医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤並びに医療用経皮吸収テープ製剤およびその製造法
（ａ）支持体、（ｂ）薬剤及び非水性粘着剤を含む粘着剤層、及び（ｃ）剥離フィルムが順次積層されてなる医療用経皮吸収テープ製剤に用いる非水性粘着剤及びそれを用いた医療用経皮吸収テープ製剤に関する。非水性粘着剤として、分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマー（好ましくは２−アセトアセトキシエチルメタクリレート）と、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマー又は共重合可能なビニルモノマーの１種又は２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を、非水性溶媒中に含むものを用いる。本発明の共重合体の非水性粘着剤は可塑剤等の油状物質を含むことが可能であり、また架橋剤を使用する必要がない。そして、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は、貼着力、凝集力が優れ、かつ皮膚への刺激性も少なく安全性に優れ、また薬物の放出性、経皮吸収性にも優れるものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアセトアセチル基を分子内に含む（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のモノマーとを共重合させて得られる共重合体を、非水性溶媒中に含む医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤と、該非水性粘着剤を薬剤及び可塑剤とともに支持体または剥離フィルムの上面に塗布し、加熱乾燥して粘着剤層を形成した後、さらに粘着剤層の上に剥離フィルムまたは支持体を積層して製造した医療用経皮吸収テープ製剤とその製造法に関する。本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は、製剤からの薬物の放出性と薬物の皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が少なく、かつ安定性に優れた経皮吸収テープ製剤である。
【背景技術】
【０００２】
アセトアセトキシアルキルメタクリレートと他のモノマーとを重合して得られる共重合体を、ポリアミン化合物やイソシアネート化合物などの架橋剤で架橋された塗料、被覆剤、感圧接着剤は知られていた。（例えば、特許文献１および特許文献２を参照）しかしながら、医療用経皮吸収テープ製剤に用いられる粘着剤として、アセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のモノマーとを共重合させて得られる共重合体からなる非水性粘着剤を用いた特許文献および非特許文献は見いだせない。
【０００３】
薬剤と可塑剤を粘着剤層中に含み、実質的にケトン基を含む粘着剤をポリアミンの架橋剤で架橋した経皮吸収テープ製剤は知られていた。（例えば、特許文献３を参照）しかしながら、アセトアセチル基を有する共重合体を含む粘着剤の経皮吸収テープ製剤の例示はされていない。
【０００４】
冠血管拡張薬のイソソルビドジニトレートと、脂肪酸エステル類を、アクリル酸アルキルエステルおよび官能性単量体を必須成分とするアクリル系共重合体からなる架橋された粘着剤中に含有する経皮吸収性製剤は知られていた。（例えば、特許文献４を参照）しかしながら、この経皮吸収製剤は架橋剤を用いたものであり、架橋しないものは粘着剤層に凝集力がなくなり経皮吸収製剤として用いることができないことが記載されている。また、特許文献３および特許文献４にもアセトアセチル基を有する共重合体を含む粘着剤の経皮吸収テープ製剤の例示もされていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−１０８０３３号公報
【特許文献２】特開平７−２３８２０３号公報
【特許文献３】特表２００２−５３５４７５号公報
【特許文献４】特開平８−８１３６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、支持体上に薬物を含む粘着剤層を形成し、さらにその上に剥離ライナーを積層した医療用経皮吸収テープ製剤において、粘着剤層中に親油性油状物質を多量に含ませることが可能であり、接着性、凝集性、安定性に優れた製剤と、その製剤のための非水性粘着剤を提供することにある。
【０００７】
医療用経皮吸収テープ製剤の粘着剤層には薬物のほかに、薬物を溶解させるための溶媒、薬物の経皮吸収速度を促進させるための経皮吸収促進剤、粘着剤の可塑性を向上するための可塑剤、または粘着力の向上のために粘着付与剤などを配合する場合もあり、場合によってはかなりの量を配合する必要が生じることがある。粘着剤層中に薬物とともに配合する薬物の溶解剤、経皮吸収促進剤、可塑剤および粘着付与剤は親油性の油状物質である場合が多い。
【０００８】
従来の非架橋性の粘着剤を用いた経皮吸収テープ製剤では、多量の油状物質を保持させることができず、多量の油状物を含むような場合テープ製剤とすることができなかったり、または製剤作製後に粘着剤層から油状物質が分離するなどして、粘着剤層中への油状物質の配合量に制限があるなどの問題点があった。
【０００９】
この問題点を解決するため官能基を有するモノマーを重合させた粘着剤に、ポリアミン化合物、イソシアネート化合物、または多価金属キレート化合物などの架橋剤によって架橋を施したテープ製剤も検討されてきた。しかしながら、これらの架橋剤は、毒性のある化合物であったり、配合する薬物によっては影響を及ぼすこともあり、使用するのに制限を受けることがありまたは使用する量に制限を受けることがある。
【００１０】
また、架橋剤を用いない自己架橋型粘着剤としては、Ｎ−メチロールアクリルアミドを構成モノマーとして含有する粘着剤が知られているが、有害物質のホルムアルデヒドが徐々に遊離するので、医療用の粘着テープとしては好ましくない。
【００１１】
また、アセトアセチル基を有するモノマーを構成モノマーとして含む共重合体で、塗料、被覆剤または接着剤としての用途が知られていたが、いずれも、ポリアミン誘導体、イソシアネート化合物、および多価金属キレート化合物のような架橋剤を用いて架橋したものであり、医療用経皮吸収テープ製剤としての用途は知られていなかった。また、これらの架橋剤は毒性や使用する薬物の種類によっては使用することができないなどの問題点がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで、本発明者らは上記課題を解決するために研究を重ねた結果、分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む非水性粘着剤を用いることにより、可塑剤などの油状物質を多量に保持させることができることが可能になることを知った。
【００１３】
本発明に用いられる、アセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のビニルモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤は、薬物および可塑剤とともに、支持体または剥離フィルムに塗布して加熱乾燥する工程において、溶媒が蒸散するとともにアセトアセチル基が自己架橋して網目構造を形成して、この網目構造中に可塑剤などの油状物質を保持させることが可能となる。
【００１４】
原料のアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーの量を増減させることにより、粘着剤の自己架橋度を変化させることができる。その結果粘着剤層中に可塑剤、経皮吸収促進剤、薬物の溶解剤などの親油性油状物質の配合量を調整することが可能となり、粘着剤と可塑剤や経皮吸収促進剤との配合比を調整することにより、適度な貼着力、凝集力を持たせることができ、安定な経皮吸収テープ製剤を得ることができることを見出し本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーを構成モノマーの一つとして含む共重合体の非水性粘着剤は加熱乾燥する工程において、溶媒が蒸散するとともにアセトアセチル基が自己架橋して網目構造を形成して、この網目構造中に可塑剤等の油状物質を多く含むことができる。本発明の粘着剤は、架橋剤として、ポリアミン誘導体、イソシアネート化合物および多価金属キレート化合物等を使用しないので、毒性の心配が無く、また皮膚を刺激したりすることがないので、医療用に適している。本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は貼着力、凝集力が優れ、かつ皮膚刺激性も少なく安全性に優れている。また、薬物の放出性、経皮吸収性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤は、同じ分子中にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選択される１種または２種以上のモノマーとを非水性溶媒中で共重合して得ることができる。
【００１７】
アセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーとしては、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレート、３−アセトアセトキシプロピルメタクリレート、３−アセトアセトキシプロピルアクリレート、４−アセトアセトキシブチルメタクリレート、４−アセトアセトキシブチルアクリレートなどのアセトアセトキシアルキルメタクリレートまたはアセトアセトキシアルキルアクリレート類を挙げることができ、この中から１種または２種以上を用いることができるが、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートまたは２−アセトアセトキシエチルアクリレートを用いることが好ましい。
【００１８】
アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーとしては、分子中に共重合可能な二重結合を有する（メタ）アクリル系モノマーであればよく、１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーを用いることができる。具体的には、例えば２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールメタクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジアクリレート、メチルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、２−ヒドロキシエチルアクリレートおよびアクリル酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーを用いることができ、好適には２−エチルヘキシルアクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレートおよびメチルメタクリレートからなる群から選ばれる１種または２種以上のアクリル系モノマーを用いることが好ましい。
【００１９】
またアセトアセチル基を有するモノマーと共重合する他のビニル化合物としては分子内に共重合可能なビニル基があればよく、例えばＮ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニルなどのビニル誘導体をあげることができる。
【００２０】
本発明の非水性粘着剤に用いられる共重合体において、アセトアセチル基を有するモノマーの含量は、共重合体の総重量に対して、１重量％〜４０重量％であればよく、さらに好適には５重量％〜４０重量％であることがさらに好ましい。その割合が１重量％より少ないと、油状物質の保持能力および凝集力が低下するため好ましくなく、また４０重量％を越えると、網目構造が密になりすぎるために、可塑剤などの保持能力が低下するので好ましくない。
【００２１】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤の溶媒としては、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤の製造工程中の加熱乾燥工程で揮散する有機溶媒であれば用いることができる。そのような溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などの有機溶媒をあげることができ、その中から１種または２種以上の溶媒を単独で、または混合して用いることもできる。
【００２２】
本発明の非水性粘着剤は、当該技術分野で周知な方法で製造することができる。具体的には、有機溶剤中にモノマー類を溶解させラジカル開始剤にて重合する方法がもっとも好ましい。
【００２３】
あらかじめ所定の有機溶剤に全量のモノマー類を溶解し、窒素置換後、加熱により重合することも、またモノマー類を分割して逐次溶剤中に投入して重合を行なうことも可能である。この際、有機溶剤中のモノマー濃度は、１０重量％〜８０重量％が好ましい。この濃度が１０重量％未満では、高重合度が得られにくく、８０重量％を超えると、重合中に生ずる重合熱の制御が難しくなるため好ましくない。重合に使用される有機溶剤は先にあげた有機溶剤の群から選ばれた１種または２種以上の溶剤を単独で、または混合して用いてもよい。さらには、重合中に同種あるいは別種の溶剤を逐次投入することも可能である。
【００２４】
本発明で使用されるラジカル開始剤は、過酸化物、アゾ系開始剤などから選ばれた化合物又はそれらの混合物が使用でき、その使用量は単量体１００重量部に対して、０．００１重量部〜２．００重量部が好ましく、より好ましくは、０．００５重量部〜０．１重量部である。
【００２５】
具体的な過酸化物としては、過酸化ベンゾイル、ラウロイルパーオキシド、ｔｅｒｔブチルハイドロパーオキシド、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、１，１′−ジ−ｔｅｒｔブチル−パーオキシ−２−メチルシクロヘキサンなどが挙げられる。また、具体的なアゾ系開始剤としては、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、４，４′−アゾビス−４−シアノ吉草酸、２，２′−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩などが挙げられる。
【００２６】
重合温度は、ラジカル開始剤が適度のラジカルを発生する温度であれば良く、一般的には５０℃〜１２０℃が好ましい。
【００２７】
本発明の非水性粘着剤の残存モノマーの量は、皮膚への刺激性、および薬剤の安定性のためできる限り少なくすることが好ましく、粘着剤固形分に対して２００００ｐｐｍ以下が好ましい。残存モノマーを低減するために、例えば、重合が完結した後にラジカル開始剤を追加したり、あるいは加圧状態でより高温での処理などを施すことも可能である。
【００２８】
本発明粘着剤の共重合体の分子量が大きくなれば粘着性が劣る結果となり、また分子量が小さくなれば凝集力が劣る結果となる。共重合体の分子量は、重量平均分子量で数万〜数百万の分子量であればよい。
【００２９】
本発明粘着剤の共重合体のガラス転移温度（以下Ｔｇという）も、粘着剤の粘着力、凝集力に与える影響が大きく、Ｔｇが高くなれば粘着剤が硬くなる傾向を示し、低くなれば柔らかくなる傾向にあるため、共重合体のＴｇは−６０℃〜−５℃の範囲にあることが好ましい。さらに好ましくは−５０℃〜−１０℃である。−６０℃未満であると可塑剤を添加した場合に粘着剤の凝集力が弱くなりすぎ、一方−５℃を越えたＴｇでは、可塑剤を大量に添加しても粘着力を発現させにくくなる。
【００３０】
一般にガラス転移点は、ＤＳＣ装置による測定や粘弾性の測定などで得ることができる。また、ホモポリマーのガラス転移点から下記式１によって計算によって導いても良い。
（式中、Ｗｉは、ｉ成分の単量体の重量分率（％）、Ｔｇｉは、ｉ成分のホモポリマーのガラス転移点（°Ｋ）を表す。）
【００３１】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤の粘着剤層に配合する可塑剤としては、一般的に高沸点を有する油状物を用いることができる。例えば、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソトリデシル、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどのような脂肪酸エステル誘導体；ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールのような高級アルコール誘導体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、などのような油脂類を用いることができる。これらは単独でまたは２種以上のものを混合して用いることもできるが、なかでもミリスチン酸イソプロピル、またはパルミチン酸イソプロピルが、粘着剤の可塑剤として働くとともに、テープ製剤中での薬物の拡散性の促進効果と、薬物の皮膚透過性を促進させる作用があることから最も好適に用いられる。可塑剤の配合量は粘着剤層の総重量に対して、５０重量％以下であることが好ましく、またさらに好ましくは１０重量％〜４０重量％である。可塑剤の配合量が５０重量％を越えると粘着剤層中に保持することができず、粘着剤層から油状物がもれ出るブリーディングが起こるので好ましくない。
【００３２】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤の粘着剤層には、非水性粘着剤のほかに経皮吸収性の薬剤と可塑剤を含み、本発明の粘着剤のみでも適度な粘着力が得られるが、さらに強い粘着力が所望の場合は、粘着剤層中に粘着付与剤を配合して粘着力をあげることも可能であり、粘着付与剤としては、例えば、脂環式飽和炭化水素樹脂やロジンエステル誘導体が好適に用いられる。脂環式飽和炭化水素としてはアルコンＰ−１００（商品名；荒川化学工業製）などがあり、またロジンエステル誘導体としてはエステルガムＨ（商品名；荒川化学工業製）などがあり、それらの１種または２種以上を混合して用いることも可能である。
【００３３】
本発明の経皮吸収テープ製剤に配合する薬物は、特に限定されるものではなく、その治療目的に応じて任意に選択することができ、例えばステロイドホルモン、非ステロイド鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗痴呆薬、シェーグレン症候群治療薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β１作動薬、β２作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンＨ１レセプター拮抗薬、ヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、セロトニンレセプター拮抗薬、抗高コレステロール薬および禁煙補助剤などの種々の薬物であって、皮膚面上に滞留するものではなく、皮下若しくは血中まで浸透して局所作用若しくは全身作用を発揮する経皮吸収可能な薬物であれば使用することができる。これらの薬物は必要に応じては２種以上の薬物を併用することも可能である。またこれらの薬物の配合量は、薬物の種類、薬効、および投与目的によって適宜設定することができる。
【００３４】
本発明の経皮吸収テープ製剤の粘着剤層中に配合する、上記の薬物、粘着剤および可塑剤以外に、必要に応じて薬物の溶解剤、経皮吸収促進剤、その他の賦形剤などを配合することも可能である。
【００３５】
薬物の溶解剤としては、薬剤を溶解する溶媒であって、皮膚刺激性のない溶媒であれば使用することができる。具体的にはエタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、ヘキサノール、オクタノールなどの中級アルコール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの多価アルコール類、脂肪酸エステル類、ポリビニルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、クロタミトンなどが用いられ、これらの溶媒を単独で、または２種以上を混合して薬物の溶解剤として用いることができるが、これらの溶媒に限定されるものではない。
【００３６】
薬物の経皮吸収促進剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルなどの脂肪酸エステル類、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステルなどの脂肪酸多価アルコールエステル類、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネンなどのテルペン類など経皮吸収テープ製剤に一般的に利用できるものであれば使用することができる。
【００３７】
賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸などのケイ素化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、カオリン、酸化チタンなどの粉末があり、その他香料、着色料などを医薬的に許容できる範囲内で添加することができる。
【００３８】
本発明の経皮吸収テープ製剤の支持体としては、特に限定されず、使用目的に応じて、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどの伸縮性または非伸縮性の織布、不織布、布またはニットのような布類、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニルなどのプラスチック製フィルム、あるいはポリウレタンなどの発泡性フィルムを用いることができ、これらは単独あるいは積層されたものの何れでもよい。
【００３９】
本発明の経皮吸収テープ製剤の剥離ライナーとしては、保存中の粘着剤層を保護するものであって、テープ製剤を使用するときには剥離して用いるもので、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂、ポリウレタン、金属箔の薄いフィルムまたはそれらの素材を組合せた積層構造のフィルムや、粘着剤層に接着する表面にシリコン処理したフィルム、あるいはフィルム表面にアルミニウムなどの金属を蒸着させたフィルムも用いることができる。さらに、剥離ライナーには、剥離をより容易にするために、連続または非連続の直線あるいは曲線の切れ込みを設けることも可能である。
【００４０】
本発明の経皮吸収テープ製剤は、薬物、可塑剤、必要に応じて薬剤の溶解剤または経皮吸収促進剤、および粘着剤を含む液を、剥離ライナーの表面に塗布した後、４０〜１５０℃の温度で加熱乾燥して粘着剤層を形成した後、粘着剤層の剥離ライナーが貼着した面とは反対側の表面に、支持体を積層した後、適当な大きさに切断して製造することができる。この際、支持体に水の非透過性の支持体を用いる場合には、支持体上に薬剤、可塑剤等を含む粘着剤液を塗布して、加熱乾燥後に、剥離ライナーを積層することも可能である。加熱乾燥する温度は溶媒類の揮散する温度以上あればよい。この温度が低すぎると溶媒類が完全に揮散しなくなるので好ましくなく、また１５０℃を越えると、薬物、可塑剤、経皮吸収促進剤に影響がでることが予想され好ましくない。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例に基づいて、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤および医療用経皮吸収テープ製剤について、さらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４２】
実施例１ 非水性粘着剤１の製造
ジムロート氏冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管および攪拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに、２−エチルヘキシルアクリレート（以下２ＥＨＡと略す）１５７．５ｇ、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート（以下ＡＡＥＭと略す）３５ｇ、ジアセトンアクリルアミド（以下ＤＡＡＭと略す）８０．５ｇ、メチルメタクリレート（以下ＭＭＡと略す）７６ｇを仕込み、溶剤として酢酸エチル５２５ｇを加えて均一になるまで溶解した。１００ｍｌ／分の流量の窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温した。７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．２１ｇを５ｇの酢酸エチルに溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。開始剤投入後、３、５、７時間後にトルエン３００ｇを３回１００ｇづつ分割して投入した。重合中は、１００ｍｌ／分の流量の窒素ガスを吹き込み続けた。
最後のトルエン投入から１２時間後に、過酸化ベンゾイル０．３５ｇを追加触媒として投入し、その後、外温設定を９５℃にして１２時間、熱処理した後に冷却して非水性粘着剤１を得た。
【００４３】
（非水性粘着剤１の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：３００００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２８．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ；３００ｐｐｍ、ＡＡＥＭ２０ｐｐｍ、ＤＡＡＭ１０００ｐｐｍ、ＭＭＡ１５０ｐｐｍ（ＨＰＬＣにて測定）
【００４４】
実施例２ 非水性粘着剤２の製造
予め２ＥＨＡ７８．８ｇ、ｎブチルアクリレート（以下ＢＡと略す）７８．８ｇ、ＡＡＥＭ１０５ｇ、ＭＭＡ８７．５ｇ、ジエチレングリコールジメタクリレート（以下ＤＥＧＭＡと略す）１．０５ｇを均一に溶解しモノマー液を調製した。このモノマー液１００ｇをジムロート氏冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管および攪拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに仕込み、溶剤として酢酸エチル３５０ｇを加えた。１００ｍｌ／分の流量で窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温し、７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．３５ｇを５ｇの酢酸エチルに溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。溶剤の還流を確認した後、残りのモノマー液を３時間で連続に投入した。モノマー液を連続投入開始から、１時間後から酢酸エチル５００ｇを３時間で連続に投入した。酢酸エチル投入後１２時間撹拌を続けた後、過酸化ベンゾイル０．５ｇを追加触媒として投入し、１２時間熱処理しその後に冷却して非水性粘着剤２を得た。重合中は、１００ｍｌ／分の流量の窒素ガスを吹き込み続けた。
【００４５】
（非水性粘着剤２の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：２５０００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２７．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ；１０００ｐｐｍ、ＢＡ２００ｐｐｍ、ＡＡＥＭ１００ｐｐｍ、ＭＭＡ２５０ｐｐｍ、ＤＥＧＭＡ；検出限界以下（ＨＰＬＣにて測定）
【００４６】
実施例２に示した方法で、表１に示した実施例３〜１０の非水性粘着剤３〜１０を製造した。
【００４７】
比較例１ 比較例粘着剤１の製造
２ＥＨＡ９０ｇ、ＢＡ９０ｇ、ＤＡＡＭ８０．５ｇ、ＭＭＡ８７．５ｇ、ＤＥＧＭＡ１．０ｇのモノマー組成で、実施例１の粘着剤１と同様な方法で重合合成を行ない比較例粘着剤１を製造した。
【００４８】
（比較例粘着剤１の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：３８０００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２８．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ３００ｐｐｍ、ＢＡ２００ｐｐｍ、ＤＡＡＭ１５００ｐｐｍ、ＭＭＡ１００ｐｐｍ、ＤＥＧＭＡ検出限界以下（ＨＰＬＣにて測定）
【００４９】
比較例２（比較例粘着剤２の調製）
２ＥＨＡ１３０ｇ、ＢＡ１３０ｇ、ＭＭＡ９０ｇ、モノマー組成で、実施例２と同様な方法で重合合成して比較例粘着剤２を製造した。
【００５０】
（比較例粘着剤２の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：２８０００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２７．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ５００ｐｐｍ、ＢＡ３００ｐｐｍ、ＭＭＡ１５０ｐｐｍ（ＨＰＬＣにて測定）
【００５１】
実施例１〜１０および比較例１および２の非水性粘着剤におけるモノマー組成、溶媒、計算Ｔｇ値を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
試験例１
表１に示した本発明の非水性粘着剤１〜１０と、比較例粘着剤１、２、および市販のアクリル系溶媒型（非水性）粘着剤アクリル系溶剤型粘着剤Ｓ−３４０３（商品名アロンタックＳ−３４０３東亜合成）を用いて、支持体に塗膏、乾燥してそれぞれテープ２−１〜２−２１、比較例テープ３〜５を製造し、粘着剤と油状物質との相溶性、粘着剤の貼着力、凝集力の評価を行なった。
【００５４】
１）テープの製造法
テープ２−１の製造
ねじ口ビンに粘着剤１を３８．６９ｇ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が７０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、テープ２−１を得た。
【００５５】
テープ２−２の製造
ねじ口ビンに粘着剤１を３８．６９ｇ量りとり、次いでミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）１．２ｇ、それぞれ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が７０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、テープ２−２を得た。
粘着剤および対応する可塑剤を用いてテープ２−２の製造法と同じ方法で行い、テープ２−３〜２−２１および比較例テープ３〜５を製造した。
【００５６】
２）粘着剤と油状物質との相溶性の評価
製剤のライナーを剥がし、ライナーの表面に液状の物質が付着していないことを光学顕微鏡を用いて観察する。
評価基準
○：ライナー表面上に液状物質なし
×：ライナー表面上に液状物質あり
【００５７】
３）テープの貼着力の評価
製剤のライナーを剥がしたあと、粘着剤面を指で触り、下記の評価基準に基づいて評価する。
○：（優）スチレン−イソプレン−スチレン共重合体を使用したモーラステープ（商品名：久光製薬）、ヤクバン（商品名：三笠製薬）と同程度の貼着力
△：（良）天然ゴムラテックスを使用したセラスター（商品名：山之内製薬）、ファルジー（商品名：沢井製薬）と同程度の貼着力
×：（不良）市販品以下の貼着力
−：凝集力が著しく低いため（半固形の状態）評価不能
【００５８】
４）テープの凝集力（硬さ）の評価
テープのライナーを剥がし、粘着剤面を指で触り、下記の評価基準に基づいて評価する。
評価基準
○：（優）天然ゴムラテックスを使用したセラスター（商品名：山之内製薬）、ファルジー（商品名：沢井製薬）と同程度の凝集力
△：（良）スチレン−イソプレン−スチレン共重合体を使用したモーラステープ（商品名：久光製薬）、ヤクバン（商品名：三笠製薬）と同程度の凝集力
×：（不良）市販品以下の凝集力
【００５９】
テープ２−１〜２−２１、および比較例テープ３〜５を用いて上記の粘着剤と油状物質との相溶性、貼着力、凝集力を評価して、結果を表２に示した。その結果、比較例テープ３および４、と市販のアクリル系粘着剤を用いた比較例テープ５はいずれも、不十分な貼着力と凝集力であったのに対し、本発明の非水性粘着剤を用いて製したテープ２−１〜２−２１は十分な貼着力と凝集力を示した。
【００６０】
【表２】
【００６１】
実施例１１ 経皮吸収テープ製剤１１の製造
ねじ口ビンに粘着剤７を３６．２ｇ量りとり、次いでケトプロフェン１．５ｇをそれぞれ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が１４０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、経皮吸収テープ製剤１１を得た。得られた製剤中のケトプロフェンは１０ｗ／ｗ％であった。
【００６２】
実施例１２ 経皮吸収テープ製剤１２の製造
ねじ口ビンに粘着剤７を３５．６９ｇ量りとり、次いでＩＰＭ３．０ｇケトプロフェン１．５ｇをそれぞれ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が１４０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、経皮吸収テープ製剤１２を得た。得られた製剤中のケトプロフェンは１０ｗ／ｗ％であった。
【００６３】
実施例１３〜１６ 経皮吸収テープ製剤１３〜１６の製造
実施例１１または実施例１２と同様な方法で、粘着剤７と、薬物、および必要あれば可塑剤のＩＰＭを用いて実施し、経皮吸収テープ製剤１３〜１６を製造した。
【００６４】
比較例６〜９ 比較例経皮吸収テープ製剤６〜９の製造
所望の薬物、可塑剤を用い、比較例８、９は市販の溶媒型アクリル系粘着剤を用い、比較例６および７はイソシアネート架橋剤を追加して、実施例１２と同じ方法で実施し、比較例経皮吸収テープ製剤６〜９を製造した。
【００６５】
実施例１１〜１６で得られた経皮吸収テープ製剤１１〜１６および比較例経皮吸収テープ製剤６〜９を用いて、試験例１に示した、相溶性の評価、テープの貼着力と凝集力の評価を実施した。本発明の経皮吸収テープ製剤は、良好な貼着力と凝集力を示したのに反し、比較例経皮吸収テープ製剤は貼着力と凝集力に劣る結果であった。結果を表３に示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
試験例２ 放出試験
製剤をユカタンマイクロピッグ（ＹＭＰ）摘出皮膚に適用し、３２℃−６０％ＲＨ条件下で静置した。２４時間後製剤を剥がし、製剤中の薬物残存量をＨＰＬＣにて測定した。薬物残存量より、製剤からの薬物放出率（％）を算出した。
（適用前薬物含量−薬物残存量）／適用前薬物含量×１００＝薬物放出率（％）
【００６８】
試験例３ ヘアレスマウス摘出皮膚透過試験
縦型拡散セルの摘出皮膚の真皮側（ｒｅｃｅｉｖｅｒ側）に０．０５ｍｏｌ／Ｌ Ｍｃ Ｉｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）を入れ、角質層側（ｄｏｎｏｒ側）に製剤を適用した。各時点でｒｅｃｅｉｖｅｒ液をサンプリングした後０．０５ｍｏｌ／Ｌ Ｍｃ Ｉｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒを同量加えた。サンプリング溶液中薬物濃度をＨＰＬＣにて測定し、ｆｌｕｘ、ｌａｇ ｔｉｍｅ、及び２４時間の累積透過量を算出した。
【００６９】
【表４】
【００７０】
実施例の経皮吸収テープ製剤１５、１６、および比較例の経皮吸収テープ製剤８、９を用いて、試験例２および試験例３の放出試験と皮膚透過試験を実施した。その結果を表４に示した。本発明の実施例の経皮吸収テープ製剤は、比較例の経皮吸収テープ製剤よりも薬物の放出と皮膚透過性が著しく優れていた。
【００７１】
試験例４ 累積皮膚刺激試験（ウサギ）
前日までにウサギの背部被毛を電気バリカンを用いて刈毛し、試験に用いた。
ウサギ又はモルモットの背部に、製剤を適用し、不浸透油紙をのせ、その上を不織布粘着性包帯（メッシュポア、ニチバン）で貼付固定し、適用部全体をガーゼで覆い、粘着性布伸縮包帯（エラストポア、ニチバン）で被覆した。６時間後に被験製剤を除去し、適用部位を微温湯を湿らせた脱脂綿で軽く拭き取り、３０分間放置した後、適用部を観察した。観察終了後、同一部位に被験製剤を適用し、同様の操作を７日間繰り返した。更に最終製剤除去４８、７２時間後にも同様に適用部を観察し、下記のＤｒａｉｚｅらの評価基準に基づいて採点した。
【００７２】
Ｄｒａｉｚｅらの評価基準
Ａ：紅斑及び痂皮形成
紅斑なし ０；ごく軽度の紅斑 １；明らかな紅斑 ２；
中等度から強度の紅斑 ３；強度の紅斑から軽度の痂皮形成 ４
Ｂ：浮腫形成
浮腫なし ０；ごく軽度の浮腫 １；軽度の浮腫 ２；
中等度の浮腫（約１ｍＭ隆起） ３；強度の浮腫 ４
【００７３】
日本薬局方ばんそう膏と、表２に示した本発明のテープ２−１８を用いて、試験例４に示す７日間の累積皮膚刺激試験を実施し、ウサギ皮膚累積皮膚刺激スコアを求めた。その結果、本発明の粘着剤を用いたテープ２−１８のスコアは４．０にたいし、日本薬局方ばんそう膏のスコアは１４．６であり、本発明の粘着剤のウサギ皮膚に対する皮膚刺激は少なく、安全性が高いことが示された。
【００７４】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の非水性粘着剤は加熱乾燥する工程において、アセトアセチル基が自己架橋して網目構造を形成して、この網目構造中に可塑剤等の油状物質を多く含むことができる。本発明の粘着剤は、架橋剤として、ポリアミン誘導体、イソシアネート化合物および多価金属キレート化合物等を使用しないので、毒性が無く、また皮膚の刺激がないので、医療用に適している。また、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は貼着力、凝集力、安全性、薬物の放出性、経皮吸収性において優れている。
【技術分野】
【０００１】
本発明はアセトアセチル基を分子内に含む（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のモノマーとを共重合させて得られる共重合体を、非水性溶媒中に含む医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤と、該非水性粘着剤を薬剤及び可塑剤とともに支持体または剥離フィルムの上面に塗布し、加熱乾燥して粘着剤層を形成した後、さらに粘着剤層の上に剥離フィルムまたは支持体を積層して製造した医療用経皮吸収テープ製剤とその製造法に関する。本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は、製剤からの薬物の放出性と薬物の皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が少なく、かつ安定性に優れた経皮吸収テープ製剤である。
【背景技術】
【０００２】
アセトアセトキシアルキルメタクリレートと他のモノマーとを重合して得られる共重合体を、ポリアミン化合物やイソシアネート化合物などの架橋剤で架橋された塗料、被覆剤、感圧接着剤は知られていた。（例えば、特許文献１および特許文献２を参照）しかしながら、医療用経皮吸収テープ製剤に用いられる粘着剤として、アセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のモノマーとを共重合させて得られる共重合体からなる非水性粘着剤を用いた特許文献および非特許文献は見いだせない。
【０００３】
薬剤と可塑剤を粘着剤層中に含み、実質的にケトン基を含む粘着剤をポリアミンの架橋剤で架橋した経皮吸収テープ製剤は知られていた。（例えば、特許文献３を参照）しかしながら、アセトアセチル基を有する共重合体を含む粘着剤の経皮吸収テープ製剤の例示はされていない。
【０００４】
冠血管拡張薬のイソソルビドジニトレートと、脂肪酸エステル類を、アクリル酸アルキルエステルおよび官能性単量体を必須成分とするアクリル系共重合体からなる架橋された粘着剤中に含有する経皮吸収性製剤は知られていた。（例えば、特許文献４を参照）しかしながら、この経皮吸収製剤は架橋剤を用いたものであり、架橋しないものは粘着剤層に凝集力がなくなり経皮吸収製剤として用いることができないことが記載されている。また、特許文献３および特許文献４にもアセトアセチル基を有する共重合体を含む粘着剤の経皮吸収テープ製剤の例示もされていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−１０８０３３号公報
【特許文献２】特開平７−２３８２０３号公報
【特許文献３】特表２００２−５３５４７５号公報
【特許文献４】特開平８−８１３６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、支持体上に薬物を含む粘着剤層を形成し、さらにその上に剥離ライナーを積層した医療用経皮吸収テープ製剤において、粘着剤層中に親油性油状物質を多量に含ませることが可能であり、接着性、凝集性、安定性に優れた製剤と、その製剤のための非水性粘着剤を提供することにある。
【０００７】
医療用経皮吸収テープ製剤の粘着剤層には薬物のほかに、薬物を溶解させるための溶媒、薬物の経皮吸収速度を促進させるための経皮吸収促進剤、粘着剤の可塑性を向上するための可塑剤、または粘着力の向上のために粘着付与剤などを配合する場合もあり、場合によってはかなりの量を配合する必要が生じることがある。粘着剤層中に薬物とともに配合する薬物の溶解剤、経皮吸収促進剤、可塑剤および粘着付与剤は親油性の油状物質である場合が多い。
【０００８】
従来の非架橋性の粘着剤を用いた経皮吸収テープ製剤では、多量の油状物質を保持させることができず、多量の油状物を含むような場合テープ製剤とすることができなかったり、または製剤作製後に粘着剤層から油状物質が分離するなどして、粘着剤層中への油状物質の配合量に制限があるなどの問題点があった。
【０００９】
この問題点を解決するため官能基を有するモノマーを重合させた粘着剤に、ポリアミン化合物、イソシアネート化合物、または多価金属キレート化合物などの架橋剤によって架橋を施したテープ製剤も検討されてきた。しかしながら、これらの架橋剤は、毒性のある化合物であったり、配合する薬物によっては影響を及ぼすこともあり、使用するのに制限を受けることがありまたは使用する量に制限を受けることがある。
【００１０】
また、架橋剤を用いない自己架橋型粘着剤としては、Ｎ−メチロールアクリルアミドを構成モノマーとして含有する粘着剤が知られているが、有害物質のホルムアルデヒドが徐々に遊離するので、医療用の粘着テープとしては好ましくない。
【００１１】
また、アセトアセチル基を有するモノマーを構成モノマーとして含む共重合体で、塗料、被覆剤または接着剤としての用途が知られていたが、いずれも、ポリアミン誘導体、イソシアネート化合物、および多価金属キレート化合物のような架橋剤を用いて架橋したものであり、医療用経皮吸収テープ製剤としての用途は知られていなかった。また、これらの架橋剤は毒性や使用する薬物の種類によっては使用することができないなどの問題点がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで、本発明者らは上記課題を解決するために研究を重ねた結果、分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む非水性粘着剤を用いることにより、可塑剤などの油状物質を多量に保持させることができることが可能になることを知った。
【００１３】
本発明に用いられる、アセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選ばれる１種または２種以上のビニルモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤は、薬物および可塑剤とともに、支持体または剥離フィルムに塗布して加熱乾燥する工程において、溶媒が蒸散するとともにアセトアセチル基が自己架橋して網目構造を形成して、この網目構造中に可塑剤などの油状物質を保持させることが可能となる。
【００１４】
原料のアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーの量を増減させることにより、粘着剤の自己架橋度を変化させることができる。その結果粘着剤層中に可塑剤、経皮吸収促進剤、薬物の溶解剤などの親油性油状物質の配合量を調整することが可能となり、粘着剤と可塑剤や経皮吸収促進剤との配合比を調整することにより、適度な貼着力、凝集力を持たせることができ、安定な経皮吸収テープ製剤を得ることができることを見出し本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１５】
本発明のアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーを構成モノマーの一つとして含む共重合体の非水性粘着剤は加熱乾燥する工程において、溶媒が蒸散するとともにアセトアセチル基が自己架橋して網目構造を形成して、この網目構造中に可塑剤等の油状物質を多く含むことができる。本発明の粘着剤は、架橋剤として、ポリアミン誘導体、イソシアネート化合物および多価金属キレート化合物等を使用しないので、毒性の心配が無く、また皮膚を刺激したりすることがないので、医療用に適している。本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は貼着力、凝集力が優れ、かつ皮膚刺激性も少なく安全性に優れている。また、薬物の放出性、経皮吸収性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤は、同じ分子中にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さない（メタ）アクリル系モノマーおよび共重合可能なビニルモノマーから選択される１種または２種以上のモノマーとを非水性溶媒中で共重合して得ることができる。
【００１７】
アセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーとしては、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、２−アセトアセトキシエチルアクリレート、３−アセトアセトキシプロピルメタクリレート、３−アセトアセトキシプロピルアクリレート、４−アセトアセトキシブチルメタクリレート、４−アセトアセトキシブチルアクリレートなどのアセトアセトキシアルキルメタクリレートまたはアセトアセトキシアルキルアクリレート類を挙げることができ、この中から１種または２種以上を用いることができるが、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートまたは２−アセトアセトキシエチルアクリレートを用いることが好ましい。
【００１８】
アセトアセチル基を有さない他の（メタ）アクリル系モノマーとしては、分子中に共重合可能な二重結合を有する（メタ）アクリル系モノマーであればよく、１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーを用いることができる。具体的には、例えば２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールメタクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジアクリレート、メチルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、２−ヒドロキシエチルアクリレートおよびアクリル酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーを用いることができ、好適には２−エチルヘキシルアクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレートおよびメチルメタクリレートからなる群から選ばれる１種または２種以上のアクリル系モノマーを用いることが好ましい。
【００１９】
またアセトアセチル基を有するモノマーと共重合する他のビニル化合物としては分子内に共重合可能なビニル基があればよく、例えばＮ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニルなどのビニル誘導体をあげることができる。
【００２０】
本発明の非水性粘着剤に用いられる共重合体において、アセトアセチル基を有するモノマーの含量は、共重合体の総重量に対して、１重量％〜４０重量％であればよく、さらに好適には５重量％〜４０重量％であることがさらに好ましい。その割合が１重量％より少ないと、油状物質の保持能力および凝集力が低下するため好ましくなく、また４０重量％を越えると、網目構造が密になりすぎるために、可塑剤などの保持能力が低下するので好ましくない。
【００２１】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用の非水性粘着剤の溶媒としては、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤の製造工程中の加熱乾燥工程で揮散する有機溶媒であれば用いることができる。そのような溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などの有機溶媒をあげることができ、その中から１種または２種以上の溶媒を単独で、または混合して用いることもできる。
【００２２】
本発明の非水性粘着剤は、当該技術分野で周知な方法で製造することができる。具体的には、有機溶剤中にモノマー類を溶解させラジカル開始剤にて重合する方法がもっとも好ましい。
【００２３】
あらかじめ所定の有機溶剤に全量のモノマー類を溶解し、窒素置換後、加熱により重合することも、またモノマー類を分割して逐次溶剤中に投入して重合を行なうことも可能である。この際、有機溶剤中のモノマー濃度は、１０重量％〜８０重量％が好ましい。この濃度が１０重量％未満では、高重合度が得られにくく、８０重量％を超えると、重合中に生ずる重合熱の制御が難しくなるため好ましくない。重合に使用される有機溶剤は先にあげた有機溶剤の群から選ばれた１種または２種以上の溶剤を単独で、または混合して用いてもよい。さらには、重合中に同種あるいは別種の溶剤を逐次投入することも可能である。
【００２４】
本発明で使用されるラジカル開始剤は、過酸化物、アゾ系開始剤などから選ばれた化合物又はそれらの混合物が使用でき、その使用量は単量体１００重量部に対して、０．００１重量部〜２．００重量部が好ましく、より好ましくは、０．００５重量部〜０．１重量部である。
【００２５】
具体的な過酸化物としては、過酸化ベンゾイル、ラウロイルパーオキシド、ｔｅｒｔブチルハイドロパーオキシド、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、１，１′−ジ−ｔｅｒｔブチル−パーオキシ−２−メチルシクロヘキサンなどが挙げられる。また、具体的なアゾ系開始剤としては、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル、４，４′−アゾビス−４−シアノ吉草酸、２，２′−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩などが挙げられる。
【００２６】
重合温度は、ラジカル開始剤が適度のラジカルを発生する温度であれば良く、一般的には５０℃〜１２０℃が好ましい。
【００２７】
本発明の非水性粘着剤の残存モノマーの量は、皮膚への刺激性、および薬剤の安定性のためできる限り少なくすることが好ましく、粘着剤固形分に対して２００００ｐｐｍ以下が好ましい。残存モノマーを低減するために、例えば、重合が完結した後にラジカル開始剤を追加したり、あるいは加圧状態でより高温での処理などを施すことも可能である。
【００２８】
本発明粘着剤の共重合体の分子量が大きくなれば粘着性が劣る結果となり、また分子量が小さくなれば凝集力が劣る結果となる。共重合体の分子量は、重量平均分子量で数万〜数百万の分子量であればよい。
【００２９】
本発明粘着剤の共重合体のガラス転移温度（以下Ｔｇという）も、粘着剤の粘着力、凝集力に与える影響が大きく、Ｔｇが高くなれば粘着剤が硬くなる傾向を示し、低くなれば柔らかくなる傾向にあるため、共重合体のＴｇは−６０℃〜−５℃の範囲にあることが好ましい。さらに好ましくは−５０℃〜−１０℃である。−６０℃未満であると可塑剤を添加した場合に粘着剤の凝集力が弱くなりすぎ、一方−５℃を越えたＴｇでは、可塑剤を大量に添加しても粘着力を発現させにくくなる。
【００３０】
一般にガラス転移点は、ＤＳＣ装置による測定や粘弾性の測定などで得ることができる。また、ホモポリマーのガラス転移点から下記式１によって計算によって導いても良い。
（式中、Ｗｉは、ｉ成分の単量体の重量分率（％）、Ｔｇｉは、ｉ成分のホモポリマーのガラス転移点（°Ｋ）を表す。）
【００３１】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤の粘着剤層に配合する可塑剤としては、一般的に高沸点を有する油状物を用いることができる。例えば、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸オクチル、ミリスチン酸イソトリデシル、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどのような脂肪酸エステル誘導体；ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールのような高級アルコール誘導体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、などのような油脂類を用いることができる。これらは単独でまたは２種以上のものを混合して用いることもできるが、なかでもミリスチン酸イソプロピル、またはパルミチン酸イソプロピルが、粘着剤の可塑剤として働くとともに、テープ製剤中での薬物の拡散性の促進効果と、薬物の皮膚透過性を促進させる作用があることから最も好適に用いられる。可塑剤の配合量は粘着剤層の総重量に対して、５０重量％以下であることが好ましく、またさらに好ましくは１０重量％〜４０重量％である。可塑剤の配合量が５０重量％を越えると粘着剤層中に保持することができず、粘着剤層から油状物がもれ出るブリーディングが起こるので好ましくない。
【００３２】
本発明の医療用経皮吸収テープ製剤の粘着剤層には、非水性粘着剤のほかに経皮吸収性の薬剤と可塑剤を含み、本発明の粘着剤のみでも適度な粘着力が得られるが、さらに強い粘着力が所望の場合は、粘着剤層中に粘着付与剤を配合して粘着力をあげることも可能であり、粘着付与剤としては、例えば、脂環式飽和炭化水素樹脂やロジンエステル誘導体が好適に用いられる。脂環式飽和炭化水素としてはアルコンＰ−１００（商品名；荒川化学工業製）などがあり、またロジンエステル誘導体としてはエステルガムＨ（商品名；荒川化学工業製）などがあり、それらの１種または２種以上を混合して用いることも可能である。
【００３３】
本発明の経皮吸収テープ製剤に配合する薬物は、特に限定されるものではなく、その治療目的に応じて任意に選択することができ、例えばステロイドホルモン、非ステロイド鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗痴呆薬、シェーグレン症候群治療薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β１作動薬、β２作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンＨ１レセプター拮抗薬、ヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、セロトニンレセプター拮抗薬、抗高コレステロール薬および禁煙補助剤などの種々の薬物であって、皮膚面上に滞留するものではなく、皮下若しくは血中まで浸透して局所作用若しくは全身作用を発揮する経皮吸収可能な薬物であれば使用することができる。これらの薬物は必要に応じては２種以上の薬物を併用することも可能である。またこれらの薬物の配合量は、薬物の種類、薬効、および投与目的によって適宜設定することができる。
【００３４】
本発明の経皮吸収テープ製剤の粘着剤層中に配合する、上記の薬物、粘着剤および可塑剤以外に、必要に応じて薬物の溶解剤、経皮吸収促進剤、その他の賦形剤などを配合することも可能である。
【００３５】
薬物の溶解剤としては、薬剤を溶解する溶媒であって、皮膚刺激性のない溶媒であれば使用することができる。具体的にはエタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール類、ヘキサノール、オクタノールなどの中級アルコール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどの多価アルコール類、脂肪酸エステル類、ポリビニルアルコール、Ｎ−メチルピロリドン、クロタミトンなどが用いられ、これらの溶媒を単独で、または２種以上を混合して薬物の溶解剤として用いることができるが、これらの溶媒に限定されるものではない。
【００３６】
薬物の経皮吸収促進剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルなどの脂肪酸エステル類、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸トリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステルなどの脂肪酸多価アルコールエステル類、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネンなどのテルペン類など経皮吸収テープ製剤に一般的に利用できるものであれば使用することができる。
【００３７】
賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸などのケイ素化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルアルコールなどの水溶性高分子、ジブチルヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、カオリン、酸化チタンなどの粉末があり、その他香料、着色料などを医薬的に許容できる範囲内で添加することができる。
【００３８】
本発明の経皮吸収テープ製剤の支持体としては、特に限定されず、使用目的に応じて、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどの伸縮性または非伸縮性の織布、不織布、布またはニットのような布類、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニルなどのプラスチック製フィルム、あるいはポリウレタンなどの発泡性フィルムを用いることができ、これらは単独あるいは積層されたものの何れでもよい。
【００３９】
本発明の経皮吸収テープ製剤の剥離ライナーとしては、保存中の粘着剤層を保護するものであって、テープ製剤を使用するときには剥離して用いるもので、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂、ポリウレタン、金属箔の薄いフィルムまたはそれらの素材を組合せた積層構造のフィルムや、粘着剤層に接着する表面にシリコン処理したフィルム、あるいはフィルム表面にアルミニウムなどの金属を蒸着させたフィルムも用いることができる。さらに、剥離ライナーには、剥離をより容易にするために、連続または非連続の直線あるいは曲線の切れ込みを設けることも可能である。
【００４０】
本発明の経皮吸収テープ製剤は、薬物、可塑剤、必要に応じて薬剤の溶解剤または経皮吸収促進剤、および粘着剤を含む液を、剥離ライナーの表面に塗布した後、４０〜１５０℃の温度で加熱乾燥して粘着剤層を形成した後、粘着剤層の剥離ライナーが貼着した面とは反対側の表面に、支持体を積層した後、適当な大きさに切断して製造することができる。この際、支持体に水の非透過性の支持体を用いる場合には、支持体上に薬剤、可塑剤等を含む粘着剤液を塗布して、加熱乾燥後に、剥離ライナーを積層することも可能である。加熱乾燥する温度は溶媒類の揮散する温度以上あればよい。この温度が低すぎると溶媒類が完全に揮散しなくなるので好ましくなく、また１５０℃を越えると、薬物、可塑剤、経皮吸収促進剤に影響がでることが予想され好ましくない。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例に基づいて、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤および医療用経皮吸収テープ製剤について、さらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４２】
実施例１ 非水性粘着剤１の製造
ジムロート氏冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管および攪拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに、２−エチルヘキシルアクリレート（以下２ＥＨＡと略す）１５７．５ｇ、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート（以下ＡＡＥＭと略す）３５ｇ、ジアセトンアクリルアミド（以下ＤＡＡＭと略す）８０．５ｇ、メチルメタクリレート（以下ＭＭＡと略す）７６ｇを仕込み、溶剤として酢酸エチル５２５ｇを加えて均一になるまで溶解した。１００ｍｌ／分の流量の窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温した。７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．２１ｇを５ｇの酢酸エチルに溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。開始剤投入後、３、５、７時間後にトルエン３００ｇを３回１００ｇづつ分割して投入した。重合中は、１００ｍｌ／分の流量の窒素ガスを吹き込み続けた。
最後のトルエン投入から１２時間後に、過酸化ベンゾイル０．３５ｇを追加触媒として投入し、その後、外温設定を９５℃にして１２時間、熱処理した後に冷却して非水性粘着剤１を得た。
【００４３】
（非水性粘着剤１の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：３００００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２８．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ；３００ｐｐｍ、ＡＡＥＭ２０ｐｐｍ、ＤＡＡＭ１０００ｐｐｍ、ＭＭＡ１５０ｐｐｍ（ＨＰＬＣにて測定）
【００４４】
実施例２ 非水性粘着剤２の製造
予め２ＥＨＡ７８．８ｇ、ｎブチルアクリレート（以下ＢＡと略す）７８．８ｇ、ＡＡＥＭ１０５ｇ、ＭＭＡ８７．５ｇ、ジエチレングリコールジメタクリレート（以下ＤＥＧＭＡと略す）１．０５ｇを均一に溶解しモノマー液を調製した。このモノマー液１００ｇをジムロート氏冷却器、温度計、窒素ガス吹き込み管および攪拌翼を備えた２リットルの４つ口フラスコに仕込み、溶剤として酢酸エチル３５０ｇを加えた。１００ｍｌ／分の流量で窒素ガスを吹き込みながら７５℃まで昇温し、７５℃で３０分間維持した後、開始剤として過酸化ベンゾイル０．３５ｇを５ｇの酢酸エチルに溶解して添加し、外温を８５℃に設定した。溶剤の還流を確認した後、残りのモノマー液を３時間で連続に投入した。モノマー液を連続投入開始から、１時間後から酢酸エチル５００ｇを３時間で連続に投入した。酢酸エチル投入後１２時間撹拌を続けた後、過酸化ベンゾイル０．５ｇを追加触媒として投入し、１２時間熱処理しその後に冷却して非水性粘着剤２を得た。重合中は、１００ｍｌ／分の流量の窒素ガスを吹き込み続けた。
【００４５】
（非水性粘着剤２の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：２５０００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２７．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ；１０００ｐｐｍ、ＢＡ２００ｐｐｍ、ＡＡＥＭ１００ｐｐｍ、ＭＭＡ２５０ｐｐｍ、ＤＥＧＭＡ；検出限界以下（ＨＰＬＣにて測定）
【００４６】
実施例２に示した方法で、表１に示した実施例３〜１０の非水性粘着剤３〜１０を製造した。
【００４７】
比較例１ 比較例粘着剤１の製造
２ＥＨＡ９０ｇ、ＢＡ９０ｇ、ＤＡＡＭ８０．５ｇ、ＭＭＡ８７．５ｇ、ＤＥＧＭＡ１．０ｇのモノマー組成で、実施例１の粘着剤１と同様な方法で重合合成を行ない比較例粘着剤１を製造した。
【００４８】
（比較例粘着剤１の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：３８０００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２８．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ３００ｐｐｍ、ＢＡ２００ｐｐｍ、ＤＡＡＭ１５００ｐｐｍ、ＭＭＡ１００ｐｐｍ、ＤＥＧＭＡ検出限界以下（ＨＰＬＣにて測定）
【００４９】
比較例２（比較例粘着剤２の調製）
２ＥＨＡ１３０ｇ、ＢＡ１３０ｇ、ＭＭＡ９０ｇ、モノマー組成で、実施例２と同様な方法で重合合成して比較例粘着剤２を製造した。
【００５０】
（比較例粘着剤２の溶液の物性）
溶液粘度（Ｂ型粘度計で測定）：２８０００ｍＰａ・ｓ
固形分（１５０℃×１時間処理）：２７．５％
残存モノマー：２ＥＨＡ５００ｐｐｍ、ＢＡ３００ｐｐｍ、ＭＭＡ１５０ｐｐｍ（ＨＰＬＣにて測定）
【００５１】
実施例１〜１０および比較例１および２の非水性粘着剤におけるモノマー組成、溶媒、計算Ｔｇ値を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
試験例１
表１に示した本発明の非水性粘着剤１〜１０と、比較例粘着剤１、２、および市販のアクリル系溶媒型（非水性）粘着剤アクリル系溶剤型粘着剤Ｓ−３４０３（商品名アロンタックＳ−３４０３東亜合成）を用いて、支持体に塗膏、乾燥してそれぞれテープ２−１〜２−２１、比較例テープ３〜５を製造し、粘着剤と油状物質との相溶性、粘着剤の貼着力、凝集力の評価を行なった。
【００５４】
１）テープの製造法
テープ２−１の製造
ねじ口ビンに粘着剤１を３８．６９ｇ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が７０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、テープ２−１を得た。
【００５５】
テープ２−２の製造
ねじ口ビンに粘着剤１を３８．６９ｇ量りとり、次いでミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）１．２ｇ、それぞれ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が７０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、テープ２−２を得た。
粘着剤および対応する可塑剤を用いてテープ２−２の製造法と同じ方法で行い、テープ２−３〜２−２１および比較例テープ３〜５を製造した。
【００５６】
２）粘着剤と油状物質との相溶性の評価
製剤のライナーを剥がし、ライナーの表面に液状の物質が付着していないことを光学顕微鏡を用いて観察する。
評価基準
○：ライナー表面上に液状物質なし
×：ライナー表面上に液状物質あり
【００５７】
３）テープの貼着力の評価
製剤のライナーを剥がしたあと、粘着剤面を指で触り、下記の評価基準に基づいて評価する。
○：（優）スチレン−イソプレン−スチレン共重合体を使用したモーラステープ（商品名：久光製薬）、ヤクバン（商品名：三笠製薬）と同程度の貼着力
△：（良）天然ゴムラテックスを使用したセラスター（商品名：山之内製薬）、ファルジー（商品名：沢井製薬）と同程度の貼着力
×：（不良）市販品以下の貼着力
−：凝集力が著しく低いため（半固形の状態）評価不能
【００５８】
４）テープの凝集力（硬さ）の評価
テープのライナーを剥がし、粘着剤面を指で触り、下記の評価基準に基づいて評価する。
評価基準
○：（優）天然ゴムラテックスを使用したセラスター（商品名：山之内製薬）、ファルジー（商品名：沢井製薬）と同程度の凝集力
△：（良）スチレン−イソプレン−スチレン共重合体を使用したモーラステープ（商品名：久光製薬）、ヤクバン（商品名：三笠製薬）と同程度の凝集力
×：（不良）市販品以下の凝集力
【００５９】
テープ２−１〜２−２１、および比較例テープ３〜５を用いて上記の粘着剤と油状物質との相溶性、貼着力、凝集力を評価して、結果を表２に示した。その結果、比較例テープ３および４、と市販のアクリル系粘着剤を用いた比較例テープ５はいずれも、不十分な貼着力と凝集力であったのに対し、本発明の非水性粘着剤を用いて製したテープ２−１〜２−２１は十分な貼着力と凝集力を示した。
【００６０】
【表２】
【００６１】
実施例１１ 経皮吸収テープ製剤１１の製造
ねじ口ビンに粘着剤７を３６．２ｇ量りとり、次いでケトプロフェン１．５ｇをそれぞれ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が１４０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、経皮吸収テープ製剤１１を得た。得られた製剤中のケトプロフェンは１０ｗ／ｗ％であった。
【００６２】
実施例１２ 経皮吸収テープ製剤１２の製造
ねじ口ビンに粘着剤７を３５．６９ｇ量りとり、次いでＩＰＭ３．０ｇケトプロフェン１．５ｇをそれぞれ量りとり、ビン中で１時間以上攪拌した。乾燥した後の被膜重量が１４０ｍｇ／１０ｃｍ２となるように、コーティング試験機（ＬＴＥ−Ｓ、Ｗｅｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ社）を用いて、支持体（ポリエステルフィルム）上に本液を塗膏・乾燥した後、ライナー（シリコン処理が施されたポリエステルフィルム）のシリコン面が粘着剤と接するように被覆し、経皮吸収テープ製剤１２を得た。得られた製剤中のケトプロフェンは１０ｗ／ｗ％であった。
【００６３】
実施例１３〜１６ 経皮吸収テープ製剤１３〜１６の製造
実施例１１または実施例１２と同様な方法で、粘着剤７と、薬物、および必要あれば可塑剤のＩＰＭを用いて実施し、経皮吸収テープ製剤１３〜１６を製造した。
【００６４】
比較例６〜９ 比較例経皮吸収テープ製剤６〜９の製造
所望の薬物、可塑剤を用い、比較例８、９は市販の溶媒型アクリル系粘着剤を用い、比較例６および７はイソシアネート架橋剤を追加して、実施例１２と同じ方法で実施し、比較例経皮吸収テープ製剤６〜９を製造した。
【００６５】
実施例１１〜１６で得られた経皮吸収テープ製剤１１〜１６および比較例経皮吸収テープ製剤６〜９を用いて、試験例１に示した、相溶性の評価、テープの貼着力と凝集力の評価を実施した。本発明の経皮吸収テープ製剤は、良好な貼着力と凝集力を示したのに反し、比較例経皮吸収テープ製剤は貼着力と凝集力に劣る結果であった。結果を表３に示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
試験例２ 放出試験
製剤をユカタンマイクロピッグ（ＹＭＰ）摘出皮膚に適用し、３２℃−６０％ＲＨ条件下で静置した。２４時間後製剤を剥がし、製剤中の薬物残存量をＨＰＬＣにて測定した。薬物残存量より、製剤からの薬物放出率（％）を算出した。
（適用前薬物含量−薬物残存量）／適用前薬物含量×１００＝薬物放出率（％）
【００６８】
試験例３ ヘアレスマウス摘出皮膚透過試験
縦型拡散セルの摘出皮膚の真皮側（ｒｅｃｅｉｖｅｒ側）に０．０５ｍｏｌ／Ｌ Ｍｃ Ｉｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）を入れ、角質層側（ｄｏｎｏｒ側）に製剤を適用した。各時点でｒｅｃｅｉｖｅｒ液をサンプリングした後０．０５ｍｏｌ／Ｌ Ｍｃ Ｉｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒを同量加えた。サンプリング溶液中薬物濃度をＨＰＬＣにて測定し、ｆｌｕｘ、ｌａｇ ｔｉｍｅ、及び２４時間の累積透過量を算出した。
【００６９】
【表４】
【００７０】
実施例の経皮吸収テープ製剤１５、１６、および比較例の経皮吸収テープ製剤８、９を用いて、試験例２および試験例３の放出試験と皮膚透過試験を実施した。その結果を表４に示した。本発明の実施例の経皮吸収テープ製剤は、比較例の経皮吸収テープ製剤よりも薬物の放出と皮膚透過性が著しく優れていた。
【００７１】
試験例４ 累積皮膚刺激試験（ウサギ）
前日までにウサギの背部被毛を電気バリカンを用いて刈毛し、試験に用いた。
ウサギ又はモルモットの背部に、製剤を適用し、不浸透油紙をのせ、その上を不織布粘着性包帯（メッシュポア、ニチバン）で貼付固定し、適用部全体をガーゼで覆い、粘着性布伸縮包帯（エラストポア、ニチバン）で被覆した。６時間後に被験製剤を除去し、適用部位を微温湯を湿らせた脱脂綿で軽く拭き取り、３０分間放置した後、適用部を観察した。観察終了後、同一部位に被験製剤を適用し、同様の操作を７日間繰り返した。更に最終製剤除去４８、７２時間後にも同様に適用部を観察し、下記のＤｒａｉｚｅらの評価基準に基づいて採点した。
【００７２】
Ｄｒａｉｚｅらの評価基準
Ａ：紅斑及び痂皮形成
紅斑なし ０；ごく軽度の紅斑 １；明らかな紅斑 ２；
中等度から強度の紅斑 ３；強度の紅斑から軽度の痂皮形成 ４
Ｂ：浮腫形成
浮腫なし ０；ごく軽度の浮腫 １；軽度の浮腫 ２；
中等度の浮腫（約１ｍＭ隆起） ３；強度の浮腫 ４
【００７３】
日本薬局方ばんそう膏と、表２に示した本発明のテープ２−１８を用いて、試験例４に示す７日間の累積皮膚刺激試験を実施し、ウサギ皮膚累積皮膚刺激スコアを求めた。その結果、本発明の粘着剤を用いたテープ２−１８のスコアは４．０にたいし、日本薬局方ばんそう膏のスコアは１４．６であり、本発明の粘着剤のウサギ皮膚に対する皮膚刺激は少なく、安全性が高いことが示された。
【００７４】
【表５】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の非水性粘着剤は加熱乾燥する工程において、アセトアセチル基が自己架橋して網目構造を形成して、この網目構造中に可塑剤等の油状物質を多く含むことができる。本発明の粘着剤は、架橋剤として、ポリアミン誘導体、イソシアネート化合物および多価金属キレート化合物等を使用しないので、毒性が無く、また皮膚の刺激がないので、医療用に適している。また、本発明の医療用経皮吸収テープ製剤は貼着力、凝集力、安全性、薬物の放出性、経皮吸収性において優れている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種又は２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を、非水性溶媒中に含むことを特徴とする医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項２】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種又は２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１に記載した医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項３】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１または２に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項４】
共重合体が、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項５】
共重合体の総重量に対して、１重量％〜４０重量％の２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項６】
共重合体が、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレートおよびテトラエチレングリコールジメタクリレートを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項７】
共重合体が、その計算上のガラス転移温度（Ｔｇ）を−６０℃〜−５℃に有することを特徴とする請求項１〜６項のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項８】
（ａ）支持体、（ｂ）薬剤および非水性粘着剤を含む粘着剤層および（ｃ）剥離フィルム、を順次積層してなる医療用経皮吸収テープ製剤であって、該粘着剤層が、分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む非水性粘着剤を薬剤とともに、支持体または剥離フィルム上に塗布して加熱乾燥して形成されたものであることを特徴とする医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項９】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１０】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８または９に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１１】
共重合体が、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１２】
共重合体の総重量に対して、１重量％〜４０重量％の２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８〜１１のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１３】
共重合体が、その計算上のガラス転移温度（Ｔｇ）を−６０℃〜−５℃に有することを特徴とする請求項８〜１２のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１４】
粘着剤層が、さらに可塑剤を含むことを特徴とする請求項８〜１３のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１５】
可塑剤が、脂肪酸エステル、高級アルコール、およびヒマシ油からなる群から選ばれる１種または２種以上の油状物であることを特徴とする請求項１４に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１６】
可塑剤の含有量が、該粘着剤層の総重量の５０重量％以下であることを特徴とする請求項１４または１５に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１７】
可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、およびアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択される１種または２種以上の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１５または１６のいずれか１項に記載した医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１８】
可塑剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１７に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１９】
非水性粘着剤が２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、およびテトラエチレングリコールジメタクリレートを共重合して得られる共重合体を、非水性溶媒中に含むものであって、可塑剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１４〜１８のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項２０】
薬剤が、ステロイドホルモン、非ステロイド鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗痴呆薬、シェーグレン症候群治療薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β１作動薬、β２作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンＨ１レセプター拮抗薬、ヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、セロトニンレセプター拮抗薬、抗高コレステロール薬および禁煙補助剤からなる群から選ばれる経皮吸収性の薬物であることを特徴とする請求項８〜１９のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項２１】
分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む非水性粘着剤を、薬剤および必要あれば可塑剤とともに支持体または剥離フィルム上に塗布し、加熱乾燥して粘着剤層を形成し、剥離フィルムまたは支持体を積層し、所望の大きさに切断することを特徴とする、（ａ）支持体（ｂ）薬剤および非水性粘着剤を含む粘着剤層および（ｃ）剥離フィルムを順次積層してなる医療用経皮吸収テープの製造法。
【請求項２２】
４０℃〜１５０℃において加熱乾燥して粘着剤層を形成することを特徴とする請求項２１に記載した医療用経皮吸収テープ製剤の製造法。
【請求項１】
分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種又は２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を、非水性溶媒中に含むことを特徴とする医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項２】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種又は２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１に記載した医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項３】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１または２に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項４】
共重合体が、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項５】
共重合体の総重量に対して、１重量％〜４０重量％の２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項６】
共重合体が、２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレートおよびテトラエチレングリコールジメタクリレートを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項７】
共重合体が、その計算上のガラス転移温度（Ｔｇ）を−６０℃〜−５℃に有することを特徴とする請求項１〜６項のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤。
【請求項８】
（ａ）支持体、（ｂ）薬剤および非水性粘着剤を含む粘着剤層および（ｃ）剥離フィルム、を順次積層してなる医療用経皮吸収テープ製剤であって、該粘着剤層が、分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む非水性粘着剤を薬剤とともに、支持体または剥離フィルム上に塗布して加熱乾燥して形成されたものであることを特徴とする医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項９】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、アセトアセチル基を有しないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１０】
共重合体が、アセトアセトキシアルキルアクリレートまたはアセトアセトキシアルキルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８または９に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１１】
共重合体が、２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１２】
共重合体の総重量に対して、１重量％〜４０重量％の２−アセトアセトキシエチルメタクリレートと、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、ブチルアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、ヘキサエチレングリコールジメタクリレートおよびアクリルアミドからなる群から選ばれる１種または２種以上の（メタ）アクリル系モノマーとを共重合して得られる共重合体であることを特徴とする請求項８〜１１のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１３】
共重合体が、その計算上のガラス転移温度（Ｔｇ）を−６０℃〜−５℃に有することを特徴とする請求項８〜１２のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１４】
粘着剤層が、さらに可塑剤を含むことを特徴とする請求項８〜１３のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１５】
可塑剤が、脂肪酸エステル、高級アルコール、およびヒマシ油からなる群から選ばれる１種または２種以上の油状物であることを特徴とする請求項１４に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１６】
可塑剤の含有量が、該粘着剤層の総重量の５０重量％以下であることを特徴とする請求項１４または１５に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１７】
可塑剤が、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、セバシン酸ジエチル、およびアジピン酸ジイソプロピルからなる群から選択される１種または２種以上の脂肪酸エステルであることを特徴とする請求項１５または１６のいずれか１項に記載した医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１８】
可塑剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１７に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項１９】
非水性粘着剤が２−アセトアセトキシエチルメタクリレート、ジアセトンアクリルアミド、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、およびテトラエチレングリコールジメタクリレートを共重合して得られる共重合体を、非水性溶媒中に含むものであって、可塑剤がミリスチン酸イソプロピルであることを特徴とする請求項１４〜１８のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項２０】
薬剤が、ステロイドホルモン、非ステロイド鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗痴呆薬、シェーグレン症候群治療薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β１作動薬、β２作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンＨ１レセプター拮抗薬、ヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、セロトニンレセプター拮抗薬、抗高コレステロール薬および禁煙補助剤からなる群から選ばれる経皮吸収性の薬物であることを特徴とする請求項８〜１９のいずれか１項に記載された医療用経皮吸収テープ製剤。
【請求項２１】
分子内にアセトアセチル基を有する（メタ）アクリル系モノマーと、アセトアセチル基を有さないその他の（メタ）アクリル系モノマーまたは共重合可能なビニルモノマーの１種または２種以上のモノマーとを共重合して得られる共重合体を非水性溶媒中に含む非水性粘着剤を、薬剤および必要あれば可塑剤とともに支持体または剥離フィルム上に塗布し、加熱乾燥して粘着剤層を形成し、剥離フィルムまたは支持体を積層し、所望の大きさに切断することを特徴とする、（ａ）支持体（ｂ）薬剤および非水性粘着剤を含む粘着剤層および（ｃ）剥離フィルムを順次積層してなる医療用経皮吸収テープの製造法。
【請求項２２】
４０℃〜１５０℃において加熱乾燥して粘着剤層を形成することを特徴とする請求項２１に記載した医療用経皮吸収テープ製剤の製造法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１２７６０
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０７２３４（Ｐ２００５−５０７２３４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００８５４４
【国際出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（０００１７４６２２）埼玉第一製薬株式会社 (31)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００８５４４
【国際出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（０００１７４６２２）埼玉第一製薬株式会社 (31)
【Ｆターム（参考）】
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