口内乾燥症治療のための亜麻仁抽出物
本発明は、抽出物の吸着量が少なくとも１．２ｇ／ｍ2である、口内乾燥症を治療するための水溶性または水分散性亜麻仁抽出物を提供し、吸着量は、抽出物の水溶液または分散液をシリカ基材と接触させ、シリカ基材をすすぎ、次いで偏光解析法によって吸着量を測定することによって測定する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口内乾燥症の治療、特に、口内乾燥症の治療で使用される固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液分泌の低下は、老化に伴って起こるかまたは発生することがある。したがって、多数の高齢者は、ドライマウスの問題を有している。一般的な疾患の中には、唾液の分泌低下、いわゆる唾液分泌減退が起こるものもある。その最も顕著なものは、シェーグレン症候群である。さらに、一般に使用されているいくつかの薬、とりわけ、抗高血圧薬、抗潰瘍剤および抗精神病薬には、唾液分泌減退などの副作用がある。唾液腺機能の低下はまた、放射線療法および化学療法などの種々の抗癌治療に伴うかまたは続くことがある。言い換えれば、口の乾き、または口内乾燥症は、一時的にまたは永久的に多数の人口に影響する一般的な疾患である。唾液の分泌低下は、舌、口、咽頭および上部食道の不快感、香辛料のきいた食べ物および飲料への感受性ならびに睡眠の低下を含む種々の自覚的な症状を引き起こし得る。個体の中には、発語および嚥下に影響を受けるものもいる。
【０００３】
客観的に、口の乾きは齲食および歯周炎をしばしば引き起こし、それらは、唾液の分泌低下により口腔中および歯の上へ細菌がより顕著に残留するため、治療が困難である。細菌の定着に対する粘膜の抵抗性は低下し、特に口内乾燥症に罹患している個体に関して真菌感染がよく見られる。さらに、プレート補装具を装着した人々は、補装具の保持ならびに口が乾いた結果の粘膜の感染にしばしば大きな問題がある。他の客観的な徴候には、口臭ならびに口および中咽頭内の再発性潰瘍が含まれることがある。自然唾液は、極めて特殊なタンパク質から成り、それらは強い界面活性がある。したがって、それらは固体の界面およびさらに口腔の表面などの軟組織で表面被膜を形成する。この被膜は、滑剤としても機能する。
【０００４】
米国特許第５，２６０，２８２号は、水溶性亜麻仁多糖類を含む唾液代替物について開示している。前記代替物は、水溶液の形態で提供されている。この代替物は、水または無機塩類を含む水溶液を用いて亜麻仁から多糖類を抽出することによって調製することができる。
【０００５】
上述のものなどの唾液代替物のタイプは、多糖類、しばしばセルロース誘導体などの化学的に改変された天然物、例えばカルボキシメチルセルロースから成る。これらは粘性を与えるが、極めて限られた界面活性しか与えない。亜麻仁抽出物を調製するために使用した抽出手順では、多糖類の他にかなりの量のタンパク質が得られる。これらのタンパク質も、吸着量測定によって見られるように、かなり界面活性がある。亜麻仁抽出物は油を乳化でき、また食品中の油は水相中に分散していなければならないため、これは、唾液代替物の望まれる特性でもある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、抽出物の吸着量が少なくとも１．２ｇ／ｍ2である水溶性または水分散性亜麻仁抽出物が提供され、ここでその吸着量は、抽出物の水溶液または分散液をシリカ基材と接触させ、シリカ基材をすすぎ、次いで偏光解析法によって吸着量を測定することによって測定される。
【０００７】
さらに、本発明による亜麻仁抽出物および薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、水溶性または水分散性亜麻仁抽出物を製造する方法が提供され、その方法は、亜麻仁抽出物の水溶液または分散液を噴霧乾燥または凍結乾燥することを含む。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、水を含む溶媒中に本発明による組成物を溶解または分散させることによって得られる水性製剤が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様では、このような治療を必要とする患者に、本発明による亜麻仁抽出物または本発明による組成物の治療上有効量を投与することを含む、口内乾燥症を治療する方法が提供される。この抽出物または組成物は、経口投与することが好ましい。
【００１１】
本発明によれば、口内乾燥症の治療で使用する医薬品の製造における、本発明による抽出物または本発明による組成物の使用がさらに提供される。
【００１２】
口の唾液腺は、通常２４時間当たり約１〜１．５リットルの唾液を生成し、２４時間毎にこのような量を取り込む必要がある唾液代替物を利用するのは現実的でないと考えなければならない。したがって、本発明は、以下で論じるいくつかの有利な物理的性質を提供しながら、液体唾液代替物に代わる方法を提供する。
【００１３】
亜麻仁は、混合唾液のものと類似した物理的性質を示す多糖類およびタンパク質を含む。口内乾燥症に罹患している患者の大部分を含む唾液生成が低下した患者では、固形剤形、例えば錠剤は、一見して意味を成さない。しかし、乾燥製剤は、慎重に使用でき、容易に携帯され、かつ徐放特性を有し、作用の持続時間をより制御できるため、より好都合である。これはさらに、より高い安定性、より簡単な取り扱い、より簡単な輸送ならびにより低い製造および包装コストの利益を提供することができる。
【００１４】
亜麻仁抽出物を乾燥させる方法は、亜麻仁抽出物の物理的性質に対して驚くべき効果を有することが今回判明した。表面、特に組織、特に粘膜組織への吸着の驚くべき増大が観察されている。特定の理論に拘泥するものではないが、これらの物理的性質の変化は、亜麻仁抽出物に関連するタンパク質の構造の変化に起因すると仮定される。吸着の増大により組織上での滞留時間がより長くなり、必要投与量がより少なくなるため、こうした変化は口内乾燥症の治療に特に有利である。さらに、得られた溶液は、被膜形成特性が向上しており、口当たりをはるかに改善させる。この後者の利点は、自然唾液に類似した粘性および滑性を有する溶液に帰せられる。
【００１５】
先に論じたように、亜麻仁抽出物中に存在するタンパク質と多糖類の混合物は、極めて珍しい組合せの流動学的および表面化学的特性をもつことが知られており、したがって、本発明に記載の用途に非常にふさわしい。従来技術の教示は、亜麻仁抽出物を水性組成物、効果的には唾液代替物の形で患者に適用すべきであることを示唆している。本発明は、その正反対を教示している。本発明は、患者への固体組成物の投与を教示している。これは、口内乾燥症に罹患している患者を治療している場合に予測されるものとは反対である。
【００１６】
こうした固形製剤は、便利な定量式、個別の包装および患者に投与する剤形、ならびに水溶性生成物よりも実質的に少ない包装をもたらす。
【００１７】
固形形態の本発明の組成物は、場合によっては患者に直接投与可能である。すなわち、固形製剤は、溶液にする必要なく、治療に使用することができる。固形形態の本発明の組成物は、軽度から中程度の口内乾燥症に罹患している患者において特に有用である。
【００１８】
亜麻仁抽出物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，２６０，２８２号に記載のように、亜麻仁から直接前記多糖類およびタンパク質を水中で簡易抽出することによって得られるタイプのものである。もちろん、いかなる抽出法、例えば有機溶媒単独あるいは水、超臨界流体または上記の混合物を用いた抽出を使用してもよい。有機溶媒と水の混合物を使用する場合には、エタノールなどのプロトン性溶媒を利用することが好ましい。
【００１９】
亜麻仁から多糖類およびタンパク質画分を抽出するために超臨界流体を使用する１つの利点は、抽出物から溶媒を除去するのが極めて容易であることであり、したがって固形生成物に達するためのプロセスステップを減らす。
【００２０】
本発明で使用している亜麻仁抽出物は、周囲温度において水中で亜麻仁から簡易溶解または抽出することによって得ることができるが、高い温度および／または圧力を抽出で利用してもよい。
【００２１】
特に好ましい実施形態では、本発明の抽出物は、溶液、好ましくは亜麻仁抽出物を含む水溶液を噴霧乾燥または凍結乾燥することにより製造する。従来の噴霧乾燥および凍結乾燥技術を使用することができる。噴霧乾燥および凍結乾燥技術は、亜麻仁抽出物に付随するタンパク質の構造を変える効果がある有利な加工特性をもたらすことがわかっている。亜麻仁抽出物の物理的性質、例えば吸着特性の最も顕著な変化をもたらすため、噴霧乾燥が特に好ましい。
【００２２】
好ましくは、噴霧乾燥は、１１０℃を超える温度、好ましくは１３５℃超、より好ましくは１５０℃超、最も好ましくは１７０℃超、例えば、約１８０℃で行う。
【００２３】
シリカ基材に対する偏光解析法を用いて測定した、本発明による抽出物または組成物の溶解によって生成した水溶液の吸着量は、好ましくは１．３〜５ｍｇ／ｍ2、より好ましくは１．４〜４ｍｇ／ｍ2、より好ましくは１．５〜３ｍｇ／ｍ2の範囲の吸着量を有する。本発明による抽出物を本発明に基づいて噴霧乾燥によって調製した場合、改善された吸着特性が得られ、その吸着量は、好ましくは１．７５〜２．５ｍｇ／ｍ2、より好ましくは約２ｍｇ／ｍ2である。
【００２４】
吸着量測定法では、抽出物の水溶液または分散液がシリカ基材と接触する時とシリカ基材をすすぐ時の間に接触時間があり、この接触時間は、１００〜３０００秒、好ましくは５００〜２５００秒、より好ましくは１０００〜２０００秒である。
【００２５】
本発明の組成物は、実質的に水を含まないことが好ましい。組成物は、好ましくは組成物の１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水を含む。
【００２６】
多数の添加剤を本発明の組成物中に有利に含めることができる。
【００２７】
特に好ましい実施形態では、本発明による組成物中に唾液分泌促進剤が存在する。好ましい唾液分泌促進剤には、クエン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、フマル酸などの薬剤として許容される有機酸がある。マレイン酸は、特に好ましい唾液分泌促進剤である。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、本発明による組成物中に滑性があるポリマーが含まれている。これは、組成物の崩壊および組成物を口腔の周りに分散させるのに役立つ。好ましいポリマーは、アルキレンオキシド重合体および共重合体ならびにその誘導体から選択され、その末端ヒドロキシル基は、エステル化、エーテル化などによって改変されている。例としては、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドとポリオキシアルキレンポリマーのアルキルおよびアリールエーテルとの重合によって調製した化合物が挙げられる。カゼイン画分もこの機能を与えることができる。
【００２９】
本発明は、多種多様な生理学的に活性な化合物および薬物を患者に送達するのに使用することもできる。本明細書では、「薬物」という用語は、インビボで治療、診断、または予防効果をもたらす化学的または生物学的分子を意味する。薬物または生理学的に活性な化合物を取り込んだ安定な水溶液を生成および維持することが可能ではない、または困難である場合に、本発明は、特に有用であることが証明された。特に固形形態の本発明による組成物は、より安定であり、貯蔵期間がより長いことなどが証明された。
【００３０】
本発明による組成物において使用することが企図される薬物には、以下の薬物の分類および例、ならびに代替塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、および水和物などこれらの薬物の代替形態がある：
【００３１】
鎮痛薬／解熱薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン、およびメプロバメート；
【００３２】
抗真菌剤、例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジン；
【００３３】
抗炎症薬、例えば、（非ステロイド系）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコート、セレコキシブ、レフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン；
【００３４】
抗菌剤、例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチンメタナトリウム、および硫酸コリスチン；
【００３５】
抗ウィルス剤、例えば、インターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、およびアシクロビル；
【００３６】
抗微生物剤、例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナフテート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフロキシムナトリウムなどのセファロスポリン；アンピシリン、アモキシシリン、ベンザチンペニシリンＧ、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アゾシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、プロカインペニシリンＧ、メチシリンナトリウム、およびナフシリンナトリウムなどのペニシリン；エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、およびエチルコハク酸エリスロマイシンなどのエリスロマイシン；ならびに塩酸テトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリンおよび塩酸ミノサイクリンなどのテトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン；ならびに
【００３７】
抗潰瘍薬、例えば、ファモチジン、シメチジン、および塩酸ラニチジン。
【００３８】
本発明による抽出物および／または組成物に適した投与経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
【００３９】
本発明の抽出物は、単独で、あるいは適当な担体または賦形剤と一緒に混合して、口内乾燥症を治療または改善するのに適した投与量で患者に投与することができる。こうした組成物は、さらに希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤および当技術分野で知られた他の物質を含んでいてもよい。「薬剤として許容される」という用語は、有効成分の生物学的活性の効果を妨げない非毒性物質を表す。
【００４０】
本発明による医薬組成物は、組成物の活性成分を薬剤的に使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および佐剤を含む１種または複数の薬剤として許容される担体を用いて従来の方法で調製することができる。本発明による医薬組成物は、それ自体が既知である方法により、例えば、従来の混合、溶解、粗砕、糖衣丸作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化および／または混入プロセスにより、製造することができる。最も好ましくは、噴霧乾燥または凍結乾燥を使用して製剤を調製し、次にこれをさらに加工して、例えば、錠剤などを製造することができる。
【００４１】
本発明の組成物の治療上有効量を経口投与する場合、組成物は、錠剤、カプセル剤または散剤の形態であることが好ましい。当技術分野でよく知られているように、経口投与用には、本発明による組成物は、活性成分を薬剤として許容される担体と混合することによって容易に調製することができる。こうした担体により、本発明の抽出物を、治療すべき患者に経口投与するための錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤などとして調製することが可能になる。
【００４２】
好ましい賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、ガラクチトール、イソマルトースまたはソルビトールおよびその混合物を含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。非う食性賦形剤を使用することが好ましい。
【００４３】
好ましくは、崩壊剤を本発明による組成物に加えてもよい。適当な崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはカルボキシメチルデンプンナトリウムがある。
【００４４】
識別を助けるまたは特定の製剤タイプを特徴付けるために、本発明による組成物に任意に染料および／または顔料を加えてもよい。
【００４５】
場合によって、本発明による組成物に結合剤を含む。適当な結合剤には、結晶セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンがある。
【００４６】
場合によって、本発明による組成物に増粘剤または粘性ビルダーを含む。適当な増粘剤または粘性ビルダーは、天然ゴム、セルロース誘導体、および／またはアクリルポリマーである。
【００４７】
場合によって、本発明による組成物に可溶化剤を含んでもよい。適当な可溶化剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムである。
【００４８】
場合によって、本発明による組成物に緩衝液を含んでもよい。適当な緩衝液には、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、および／またはクエン酸塩緩衝溶液がある。
【００４９】
場合によって、本発明による組成物に防腐剤を含んでもよい。適当な防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、および／またはソルビン酸がある。場合によって、本発明による組成物に酸化防止剤を含んでもよい。適当な酸化防止剤は、亜硫酸塩および／またはアスコルビン酸である。必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料など他の添加剤を本発明による組成物に取り込むことができる。
【００５０】
本発明の組成物は、所望の場合には、有効成分を含む１種または複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサ装置中に含めてもよい。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでいてよい。パックまたはディスペンサ装置は、投与説明書が添付してあってもよい。
【００５１】
錠剤、散剤および／または顆粒剤は、賦形剤ならびに１種または複数の崩壊剤、結合剤および滑剤を本発明による抽出物に加え、この混合物を圧縮成形することによって製造することができる。
【００５２】
速溶解性錠剤の形態の本発明による組成物は、例えば、本発明による組成物または抽出物を、経口投与後通常３０秒以内に得られた錠剤の溶解または崩壊を促進する糖および／またはセルロース誘導体などの薬剤と混合することによって調製することができる。
【００５３】
咀嚼錠の形態の本発明による組成物は、本発明による組成物または抽出物を、嚥下するのではなく咀嚼することを目的とした、比較的軟らかい、味の付いた錠剤剤形を形成するように設計した１種または複数の賦形剤と混合することによって調製することができる。直接圧縮および造粒の両方、またはスラッギングしてからの圧縮を行う一般的な錠剤機および手順を利用することができる。咀嚼剤形は製薬産業で極めて一般的な剤形であるため、固形剤形の製造に関与する者は、使用する方法および機械に精通している。
【００５４】
圧縮錠の形態の本発明による組成物は、本発明による組成物または抽出物を、崩壊特性に結合特性を加えることを目的とした１種または複数の賦形剤と混合することによって調製することができる。この混合物は、当業者によく知られている方法および機械を用いて直接圧縮するかまたは造粒し、次いで圧縮する。得られた圧縮錠投与量単位は、その後、例えば、１回分、１ロール、バルクボトル、またはブリスターパックとして、市場の要求に応じて詰められる。
【００５５】
再溶解させた亜麻仁抽出物製剤（１０％）のシリカに対する吸着量を示す添付図面を参照して本発明を説明するが、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。混合物については、すすぎは１８００秒に開始した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
原料
米国特許第５，２６０，２８２号に記載の方法に基づいて作製された液体亜麻仁抽出物製剤を出発原料として使用し、Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ Ｐｈａｒｍａ ＡＢから提供を受けた。
【００５７】
偏光解析法
理想的被膜形成は、唇の内側などの軟組織上で測定すべきである。しかし、これを正確に行うことができる方法は存在しない。偏光解析法は、面荷重を測定する目的では非常に正確であるが、光学的反射面を要する。本実験で使用しているシリカ表面は、歯のエナメル質の主要な無機成分であるヒドロキシアパタイトと類似した方法で唾液物質を蓄積することがわかっている。
【００５８】
偏光解析法は、表面での反射時の光の偏光の変化を測定するための光学法である（Ａｚｚａｍ Ｒ Ｍ Ａ，Ｂａｓｈａｒａ Ｎ Ｍ．“Ｅｌｌｉｐｓｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｐｏｌａｒｉｓｅｄ ｌｉｇｈｔ”，Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７７）。使用した機器は、フィルターにより４０１５Åにしたキセノンランプを装備したＲｕｄｏｌｐｈ薄膜偏光解析装置、タイプ４３６（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、米国ニュージャージー州Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ）であった。裸の基材に対する偏光角、ΔおよびΨを決定するために、強度極小の位置を定めた。清浄な基材と比較して、ΔおよびΨの変化から薄膜の厚さおよび屈折率を、ＭｃＣｒａｃｋｉｎら（ＭｃＣｒａｃｋｉｎ Ｆ Ｌ，Ｐａｓｓａｇｌｉａ Ｅ，Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇ Ｒ Ｒ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｈ Ｌ，Ｊ．Ｒｅｓ．Ｎａｔ．Ｂｕｒ．Ｓｔａｎｄ．（１９６３）；Ａ６７；３６３）によって計算することができる。吸着量をＣｕｙｐｅｒｓら（Ｃｕｙｐｅｒｓ Ｐ Ａ，Ｃｏｒｓｅｌ Ｊ Ｗ，Ｊａｎｓｓｅｎ Ｍ Ｐ，Ｋｏｐ Ｊ Ｍ Ｍ，Ｈｅｒｍｅｎｓ Ｗ Ｔ，Ｈｅｍｋｅｒ Ｈ Ｃ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）；２５８：２４２６）によって、それぞれモル重量とモル屈折度の間の比率ならびに４．１ｇ／ｍｌおよび０．７５ｍｌ／ｇの偏比容の値を用いて計算した。特に記載がない限り、保存溶液をミリＱ水に加えて、タンパク質濃度１０％の溶液５ｍｌを偏光解析装置のキュベットに入れた。ケイ素テストスライド（ｐ型、ボロンドープ、抵抗率１〜２０Ωｃｍ）の熱酸化によって得た３００〜３５０Åの酸化被膜を備えた親水性シリカ表面を基材として使用した。
【００５９】
親水性シリカ表面を以下の手順によって洗浄した：表面を８０℃で５分間、最初にＮＨ4：Ｈ2Ｏ2：Ｈ2Ｏ（１：１：５）（ｖ／ｖ／ｖ）中に、次いでＨＣｌ：Ｈ2Ｏ2：Ｈ2Ｏ（１：１：５）（ｖ／ｖ／ｖ）中に浸漬し、それに続いて水中ですすぎ、最後のステップ後にエタノール中ですすいだ。洗浄した表面をエタノール中で保存した。使用の直前に表面をエタノールおよび水中ですすぎ、乾燥窒素流の中で乾燥させた後、高周波グロー放電ユニット（Ｈａｒｒｉｃｋ ＰＤＣ ３ＸＧ、Ｈａｒｒｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ．、米国ニューヨーク州Ｏｓｓｉｎｉｎｇ、）を用いて低圧残気中でプラズマ洗浄した。それらの水湿潤性から明らかであったように、表面は親水性であった。
【００６０】
噴霧乾燥
亜麻仁抽出物を従来の噴霧乾燥機中で噴霧乾燥した。乾燥チャンバーの寸法は、０．５×０．１５ｍ2である。噴霧乾燥機は、同時に運転し、口が直径１ｍｍの噴霧ノズルを有する。入り口ガス温度は、１８０℃であった。出口ガス温度は、８０℃に保った。乾燥機への液体供給量は、５ｍｌ／分であった。乾燥空気流量は、０．８ｍ3／分であった。粉末を出口でサイクロン中に捕集した。粉末を室温にて、デシケーター内で密閉容器中に貯蔵した。
【００６１】
凍結乾燥
凍結乾燥を実験室用凍結乾燥機Ｌｙｏｖａｃ ＧＴ ２（Ｓｔｅｒｉｓ ＧｍｂＨ、Ｈｕｒｔｈ、ドイツ）中で行った。試料を−８０℃で別々に凍結させ、凍結状態で凍結乾燥機に移した。乾燥を０．１ミリバールで７０時間行った。
【実施例】
【００６２】
噴霧乾燥および凍結乾燥した亜麻仁抽出物粉末の試験：
再溶解させた水性製剤の吸着特性を偏光解析法によって測定し（図に示すように）、米国特許第５，２６０，２８２号の実施例に従って調製した亜麻仁抽出物の同様の特徴と比較した。
【００６３】
亜麻仁抽出物の吸着挙動は、凍結乾燥によってわずかに影響を受けたが、噴霧乾燥した生成物は、明らかにより高い吸着量を示したことがわかる。乾燥によって本発明の亜麻仁抽出物で観察された吸着効果は、全く予測されなかったものである。亜麻仁抽出物中のタンパク質画分が重要な役割を果たすと思われる。
【００６４】
さらに、噴霧乾燥した生成物の被膜形成特性は、シリカへのより高い吸着量によって示されたように、未処理および凍結乾燥した亜麻仁抽出物の両方よりも極めて優れていた。この予期しない挙動は、タンパク質の立体構造および／または会合の変化によるものである可能性が高く、噴霧乾燥が著しい利点を与えることを示す。亜麻仁抽出物の滑剤効果がより長く持続することを示すため、吸着量値がより高いことが有用である。
【００６５】
亜麻仁抽出物粉末の錠剤：
本発明による錠剤組成物の例を、表１に示した成分を混合することによって調製した。この錠剤をＳａｌｉｎｕｍ錠剤と称する。Ｓａｌｉｎｕｍは、本発明で利用した亜麻仁抽出物に付けた商標名である。
【００６６】
【表１】
【００６７】
Ｓａｌｉｎｕｍ錠剤の典型的な実験室バッチ製造は、乾燥Ｓａｌｉｎｕｍ粉末から出発し、これを低温乳鉢中でキシリトールと一緒に粉砕した。続いてターブラーミキサー中でイソマルトおよびリンゴ酸と一緒に１０分間混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加え、さらに２分間のターブラー混合を行った。次いで粒質物をエキセントリック型錠剤機（Ｄｉａｆ ＴＭ−２０）に移した。
【００６８】
Ｓａｌｉｎｕｍは、その多糖類およびタンパク質の組成により、口腔の硬いまたは軟らかい表面を保護および潤滑する。これらの成分の機能は、それぞれ、粘性を増大させ、界面活性によって被膜形成をもたらすことである。Ｓａｌｉｎｕｍの重要な特性は、異なるタイプの表面にこうした被膜を形成する能力を有することであり、これはその効果に重要である。これはまた、Ｓａｌｉｎｕｍの滞留時間が比較的長いことに寄与する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、再溶解させた亜麻仁抽出物製剤（１０％）のシリカに対する吸着量を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口内乾燥症の治療、特に、口内乾燥症の治療で使用される固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液分泌の低下は、老化に伴って起こるかまたは発生することがある。したがって、多数の高齢者は、ドライマウスの問題を有している。一般的な疾患の中には、唾液の分泌低下、いわゆる唾液分泌減退が起こるものもある。その最も顕著なものは、シェーグレン症候群である。さらに、一般に使用されているいくつかの薬、とりわけ、抗高血圧薬、抗潰瘍剤および抗精神病薬には、唾液分泌減退などの副作用がある。唾液腺機能の低下はまた、放射線療法および化学療法などの種々の抗癌治療に伴うかまたは続くことがある。言い換えれば、口の乾き、または口内乾燥症は、一時的にまたは永久的に多数の人口に影響する一般的な疾患である。唾液の分泌低下は、舌、口、咽頭および上部食道の不快感、香辛料のきいた食べ物および飲料への感受性ならびに睡眠の低下を含む種々の自覚的な症状を引き起こし得る。個体の中には、発語および嚥下に影響を受けるものもいる。
【０００３】
客観的に、口の乾きは齲食および歯周炎をしばしば引き起こし、それらは、唾液の分泌低下により口腔中および歯の上へ細菌がより顕著に残留するため、治療が困難である。細菌の定着に対する粘膜の抵抗性は低下し、特に口内乾燥症に罹患している個体に関して真菌感染がよく見られる。さらに、プレート補装具を装着した人々は、補装具の保持ならびに口が乾いた結果の粘膜の感染にしばしば大きな問題がある。他の客観的な徴候には、口臭ならびに口および中咽頭内の再発性潰瘍が含まれることがある。自然唾液は、極めて特殊なタンパク質から成り、それらは強い界面活性がある。したがって、それらは固体の界面およびさらに口腔の表面などの軟組織で表面被膜を形成する。この被膜は、滑剤としても機能する。
【０００４】
米国特許第５，２６０，２８２号は、水溶性亜麻仁多糖類を含む唾液代替物について開示している。前記代替物は、水溶液の形態で提供されている。この代替物は、水または無機塩類を含む水溶液を用いて亜麻仁から多糖類を抽出することによって調製することができる。
【０００５】
上述のものなどの唾液代替物のタイプは、多糖類、しばしばセルロース誘導体などの化学的に改変された天然物、例えばカルボキシメチルセルロースから成る。これらは粘性を与えるが、極めて限られた界面活性しか与えない。亜麻仁抽出物を調製するために使用した抽出手順では、多糖類の他にかなりの量のタンパク質が得られる。これらのタンパク質も、吸着量測定によって見られるように、かなり界面活性がある。亜麻仁抽出物は油を乳化でき、また食品中の油は水相中に分散していなければならないため、これは、唾液代替物の望まれる特性でもある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、抽出物の吸着量が少なくとも１．２ｇ／ｍ2である水溶性または水分散性亜麻仁抽出物が提供され、ここでその吸着量は、抽出物の水溶液または分散液をシリカ基材と接触させ、シリカ基材をすすぎ、次いで偏光解析法によって吸着量を測定することによって測定される。
【０００７】
さらに、本発明による亜麻仁抽出物および薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、水溶性または水分散性亜麻仁抽出物を製造する方法が提供され、その方法は、亜麻仁抽出物の水溶液または分散液を噴霧乾燥または凍結乾燥することを含む。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、水を含む溶媒中に本発明による組成物を溶解または分散させることによって得られる水性製剤が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様では、このような治療を必要とする患者に、本発明による亜麻仁抽出物または本発明による組成物の治療上有効量を投与することを含む、口内乾燥症を治療する方法が提供される。この抽出物または組成物は、経口投与することが好ましい。
【００１１】
本発明によれば、口内乾燥症の治療で使用する医薬品の製造における、本発明による抽出物または本発明による組成物の使用がさらに提供される。
【００１２】
口の唾液腺は、通常２４時間当たり約１〜１．５リットルの唾液を生成し、２４時間毎にこのような量を取り込む必要がある唾液代替物を利用するのは現実的でないと考えなければならない。したがって、本発明は、以下で論じるいくつかの有利な物理的性質を提供しながら、液体唾液代替物に代わる方法を提供する。
【００１３】
亜麻仁は、混合唾液のものと類似した物理的性質を示す多糖類およびタンパク質を含む。口内乾燥症に罹患している患者の大部分を含む唾液生成が低下した患者では、固形剤形、例えば錠剤は、一見して意味を成さない。しかし、乾燥製剤は、慎重に使用でき、容易に携帯され、かつ徐放特性を有し、作用の持続時間をより制御できるため、より好都合である。これはさらに、より高い安定性、より簡単な取り扱い、より簡単な輸送ならびにより低い製造および包装コストの利益を提供することができる。
【００１４】
亜麻仁抽出物を乾燥させる方法は、亜麻仁抽出物の物理的性質に対して驚くべき効果を有することが今回判明した。表面、特に組織、特に粘膜組織への吸着の驚くべき増大が観察されている。特定の理論に拘泥するものではないが、これらの物理的性質の変化は、亜麻仁抽出物に関連するタンパク質の構造の変化に起因すると仮定される。吸着の増大により組織上での滞留時間がより長くなり、必要投与量がより少なくなるため、こうした変化は口内乾燥症の治療に特に有利である。さらに、得られた溶液は、被膜形成特性が向上しており、口当たりをはるかに改善させる。この後者の利点は、自然唾液に類似した粘性および滑性を有する溶液に帰せられる。
【００１５】
先に論じたように、亜麻仁抽出物中に存在するタンパク質と多糖類の混合物は、極めて珍しい組合せの流動学的および表面化学的特性をもつことが知られており、したがって、本発明に記載の用途に非常にふさわしい。従来技術の教示は、亜麻仁抽出物を水性組成物、効果的には唾液代替物の形で患者に適用すべきであることを示唆している。本発明は、その正反対を教示している。本発明は、患者への固体組成物の投与を教示している。これは、口内乾燥症に罹患している患者を治療している場合に予測されるものとは反対である。
【００１６】
こうした固形製剤は、便利な定量式、個別の包装および患者に投与する剤形、ならびに水溶性生成物よりも実質的に少ない包装をもたらす。
【００１７】
固形形態の本発明の組成物は、場合によっては患者に直接投与可能である。すなわち、固形製剤は、溶液にする必要なく、治療に使用することができる。固形形態の本発明の組成物は、軽度から中程度の口内乾燥症に罹患している患者において特に有用である。
【００１８】
亜麻仁抽出物は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，２６０，２８２号に記載のように、亜麻仁から直接前記多糖類およびタンパク質を水中で簡易抽出することによって得られるタイプのものである。もちろん、いかなる抽出法、例えば有機溶媒単独あるいは水、超臨界流体または上記の混合物を用いた抽出を使用してもよい。有機溶媒と水の混合物を使用する場合には、エタノールなどのプロトン性溶媒を利用することが好ましい。
【００１９】
亜麻仁から多糖類およびタンパク質画分を抽出するために超臨界流体を使用する１つの利点は、抽出物から溶媒を除去するのが極めて容易であることであり、したがって固形生成物に達するためのプロセスステップを減らす。
【００２０】
本発明で使用している亜麻仁抽出物は、周囲温度において水中で亜麻仁から簡易溶解または抽出することによって得ることができるが、高い温度および／または圧力を抽出で利用してもよい。
【００２１】
特に好ましい実施形態では、本発明の抽出物は、溶液、好ましくは亜麻仁抽出物を含む水溶液を噴霧乾燥または凍結乾燥することにより製造する。従来の噴霧乾燥および凍結乾燥技術を使用することができる。噴霧乾燥および凍結乾燥技術は、亜麻仁抽出物に付随するタンパク質の構造を変える効果がある有利な加工特性をもたらすことがわかっている。亜麻仁抽出物の物理的性質、例えば吸着特性の最も顕著な変化をもたらすため、噴霧乾燥が特に好ましい。
【００２２】
好ましくは、噴霧乾燥は、１１０℃を超える温度、好ましくは１３５℃超、より好ましくは１５０℃超、最も好ましくは１７０℃超、例えば、約１８０℃で行う。
【００２３】
シリカ基材に対する偏光解析法を用いて測定した、本発明による抽出物または組成物の溶解によって生成した水溶液の吸着量は、好ましくは１．３〜５ｍｇ／ｍ2、より好ましくは１．４〜４ｍｇ／ｍ2、より好ましくは１．５〜３ｍｇ／ｍ2の範囲の吸着量を有する。本発明による抽出物を本発明に基づいて噴霧乾燥によって調製した場合、改善された吸着特性が得られ、その吸着量は、好ましくは１．７５〜２．５ｍｇ／ｍ2、より好ましくは約２ｍｇ／ｍ2である。
【００２４】
吸着量測定法では、抽出物の水溶液または分散液がシリカ基材と接触する時とシリカ基材をすすぐ時の間に接触時間があり、この接触時間は、１００〜３０００秒、好ましくは５００〜２５００秒、より好ましくは１０００〜２０００秒である。
【００２５】
本発明の組成物は、実質的に水を含まないことが好ましい。組成物は、好ましくは組成物の１０重量％未満、より好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水を含む。
【００２６】
多数の添加剤を本発明の組成物中に有利に含めることができる。
【００２７】
特に好ましい実施形態では、本発明による組成物中に唾液分泌促進剤が存在する。好ましい唾液分泌促進剤には、クエン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、フマル酸などの薬剤として許容される有機酸がある。マレイン酸は、特に好ましい唾液分泌促進剤である。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、本発明による組成物中に滑性があるポリマーが含まれている。これは、組成物の崩壊および組成物を口腔の周りに分散させるのに役立つ。好ましいポリマーは、アルキレンオキシド重合体および共重合体ならびにその誘導体から選択され、その末端ヒドロキシル基は、エステル化、エーテル化などによって改変されている。例としては、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドとポリオキシアルキレンポリマーのアルキルおよびアリールエーテルとの重合によって調製した化合物が挙げられる。カゼイン画分もこの機能を与えることができる。
【００２９】
本発明は、多種多様な生理学的に活性な化合物および薬物を患者に送達するのに使用することもできる。本明細書では、「薬物」という用語は、インビボで治療、診断、または予防効果をもたらす化学的または生物学的分子を意味する。薬物または生理学的に活性な化合物を取り込んだ安定な水溶液を生成および維持することが可能ではない、または困難である場合に、本発明は、特に有用であることが証明された。特に固形形態の本発明による組成物は、より安定であり、貯蔵期間がより長いことなどが証明された。
【００３０】
本発明による組成物において使用することが企図される薬物には、以下の薬物の分類および例、ならびに代替塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、および水和物などこれらの薬物の代替形態がある：
【００３１】
鎮痛薬／解熱薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメドリン、およびメプロバメート；
【００３２】
抗真菌剤、例えば、グリセオフルビン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジン；
【００３３】
抗炎症薬、例えば、（非ステロイド系）インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコート、セレコキシブ、レフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン；
【００３４】
抗菌剤、例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲンタマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、コリスチンメタナトリウム、および硫酸コリスチン；
【００３５】
抗ウィルス剤、例えば、インターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、塩酸アマンタジン、リバビリン、およびアシクロビル；
【００３６】
抗微生物剤、例えば、セファゾリンナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン一水和物、セファマンドールナフテート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフロキシムナトリウムなどのセファロスポリン；アンピシリン、アモキシシリン、ベンザチンペニシリンＧ、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロキサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アゾシリンナトリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、プロカインペニシリンＧ、メチシリンナトリウム、およびナフシリンナトリウムなどのペニシリン；エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、およびエチルコハク酸エリスロマイシンなどのエリスロマイシン；ならびに塩酸テトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリンおよび塩酸ミノサイクリンなどのテトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン；ならびに
【００３７】
抗潰瘍薬、例えば、ファモチジン、シメチジン、および塩酸ラニチジン。
【００３８】
本発明による抽出物および／または組成物に適した投与経路としては、例えば、経口、直腸、経粘膜投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
【００３９】
本発明の抽出物は、単独で、あるいは適当な担体または賦形剤と一緒に混合して、口内乾燥症を治療または改善するのに適した投与量で患者に投与することができる。こうした組成物は、さらに希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤および当技術分野で知られた他の物質を含んでいてもよい。「薬剤として許容される」という用語は、有効成分の生物学的活性の効果を妨げない非毒性物質を表す。
【００４０】
本発明による医薬組成物は、組成物の活性成分を薬剤的に使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤および佐剤を含む１種または複数の薬剤として許容される担体を用いて従来の方法で調製することができる。本発明による医薬組成物は、それ自体が既知である方法により、例えば、従来の混合、溶解、粗砕、糖衣丸作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化および／または混入プロセスにより、製造することができる。最も好ましくは、噴霧乾燥または凍結乾燥を使用して製剤を調製し、次にこれをさらに加工して、例えば、錠剤などを製造することができる。
【００４１】
本発明の組成物の治療上有効量を経口投与する場合、組成物は、錠剤、カプセル剤または散剤の形態であることが好ましい。当技術分野でよく知られているように、経口投与用には、本発明による組成物は、活性成分を薬剤として許容される担体と混合することによって容易に調製することができる。こうした担体により、本発明の抽出物を、治療すべき患者に経口投与するための錠剤、丸剤、糖衣丸、カプセル剤などとして調製することが可能になる。
【００４２】
好ましい賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、ガラクチトール、イソマルトースまたはソルビトールおよびその混合物を含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。非う食性賦形剤を使用することが好ましい。
【００４３】
好ましくは、崩壊剤を本発明による組成物に加えてもよい。適当な崩壊剤には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはカルボキシメチルデンプンナトリウムがある。
【００４４】
識別を助けるまたは特定の製剤タイプを特徴付けるために、本発明による組成物に任意に染料および／または顔料を加えてもよい。
【００４５】
場合によって、本発明による組成物に結合剤を含む。適当な結合剤には、結晶セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンがある。
【００４６】
場合によって、本発明による組成物に増粘剤または粘性ビルダーを含む。適当な増粘剤または粘性ビルダーは、天然ゴム、セルロース誘導体、および／またはアクリルポリマーである。
【００４７】
場合によって、本発明による組成物に可溶化剤を含んでもよい。適当な可溶化剤は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムおよび／またはクエン酸ナトリウムである。
【００４８】
場合によって、本発明による組成物に緩衝液を含んでもよい。適当な緩衝液には、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、および／またはクエン酸塩緩衝溶液がある。
【００４９】
場合によって、本発明による組成物に防腐剤を含んでもよい。適当な防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、および／またはソルビン酸がある。場合によって、本発明による組成物に酸化防止剤を含んでもよい。適当な酸化防止剤は、亜硫酸塩および／またはアスコルビン酸である。必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、着色剤、甘味料など他の添加剤を本発明による組成物に取り込むことができる。
【００５０】
本発明の組成物は、所望の場合には、有効成分を含む１種または複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサ装置中に含めてもよい。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでいてよい。パックまたはディスペンサ装置は、投与説明書が添付してあってもよい。
【００５１】
錠剤、散剤および／または顆粒剤は、賦形剤ならびに１種または複数の崩壊剤、結合剤および滑剤を本発明による抽出物に加え、この混合物を圧縮成形することによって製造することができる。
【００５２】
速溶解性錠剤の形態の本発明による組成物は、例えば、本発明による組成物または抽出物を、経口投与後通常３０秒以内に得られた錠剤の溶解または崩壊を促進する糖および／またはセルロース誘導体などの薬剤と混合することによって調製することができる。
【００５３】
咀嚼錠の形態の本発明による組成物は、本発明による組成物または抽出物を、嚥下するのではなく咀嚼することを目的とした、比較的軟らかい、味の付いた錠剤剤形を形成するように設計した１種または複数の賦形剤と混合することによって調製することができる。直接圧縮および造粒の両方、またはスラッギングしてからの圧縮を行う一般的な錠剤機および手順を利用することができる。咀嚼剤形は製薬産業で極めて一般的な剤形であるため、固形剤形の製造に関与する者は、使用する方法および機械に精通している。
【００５４】
圧縮錠の形態の本発明による組成物は、本発明による組成物または抽出物を、崩壊特性に結合特性を加えることを目的とした１種または複数の賦形剤と混合することによって調製することができる。この混合物は、当業者によく知られている方法および機械を用いて直接圧縮するかまたは造粒し、次いで圧縮する。得られた圧縮錠投与量単位は、その後、例えば、１回分、１ロール、バルクボトル、またはブリスターパックとして、市場の要求に応じて詰められる。
【００５５】
再溶解させた亜麻仁抽出物製剤（１０％）のシリカに対する吸着量を示す添付図面を参照して本発明を説明するが、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。混合物については、すすぎは１８００秒に開始した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
原料
米国特許第５，２６０，２８２号に記載の方法に基づいて作製された液体亜麻仁抽出物製剤を出発原料として使用し、Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ Ｐｈａｒｍａ ＡＢから提供を受けた。
【００５７】
偏光解析法
理想的被膜形成は、唇の内側などの軟組織上で測定すべきである。しかし、これを正確に行うことができる方法は存在しない。偏光解析法は、面荷重を測定する目的では非常に正確であるが、光学的反射面を要する。本実験で使用しているシリカ表面は、歯のエナメル質の主要な無機成分であるヒドロキシアパタイトと類似した方法で唾液物質を蓄積することがわかっている。
【００５８】
偏光解析法は、表面での反射時の光の偏光の変化を測定するための光学法である（Ａｚｚａｍ Ｒ Ｍ Ａ，Ｂａｓｈａｒａ Ｎ Ｍ．“Ｅｌｌｉｐｓｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｐｏｌａｒｉｓｅｄ ｌｉｇｈｔ”，Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７７）。使用した機器は、フィルターにより４０１５Åにしたキセノンランプを装備したＲｕｄｏｌｐｈ薄膜偏光解析装置、タイプ４３６（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、米国ニュージャージー州Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ）であった。裸の基材に対する偏光角、ΔおよびΨを決定するために、強度極小の位置を定めた。清浄な基材と比較して、ΔおよびΨの変化から薄膜の厚さおよび屈折率を、ＭｃＣｒａｃｋｉｎら（ＭｃＣｒａｃｋｉｎ Ｆ Ｌ，Ｐａｓｓａｇｌｉａ Ｅ，Ｓｔｒｏｍｂｅｒｇ Ｒ Ｒ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｈ Ｌ，Ｊ．Ｒｅｓ．Ｎａｔ．Ｂｕｒ．Ｓｔａｎｄ．（１９６３）；Ａ６７；３６３）によって計算することができる。吸着量をＣｕｙｐｅｒｓら（Ｃｕｙｐｅｒｓ Ｐ Ａ，Ｃｏｒｓｅｌ Ｊ Ｗ，Ｊａｎｓｓｅｎ Ｍ Ｐ，Ｋｏｐ Ｊ Ｍ Ｍ，Ｈｅｒｍｅｎｓ Ｗ Ｔ，Ｈｅｍｋｅｒ Ｈ Ｃ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）；２５８：２４２６）によって、それぞれモル重量とモル屈折度の間の比率ならびに４．１ｇ／ｍｌおよび０．７５ｍｌ／ｇの偏比容の値を用いて計算した。特に記載がない限り、保存溶液をミリＱ水に加えて、タンパク質濃度１０％の溶液５ｍｌを偏光解析装置のキュベットに入れた。ケイ素テストスライド（ｐ型、ボロンドープ、抵抗率１〜２０Ωｃｍ）の熱酸化によって得た３００〜３５０Åの酸化被膜を備えた親水性シリカ表面を基材として使用した。
【００５９】
親水性シリカ表面を以下の手順によって洗浄した：表面を８０℃で５分間、最初にＮＨ4：Ｈ2Ｏ2：Ｈ2Ｏ（１：１：５）（ｖ／ｖ／ｖ）中に、次いでＨＣｌ：Ｈ2Ｏ2：Ｈ2Ｏ（１：１：５）（ｖ／ｖ／ｖ）中に浸漬し、それに続いて水中ですすぎ、最後のステップ後にエタノール中ですすいだ。洗浄した表面をエタノール中で保存した。使用の直前に表面をエタノールおよび水中ですすぎ、乾燥窒素流の中で乾燥させた後、高周波グロー放電ユニット（Ｈａｒｒｉｃｋ ＰＤＣ ３ＸＧ、Ｈａｒｒｉｃｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐ．、米国ニューヨーク州Ｏｓｓｉｎｉｎｇ、）を用いて低圧残気中でプラズマ洗浄した。それらの水湿潤性から明らかであったように、表面は親水性であった。
【００６０】
噴霧乾燥
亜麻仁抽出物を従来の噴霧乾燥機中で噴霧乾燥した。乾燥チャンバーの寸法は、０．５×０．１５ｍ2である。噴霧乾燥機は、同時に運転し、口が直径１ｍｍの噴霧ノズルを有する。入り口ガス温度は、１８０℃であった。出口ガス温度は、８０℃に保った。乾燥機への液体供給量は、５ｍｌ／分であった。乾燥空気流量は、０．８ｍ3／分であった。粉末を出口でサイクロン中に捕集した。粉末を室温にて、デシケーター内で密閉容器中に貯蔵した。
【００６１】
凍結乾燥
凍結乾燥を実験室用凍結乾燥機Ｌｙｏｖａｃ ＧＴ ２（Ｓｔｅｒｉｓ ＧｍｂＨ、Ｈｕｒｔｈ、ドイツ）中で行った。試料を−８０℃で別々に凍結させ、凍結状態で凍結乾燥機に移した。乾燥を０．１ミリバールで７０時間行った。
【実施例】
【００６２】
噴霧乾燥および凍結乾燥した亜麻仁抽出物粉末の試験：
再溶解させた水性製剤の吸着特性を偏光解析法によって測定し（図に示すように）、米国特許第５，２６０，２８２号の実施例に従って調製した亜麻仁抽出物の同様の特徴と比較した。
【００６３】
亜麻仁抽出物の吸着挙動は、凍結乾燥によってわずかに影響を受けたが、噴霧乾燥した生成物は、明らかにより高い吸着量を示したことがわかる。乾燥によって本発明の亜麻仁抽出物で観察された吸着効果は、全く予測されなかったものである。亜麻仁抽出物中のタンパク質画分が重要な役割を果たすと思われる。
【００６４】
さらに、噴霧乾燥した生成物の被膜形成特性は、シリカへのより高い吸着量によって示されたように、未処理および凍結乾燥した亜麻仁抽出物の両方よりも極めて優れていた。この予期しない挙動は、タンパク質の立体構造および／または会合の変化によるものである可能性が高く、噴霧乾燥が著しい利点を与えることを示す。亜麻仁抽出物の滑剤効果がより長く持続することを示すため、吸着量値がより高いことが有用である。
【００６５】
亜麻仁抽出物粉末の錠剤：
本発明による錠剤組成物の例を、表１に示した成分を混合することによって調製した。この錠剤をＳａｌｉｎｕｍ錠剤と称する。Ｓａｌｉｎｕｍは、本発明で利用した亜麻仁抽出物に付けた商標名である。
【００６６】
【表１】
【００６７】
Ｓａｌｉｎｕｍ錠剤の典型的な実験室バッチ製造は、乾燥Ｓａｌｉｎｕｍ粉末から出発し、これを低温乳鉢中でキシリトールと一緒に粉砕した。続いてターブラーミキサー中でイソマルトおよびリンゴ酸と一緒に１０分間混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加え、さらに２分間のターブラー混合を行った。次いで粒質物をエキセントリック型錠剤機（Ｄｉａｆ ＴＭ−２０）に移した。
【００６８】
Ｓａｌｉｎｕｍは、その多糖類およびタンパク質の組成により、口腔の硬いまたは軟らかい表面を保護および潤滑する。これらの成分の機能は、それぞれ、粘性を増大させ、界面活性によって被膜形成をもたらすことである。Ｓａｌｉｎｕｍの重要な特性は、異なるタイプの表面にこうした被膜を形成する能力を有することであり、これはその効果に重要である。これはまた、Ｓａｌｉｎｕｍの滞留時間が比較的長いことに寄与する。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図１は、再溶解させた亜麻仁抽出物製剤（１０％）のシリカに対する吸着量を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性または水分散性亜麻仁抽出物であって、前記抽出物の吸着量が少なくとも１．２ｇ／ｍ2であり、前記吸着量は、前記抽出物の水溶液または分散液をシリカ基材と接触させ、前記シリカ基材をすすぎ、次いで偏光解析法によって前記吸着量を測定することによって測定されることを特徴とする抽出物。
【請求項２】
前記吸着量が、１．３〜５ｍｇ／ｍ2、好ましくは１．４〜４ｍｇ／ｍ2、より好ましくは１．５〜３ｍｇ／ｍ2である、請求項１に記載の抽出物。
【請求項３】
噴霧乾燥または凍結乾燥、好ましくは噴霧乾燥されたものである、請求項１または２に記載の抽出物。
【請求項４】
前記吸着量が１．７５〜２．５ｍｇ／ｍ2、好ましくは前記吸着量が約２ｍｇ／ｍ2である、請求項１〜３のいずれかに記載の抽出物。
【請求項５】
前記吸着量測定法において、前記抽出物の水溶液または分散液が前記シリカ基材と接触する時と前記シリカ基材をすすぐ時の間に接触時間があり、前記接触時間が、１００〜３０００秒、好ましくは５００〜２５００秒、より好ましくは１０００〜２０００秒である、請求項１〜４のいずれかに記載の抽出物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の抽出物および薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
組成物が、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
固形形態であり、好ましくは錠剤、カプセル剤または散剤の形態で提供される、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
水を含む溶媒中に請求項６に記載の組成物を溶解または分散させることによって得られる液体形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれかに記載の組成物の１種または複数の単位剤形を含むパックまたはディスペンサ装置。
【請求項１１】
口内乾燥症の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の抽出物または請求項６〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
水溶性または水分散性亜麻仁抽出物を製造する方法であって、前記亜麻仁抽出物の水溶液または分散液を噴霧乾燥または凍結乾燥することを含む方法。
【請求項１３】
噴霧乾燥を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥を、１１０℃を超える温度、好ましくは１３５℃超、より好ましくは１５０℃超、最も好ましくは１７０℃超で行うことを含み、特に好ましくは前記温度が約１８０℃である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
口内乾燥症の治療を必要とする患者に、請求項１〜５のいずれか記載の亜麻仁抽出物または請求項６〜９のいずれかに記載の組成物の治療上有効量を投与することを含む、口内乾燥症を治療する方法。
【請求項１６】
前記抽出物または組成物を経口投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
口内乾燥症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の抽出物または請求項６〜９のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１】
水溶性または水分散性亜麻仁抽出物であって、前記抽出物の吸着量が少なくとも１．２ｇ／ｍ2であり、前記吸着量は、前記抽出物の水溶液または分散液をシリカ基材と接触させ、前記シリカ基材をすすぎ、次いで偏光解析法によって前記吸着量を測定することによって測定されることを特徴とする抽出物。
【請求項２】
前記吸着量が、１．３〜５ｍｇ／ｍ2、好ましくは１．４〜４ｍｇ／ｍ2、より好ましくは１．５〜３ｍｇ／ｍ2である、請求項１に記載の抽出物。
【請求項３】
噴霧乾燥または凍結乾燥、好ましくは噴霧乾燥されたものである、請求項１または２に記載の抽出物。
【請求項４】
前記吸着量が１．７５〜２．５ｍｇ／ｍ2、好ましくは前記吸着量が約２ｍｇ／ｍ2である、請求項１〜３のいずれかに記載の抽出物。
【請求項５】
前記吸着量測定法において、前記抽出物の水溶液または分散液が前記シリカ基材と接触する時と前記シリカ基材をすすぐ時の間に接触時間があり、前記接触時間が、１００〜３０００秒、好ましくは５００〜２５００秒、より好ましくは１０００〜２０００秒である、請求項１〜４のいずれかに記載の抽出物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の抽出物および薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
組成物が、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の水を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
固形形態であり、好ましくは錠剤、カプセル剤または散剤の形態で提供される、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
水を含む溶媒中に請求項６に記載の組成物を溶解または分散させることによって得られる液体形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれかに記載の組成物の１種または複数の単位剤形を含むパックまたはディスペンサ装置。
【請求項１１】
口内乾燥症の治療に使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の抽出物または請求項６〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
水溶性または水分散性亜麻仁抽出物を製造する方法であって、前記亜麻仁抽出物の水溶液または分散液を噴霧乾燥または凍結乾燥することを含む方法。
【請求項１３】
噴霧乾燥を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥を、１１０℃を超える温度、好ましくは１３５℃超、より好ましくは１５０℃超、最も好ましくは１７０℃超で行うことを含み、特に好ましくは前記温度が約１８０℃である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
口内乾燥症の治療を必要とする患者に、請求項１〜５のいずれか記載の亜麻仁抽出物または請求項６〜９のいずれかに記載の組成物の治療上有効量を投与することを含む、口内乾燥症を治療する方法。
【請求項１６】
前記抽出物または組成物を経口投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
口内乾燥症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の抽出物または請求項６〜９のいずれかに記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５２０５４１（Ｐ２００７−５２０５４１Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１９３１（Ｐ２００６−５５１９３１）
【出願日】平成１７年２月７日（２００５．２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４９５７
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０２０４１９０１）シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月７日（２００５．２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／０００４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７４９５７
【国際公開日】平成１７年８月１８日（２００５．８．１８）
【出願人】（５０２０４１９０１）シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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