。
【００１０】
ジハロフェニルは、たとえば、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニルまたはクロロフルオロフェニル、好ましくはジクロロフェニルまたはジフルオロフェニル、とりわけ３,４−ジクロロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニル、およびさらにとりわけ３,４−ジクロロフェニルである。
【００１１】
トリハロフェニルは、たとえば、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニルである。
【００１２】
１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルは、たとえば、１−メチル−インドール−３−イルである。
【００１３】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−および同様にＣ５−Ｃ７−シクロアルキル−は、それぞれの場合において、示された数の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、したがって、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロヘキシルである。
【００１４】
Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、下記の基
【化２】
に相当し、これは、３位が（アミノ−）置換されたＤ（＋）−イプシロン−カプロラクタム［≒Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム＝（Ｒ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン］に由来する。同様に、Ｌ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、
【化３】
に相当し、これは、３位が（アミノ−）置換されたＬ（−）−イプシロン−カプロラクタム［≒Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム＝（Ｓ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン］に由来する。
【００１５】
式Ｉの化合物は、式ＩＡ
【化４】
〔式中、＊はＲ配置を示す。〕
で示される化合物、または式ＩＢ
【化５】
〔式中、＊はＳ配置を示す。〕
で示される化合物であり得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上で定義したとおりである。
【００１６】
式ＩＡの化合物は、通常、本発明にしたがう使用に好適である。
【００１７】
塩基性基を有する式Ｉの化合物は、たとえば、適当な鉱物酸、たとえばハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸との酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、またはリン酸塩を形成し得る。式Ｉの化合物が酸性基を有する場合、塩基との対応する塩、たとえば対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミンとの塩、たとえばアンモニウム塩もまたあり得る。
【００１８】
本発明は、好ましくは
Ｒ１は、フェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明は、とりわけ、
Ｒ１は、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、水素またはフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、さらにとりわけ、
Ｒ１は、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、そして
Ｒ７は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２１】
式Ｉの化合物群の下記のサブグループのそれぞれを、特に言及すべきである：
（１）Ｒ７がＤ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである式Ｉの化合物；（２）Ｒ５およびＲ６が水素である式Ｉの化合物；（３）Ｒ１がフェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルである式Ｉの化合物；（４）遊離の形態、すなわち塩の形態でない式Ｉの化合物。
【００２２】
式Ｉの化合物の特定の例としては、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２３】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル）−アミノ−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２４】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,４,５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２５】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシルアミド、
【００２６】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−ブタ−２−エン酸 ［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−ブタ−２−エン酸 ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２７】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジブロモベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２８】
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４,５−トリフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−フルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−［Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ’−メチル−アミノ］−５,５−ジフェニル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、および
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド
が挙げられる。
【００２９】
本発明は、最も重要なことには、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、すなわち式
【化６】
で示される化合物の使用に関する。
【００３０】
遊離のまたは医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、ＷＯ ９８／０７６９４またはＷＯ ０１／８５６９６において記載されたように製造され得る。これらに記載されているように、式Ｉの化合物は、それらの水和物の形態であり得、そして／または他の溶媒、たとえば結晶の形態の化合物の結晶化に使用された溶媒を含み得る。
【００３１】
可変要素の性質および不斉中心の対応する数および選択された出発物質および手順に依存して、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物、たとえばジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーの混合物、たとえばラセミ体の形態で、または場合によっては純粋な立体異性体の形態で得られ得る。当該方法にしたがってまたはいくつかの他の方法により得られ得るジアステレオマーの混合物は、常套の方法で、エナンチオマーの混合物、たとえばラセミ体へと、または個々のジアステレオ異性体、たとえば分別晶出、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法での構成要素間の物理化学的相違に基づいて、分離され得る。有利には、より活性な異性体が単離される。
【００３２】
当該方法にしたがってまたはいくつかの他の方法により得られ得るエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体は、既知の方法により、たとえば光学活性溶媒からの再結晶により、微生物の使用により、クロマトグラフィーによりおよび／または光学活性補助化合物、たとえば塩基、酸またはアルコールとの反応により分離され、ジアステレオ異性体塩または機能性誘導体、たとえばエステルの混合物を形成させ、それらを分離し、そして所望のエナンチオマーを遊離させる。有利には、より活性なエナンチオマーが単離される。
【００３３】
本発明にしたがう障害の処置において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、任意の適当な経路で、たとえば経口的に、たとえば錠剤、カプセル剤または液剤の形態で、非経口的に、たとえば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは鼻腔内に、たとえばエアロゾルまたは適当な鼻腔内送達デバイス、鼻腔用スプレー（たとえば当分野で既知のもの）を用いる他の噴霧可能な製剤で投与され得る。
【００３４】
遊離または塩の形態の式Ｉの化合物は、医薬上許容される希釈剤または担体とともに医薬組成物で投与され得る。かかる組成物は、ＷＯ ９８／０７６９４において記載されているとおりであり、たとえばＷＯ ９８／０７６９４の実施例Ａ〜Ｅにおいて記載されている錠剤、カプセル剤、液剤、注射溶液、点滴溶液または吸入用懸濁剤であり得るか、または当分野において既知の他の製剤成分および技術を用いて製造され得る。
【００３５】
遊離または塩の形態の式Ｉの化合物の用量は、さまざまな要因、たとえば活性成分の活性および作用時間、処置されるべき状態の重度、投与様式、対象の種、性別、種族的起源、年齢および体重ならびに／または個々の状態に依存し得る。通常の場合において、温血動物、特に体重約７５ｋｇのヒトへの投与、たとえば経口投与のための１日用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、とりわけ約５ｍｇ〜約２００ｍｇと推定される。その量は、たとえば、５〜１００ｍｇを単回用量で、または数回に分割した用量で投与され得る。
【００３６】
本明細書において前記した障害の処置における式Ｉの化合物の有用性は、内臓の過敏症のインビボモデル、たとえば以下の実施例１において記載されたものにおいて、蠕動反射モデル、たとえば以下の実施例２において記載されたものにおいて、または上皮分泌モデル、たとえば以下の実施例３において記載されたものにおいて実証され得る。
【００３７】
本発明は、下記の実施例により実証される。
【実施例１】
【００３８】
実施例１
非麻酔のモルモットにおいて、２つの実験的パラダイム、ｉ）拘束ストレス（チューブにおける動物の固定）およびｉｉ）結腸組織の刺激（酢酸、生理食塩水０.６％、１.５ｍｌ、肛門から２ｃｍのところへの滴下）を適用して、内臓の過敏症を誘導する。直腸結腸の膨張は、（結腸壁にて）２０ｍｍＨｇ（２６.７ｍｂａｒ）の正味圧力までバルーンを１０分間ふくらませ、その後、内臓の過敏症が誘発される。膨張期間中、内臓の働きの応答（visceromotor response）、すなわち腹部の収縮（体をアーチ形にし、そして骨盤構造を持ち上げること）の数および質を、盲検様式で記録し、そして定量する（Al-Chaer et al., Gastroenterology 2000; 119: 1276-1285）。ベースライン結腸直腸膨張プロトコールの実施の後に、ビヒクルまたは式ＩＩの化合物（３および１０ｍｇ／ｋｇ）を、第２の結腸直腸膨張の１時間前に経口的に投与する。これは、内臓の過敏症の誘導の後に行われる。ビヒクルおよび式ＩＩの化合物の効果を６〜８匹の動物で評価する。拘束ストレスおよび酢酸の直腸内滴下による局所的組織刺激は、結腸直腸膨張に対する内臓の働きの応答を著しく悪化させる（ベースラインよりそれぞれ５４.５％および２９.１％）。式ＩＩの化合物は、拘束ストレス誘導性および組織刺激誘導性直腸過敏症における結腸直腸バルーン膨張に対する悪化した行動性疼痛応答を反転させる。疼痛応答におけるこの反転は、試験された両方の用量、３および１０ｍｇ／ｋｇ（経口）で統計的に有意である（ｐ＜０.０５；ＡＮＯＶＡ ｐｏｓｔ−ｈｏｃ Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
【実施例２】
【００３９】
実施例２
サブスタンスＰ介在性悪化蠕動を、メイフラワー器官槽（Mayflower organ bath）中で、モルモットの回腸の単離断片を用いて試験する（Holzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 274: 322-328）。回腸断片の内腔を、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液で灌流し、そして内腔内圧を連続的に記録する。灌流中、個々の回腸断片を徐々に満たすと、内腔内圧は、それらが蠕動誘発の閾値、すなわち蠕動収縮の反口端への移動波（aborally moving wave）に到達するまで上昇する。いかなる蠕動収縮波も、内腔内圧のスパイク用増加をもたらし、そして断片からの体液（fluid）の部分的枯渇を引き起こす。蠕動収縮を誘発する圧力閾値は、式ＩＩの化合物の効果を定量するために使用される。サブスタンスＰの反復投与（１ｎＭ〜３０μＭ）は、蠕動収縮を誘発するのに必要な閾値を低下させることにより、蠕動イベントの悪化を引き起こす。サブスタンスＰの効果は濃度依存性であって、７.２０のｐＤ２値を有する。式ＩＩの化合物（３０ｎＭおよび１００ｎＭ）は、サブスタンスＰ誘発性の蠕動の悪化を競合的に阻害し、それぞれ、７.３５および７.２３のｐＡ２値を有する。
【実施例３】
【００４０】
実施例３
上皮分泌を、モルモット結腸の粘膜下／粘膜調製物において試験する。ユッシング（Ussing）チャンバー技術（Frieling et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999; 359: 71-79）を用いて、短絡電流を記録し、そして上皮分泌（起電性クロライド分泌）を、サブスタンスＰ（０.１ｎＭ〜１０μＭ）での反復処理にて刺激する；それは、濃度依存様式（ｐＤ２＝７.５０）で分泌（短絡電流の増加）を誘発する。式ＩＩの化合物（３０ｎＭ、１００ｎＭ、および３００ｎＭ）は、サブスタンスＰ誘導起電性クロライド分泌を競合的に阻害する；シルド（Schild）プロット解析により、７.９４のｐＡ２値が明らかとなる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、特に医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、１つの態様において、内臓の機能性運動障害の処置用医薬の製造のための遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、あるいは非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニル；あるいはナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕
で示される化合物の使用を提供する。
【０００３】
本発明は、別の態様において、内臓（viscera）の機能性運動障害（functional motility disorder）を処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象、特にヒト対象において、当該対象に有効量の先に定義した式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００４】
本発明にしたがう内臓の機能性運動障害の処置は、対症的または防疫的（予防的）であり得る。
【０００５】
本発明にしたがって処置されるべき内臓の機能性運動障害としては、内臓過敏性（visceral hypersensitivity）および／または運動応答性の変化（電解質／水分泌を含む）に関連するもの、たとえば機能性腸障害および機能性胃腸障害、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、下痢、機能性消化不良、逆流性食道炎（gastro-oesophageal reflux disease）、機能性腹部膨満、および機能性腹痛、術後の内臓痛、内臓平滑筋スパスム、ならびに被刺激性膀胱障害および他の機能性腸障害のような内臓の過敏症に関連する他の状態（必ずしも内臓の過敏症または運動応答の異常に関連するわけではない）が挙げられる。本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、とりわけ下痢主訴ＩＢＳ、および機能性消化不良（ＦＤ）の処置に特に重要である。
【０００６】
本明細書において使用される一般的用語は、好ましくは下記の意味を有する：
【０００７】
Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、およびさらにとりわけメチルである。
【０００８】
ハロゲンは、たとえば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【０００９】
ハロフェニルは、たとえば、（フルオロ−、クロロ−、ブロモ−またはヨード−）フェニル、好ましくはフルオロフェニルまたはクロロフェニル、とりわけ４−フルオロフェニルまたは４−クロロフェニル、およびさらにとりわけ４−クロロフェニルである。
【００１０】
ジハロフェニルは、たとえば、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニルまたはクロロフルオロフェニル、好ましくはジクロロフェニルまたはジフルオロフェニル、とりわけ３,４−ジクロロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニル、およびさらにとりわけ３,４−ジクロロフェニルである。
【００１１】
トリハロフェニルは、たとえば、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニルである。
【００１２】
１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルは、たとえば、１−メチル−インドール−３−イルである。
【００１３】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−および同様にＣ５−Ｃ７−シクロアルキル−は、それぞれの場合において、示された数の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、したがって、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロヘキシルである。
【００１４】
Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、下記の基
【化２】
に相当し、これは、３位が（アミノ−）置換されたＤ（＋）−イプシロン−カプロラクタム［≒Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム＝（Ｒ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン］に由来する。同様に、Ｌ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、
【化３】
に相当し、これは、３位が（アミノ−）置換されたＬ（−）−イプシロン−カプロラクタム［≒Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム＝（Ｓ）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン］に由来する。
【００１５】
式Ｉの化合物は、式ＩＡ
【化４】
〔式中、＊はＲ配置を示す。〕
で示される化合物、または式ＩＢ
【化５】
〔式中、＊はＳ配置を示す。〕
で示される化合物であり得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上で定義したとおりである。
【００１６】
式ＩＡの化合物は、通常、本発明にしたがう使用に好適である。
【００１７】
塩基性基を有する式Ｉの化合物は、たとえば、適当な鉱物酸、たとえばハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸との酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、またはリン酸塩を形成し得る。式Ｉの化合物が酸性基を有する場合、塩基との対応する塩、たとえば対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミンとの塩、たとえばアンモニウム塩もまたあり得る。
【００１８】
本発明は、好ましくは
Ｒ１は、フェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明は、とりわけ、
Ｒ１は、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３は、水素またはフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、さらにとりわけ、
Ｒ１は、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはフェニルであり、
Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、そして
Ｒ７は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２１】
式Ｉの化合物群の下記のサブグループのそれぞれを、特に言及すべきである：
（１）Ｒ７がＤ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである式Ｉの化合物；（２）Ｒ５およびＲ６が水素である式Ｉの化合物；（３）Ｒ１がフェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルである式Ｉの化合物；（４）遊離の形態、すなわち塩の形態でない式Ｉの化合物。
【００２２】
式Ｉの化合物の特定の例としては、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２３】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル−アミノ）−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−ベンゾイル）−アミノ−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２４】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,４,５−トリメトキシ−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２５】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシルアミド、
【００２６】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−ブタ−２−エン酸 ［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−エチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド、
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−３−メチル−ブタ−２−エン酸 ［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２７】
（４Ｒ）−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３−フルオロ−４−クロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４−ジブロモベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
【００２８】
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（３,４,５−トリフルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−４−（４−フルオロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−および（４Ｓ）−［Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ’−メチル−アミノ］−５,５−ジフェニル−ペンタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、
（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、および
（４Ｓ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｓ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド
が挙げられる。
【００２９】
本発明は、最も重要なことには、（４Ｒ）−４−［Ｎ’−メチル−Ｎ’−（３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］−４−（３,４−ジクロロベンジル）−ブタ−２−エン酸 Ｎ−［（Ｒ）−イプシロン−カプロラクタム−３−イル］−アミド、すなわち式
【化６】
で示される化合物の使用に関する。
【００３０】
遊離のまたは医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、ＷＯ ９８／０７６９４またはＷＯ ０１／８５６９６において記載されたように製造され得る。これらに記載されているように、式Ｉの化合物は、それらの水和物の形態であり得、そして／または他の溶媒、たとえば結晶の形態の化合物の結晶化に使用された溶媒を含み得る。
【００３１】
可変要素の性質および不斉中心の対応する数および選択された出発物質および手順に依存して、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物、たとえばジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーの混合物、たとえばラセミ体の形態で、または場合によっては純粋な立体異性体の形態で得られ得る。当該方法にしたがってまたはいくつかの他の方法により得られ得るジアステレオマーの混合物は、常套の方法で、エナンチオマーの混合物、たとえばラセミ体へと、または個々のジアステレオ異性体、たとえば分別晶出、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる既知の方法での構成要素間の物理化学的相違に基づいて、分離され得る。有利には、より活性な異性体が単離される。
【００３２】
当該方法にしたがってまたはいくつかの他の方法により得られ得るエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体は、既知の方法により、たとえば光学活性溶媒からの再結晶により、微生物の使用により、クロマトグラフィーによりおよび／または光学活性補助化合物、たとえば塩基、酸またはアルコールとの反応により分離され、ジアステレオ異性体塩または機能性誘導体、たとえばエステルの混合物を形成させ、それらを分離し、そして所望のエナンチオマーを遊離させる。有利には、より活性なエナンチオマーが単離される。
【００３３】
本発明にしたがう障害の処置において、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、任意の適当な経路で、たとえば経口的に、たとえば錠剤、カプセル剤または液剤の形態で、非経口的に、たとえば注射可能な溶液または懸濁液の形態で、あるいは鼻腔内に、たとえばエアロゾルまたは適当な鼻腔内送達デバイス、鼻腔用スプレー（たとえば当分野で既知のもの）を用いる他の噴霧可能な製剤で投与され得る。
【００３４】
遊離または塩の形態の式Ｉの化合物は、医薬上許容される希釈剤または担体とともに医薬組成物で投与され得る。かかる組成物は、ＷＯ ９８／０７６９４において記載されているとおりであり、たとえばＷＯ ９８／０７６９４の実施例Ａ〜Ｅにおいて記載されている錠剤、カプセル剤、液剤、注射溶液、点滴溶液または吸入用懸濁剤であり得るか、または当分野において既知の他の製剤成分および技術を用いて製造され得る。
【００３５】
遊離または塩の形態の式Ｉの化合物の用量は、さまざまな要因、たとえば活性成分の活性および作用時間、処置されるべき状態の重度、投与様式、対象の種、性別、種族的起源、年齢および体重ならびに／または個々の状態に依存し得る。通常の場合において、温血動物、特に体重約７５ｋｇのヒトへの投与、たとえば経口投与のための１日用量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、とりわけ約５ｍｇ〜約２００ｍｇと推定される。その量は、たとえば、５〜１００ｍｇを単回用量で、または数回に分割した用量で投与され得る。
【００３６】
本明細書において前記した障害の処置における式Ｉの化合物の有用性は、内臓の過敏症のインビボモデル、たとえば以下の実施例１において記載されたものにおいて、蠕動反射モデル、たとえば以下の実施例２において記載されたものにおいて、または上皮分泌モデル、たとえば以下の実施例３において記載されたものにおいて実証され得る。
【００３７】
本発明は、下記の実施例により実証される。
【実施例１】
【００３８】
実施例１
非麻酔のモルモットにおいて、２つの実験的パラダイム、ｉ）拘束ストレス（チューブにおける動物の固定）およびｉｉ）結腸組織の刺激（酢酸、生理食塩水０.６％、１.５ｍｌ、肛門から２ｃｍのところへの滴下）を適用して、内臓の過敏症を誘導する。直腸結腸の膨張は、（結腸壁にて）２０ｍｍＨｇ（２６.７ｍｂａｒ）の正味圧力までバルーンを１０分間ふくらませ、その後、内臓の過敏症が誘発される。膨張期間中、内臓の働きの応答（visceromotor response）、すなわち腹部の収縮（体をアーチ形にし、そして骨盤構造を持ち上げること）の数および質を、盲検様式で記録し、そして定量する（Al-Chaer et al., Gastroenterology 2000; 119: 1276-1285）。ベースライン結腸直腸膨張プロトコールの実施の後に、ビヒクルまたは式ＩＩの化合物（３および１０ｍｇ／ｋｇ）を、第２の結腸直腸膨張の１時間前に経口的に投与する。これは、内臓の過敏症の誘導の後に行われる。ビヒクルおよび式ＩＩの化合物の効果を６〜８匹の動物で評価する。拘束ストレスおよび酢酸の直腸内滴下による局所的組織刺激は、結腸直腸膨張に対する内臓の働きの応答を著しく悪化させる（ベースラインよりそれぞれ５４.５％および２９.１％）。式ＩＩの化合物は、拘束ストレス誘導性および組織刺激誘導性直腸過敏症における結腸直腸バルーン膨張に対する悪化した行動性疼痛応答を反転させる。疼痛応答におけるこの反転は、試験された両方の用量、３および１０ｍｇ／ｋｇ（経口）で統計的に有意である（ｐ＜０.０５；ＡＮＯＶＡ ｐｏｓｔ−ｈｏｃ Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
【実施例２】
【００３９】
実施例２
サブスタンスＰ介在性悪化蠕動を、メイフラワー器官槽（Mayflower organ bath）中で、モルモットの回腸の単離断片を用いて試験する（Holzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 274: 322-328）。回腸断片の内腔を、クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液で灌流し、そして内腔内圧を連続的に記録する。灌流中、個々の回腸断片を徐々に満たすと、内腔内圧は、それらが蠕動誘発の閾値、すなわち蠕動収縮の反口端への移動波（aborally moving wave）に到達するまで上昇する。いかなる蠕動収縮波も、内腔内圧のスパイク用増加をもたらし、そして断片からの体液（fluid）の部分的枯渇を引き起こす。蠕動収縮を誘発する圧力閾値は、式ＩＩの化合物の効果を定量するために使用される。サブスタンスＰの反復投与（１ｎＭ〜３０μＭ）は、蠕動収縮を誘発するのに必要な閾値を低下させることにより、蠕動イベントの悪化を引き起こす。サブスタンスＰの効果は濃度依存性であって、７.２０のｐＤ２値を有する。式ＩＩの化合物（３０ｎＭおよび１００ｎＭ）は、サブスタンスＰ誘発性の蠕動の悪化を競合的に阻害し、それぞれ、７.３５および７.２３のｐＡ２値を有する。
【実施例３】
【００４０】
実施例３
上皮分泌を、モルモット結腸の粘膜下／粘膜調製物において試験する。ユッシング（Ussing）チャンバー技術（Frieling et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999; 359: 71-79）を用いて、短絡電流を記録し、そして上皮分泌（起電性クロライド分泌）を、サブスタンスＰ（０.１ｎＭ〜１０μＭ）での反復処理にて刺激する；それは、濃度依存様式（ｐＤ２＝７.５０）で分泌（短絡電流の増加）を誘発する。式ＩＩの化合物（３０ｎＭ、１００ｎＭ、および３００ｎＭ）は、サブスタンスＰ誘導起電性クロライド分泌を競合的に阻害する；シルド（Schild）プロット解析により、７.９４のｐＡ２値が明らかとなる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内臓の機能性運動障害の処置用医薬の製造のための遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、あるいは非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニル；あるいはナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕
で示される化合物の使用。
【請求項２】
式Ｉの化合物が式ＩＡ
【化２】
〔式中、＊はＲ配置を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７が、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ互いに独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、式
【化３】
で示される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
障害が内臓過敏性および／または運動応答性の変化に関連する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
障害が機能性腸障害または機能性胃腸障害である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
障害が過敏性腸症候群または機能性消化不良である、請求項８に記載の使用。
【請求項１】
内臓の機能性運動障害の処置用医薬の製造のための遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、あるいは非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、非置換、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されたフェニル；あるいはナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕
で示される化合物の使用。
【請求項２】
式Ｉの化合物が式ＩＡ
【化２】
〔式中、＊はＲ配置を示し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義したとおりである。〕
で示される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニルであり、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７が、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ互いに独立して、水素またはメチルであり、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方は、水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、
Ｒ２が、水素またはメチルであり、
Ｒ３が、水素またはフェニルであり、
Ｒ４が、フェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、
Ｒ５およびＲ６が、水素であり、そして
Ｒ７が、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、
請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、式
【化３】
で示される化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
障害が内臓過敏性および／または運動応答性の変化に関連する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
障害が機能性腸障害または機能性胃腸障害である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
障害が過敏性腸症候群または機能性消化不良である、請求項８に記載の使用。
【公開番号】特開２０１０−２４１８３５（Ｐ２０１０−２４１８３５Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１６４５８７（Ｐ２０１０−１６４５８７）
【出願日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【分割の表示】特願２００３−５６５４８６（Ｐ２００３−５６５４８６）の分割
【原出願日】平成１５年２月７日（２００３．２．７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【分割の表示】特願２００３−５６５４８６（Ｐ２００３−５６５４８６）の分割
【原出願日】平成１５年２月７日（２００３．２．７）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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