哺乳類の組織再生用の微量元素含有スキャフォールド
哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するためのスキャフォールドであって、当該スキャフォールドはホウ酸塩系、ケイ酸塩系またはリン酸塩系のガラス形成剤をベースとしており、哺乳類に移植すると生分解性を有する。スキャフォールドは、ホストの中に放出される血管成長を支援するＣｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素を含む。方法は、そのようなスキャフォールドの移植を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織の修復、再生および増殖を促進するための、哺乳類の表面および表面下への移植用の生体適合性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケイ酸塩系のガラスは、材料と生きている骨前駆細胞との間の支持環境を育成することによって骨の結合、成長または発生をサポートするための、移植可能な組成物の基礎として用いられてきた。成功した生体活性ガラスは、必要とされる支持環境を育成するためにカルシウムおよびシリカを含んでいる、ということが広く認識されている。これらの組成物の特定のものは、のちに骨が材料に結合するのを促進するリン酸カルシウム層を育成することができる表面を有するので、生理活性であると考えられている。例えば、米国特許第５，２０４，１０６号は、Ｎａ２Ｏ−ＣａＯ−Ｐ２Ｏ５−ＳｉＯ２からなる４５Ｓ５ガラスと称される組成物を開示する。
【０００３】
Dayらの米国特許第６，７０９，７４４号には、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯ、Ｐ２Ｏ５およびＢ２Ｏ３を含有するホウ酸塩系のガラスまたはセラミック材料を含んでいる移植用の生体適合性材料が記載されている。具体例は、約２２．９重量％のＮａ２Ｏ、約２２．９重量％のＣａＯ、約５．６重量％のＰ２Ｏ５、および約４８．６重量％のＢ２Ｏ３を含むガラスである。これらの材料は、生体内（in vivo）または移植前にリンを含む流体にさらされた場合に、ヒドロキシアパタイトの形成を促進するために、高濃度のＣａＯを含む。これらの材料は、例えば、ホストへ放出するためのガラス製キャピラリーチューブ内に緩やかに詰められた緩い（ルーズな）粒子の形態にされている。Liangら、Bioactive Borate Glass Scaffold for Bone Tissue Engineering, J. Non-Crystalline Solids 354 (2008), p. 1690-96；およびYaoら、In-Vitro Bioactive Characteristics of Borate-Based Glasses with Controllable Degradation Behavior, J. Am. Cer. Soc. 90 (2007), p. 303-306 にも、ヒドロキシアパタイトを形成するために高濃度のＣａＯを含んで処方(formulated)されたホウ酸塩系のガラスが開示されている。例えば、Yaoらにより記載されている、０Ｂ、１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂガラスは、０重量％、１７．７重量％、３５．４重量％および５３重量％のホウ酸塩を含んでいる。
【０００４】
哺乳類の組織急速な修復を促進し、そして特に血管分布を強化するための生体適合性材料に対しては、引き続き需要がある。
【発明の概要】
【０００５】
従って、簡潔に述べると、本発明は、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するために、哺乳類に移植されるスキャフォールド（scaffold：足場）を対象としており、ここでスキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態にされた生体適合性材料のスキャフォールド本体を含み、前記生体適合性材料は、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含み、前記生体適合性材料は、約０．０５〜１０重量％の濃度で生体適合性材料に化学的に溶解している（chemically dissolved）Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素を含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するために、哺乳類に移植されるスキャフォールドを対象としており、ここでスキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態にされた生体適合性材料のスキャフォールド本体を有しており、ここで前記生体適合性材料は、Ｂ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５およびそれらの組合せからなる群から選ばれるガラス形成剤を含み、前記生体適合性材料は哺乳類の体液中で生分解性である、スキャフォールド本体と、約０．０５〜１０重量％の濃度で生体適合性材料に化学的に溶解しているＣｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素と、を含み、前記ガラス形成剤は、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０でラット試験によって求めたときに、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに皮下移植して６週以内に、生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、生分解性を付与すべくバランスされた濃度(concentration balanced)を有している。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、哺乳類の身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進する方法を対象としており、該方法は、これらのスキャフォールドの移植を含む。
【０００８】
他の目的および本発明の特徴は、一部は明らかであり、一部は以下に指摘される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例に係るスキャフォールドの一連の写真である。
【図２】図２は、図１のスキャフォールドの移植後の一連の写真である。
【図３】図３は、図１のスキャフォールドの移植後の一連の写真である。
【図４】図４は、図１のスキャフォールドの移植後の一連の写真である。
【図５】図５は、移植し、除去し、薄片にし、そして組織染色（Ｈ＆Ｅ）した後のスキャフォールドの写真である。
【図６】図６は、移植し、除去し、薄片にし、そして組織染色（Ｈ＆Ｅ）した後のスキャフォールドの写真である。
【図７】図７は、移植し、除去し、切片にし、そして組織染色（Ｈ＆Ｅ）した後のスキャフォールドの写真である。
【図８】図８は、本発明の生体適合性材料中のＣｕＯ含量の関数として血管形成を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
＜好適な実施形態の説明＞
本発明によれば、Ｂ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｓｉ、Ｓｒおよび／またはＺｎなどの微量元素が、哺乳類の表面および表面下に移植できる生体適合性組成物のスキャフォールドに取り込まれる。スキャフォールド組成物は、哺乳類によって生物学的に使用されるイオンを提供する。これらの元素は、血管形成に有用になりうる内皮細胞遊走の効果などの有用な効果を有し、そして組織再生にとって重要である。このようにして、これらの微量元素は血管形成を促進しており、それは、例えば創傷治癒などの組織の成長を促進する重要な機能である。このことは、骨誘導性(osteoconductivity)の促進と区別され、それは骨の成長を促進するためにサイトに骨成長因子を提供することである。血管分布を増加すること、即ち血管成長を含む血管形成は、骨誘導性とは異なる。
【００１１】
本発明のスキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子およびそれらの組合せの１つ以上の形態の生体適合性材料を含むスキャフォールド本体を含んでいる。多くのより好ましい実施形態において、その形態は、ほぐれた(遊離した：loose)または接合した繊維、または結合した粒子である。一般的に言って、スキャフォールドは、少なくとも約１０ミリグラム、例えば約１０ミリグラム〜約５００グラム、例えば約２０ミリグラム〜約２５００ミリグラムの重量を有する。生体適合性材料は、ホウ酸塩系、リン酸塩系および／またはケイ酸塩系であって、ガラス、結晶質またはガラスと結晶質との組合せである。
【００１２】
いくつかの実施形態における生体適合性材料の繊維、球体または他の形状の構成要素は、結合されていない(nonbonded)構成要素のほぐれたアセンブリである。代わりに、それらは、スキャフォールド本体を規定し且つ０．４ＭＰａを超えるスキャフォールド本体の圧縮強さを提供するために、典型的には加熱によって、相互に結合されている。所望の圧縮強さは、構成要素が決して流動しないように、および、個々の本体要素に分解せずにスキャフォールド本体を取り扱うことができるように、選ばれる。
所望の圧縮強さはまた、耐力本体部(load-bearing body part)または非耐力部(non-load-bearing part)の修復のためであろうとなかろうと、衝撃または著しい動きにさらされるもののため、移植後に全体を保持するのに必要な強度を提供するように選ばれる。いくつかの好ましい実施形態では、スキャフォールド本体の圧縮強さは少なくとも約５ＭＰａであり、さらに、より大きな剛性が必要とされる他の実施形態では、圧縮強さは少なくとも約２０ＭＰａ、例えば約２０〜約２００ＭＰａである。
【００１３】
スキャフォールドの初期の表面積は、スキャフォールドのモフォロジー（形態）---例えば、それが全て繊維かどうか、繊維の寸法、それが粒子かどうか、粒径など---に応じて幅広く変動する。さらに、表面積は、生分解の間に変化する。一般的に言って、繊維モフォロジーで以下の実施例１の寸法のスキャフォールドは、一般に、約５０〜約１０００ｃｍ−１、例えば約５０〜約５００ｃｍ−１の(表面積)／(バルクスキャフォールド体積)を有する。実施例１のスキャフォールドは、円筒形で直径７ｍｍおよび高さ２ｍｍの寸法に基づいて、１３４ｃｍ−１の(表面積)／(単位バルク体積)を有する。開始時のガラス繊維の表面積は１０．２７ｃｍ２であり、シリンダーのバルク体積は７．７×１０−２ｃｍ３であった。
【００１４】
１種以上の選ばれた微量元素は、少なくとも約０．０５重量％、または少なくとも約０．１重量％の濃度で移植可能な材料に取り込まれる。大部分の場合、濃度は、（１元素あたり）１０重量％未満、または５重量％未満、例えば約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％である。移植可能な生体適合性材料がホウ酸塩系またはリン酸塩系である場合には、微量元素濃度は５重量％未満であり、生体適合性材料がケイ酸塩系である場合には、濃度は１０重量％以下にしてもよい。微量元素は、Ｂ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｓｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる。特定の好ましい実施形態では、微量元素は、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の元素である。特定の用途のための特に好適ないくつかの実施形態では、微量元素は、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の元素である。これらの微量元素のうちの１つ以上を、単一の組成に使用することができる。微量元素としてのケイ素は、ホウ酸塩系およびリン酸塩系のガラスに適用できるが、ケイ酸塩系のガラスには適用できない。微量元素としてのホウ素は、ケイ酸塩系およびリン酸塩系のガラスに適用できるが、ホウ酸塩系のガラスには適用できない。従って、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、ＳｒおよびＺｎの群は、より一般的な適用性を有する。また、これらの元素の特定のものはより大量に存在することもできるが、その点で本発明の微量元素として使用されるものではない。例えば、０．４重量％のＣｕおよび１５重量％のＳｒを含む生体適合性ガラス材料から形成されたスキャフォールドは、本発明における微量元素としてＣｕを含んでおり、そして、Ｓｒも含んでいるが本発明における微量元素としてではない。そのような材料は、その適切ではないＳｒ含量にかかわらず、その材料のＣｕ含量によって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＣｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎの群からの微量元素についての本発明の要件を実際に満足するであろう。
【００１５】
Ｃｕが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料に対するＣｕ源は、例えば、ＣｕＯもしくはＣｕ２Ｏなどの酸化銅、または硝酸銅もしくは硫酸銅など他の銅化合物であってもよい。１つの実施形態において、Ｃｕは約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜６重量％のＣｕＯ、約０．０５５〜５．５重量％のＣｕ２Ｏ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１２〜３重量％のＣｕＯ、約０．１１〜３重量％のＣｕ２Ｏ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．２重量％〜約２．４重量％のＣｕＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＣｕを使用する好ましい実施形態がある。
【００１６】
Ｓｒが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料に対するＳｒ源は、例えば、ＳｒＯなどの酸化物、またはＳｒＣＯ３などの他のＳｒ化合物であってもよい。１つの実施形態において、Ｓｒは約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜５．９０重量％のＳｒＯ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１２〜２．９５重量％のＳｒＯ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．１８重量％〜約２．３６重量％のＳｒＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＳｒを使用する好ましい実施形態がある。
【００１７】
Ｚｎが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料に対するＺｎ源は、例えば、ＺｎＯなどの酸化物、またはＺｎ３（ＰＯ４）２−ｘＨ２Ｏなどの他のＺｎ化合物であってもよい。１つの実施形態において、Ｚｎは、約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜６．０重量％のＺｎＯ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１２〜３．０重量％のＺｎＯ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．２０重量％〜約２．４０重量％のＺｎＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＺｎを使用する好ましい実施形態がある。
【００１８】
Ｆｅが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料へのＦｅ源は、例えば、ＦｅＯ、Ｆｅ３Ｏ４、Ｆｅ２Ｏ３などの酸化物、またはＦｅＳＯ４−７Ｈ２ＯなどのＦｅ化合物であってよい。１つの実施形態において、Ｆｅは、約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜６．４５重量％のＦｅＯ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１３〜３．２３重量％のＦｅＯ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．２９重量％〜約２．５８重量％のＦｅＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＦｅを使用する好ましい実施形態がある。
【００１９】
微量元素および生体適合性組成物は注意深く選択され、生体適合性組成物が哺乳類ホスト中で生分解する際に、スキャフォールドの中を通る血液または他の体液の流れに基づいて、微量元素の特に持続放出をもたらすように処方される。微量元素は、生体適合性組成物の不可欠な構成要素であって、材料の中に化学的に溶解される。このことは、例えば、ガラス上へのコーティングの形態にすること、または移植可能な水不溶性化合物に吸着させるなどの材料に単に吸着させることとは、明確な対照をなしている。微量元素はガラス材料に化学的に溶解されているので、ガラスが生分解すると、ガラスが生分解するのと同じ期間にわたってホストの哺乳類の中に徐々に放出される。対照的に、コーティングまたは吸着された材料はより急速に放出され、ガラス材料全体の組成を制御することではその放出を制御することはできない。１つの実施形態において、微量元素は、通常、生体適合性組成物中にマクロ的に均一に存在して、組成物の分解期間の全体にわたる放出を容易にしている。移植の領域内でホストに対して利益を促進することについては、血液または他の流体がスキャフォールドの中を流れ、スキャフォールドがホスト哺乳類中で生分解すると、その微量元素が放出されて時間とともにその有利な血管形成効果を提供する。よって、例えば、ホウ酸塩系、リン酸塩系、またはケイ酸塩系の組成物が生分解すると、微量元素が放出されて血管形成を促進する。
【００２０】
本発明の特定の実施例において、ガラス形成剤は、所望の生分解性を付与するようバランスされた濃度を有している。例えば、下記の実施例１のＢ３−Ｃｕ１組成物では、それらガラス形成剤自身、および材料中の他の成分Ｎａ２Ｏ、ＣａＯおよびＫ２Ｏに対して、ガラス形成剤のホウ酸塩、ケイ酸塩およびリン酸塩の濃度は、それぞれ５２．９５重量％、０重量％および４．０重量％にバランスされている。この点に関してバランスを取ることは、（例えば、表３に示すような、ホウ酸塩および他の成分を含むがリン酸塩またはケイ酸塩を含まないそれらのガラスのように）１つのガラス形成剤を他の成分と濃度のバランスを取ることを含む。
【００２１】
スキャフォールドの多くの好ましい実施形態において、ガラス形成剤の濃度は、その哺乳類ホストに移植して６週間以内に生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、バランスされている。例えば、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して６週間以内に、生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの材料の少なくとも２０重量％は、６週間以内に生分解しており、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも１５重量％が生分解し、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも１０重量％が分解する。これおよび以下の基準のための移植は、後述する実施例１に記載された手順による。大部分の場合の生分解は、スキャフォールドの重量減少としてそれ自身で明らかに示されるか、あるいはホストへの微量元素の放出をもたらす組成の変化を含むスキャフォールド材料の他の反応としても示すことができる。
【００２２】
同様に、別の態様では、ガラス形成剤の濃度は、その哺乳類ホストに移植して６週間以内に、スキャフォールド中の微量元素濃度の少なくとも約２０重量％がスキャフォールドからホストに放出されるように、バランスされている。例えば、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して６週間以内に、スキャフォールド中の微量元素濃度の少なくとも約２０重量％がスキャフォールドからホストに放出されるように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも２０重量％は、６週間以内に生分解しており、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも１５重量％が放出され、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも１０重量％が放出される。
【００２３】
一方、スキャフォールドは、ホスト内であまり急速には生分解しないので、血管形成を適切に促進するのに十分に長い期間にわたって微量元素の提供することができない。例えば、スキャフォールド材料の少なくとも５０重量％は、少なくとも２週間は残存しており、２週間以内に生分解することはない。すなわち、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して少なくとも２週間は生体適合性材料の少なくとも約５０重量％が残存するように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの材料の少なくとも５０重量％は、２週間以内に生分解せず、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも３７．５重量％は２週間以内に生分解せず、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも２５重量％は２週間以内に生分解しない。
【００２４】
さらに、これらの実施形態では、スキャフォールド微量元素濃度の少なくとも５０重量％は少なくとも２週間残存する。すなわち、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して少なくとも２週間は微量元素の少なくとも約５０重量％が残存するように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも５０重量％は、少なくとも２週間は残存し、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも３７．５重量％は少なくとも２週間以内は残存し、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも２５重量％は少なくとも２週間以内に生分解しない。
【００２５】
本発明の１つの実施形態において、生体適合性組成物は、哺乳類ホスト内において、微量元素を特定の放出速度（／ガラス１グラム、／１日）で放出する。放出速度は、ホスト内に放出されるべき微量元素の所望量を規定し、そして、その速度を達成するための生体適合性組成物または組成物の組合せを選択することによって、実際に「合わせる("dialed in)」ことができる。上述のように、ガラス形成剤は、所望の生分解性を付与するように、濃度がバランスされている。関連する態様において、表面積がより大きくなると反応性が向上し、従って放出速度が向上するため、単位容積あたりの表面積を制御して、放出速度を制御することができる。ガラス材料の生分解速度は、ホストによって、ガラスによって、微量元素によって異なること、およびその他の多くの要因に依存することを当業者は理解するであろう。例えば、より速い平均心拍数を有するより身体機能の活発なホストは、生分解を促進し、従って微量元素は速い速度で放出されるだろう。１つの実施形態において、組成物は、微量元素約０．５〜約１００Ｅ−７モル／ガラスｇ／日（ガラス１ｇ当たり、１日当たりの微量元素が約０．５〜約１００Ｅ−７モル）の微量元素（Ｃｕ）放出速度、例えば、微量元素約１〜約２５Ｅ−７モル／ガラスｇ／日、例えば、微量元素約１〜約２０Ｅ−７モル／ガラスｇ／日、または微量元素約３〜約１２Ｅ−７モル／ガラスｇ／日の微量元素（Ｃｕ）放出速度を有する。
【００２６】
本発明における微量元素放出についての別の見方として、特定の用途についての１つの実施形態では、放出速度は約０．１〜約６０マイクロモル濃度(molar)であり、言い換えれば、組成物を通過する流れ１リットルあたり、約０．１〜約６０マイクロモルの微量元素が放出される。他の実施形態において、組成物は、約０．５〜約３０マイクロモル濃度、例えば、約３〜約１２マイクロモル濃度の放出速度を提供するように処方される。例えば、微量元素がＣｕであり、組成物がホウ酸塩系またはケイ酸塩系のスキャフォールドである１つの実施形態では、スキャフォールド組成物は、血流がそこを通過中に、約０．１〜６０マイクロモル濃度、例えば約０．５〜３０マイクロモル濃度、または約３〜１２マイクロモル濃度のＣｕ放出速度が得られるように調製される。
【００２７】
上述のように、本発明のスキャフォールドの生体適合性材料は、生理液中で生分解する。しかしながら、水溶液中で比較的速く（例えば、３週間以下の期間で）溶解する「水溶性」として特徴付けられる物品と比較すると、本発明の生体適合性材料は水溶性ではない、すなわち、それらは急速な水溶性に耐性を有する。例えば、移植可能なスキャフォールドとして用いられる実使用での寸法および表面積を有するものから形成されたスキャフォールドは、リン酸塩水溶液、または混和性の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル等）を含む水溶液中で３７℃にて数週間（例えば、６週間）以下では、完全に溶解することはない。従来技術において理解されているように、「水溶性」の材料は比較的急速な溶解性を有する傾向があり、「水不溶性(water insoluble)」の材料は、水にまったく溶解しないか、または、かろうじてごくわずかに溶解可能であるかのいずれかである。一般的に言って、スキャフォールド材料は、この特徴付けにおいては水不溶性でも水溶性でもなく、むしろ中間的水溶性（intermediate water solubility）を有する。
【００２８】
材料は、そのホストの生きた組織に対して、有毒でも、あるいは有害でもないという点で、生体適合性である。本発明の（Ｃａを含まない、Ｃａフリーの）好ましい組成物のいくつかは、ヒドロキシアパタイトが生じないという点で生理活性でもない。すなわち、それらは生理活性が欠如しており、ここで、生理活性とは、リンを含む哺乳類の体液中において、リン酸カルシウム層の成長を促進し、または、のちに骨が材料に結合するのを促進する骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化する「材料の能力(material capacity)」のことである。
【００２９】
１つの実施形態において、微量元素を包含する生体適合性材料は、ホウ酸系のガラス材料であって、概ね
Ｂ２Ｏ３ ４０〜８０
Ｎａ２Ｏ ０〜２５
Ｌｉ２Ｏ ０〜２５
Ｋ２Ｏ ０〜２５
Ｒｂ２Ｏ ０〜２５
ＣａＯ ０〜４０
ＭｇＯ ０〜２５
ＳｒＯ ０〜４０
ＢａＯ ０〜５０
Ｌｉ２Ｏ＋Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ＋Ｒｂ２Ｏ 累積で０〜５０
ＭｇＯ＋ＳｒＯ＋ＢａＯ＋ＣａＯ 累積で０〜５０
Ｐ２Ｏ５ ０〜１０
ＳｉＯ２ ０〜１８
Ａｌ２Ｏ３ ０〜３
Ｆ ０〜４
遷移金属元素 累積で０〜１０
を含み、特記しない限り、記載された全てのパーセンテージは重量基準である。これらの実施形態で特定のものにおけるＫ２ＯおよびＭｇＯの濃度は、それぞれ約１〜約２５重量％である。大部分の実施形態において、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏの１種以上は、累積濃度(cumulative concentration)で約１〜約５０重量％、例えば約５〜約２０重量％存在し、そして、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯの１種以上は累積濃度で約１〜約５０重量％、例えば約５〜約４０重量％存在する。Ｃｕが微量元素である場合、この組成は、さらに、０．０５〜５重量％または０．０１〜２．５重量％のＣｕを、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏまたは他のＣｕ化合物として含む。遷移金属元素は、ｄ−バンドが、１原子あたりの最大電子数の１０電子より少ない数の電子を含む元素であって、中でもＣｏおよびＮｉを含んでいる。実際のところ、本発明で使用された特定の微量元素、例えばＺｎおよびＦｅは、遷移金属である。そこで、これらの微量元素の微量元素濃度が、例えば約０．１〜約２．５重量％などの特定の範囲にあると記載された処方においては、当然のことながら、遷移元素が微量元素に含まれ得るという事項とは関係なく微量元素濃度はその範囲内にあり、例えばＺｎおよびＦｅが２．５重量％を越える量で存在する場合には、それらは微量元素ではない。
【００３０】
本発明のいくつかの典型的なガラス材料は、以下の通りである。
【００３１】
【表１】
【００３２】
大部分の実施形態において、生体適合性材料は、これらの組成に関する要件または本明細書に記載されたその他のより狭い記載事項を満足する要素のみから、または本質的に当該要素から形成されている。しかしながら一般的に言って、いくつかの実施形態には、これらの記載事項を満足しない他の材料をスキャフォールドに取り込んでもよい。
【００３３】
この記載事項の範囲内にある追加のホウ酸塩材料（そこには、Ｃｕまたは他の記載した微量元素を本発明に従って取り込んでいてもよい）は、１種以上の他の微量元素がＣｕに加えて同様の濃度で、またはＣｕの代わりに含まれ得るということに留意しながら、以下のものを重量％で含んでいる。
【００３４】
【表２】
【００３５】
当然のことながら、Ｃｕに加えて、および／またはＳｒ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｆ、Ｓｉ、Ｎｉおよび／またはＭｏに加えて、ホウ酸塩系の生体適合性材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３または５０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、場合によっては本明細書に記載されたより狭い範囲Ｂ２Ｏ３を、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５％のＫ２Ｏ、１〜４０重量％のＣａＯ、１〜２５重量％のＭｇＯ、および１〜１０重量％のＰ２Ｏ５と組み合わせて含んでいる。または、要素材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜２５重量％のＭｇＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含むことができる。上記および下記では、生体適合性材料は種々の酸化物を重量％で含むと記載しているが、当業者であれば、最終的なガラスまたはガラス／結晶の組成物中で、酸化物化合物が解離していること、そして特定の酸化物（例えばＢ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５など）が単独で同定可能はなく必ずしも単独で存在するわけではないことを理解する。それにもかかわらず、最終組成物を、個々の酸化物を所定の％(割合)で含む、と称することは技術分野における慣習であり、従って本明細書でもそのようにする。よって、この観点から、本願明細書の組成物は等価ベース(equivalent basis)である。
【００３６】
特定の好適なバージョンにおいて微量元素を含んでいる本発明の生体適合性材料は、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、例えば約５０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含むので、ホウ酸塩系(borate-based)である。ホウ酸塩材料は、生物学的使用においていくつかの重要な利点、例えば、調製が容易であること、比較的低い温度にて結晶化せずにガラスの粒子、微小球体または繊維にできること、そして、特に、生体適合性などの利点を有する。本願明細書に開示したホウ酸塩材料は、ケイ酸塩ガラスに比べて、著しく速い反応速度、低い溶融温度、結晶化に対する耐性を有し、そして、シリカが存在しない特定の場合には、体内でゆっくりと分解する。本明細書の多くの他の好ましい実施形態のうち特定の実施形態は約１８重量％までのＳｉＯ２を使用するが、スキャフォールドは、０．１重量％未満でケイ酸塩を含むまたはケイ酸塩をまったく含まない「ケイ酸塩フリー」である。ホウ酸塩ガラスは生体内（in vivo）で反応すると中空糸を形成するが、ケイ酸塩ガラスは形成しない。そしてそれらの中空糸は生体内での血管形成を容易にする。また、本願明細書に記載のホウ酸塩材料は、体液と反応したときに生体内（in vivo）でホウ素を放出する。
【００３７】
特定の用途において特定の優先度(specific preference)を有する１つの実施形態が存在し、そこではスキャフォールド本体の要素の材料中にあるＣａ（元素として、ＣａＯ中に、または他の化合物として）の濃度は、約５重量％未満に制御される。特定の好ましい実施形態では、Ｃａ濃度は約０．５重量％未満（例えば０．２重量％未満、さらには０．１重量％未満）に厳密に制御される。この実施形態においてＣａ濃度を厳密に制御する利点は、生理的リン含有流体にさらされたときに、リン酸カルシウム化合物、アパタイト型化合物および関連するアモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）が形成されるのを回避できることである。そのようなアパタイト化合物は、ヒドロキシアパタイト Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）、フルオロアパタイト Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ、アモルファスリン酸カルシウム （ＡＣＰ）、および他のカルシウム含有化合物を含む。従って、特定の用途では、Ｃａ−アパタイト化合物は、例えば類似のＳｒ化合物またはＢａ化合物に比べて比較的低い放射線不透過性を有するので、Ｃａ−アパタイト化合物の形成を回避することが有利である。特定の状況では、より急速に、あるいはよりゆっくりと分解する化合物を形成するために、Ｃａ−アパタイト化合物を回避することが有利である。また、粘度、溶融温度および／または結晶化傾向などの溶融特性(melt characteristics)を制御するためにＣａを回避することも有利であろう。Ｃａフリーの組成物は生理活性が欠如しており、ここで、生理活性とは、リンを含む哺乳類の体液中において、リン酸カルシウム層の成長を促進し、または、骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化する「材料の能力」のことである。
【００３８】
１つの実施形態において、生体適合性のＣａフリー材料（Ｃｕおよび／または他の微量元素が上述の濃度で取り込まれている）は、アルカリ酸化物およびアルカリ土類酸化物から選ばれた残部を含む約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、以下に記載されている他の任意成分とを含むことが好ましい。例えば、この材料は、重量％で
Ｂ２Ｏ３ ４０〜８０
Ｎａ２Ｏ ０〜２５
Ｌｉ２Ｏ ０〜２５
Ｋ２Ｏ ０〜２５
Ｒｂ２Ｏ ０〜２５
ＭｇＯ ０〜２５
ＳｒＯ ０〜４０
ＢａＯ ０〜２５
Ｌｉ２Ｏ＋Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ＋Ｒｂ２Ｏ 累積で０〜５０
ＭｇＯ＋ＳｒＯ＋ＢａＯ 累積で０〜５０
Ｐ２Ｏ５ ０〜１０
ＳｉＯ２ ０〜１８
Ａｌ２Ｏ３ ０〜３
Ｆ ０〜４
遷移金属元素 累積で０〜１０
を含む。
更に、材料は、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏまたは他のＣｕ化合物および／または他の微量元素として、Ｃｕを０．０５〜５重量％または０．０１〜２．５重量％の濃度で含む。これらの実施形態のいくつかは、上述したように低レベルのＣａを含むが、その一方、他の実施形態は実質的にＣａフリーであり、Ｃａを本質的に含まないか、またはＣａを０．１重量％未満で含む。
【００３９】
１つの好ましい実施形態では、材料は、約５０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、約５〜約２０重量％の、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ酸化物成分と、約５〜約４０％の、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ土金属酸化物成分とを含む。ランタニドは、特定の好ましい実施形態からは、とりわけ厳密に除外される。いくつかの実施形態において、生体適合性材料は、本質的には、約５０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、約５〜約２０重量％の、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ酸化物成分と、約５〜約４０重量％の、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ土金属酸化物成分と、約０．０５〜５重量％の、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏまたは他のＣｕ化合物としてのＣｕと、から成る。
【００４０】
本発明に従ってＣｕを取り込むことができるホウ酸塩系のＣａフリーの材料の例は、１種以上の他の微量元素がＣｕに加えて同様の濃度で、またはＣｕの代わりに含まれ得るということに留意しながら、以下のものを重量％で含んでいる。
【００４１】
【表３】
【００４２】
本発明の特定の実施形態において、生体適合性材料は、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび／またはＲｂ２Ｏのうちの少なくとも２種のアルカリ酸化物を約５〜約２５重量％、例えば約８〜２０重量％の累積濃度で含むように選ばれる。結晶化傾向を低減させるために２種以上のそのようなアルカリ化合物を含むことは有利であり、それは最終的には、スキャフォールドを作成するためのガラスの加工性および製造可能性を向上させる、ということが見出された。１種以上のアルカリ（すなわち混合アルカリ）を使用することによって、ガラスのコストを低減でき、体液との反応速度を変更でき、そして骨の成長および再生に有益な追加の元素を提供できる。
【００４３】
本発明の特定の実施形態の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびそれらの組合せからなる群からのアルカリ土類酸化物の累積的濃度が１〜約５０重量％、例えば約１〜３０重量％、さらには約８〜２５重量％の範囲であることである。これらの実施形態のうち特定のものは、２種以上のそのようなアルカリ土類酸化物を累積的に１〜４５重量％、例えば５〜２５重量％の範囲で含んでいる。ＳｒＯが、約１０重量％を上回るＳｒ濃度を与えるような濃度で存在する場合には、Ｓｒは本発明の微量元素に値しない。
【００４４】
Ｃｕおよび／または他の微量元素を取り込むことができ、および、混合アルカリ酸化物を含有するこれらの実施形態では、約４０〜約９０重量％のＢ２Ｏ３を含む。これらの実施形態の特定のものは、本質的には、約４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３と、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる混合アルカリ酸化物と、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯまたはＣａＯのうち１種とに、Ｃｕを含む化合物を加えたものから成る。
他の実施形態は、本質的には、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる２種以上のアルカリ酸化物と、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群からの２種以上のアルカリ土類酸化物とに、Ｃｕを含む化合物を加えたものから成る。例えば、表２の組成Ａは、本質的には、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、累積して５〜２５重量％の、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる２種以上の混合アルカリ酸化物、および累積して８〜２５重量％の、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれるから２種以上から成る。他の実施形態は、任意で、１種以上のＰ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を含む。
【００４５】
本発明は、特に高いＢ２Ｏ３組成、すなわち約６０〜約８２重量％、好ましくは約７０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３組成を含む生体適合性材料に、Ｃｕおよび／または他の微量元素を取り込むことを含む。これらの実施形態は、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびそれらの組み合わせからなる群から選ばれるアルカリ酸化物を、累積して約１〜約５０重量％、例えば約５〜約２５重量％、さらには約８〜約２０重量％と、任意で２種以上のそのような酸化物を、累積してこの範囲で使用する。これらはまた、任意で、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびそれらの組合せからなる群からのアルカリ土類酸化物を、累積して約１〜約５０重量％、例えば約１〜３０重量％、さらには約８〜２５重量％と、さらに２種以上のそのような酸化物を、累積してこの範囲で使用する。これらの実施形態の特定のもの、例えば表３の組成II、III、IVおよびVIIは、本質的にはこれらの成分から成るが、他の実施形態は、任意で、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素の１種以上を含む。
【００４６】
前述の混合アルカリおよび高ホウ酸塩の実施形態では、Ｃａ濃度を約５重量％未満（０．５重量％未満（例えば０．２重量％未満または０．１重量％未満）を含む）に厳密に制御することによって、上述した方法でのＣａ化合物の生成を回避することができる。代わりに、ヒドロキシアパタイト、他のリン酸カルシウム化合物、アモルファスリン酸カルシウム、または他のカルシウム含有化合物の形成を容易にするために、さらにＣａＯを約４０重量％以下で含有している２種以上のアルカリ酸化物を含む実施形態が存在する。
【００４７】
例えば本発明の実施例に記載するような、本発明の典型的な材料は、約４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、０．０５〜５重量％のＣｕＯ、および、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、ＭｇＯならびにＰ２Ｏ５を含む。より多くの具体例は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、０．１〜５重量％のＣｕＯ、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５重量％のＫ２Ｏ、１〜２５重量％のＭｇＯおよび１〜１０重量％のＰ２Ｏ５を含むかまたは本質的にこれらから成る。。
【００４８】
本発明はまた、哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するための生体適合性組成物を含んでおり、その生体適合性材料はリン酸塩系またはケイ酸塩系であって、哺乳類の体液に少なくとも部分的に溶解することができ、更に生体適合性材料には上述した濃度でＣｕが取り込まれている。これらの実施形態では、Ｐ２Ｏ５および／またはＳｉＯ２は、ガラス形成剤であって、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５または約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２を含む。これらの材料は、例えば、約８〜５５重量％、例えば約１０〜約５２重量％の濃度で、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上のアルカリ金属酸化物成分も含む。これらのリン酸塩系およびケイ酸塩系のガラスの大部分は、カルシウム成分（ＣａＯ、ＣａＦ２またはそれらの混合物のうちの１つ）も含む。例えば、これらのガラスの大部分は、約５〜約４０重量％のＣａＯもしくはＣａＦ２またはそれらの混合物、例えば約１０〜約３０重量％のＣａＯもしくはＣａＦ２またはそれらの混合物、または約１０〜約１５重量％のＣａＯもしくはＣａＦ２またはそれらの混合物を含む。従って、これらの実施形態のうちの１つは、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯまたはＣａＦ２のカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。もう１つの実施形態は、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５と、約１０重量％〜約５２重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。別の実施形態は、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約１０〜約３０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。これらの実施形態のうちの別のものは、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯまたはＣａＦ２のカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。別の実施形態は、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２と、約１０重量％〜約５２重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。別の実施形態は、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約１０〜約３０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＣａＦ２は厳密に回避されており、カルシウム成分はＣａＯである。
【００４９】
本発明に係るＣｕおよび他の微量元素を含むケイ酸塩系生体適合性材料の実施形態は、以下の通りである。
【００５０】
【表４】
【００５１】
本発明に係るＣｕを含むリン酸塩系生体適合性ガラスの実施形態を、表５に示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
これらのリン酸塩系の処方は、累積して約５〜約２５重量％、例えば約８〜２０重量％で、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび／またはＲｂ２Ｏの少なくとも２種以上を含むことが有利な場合の状態を示す。上述のように、結晶化傾向を低減させるために２種以上のそのようなアルカリ化合物を含むことは有利であり、それは最終的には、スキャフォールドを作成するためのガラスの加工性および製造可能性を向上させる、ということが見出された。１種以上のアルカリ（すなわち混合アルカリ）を使用することによって、ガラスのコストを低減でき、体液との反応速度を変更でき、そして組織の成長および再生に有益な追加の元素を提供できる。
【００５４】
これらリン酸塩系の実施形態の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびそれらの組合せからなる群からのアルカリ土類酸化物の累積的濃度が１〜約５０重量％、例えば約１〜３０重量％、さらには約８〜２５重量％の範囲であることである。これらの実施形態のうち特定のものは、２種以上のそのようなアルカリ土類酸化物を累積的に１〜４５重量％、例えば５〜２５重量％の範囲で含んでいる。
【００５５】
本発明の生体適合性材料は、中実繊維、中空繊維、リボン、中実球、中空球、粒子、およびそれらの組合せの形態にされている。多くの用途にとって特に好適な実施形態では、組成物は繊維を含むスキャフォールド本体の形態であって、そのような実施形態では、スキャフォールド本体は、繊維である要素から本質的に形成されている。繊維は、長さ：横断寸法（例えば、直径）が少なくとも２：１、より典型的には５：１、例えば１０：１のアスペクト比を有する。本発明の特定の１つの実施形態において、スキャフォールド本体の要素は、主に１つの形態（例えば繊維）を、前述の選択可能な形態（例えば微小球体）からの第２の形の微量成分と組み合わせている。
【００５６】
本発明の選択肢には、特定の特性を戦略的に付与するための、独特の成分組成を使用するものもある。例えば、組成のいくつかの実施形態における組成は、上記から選ばれた組成を有する要素を１０〜９０重量％と、別の組成の要素を１０〜９０重量％とを使用する。或いは、２種以上のそのようなタイプの要素を使用してもよい。すなわち、材料は、予定された組成のうちの第１の要素材料を少なくとも１０重量％含有する要素と、予定された組成のうちの第２の要素材料を少なくとも１０重量％含有する要素と、を含むことができ、第１の要素材料と第２の要素材料とは互いに異なる組成を有し得る。そして、第１の要素材料のみがＣｕおよび／または他の微量元素を含み得ること、または、Ｃｕは両方の材料の中に異なる量で存在し得ることが考えられる。このことは、例えば、反応の速い繊維を反応の遅い繊維と組み合せる選択、またはＣａ含有繊維をＣａフリーの繊維と組み合わせる選択を可能にする。従って、標準的組成の要素と非標準的な組成の要素とを組み合わせて、提示された用途のためのスキャフォールドまたはホストの特定のニーズのためのスキャフォールドを、効果的にカスタマイズすることまたはドープすることができる。代わりとして、ホストに送達するための成長因子または薬剤を含む中空球を、例えば繊維などの他の構造要素に取り込むこともできる。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｃｕおよび／または他の微量元素は材料に取り込まれており、スキャフォールドは、取り扱いおよび移植のための充分な強さを維持しつつ、体液の取り込みを容易にするためにスキャフォールド中への流体の流れをもたらすよう選択された多孔率を有するように、形成されている。多孔率は、約１５容量％〜約９０容量％である。多孔率には異なるレベル、例えば約１５〜約３０容量％、または約３０〜約６０容量％、または約６０〜約９０％などのレベルがあり、これらは異なる用途で好まれる。
多孔率は、例えば、繊維の方向、粒子または微小球体の形状、および元素(または要素：element)を一体に結合するために用いられる熱処理（時間／温度）などの多くのファクターに依存し、または当該多くのファクターによって制御される。このバルクの多孔率とは独立して、相互接続性（interconnectivity）は本発明のスキャフォールドにおいても重要である。組織修復は、スキャフォールドの中への体液の流れによって強く影響されるので、スキャフォールド内部の細孔が高いレベルで相互接続性を有し、低いレベルで閉鎖細孔を有することが好ましい。すなわち、大部分の細孔が他の細孔に連絡していること、そして、大部分の細孔からスキャフォールドの外側表面まで直接的または間接的な経路があることが重要である。ある実施形態では、スキャフォールドの細孔容積の少なくとも約８０容量％、例えば少なくとも約９０％は、スキャフォールド外部から他の細孔を通じて直接的または間接的にアクセス可能であり、従って、体液にアクセス可能である。
【００５８】
生体適合性材料を製造する方法は、本発明にとってそれほど重要という訳ではない。例えば、スキャフォールド要素材料を調製する際には、分析用試薬級の個々の成分を、計量し、十分に混合し、１０５０℃にて白金ルツボ中で約１時間の時間で溶融させる。溶融物は、その後、例えば、鋼または銅プレート上で急冷されてガラス質が形成され、所望の寸法の粒状物へと粉砕される。粒状物は、球状化されて、選ばれた直径の微小球体に形成することができる。溶融物の形態にあるときの好適な組成物の材料は、容易に繊維に形成することができる。ホウ酸塩ガラスの繊維を製造する場合、それらは溶融物から手で直接的に引くか、または、ブッシュを通して回転ドラムによって引くことができる。
【００５９】
要素は、炉内で粒状物の集合を単に加熱して繊維／粒子／球体を軟化させ相互に接着させることによって、自己結合させて、三次元スキャフォールドを形成することができる。所定の温度での設定された時間の後、構成物（生成物）を炉から取り出して、室温まで冷やす。従来技術における多くの生体適合性ガラス、例えば４５Ｓ５は、ガラスの結晶化のため自己結合が困難である。従って、本発明のホウ酸塩ガラスの自己結合能力は、今日使用されている他の生体適合性材料に対して、明確な利点である。
【００６０】
Ｃｕ含有生体適合性材料を使用する本発明の１つの実施形態において、Ｃｕ含有材料は、繊維の大部分が実質的に平行に整列されように、整列された繊維から調製された組織スキャフォールドの形態である。スキャフォールドは、繊維が型の中で一方向性になるように、繊維を配置し配向させることによって調製される。型の中の繊維は、繊維が軟化して互いに結合する温度まで加熱される。好ましい実施形態では、繊維は、結合のために接着剤、ろう付けまたは他の外部の結合剤を使用しないという意味で「自己結合」される。代わりの実施形態では、繊維が少なくとも部分的に自己結合されないように、結合を促進するための生体適合性の薬剤または接着剤を使用する。冷却すると、結合した繊維の集合体は、該集合体を型から取り出して取り扱うことができる程度の十分な硬度と強度になる。スキャフォールドは、哺乳類に移植して、（皮質および海綿質を含む）骨などの硬質組織、または、例えば筋肉、軟骨、皮膚、器官等の軟質組織、または他の硬質または軟質組織の修復および再生を促進することができるように、十分な剛性を有する。
【００６１】
自己結合性のスキャフォールドにおける繊維の長手方向の配向は、繊維の間での長手方向のチャネル（または連絡した細孔）を提供し、チャネルは幹細胞、成長因子、薬剤、赤血球および他の体液および体液にて運ばれる成分のスキャフォールドへの取り込みをもたらす。繊維は、スキャフォールドの中でチャネルを規定するように配置されており、それによって流体がスキャフォールドの中へおよび長手方向に一端側から他端側へ流れることが促進される。配向は、配向された繊維の長手方向に対して一般に垂直な横方向のチャネルをも提供して、それによってスキャフォールドの内部またはコアの外側表面からの流体の取り込みが促進される。これら長手方向および横方向のチャネルは、液体に著しい毛管力（capillary forces）を及ぼし、それによって液体をスキャフォールドに取り込ませる。この毛管作用によって、これらの流体および成分がスキャフォールドの全体に比較的均一に分配されることを促進され、流体がスキャフォールドの一端から他端へ流れたり、または、スキャフォールドの表面から入って、液体をその端部へ移送したりすることができる。
【００６２】
本発明は、１つの実施形態において、成形および軟化の工程の前に、約２０〜約５０００ミクロン、例えば約５０〜約５０００ミクロンの直径を有する繊維を使用する。１つの実施形態において、スキャフォールドは、直径を有する繊維から、約１００〜約４５０ミクロン、例えば約１００〜約３００ミクロンの直径を有する繊維から調製される。代わりの実施形態では、スキャフォールドは、（ある状況では繊維というよりもロッドに類似しているとみなすことができるが、本発明に関する説明の目的では「繊維」の定義に入ることができる）約３０００〜５０００ミクロン（３〜５ｍｍ）の直径を有する繊維から調製することができる。
【００６３】
共同整列配置された繊維を使用する本発明の一実施形態において、スキャフォールドの繊維の少なくとも約７５〜８５容量％は、長手方向について共同整列配置されている。この点に関して、本出願において、隣接し、束ねられ、または連結された繊維の群に適用される、「長手方向について共同整列配置され（co-aligned longitudinally）」およびその類の語句（例えば、「長さ方向について共同整列配置され（in lengthwise co-alignment）」）は、その群の各繊維の長さの少なくとも約７５％に沿ういずれかの位置における各繊維の向きが、スキャフォールドの中心軸に対して平行から約２５度以上は逸脱していないことを意味する。好ましい実施形態では、その群の各繊維の長さの少なくとも約７５％に沿ういずれかの位置における各繊維の向きが、スキャフォールドの中心軸に対して平行から約１５度以上は逸脱していない。もう１つの好ましい実施形態では、その群の各繊維の長さの少なくとも約７５％に沿ういずれかの位置における各繊維の向きが、スキャフォールドの中心軸に対して約１０度以上は逸脱していない。そこで、この共同整列配置の特徴は、すべての繊維の１００％正確な整列配置を必要とする訳ではないということは明らかである。長手方向についての共同整列配置の特徴は、個々の繊維の特定のセグメントに、これらの２５度、１５度および１０度の要件を外れる向きへのある程度の軽微な逸脱を許容する。このことは、長手方向についての共同整列配置が、繊維の長さの全長に沿うことの必要性よりも、繊維の長さの少なくとも７５％に沿うという要件に反映されている。個々の繊維の長さの約２５％まではきちんと整列できていなくてもよいのであるが、その理由は、例えば、スキャフォールド作成プロセスまたは他のプロセスの間に、繊維が曲げられたりするためである。スキャフォールドの各繊維は必ずしも真っ直ぐではないし、それがスキャフォールドの他の全ての繊維に対して厳密に平行である、絶対的に真っ直ぐな線に沿って存在するものでもない。そして、各繊維は全体として同じ向きに配置されるが、それぞれは正確に同じ向きに配置されるわけではない。さらに、特定の実施形態において、スキャフォールド自体は湾曲していたり、曲がっていたり、または真っ直ぐではなかったりするが、その場合に、繊維の配列が平行から２５度以内であるスキャフォールドの中心軸も、湾曲していたり、曲がっていたり、または真っ直ぐではなかったりする。特定の実施形態において、真っ直ぐであるかまたは湾曲しているスキャフォールドはより複雑な形状に機械加工され、その場合には、成型される際および機械加工される前、スキャフォールドの中心軸を中心軸と称する。
【００６４】
毛管作用およびチャネル形成を許容するために、スキャフォールドは理論的に少なくとも３種の繊維を含むのであるが、スキャフォールドは典型的に多数のおよび数百の場合さえある繊維を含む。繊維は、一般に、スキャフォールド中心軸Ａの（すなわち、一般に、中心軸の向きに延びる）長手方向に延び、スキャフォールド中心軸まわりでのらせん状の配向は一般にない。この配置は繊維の少なくとも約７５容量％に当てはまり、そして、繊維の実質的全体に当てはまることが好ましい。
【００６５】
繊維が長手方向に共同整列配置されるこの実施形態の特徴は、繊維が同様の配列を有するように配置されること、そしてその同様の配列は真っ直ぐであったり、曲がっていたり、または湾曲していたりしてもよいということを意図している。大部分の実施形態において、それらは非らせん状である。特定の好ましい実施形態の別々のおよび異なった特徴において、この共通の配列は、繊維の長さの少なくとも約７５％、８５％または９５％に沿った全体として真っ直ぐな配列に限られる。換言すれば、各繊維の少なくとも約７５％、８５％または９５％が全体として真っ直ぐであり、即ち各繊維の長さの少なくとも約７５％、８５％または９５％が繊維の平均的に真っ直ぐな中心軸の１０度以内の配列を有する。そこで、各繊維の長さの５％、１５％または２５％までは、湾曲していたり、曲がっていたり、または全体としての繊維長さに対する真っ直ぐから１０度以上逸脱していたりし得るが、各繊維の残りの部分は、逸脱が１０度未満であるという点で、通常、真っ直ぐである。１つの好ましい実施形態では、実質的に各繊維の全ての長さが、繊維の平均的中心軸からの逸脱が１０度未満であるという点で、通常、真っ直ぐである。「平均的に真っ直ぐな中心軸（mean straight central axis）」とは、繊維についての仮想的な中心軸であって、絶対的に真っ直ぐであって、繊維長に沿ったすべての軸の平均である。
【００６６】
これらの実施形態のスキャフォールドの繊維は、特定の用途に好適な特性を有するように選ばれる。１つの実施形態において、繊維は、約６ｍｍ〜約１５０ｍｍ、例えば約１２ｍｍ〜約１００ｍｍ、または、約２５ｍｍ〜約７５ｍｍの長さを有する。各繊維は、その直径の少なくとも約１０倍の長さを有する。本明細書で使用する「直径」とは、繊維の長手方向に対して横方向における最大の寸法を意味しているのであって、繊維が完全に円形形状の断面を有することを意味するものではない。従って、各繊維は、繊維横断寸法（例えば直径）の少なくとも約１０倍である繊維長手方向寸法を有する。１つの実施形態において、繊維長さは、すべて、実質的にすべて、または、個々の繊維の少なくとも約８５容量％がスキャフォールドの全長に延びるように、選ばれる繊維は、スキャフォールドの長さに対応する、予め成型され、予め連結された長さを有するように選択することができる。または、大部分の実施形態で、繊維の長さは所望の最終的なスキャフォールドの長さよりも長く、そして、スキャフォールドは成形および連結の後、所望の長さにカットされる。代わりの実施形態では、繊維の実質的な部分の長さ（例えば、少なくとも４０容量％）または全体の長さは、スキャフォールド全長よりも著しく短い。
【００６７】
これらの実施形態のスキャフォールドは、スキャフォールドの長さの中を移送する成分および薬剤ならびに体液などの流体のスキャフォールドの端部から端部への毛管流れ（キャピラリーフロー）、および繊維の長手方向寸法に対して垂直な方向での、スキャフォールドの外壁からスキャフォールド内部への全体として横方向の流れを促進するような、十分に高くそして相互に連絡した多孔率を有するように作成されている。そして、最終的な多孔率が、取扱い、移植および移植の後の機能のために必要とされる強度をスキャフォールドが有するのに十分低くなるように、スキャフォールドは作成される。多孔率が高過ぎる場合、移植された場所でかかる負荷等に応じて、スキャフォールドは使用中に破損するおそれがある。好ましい実施形態において、体積で測定される多孔率は、約１０％〜約３５％、例えば約１０％〜約３０％、または、約１０％〜約２５％である。多孔率は、高度に軟化された繊維はより十分に溶融して低い多孔率を有する構造に至ることから、主として繊維の軟化の程度を制御することによって制御可能である。軟化および溶融の程度は、結合温度および時間を制御することによって、制御される。多孔率は、繊維直径および所定のスキャフォールド中の繊維直径の範囲によっても、影響を受ける。多孔率は、繊維直径の範囲の増大によって、増大する傾向がある。
【００６８】
生体適合性材料は、本質的に、ガラス質の、ガラスセラミックまたはセラミックであってよい。しかしながら、本発明においてはガラス状態が好ましい。その理由は、一般的に言って、ガラス質の材料は、異なる形状を形成することが容易であり、より低温にて結合し、および同じ組成のその結晶質のものまたは部分的に結晶質の対応部分よりも、化学的に均一性がより高いためである。従って、生体適合性材料は、成分材料の約５重量％未満、より好ましくは１重量％未満が結晶質であるような、実質的にガラス質であることが好ましい。より詳細には、個々のガラス粒子が一体に結合するのに必要な温度に材料を加熱する場合に、結晶化の程度は５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることが好ましい。例えば、１つの実施形態において、材料を２０℃／分の平均加熱速度にて８００℃へ加熱し、その温度に１０分間保持した後、室温および大気圧の標準状態（STP conditions）にさらした場合に、結晶化度が５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることが好ましい。より好ましくは、ガラスは、２０℃／分の傾斜率（ramp rate）で５７５℃まで加熱され、その温度に２０分間保持され、そして、標準条件にさらすことによって室温まで冷却した後には、５重量％未満、場合によって好ましくは１重量％未満の結晶化度を有することになる。（前述の記載事項に対応して）本発明の多くの１つの実施形態において使用した繊維は、少なくとも９９重量％が、例えば、ＳｉＯ２、Ｂ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ５（ガラス形成酸化物として知られる）の１種以上の酸化物と、アルカリおよびアルカリ土類酸化物などの塩基性酸化物との混合物を、Ｃｕ化合物と一緒に溶融させることによって形成される、アモルファスまたは非結晶質固体である。代わりの実施形態では、繊維は、多くの点で完全に（１００％）非晶質である繊維と同様に機能する、ガラス質領域および結晶質領域の両者を含有するガラスセラミック繊維を含む。いくつかの用途において、ガラス繊維が結合工程の間に結晶するとすれば、受け入れられることである。繊維は、あるいは、例えば、ヒドロキシアパタイトの薄い表面層を有するように予備反応されたガラス繊維などの、予備反応された生体適合性ガラスであってもよい。
【実施例１】
【００６９】
以下の濃度に従って、ＣｕＯを種々の量で含む、いくつかのホウ酸塩系ガラスを調製した。
【００７０】
【表６】
【００７１】
ガラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦから調製したスキャフォールドを、ラットの背中の皮下に移植し、選ばれた時間で、血管新生について調べた（図１に示す）。ラットは、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇを有するＦｉｓｈｅｒ３４４ラットであった。移植前に、スキャフォールドをエチルアルコールで２回洗浄し、小さなボックス炉内で２５０度にて２．５時間で加熱殺菌した。移植のために、ラットの背中を剃毛し、ヨウ素にて殺菌し、７０％エタノールにて洗浄した。イソフルオリンおよび医薬級酸素の混合物を用いて、各ラットに麻酔をかけた。移植は、各ラットの背中に形成したポケット内の皮下に行った。各ポケットは、切開サイトから離れたところへの各スキャフォールドの挿入を確実に行い得るような十分な大きさであった。切開部は、スーパー接着剤（Ｋｒａｚｙ（登録商標）接着剤、Ｅｌｍｅｒｓ Products ｉｎｃ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）を用いて閉じた。移植後、感染を防止するために、０．１ｍｌのペニシリンＧプロカインを各ラットの大腿部に注入した。ラットは、回復の間、新鮮な空気を含むケージ内の電気パッドの上に置かれた。
【００７２】
図２は、２週間後の移植されたスキャフォールドを示しており；そして、図３は、４週間後の移植されたスキャフォールドを示している。図４は、６週間後におけるＢ３（Ｃｕ含まず）、Ｂ３ Ｃｕ−１（０．１重量％のＣｕＯ）、およびＢ３ Ｃｕ−３（０．４重量％のＣｕＯ）の移植されたスキャフォールドを示している。表記「ｗ／ＭＳＣ」は、５０，０００の間葉系幹細胞（ｍｓｃ）により播種したシード添加スキャフォールドを意味し、「ｗ／ｏ ＭＳＣ」はシード添加をしていないことを示す。血管新生を増加に関するＣｕ含量増加の効果は、明白であった。
【実施例２】
【００７３】
５０，０００の間充織幹細胞（ｍｓｃ）により播種したスキャフォールドを、ラットから除去した後、分析した。スキャフォールドは、組織学（Ｈ＆Ｅ）のために薄片化および染色した。血管生成の程度の測定を、図５（Ｂ３；ＣｕＯ含まず）、図６（Ｂ３ Ｃｕ−１、0.1 重量％ＣｕＯ）、および図７（Ｂ３ Ｃｕ−３、０．４重量％ＣｕＯ）において四角(boxes)によって示すように、薄片全体でランダムに選ばれた２０の点において決定した。図８は、血管領域全体をガラスのＣｕＯ濃度の関数として対比するグラフである。ＣｕＯを含まないガラスは、合計１４０００のμｍ２の血管領域を有しており、０．１％のＣｕＯを含むガラスは、合計１６０００のμｍ２血管領域を有しており、そして、０．４％のＣｕＯを含むガラスは、合計４００００のμｍ２血管領域を有していた。０．４％のＣｕＯを含むガラスを、ＣｕＯを含まないガラスと対比すると、血管領域にはほぼ３００％増加があった。
【実施例３】
【００７４】
Ｂ３ Ｃｕ−３（０．４重量％のＣｕＯ）およびＢ３ Ｃｕ−１（０．１重量％のＣｕＯ）ガラスについて、銅の微量元素放出速度を計算した。スキャフォールド質量は、７０ｍｇ（０．０７Ｏｇ）であった。そこで、０．４重量％ＣｕＯを有するスキャフォールドは、０．０００２８ｇＣｕＯ／スキャフォールド（これは０．０００２２ｇのＣｕ／スキャフォールドに対応する）を含んでいた。Ｃｕのモル数は０．０００２２ｇ／（６３．５５ｇ／モル）と計算され、これは３．５２Ｅ−６モルのＣｕに等しい。スキャフォールドが完全に反応するのに６週間（４２日）と仮定して、４２日間での溶解率は３．５２Ｅ−６モルＣｕであって、これは一日あたり８．３８７Ｅ−８モルのＣｕがガラスから放出されたかまたは溶かされたということを意味する。新たに成長した組織の程度は、０．０５ｇ組織／スキャフォールドであると計量された。Amer. J. Phys. 214, 1968に基づけば、無麻酔ラットの脂肪組織の中の血流速度は、最小０．１であり、最高０．４ｍｌ／分／グラム−組織であった。
【００７５】
＜Ｂ３ Ｃｕ−３（０．４重量％ＣｕＯ）＞
０．４重量％ＣｕＯを有するスキャフォールドは、０．０００２８ｇＣｕＯ／スキャフォールド（これは０．０００２２ｇのＣｕ／スキャフォールドに対応する）を含んでいた。Ｃｕのモル数は０．０００２２ｇ／（６３．５５ｇ／モル）と計算され、これは３．５２Ｅ−６モルのＣｕに等しい。スキャフォールドが４２日間にわたる直線的反応速度ですべての銅を完全に放出すると仮定すると、Ｃｕ放出速度は、８．３８７Ｅ−８モル／日であった。これは、１．２Ｅ−６モルのＣｕ／グラムのガラス／日に等しい。
＜Ｂ３ Ｃｕ−１（０．１重量％のＣｕＯ）＞
Ｂ３ Ｃｕ−１スキャフォールドについて同様の計算を用いて、銅について計算した放出速度は、２．０９５Ｅ−８モル／日であった。同等の速度は、３．０Ｅ−７モルのＣｕ／グラムのガラス／日である。
ラットの皮下脂肪組織の血流速度は、０．１〜０．４ｍｌ／分／グラムで測定され、HerdらによってBlood flow rates through adipose tissue of unanesthetized rats. American journal of physiology, 1968. 214: p. 263-268.に報告された。上述のＢ３ Ｃｕ−１およびＢ３ Ｃｕ−３スキャフォールドについてのＣｕ放出速度を用いて、ラット体液のＣｕ濃度を計算した。ラット体液中のＣｕ濃度についての計算値は、Huらによって、Copper Stimulates Proliferation of Human Endothelial Cells Under Culture. Journal of Cellular Biochemistry, 1998. 69: p. 326-335に報告された、生体外(in-vitro)での内皮細胞増殖を促進し、McAuslanらによってEndothelial Cell Phagokinesis in Response to Specific Metal Ions. Experimental Cell Research, 1980. 130: p. 147-157に報告されたように、生体外(in-vitro)での内皮細胞遊走速度を向上させた、Ｃｕドープ細胞培養培地のＣｕ濃度の範囲内であった。
【００７６】
最小血流速度での０．４重量％ＣｕＯスキャフォールドについて、スキャフォールドを通る流れのリットル数（または流量）を以下のように計算した：１４４０分／日（０．１ｍｌ／分×ｇ）（１日）（０．０５ｇ）＝７．２ｍｌ＝０．００７２ｌ。０．００７２Ｌの血流へ８．３８７Ｅ−８モルのＣｕが一日あたりに放出されるので、Ｃｕ放出の速度は、８．３８７Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．００７２Ｌ＝１．１６５Ｅ−５モル／Ｌ＝１１．６５マイクロモルＣｕと計算された。
【００７７】
最大血流速度（４×０．００７２Ｌ＝０．０２８８Ｌ）で０．４重量％のＣｕＯスキャフォールドについて、Ｃｕ放出の速度は、８．３８７Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．００７２Ｌ＝２．９１Ｅ−６モル／Ｌ＝２．９１マイクロモルＣｕと計算された。
【００７８】
最小血流速度（０．００７２Ｌ）で０．１重量％のＣｕＯスキャフォールドについて、Ｃｕ放出の速度は、２．０９５Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．００７２Ｌ＝２．９１Ｅ−６モル／Ｌ＝２．９１マイクロモルＣｕと計算された。
【００７９】
最大血流速度（４×０．００７２Ｌ＝０．０２８８Ｌ）で０．１重量％のＣｕＯスキャフォールドについて、Ｃｕ放出の速度は、２．０９５Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．０２８８Ｌ＝７．３Ｅ−７モル／Ｌ＝０．７３のマイクロモルＣｕと計算された。
【実施例４】
【００８０】
２種の異なる組成の繊維の５０：５０混合物（重量基準）から混合繊維スキャフォールドを調製した。
【００８１】
【表７】
【００８２】
以上より、本発明のいくつかの目的が達成され、および、他の有利な結果が実現されることが判るであろう。
【００８３】
本発明のまたはその好適な実施形態の要素を導入する場合に、冠詞「a」、「an」、「the」および「said」は１つ以上の要素が存在することを意味することを目的とする。用語「comprising（含む）」、「including（含む）」および「having（有する）」は、包含的であることを意図しており、挙げられた要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する
【００８４】
上述の組成物および方法については、本発明の範囲から逸脱しない限り、種々の変更をすることができるので、上述の説明に含まれており、および、添付の図面に示されているすべての事項は説明のためのものであることを意図しているのであって、本発明はこれらに限定されるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、組織の修復、再生および増殖を促進するための、哺乳類の表面および表面下への移植用の生体適合性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケイ酸塩系のガラスは、材料と生きている骨前駆細胞との間の支持環境を育成することによって骨の結合、成長または発生をサポートするための、移植可能な組成物の基礎として用いられてきた。成功した生体活性ガラスは、必要とされる支持環境を育成するためにカルシウムおよびシリカを含んでいる、ということが広く認識されている。これらの組成物の特定のものは、のちに骨が材料に結合するのを促進するリン酸カルシウム層を育成することができる表面を有するので、生理活性であると考えられている。例えば、米国特許第５，２０４，１０６号は、Ｎａ２Ｏ−ＣａＯ−Ｐ２Ｏ５−ＳｉＯ２からなる４５Ｓ５ガラスと称される組成物を開示する。
【０００３】
Dayらの米国特許第６，７０９，７４４号には、Ｎａ２Ｏ、ＣａＯ、Ｐ２Ｏ５およびＢ２Ｏ３を含有するホウ酸塩系のガラスまたはセラミック材料を含んでいる移植用の生体適合性材料が記載されている。具体例は、約２２．９重量％のＮａ２Ｏ、約２２．９重量％のＣａＯ、約５．６重量％のＰ２Ｏ５、および約４８．６重量％のＢ２Ｏ３を含むガラスである。これらの材料は、生体内（in vivo）または移植前にリンを含む流体にさらされた場合に、ヒドロキシアパタイトの形成を促進するために、高濃度のＣａＯを含む。これらの材料は、例えば、ホストへ放出するためのガラス製キャピラリーチューブ内に緩やかに詰められた緩い（ルーズな）粒子の形態にされている。Liangら、Bioactive Borate Glass Scaffold for Bone Tissue Engineering, J. Non-Crystalline Solids 354 (2008), p. 1690-96；およびYaoら、In-Vitro Bioactive Characteristics of Borate-Based Glasses with Controllable Degradation Behavior, J. Am. Cer. Soc. 90 (2007), p. 303-306 にも、ヒドロキシアパタイトを形成するために高濃度のＣａＯを含んで処方(formulated)されたホウ酸塩系のガラスが開示されている。例えば、Yaoらにより記載されている、０Ｂ、１Ｂ、２Ｂおよび３Ｂガラスは、０重量％、１７．７重量％、３５．４重量％および５３重量％のホウ酸塩を含んでいる。
【０００４】
哺乳類の組織急速な修復を促進し、そして特に血管分布を強化するための生体適合性材料に対しては、引き続き需要がある。
【発明の概要】
【０００５】
従って、簡潔に述べると、本発明は、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するために、哺乳類に移植されるスキャフォールド（scaffold：足場）を対象としており、ここでスキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態にされた生体適合性材料のスキャフォールド本体を含み、前記生体適合性材料は、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含み、前記生体適合性材料は、約０．０５〜１０重量％の濃度で生体適合性材料に化学的に溶解している（chemically dissolved）Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素を含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するために、哺乳類に移植されるスキャフォールドを対象としており、ここでスキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態にされた生体適合性材料のスキャフォールド本体を有しており、ここで前記生体適合性材料は、Ｂ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５およびそれらの組合せからなる群から選ばれるガラス形成剤を含み、前記生体適合性材料は哺乳類の体液中で生分解性である、スキャフォールド本体と、約０．０５〜１０重量％の濃度で生体適合性材料に化学的に溶解しているＣｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素と、を含み、前記ガラス形成剤は、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０でラット試験によって求めたときに、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに皮下移植して６週以内に、生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、生分解性を付与すべくバランスされた濃度(concentration balanced)を有している。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、哺乳類の身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進する方法を対象としており、該方法は、これらのスキャフォールドの移植を含む。
【０００８】
他の目的および本発明の特徴は、一部は明らかであり、一部は以下に指摘される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例に係るスキャフォールドの一連の写真である。
【図２】図２は、図１のスキャフォールドの移植後の一連の写真である。
【図３】図３は、図１のスキャフォールドの移植後の一連の写真である。
【図４】図４は、図１のスキャフォールドの移植後の一連の写真である。
【図５】図５は、移植し、除去し、薄片にし、そして組織染色（Ｈ＆Ｅ）した後のスキャフォールドの写真である。
【図６】図６は、移植し、除去し、薄片にし、そして組織染色（Ｈ＆Ｅ）した後のスキャフォールドの写真である。
【図７】図７は、移植し、除去し、切片にし、そして組織染色（Ｈ＆Ｅ）した後のスキャフォールドの写真である。
【図８】図８は、本発明の生体適合性材料中のＣｕＯ含量の関数として血管形成を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
＜好適な実施形態の説明＞
本発明によれば、Ｂ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｓｉ、Ｓｒおよび／またはＺｎなどの微量元素が、哺乳類の表面および表面下に移植できる生体適合性組成物のスキャフォールドに取り込まれる。スキャフォールド組成物は、哺乳類によって生物学的に使用されるイオンを提供する。これらの元素は、血管形成に有用になりうる内皮細胞遊走の効果などの有用な効果を有し、そして組織再生にとって重要である。このようにして、これらの微量元素は血管形成を促進しており、それは、例えば創傷治癒などの組織の成長を促進する重要な機能である。このことは、骨誘導性(osteoconductivity)の促進と区別され、それは骨の成長を促進するためにサイトに骨成長因子を提供することである。血管分布を増加すること、即ち血管成長を含む血管形成は、骨誘導性とは異なる。
【００１１】
本発明のスキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子およびそれらの組合せの１つ以上の形態の生体適合性材料を含むスキャフォールド本体を含んでいる。多くのより好ましい実施形態において、その形態は、ほぐれた(遊離した：loose)または接合した繊維、または結合した粒子である。一般的に言って、スキャフォールドは、少なくとも約１０ミリグラム、例えば約１０ミリグラム〜約５００グラム、例えば約２０ミリグラム〜約２５００ミリグラムの重量を有する。生体適合性材料は、ホウ酸塩系、リン酸塩系および／またはケイ酸塩系であって、ガラス、結晶質またはガラスと結晶質との組合せである。
【００１２】
いくつかの実施形態における生体適合性材料の繊維、球体または他の形状の構成要素は、結合されていない(nonbonded)構成要素のほぐれたアセンブリである。代わりに、それらは、スキャフォールド本体を規定し且つ０．４ＭＰａを超えるスキャフォールド本体の圧縮強さを提供するために、典型的には加熱によって、相互に結合されている。所望の圧縮強さは、構成要素が決して流動しないように、および、個々の本体要素に分解せずにスキャフォールド本体を取り扱うことができるように、選ばれる。
所望の圧縮強さはまた、耐力本体部(load-bearing body part)または非耐力部(non-load-bearing part)の修復のためであろうとなかろうと、衝撃または著しい動きにさらされるもののため、移植後に全体を保持するのに必要な強度を提供するように選ばれる。いくつかの好ましい実施形態では、スキャフォールド本体の圧縮強さは少なくとも約５ＭＰａであり、さらに、より大きな剛性が必要とされる他の実施形態では、圧縮強さは少なくとも約２０ＭＰａ、例えば約２０〜約２００ＭＰａである。
【００１３】
スキャフォールドの初期の表面積は、スキャフォールドのモフォロジー（形態）---例えば、それが全て繊維かどうか、繊維の寸法、それが粒子かどうか、粒径など---に応じて幅広く変動する。さらに、表面積は、生分解の間に変化する。一般的に言って、繊維モフォロジーで以下の実施例１の寸法のスキャフォールドは、一般に、約５０〜約１０００ｃｍ−１、例えば約５０〜約５００ｃｍ−１の(表面積)／(バルクスキャフォールド体積)を有する。実施例１のスキャフォールドは、円筒形で直径７ｍｍおよび高さ２ｍｍの寸法に基づいて、１３４ｃｍ−１の(表面積)／(単位バルク体積)を有する。開始時のガラス繊維の表面積は１０．２７ｃｍ２であり、シリンダーのバルク体積は７．７×１０−２ｃｍ３であった。
【００１４】
１種以上の選ばれた微量元素は、少なくとも約０．０５重量％、または少なくとも約０．１重量％の濃度で移植可能な材料に取り込まれる。大部分の場合、濃度は、（１元素あたり）１０重量％未満、または５重量％未満、例えば約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％である。移植可能な生体適合性材料がホウ酸塩系またはリン酸塩系である場合には、微量元素濃度は５重量％未満であり、生体適合性材料がケイ酸塩系である場合には、濃度は１０重量％以下にしてもよい。微量元素は、Ｂ、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｓｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる。特定の好ましい実施形態では、微量元素は、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の元素である。特定の用途のための特に好適ないくつかの実施形態では、微量元素は、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の元素である。これらの微量元素のうちの１つ以上を、単一の組成に使用することができる。微量元素としてのケイ素は、ホウ酸塩系およびリン酸塩系のガラスに適用できるが、ケイ酸塩系のガラスには適用できない。微量元素としてのホウ素は、ケイ酸塩系およびリン酸塩系のガラスに適用できるが、ホウ酸塩系のガラスには適用できない。従って、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、ＳｒおよびＺｎの群は、より一般的な適用性を有する。また、これらの元素の特定のものはより大量に存在することもできるが、その点で本発明の微量元素として使用されるものではない。例えば、０．４重量％のＣｕおよび１５重量％のＳｒを含む生体適合性ガラス材料から形成されたスキャフォールドは、本発明における微量元素としてＣｕを含んでおり、そして、Ｓｒも含んでいるが本発明における微量元素としてではない。そのような材料は、その適切ではないＳｒ含量にかかわらず、その材料のＣｕ含量によって、約０．０５〜１０重量％の濃度のＣｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎの群からの微量元素についての本発明の要件を実際に満足するであろう。
【００１５】
Ｃｕが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料に対するＣｕ源は、例えば、ＣｕＯもしくはＣｕ２Ｏなどの酸化銅、または硝酸銅もしくは硫酸銅など他の銅化合物であってもよい。１つの実施形態において、Ｃｕは約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜６重量％のＣｕＯ、約０．０５５〜５．５重量％のＣｕ２Ｏ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１２〜３重量％のＣｕＯ、約０．１１〜３重量％のＣｕ２Ｏ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．２重量％〜約２．４重量％のＣｕＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＣｕを使用する好ましい実施形態がある。
【００１６】
Ｓｒが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料に対するＳｒ源は、例えば、ＳｒＯなどの酸化物、またはＳｒＣＯ３などの他のＳｒ化合物であってもよい。１つの実施形態において、Ｓｒは約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜５．９０重量％のＳｒＯ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１２〜２．９５重量％のＳｒＯ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．１８重量％〜約２．３６重量％のＳｒＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＳｒを使用する好ましい実施形態がある。
【００１７】
Ｚｎが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料に対するＺｎ源は、例えば、ＺｎＯなどの酸化物、またはＺｎ３（ＰＯ４）２−ｘＨ２Ｏなどの他のＺｎ化合物であってもよい。１つの実施形態において、Ｚｎは、約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜６．０重量％のＺｎＯ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１２〜３．０重量％のＺｎＯ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．２０重量％〜約２．４０重量％のＺｎＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＺｎを使用する好ましい実施形態がある。
【００１８】
Ｆｅが所望される場合、ガラスまたは結晶質の生体適合性材料へのＦｅ源は、例えば、ＦｅＯ、Ｆｅ３Ｏ４、Ｆｅ２Ｏ３などの酸化物、またはＦｅＳＯ４−７Ｈ２ＯなどのＦｅ化合物であってよい。１つの実施形態において、Ｆｅは、約０．０５〜約５重量％（約０．０６〜６．４５重量％のＦｅＯ）、例えば約０．１〜約２．５重量％（約０．１３〜３．２３重量％のＦｅＯ）の濃度でガラスに取り込まれる。約１．２９重量％〜約２．５８重量％のＦｅＯでもたらされるような、約１重量％〜約２重量％のＦｅを使用する好ましい実施形態がある。
【００１９】
微量元素および生体適合性組成物は注意深く選択され、生体適合性組成物が哺乳類ホスト中で生分解する際に、スキャフォールドの中を通る血液または他の体液の流れに基づいて、微量元素の特に持続放出をもたらすように処方される。微量元素は、生体適合性組成物の不可欠な構成要素であって、材料の中に化学的に溶解される。このことは、例えば、ガラス上へのコーティングの形態にすること、または移植可能な水不溶性化合物に吸着させるなどの材料に単に吸着させることとは、明確な対照をなしている。微量元素はガラス材料に化学的に溶解されているので、ガラスが生分解すると、ガラスが生分解するのと同じ期間にわたってホストの哺乳類の中に徐々に放出される。対照的に、コーティングまたは吸着された材料はより急速に放出され、ガラス材料全体の組成を制御することではその放出を制御することはできない。１つの実施形態において、微量元素は、通常、生体適合性組成物中にマクロ的に均一に存在して、組成物の分解期間の全体にわたる放出を容易にしている。移植の領域内でホストに対して利益を促進することについては、血液または他の流体がスキャフォールドの中を流れ、スキャフォールドがホスト哺乳類中で生分解すると、その微量元素が放出されて時間とともにその有利な血管形成効果を提供する。よって、例えば、ホウ酸塩系、リン酸塩系、またはケイ酸塩系の組成物が生分解すると、微量元素が放出されて血管形成を促進する。
【００２０】
本発明の特定の実施例において、ガラス形成剤は、所望の生分解性を付与するようバランスされた濃度を有している。例えば、下記の実施例１のＢ３−Ｃｕ１組成物では、それらガラス形成剤自身、および材料中の他の成分Ｎａ２Ｏ、ＣａＯおよびＫ２Ｏに対して、ガラス形成剤のホウ酸塩、ケイ酸塩およびリン酸塩の濃度は、それぞれ５２．９５重量％、０重量％および４．０重量％にバランスされている。この点に関してバランスを取ることは、（例えば、表３に示すような、ホウ酸塩および他の成分を含むがリン酸塩またはケイ酸塩を含まないそれらのガラスのように）１つのガラス形成剤を他の成分と濃度のバランスを取ることを含む。
【００２１】
スキャフォールドの多くの好ましい実施形態において、ガラス形成剤の濃度は、その哺乳類ホストに移植して６週間以内に生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、バランスされている。例えば、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して６週間以内に、生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの材料の少なくとも２０重量％は、６週間以内に生分解しており、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも１５重量％が生分解し、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも１０重量％が分解する。これおよび以下の基準のための移植は、後述する実施例１に記載された手順による。大部分の場合の生分解は、スキャフォールドの重量減少としてそれ自身で明らかに示されるか、あるいはホストへの微量元素の放出をもたらす組成の変化を含むスキャフォールド材料の他の反応としても示すことができる。
【００２２】
同様に、別の態様では、ガラス形成剤の濃度は、その哺乳類ホストに移植して６週間以内に、スキャフォールド中の微量元素濃度の少なくとも約２０重量％がスキャフォールドからホストに放出されるように、バランスされている。例えば、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して６週間以内に、スキャフォールド中の微量元素濃度の少なくとも約２０重量％がスキャフォールドからホストに放出されるように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも２０重量％は、６週間以内に生分解しており、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも１５重量％が放出され、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも１０重量％が放出される。
【００２３】
一方、スキャフォールドは、ホスト内であまり急速には生分解しないので、血管形成を適切に促進するのに十分に長い期間にわたって微量元素の提供することができない。例えば、スキャフォールド材料の少なくとも５０重量％は、少なくとも２週間は残存しており、２週間以内に生分解することはない。すなわち、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して少なくとも２週間は生体適合性材料の少なくとも約５０重量％が残存するように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの材料の少なくとも５０重量％は、２週間以内に生分解せず、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも３７．５重量％は２週間以内に生分解せず、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの少なくとも２５重量％は２週間以内に生分解しない。
【００２４】
さらに、これらの実施形態では、スキャフォールド微量元素濃度の少なくとも５０重量％は少なくとも２週間残存する。すなわち、ガラス形成剤の濃度は、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに移植して少なくとも２週間は微量元素の少なくとも約５０重量％が残存するように、バランスされている。この測定によれば、テストは、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０によりラットで行われる。換言すれば、これらのスキャフォールド１０個をラットの皮下サイトに移植すると、平均してスキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも５０重量％は、少なくとも２週間は残存し、少なくとも６８％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも３７．５重量％は少なくとも２週間以内は残存し、少なくとも９０％のラットにおいて、スキャフォールドの微量元素濃度の少なくとも２５重量％は少なくとも２週間以内に生分解しない。
【００２５】
本発明の１つの実施形態において、生体適合性組成物は、哺乳類ホスト内において、微量元素を特定の放出速度（／ガラス１グラム、／１日）で放出する。放出速度は、ホスト内に放出されるべき微量元素の所望量を規定し、そして、その速度を達成するための生体適合性組成物または組成物の組合せを選択することによって、実際に「合わせる("dialed in)」ことができる。上述のように、ガラス形成剤は、所望の生分解性を付与するように、濃度がバランスされている。関連する態様において、表面積がより大きくなると反応性が向上し、従って放出速度が向上するため、単位容積あたりの表面積を制御して、放出速度を制御することができる。ガラス材料の生分解速度は、ホストによって、ガラスによって、微量元素によって異なること、およびその他の多くの要因に依存することを当業者は理解するであろう。例えば、より速い平均心拍数を有するより身体機能の活発なホストは、生分解を促進し、従って微量元素は速い速度で放出されるだろう。１つの実施形態において、組成物は、微量元素約０．５〜約１００Ｅ−７モル／ガラスｇ／日（ガラス１ｇ当たり、１日当たりの微量元素が約０．５〜約１００Ｅ−７モル）の微量元素（Ｃｕ）放出速度、例えば、微量元素約１〜約２５Ｅ−７モル／ガラスｇ／日、例えば、微量元素約１〜約２０Ｅ−７モル／ガラスｇ／日、または微量元素約３〜約１２Ｅ−７モル／ガラスｇ／日の微量元素（Ｃｕ）放出速度を有する。
【００２６】
本発明における微量元素放出についての別の見方として、特定の用途についての１つの実施形態では、放出速度は約０．１〜約６０マイクロモル濃度(molar)であり、言い換えれば、組成物を通過する流れ１リットルあたり、約０．１〜約６０マイクロモルの微量元素が放出される。他の実施形態において、組成物は、約０．５〜約３０マイクロモル濃度、例えば、約３〜約１２マイクロモル濃度の放出速度を提供するように処方される。例えば、微量元素がＣｕであり、組成物がホウ酸塩系またはケイ酸塩系のスキャフォールドである１つの実施形態では、スキャフォールド組成物は、血流がそこを通過中に、約０．１〜６０マイクロモル濃度、例えば約０．５〜３０マイクロモル濃度、または約３〜１２マイクロモル濃度のＣｕ放出速度が得られるように調製される。
【００２７】
上述のように、本発明のスキャフォールドの生体適合性材料は、生理液中で生分解する。しかしながら、水溶液中で比較的速く（例えば、３週間以下の期間で）溶解する「水溶性」として特徴付けられる物品と比較すると、本発明の生体適合性材料は水溶性ではない、すなわち、それらは急速な水溶性に耐性を有する。例えば、移植可能なスキャフォールドとして用いられる実使用での寸法および表面積を有するものから形成されたスキャフォールドは、リン酸塩水溶液、または混和性の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エーテル等）を含む水溶液中で３７℃にて数週間（例えば、６週間）以下では、完全に溶解することはない。従来技術において理解されているように、「水溶性」の材料は比較的急速な溶解性を有する傾向があり、「水不溶性(water insoluble)」の材料は、水にまったく溶解しないか、または、かろうじてごくわずかに溶解可能であるかのいずれかである。一般的に言って、スキャフォールド材料は、この特徴付けにおいては水不溶性でも水溶性でもなく、むしろ中間的水溶性（intermediate water solubility）を有する。
【００２８】
材料は、そのホストの生きた組織に対して、有毒でも、あるいは有害でもないという点で、生体適合性である。本発明の（Ｃａを含まない、Ｃａフリーの）好ましい組成物のいくつかは、ヒドロキシアパタイトが生じないという点で生理活性でもない。すなわち、それらは生理活性が欠如しており、ここで、生理活性とは、リンを含む哺乳類の体液中において、リン酸カルシウム層の成長を促進し、または、のちに骨が材料に結合するのを促進する骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化する「材料の能力(material capacity)」のことである。
【００２９】
１つの実施形態において、微量元素を包含する生体適合性材料は、ホウ酸系のガラス材料であって、概ね
Ｂ２Ｏ３ ４０〜８０
Ｎａ２Ｏ ０〜２５
Ｌｉ２Ｏ ０〜２５
Ｋ２Ｏ ０〜２５
Ｒｂ２Ｏ ０〜２５
ＣａＯ ０〜４０
ＭｇＯ ０〜２５
ＳｒＯ ０〜４０
ＢａＯ ０〜５０
Ｌｉ２Ｏ＋Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ＋Ｒｂ２Ｏ 累積で０〜５０
ＭｇＯ＋ＳｒＯ＋ＢａＯ＋ＣａＯ 累積で０〜５０
Ｐ２Ｏ５ ０〜１０
ＳｉＯ２ ０〜１８
Ａｌ２Ｏ３ ０〜３
Ｆ ０〜４
遷移金属元素 累積で０〜１０
を含み、特記しない限り、記載された全てのパーセンテージは重量基準である。これらの実施形態で特定のものにおけるＫ２ＯおよびＭｇＯの濃度は、それぞれ約１〜約２５重量％である。大部分の実施形態において、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏの１種以上は、累積濃度(cumulative concentration)で約１〜約５０重量％、例えば約５〜約２０重量％存在し、そして、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯの１種以上は累積濃度で約１〜約５０重量％、例えば約５〜約４０重量％存在する。Ｃｕが微量元素である場合、この組成は、さらに、０．０５〜５重量％または０．０１〜２．５重量％のＣｕを、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏまたは他のＣｕ化合物として含む。遷移金属元素は、ｄ−バンドが、１原子あたりの最大電子数の１０電子より少ない数の電子を含む元素であって、中でもＣｏおよびＮｉを含んでいる。実際のところ、本発明で使用された特定の微量元素、例えばＺｎおよびＦｅは、遷移金属である。そこで、これらの微量元素の微量元素濃度が、例えば約０．１〜約２．５重量％などの特定の範囲にあると記載された処方においては、当然のことながら、遷移元素が微量元素に含まれ得るという事項とは関係なく微量元素濃度はその範囲内にあり、例えばＺｎおよびＦｅが２．５重量％を越える量で存在する場合には、それらは微量元素ではない。
【００３０】
本発明のいくつかの典型的なガラス材料は、以下の通りである。
【００３１】
【表１】
【００３２】
大部分の実施形態において、生体適合性材料は、これらの組成に関する要件または本明細書に記載されたその他のより狭い記載事項を満足する要素のみから、または本質的に当該要素から形成されている。しかしながら一般的に言って、いくつかの実施形態には、これらの記載事項を満足しない他の材料をスキャフォールドに取り込んでもよい。
【００３３】
この記載事項の範囲内にある追加のホウ酸塩材料（そこには、Ｃｕまたは他の記載した微量元素を本発明に従って取り込んでいてもよい）は、１種以上の他の微量元素がＣｕに加えて同様の濃度で、またはＣｕの代わりに含まれ得るということに留意しながら、以下のものを重量％で含んでいる。
【００３４】
【表２】
【００３５】
当然のことながら、Ｃｕに加えて、および／またはＳｒ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｆ、Ｓｉ、Ｎｉおよび／またはＭｏに加えて、ホウ酸塩系の生体適合性材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３または５０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、場合によっては本明細書に記載されたより狭い範囲Ｂ２Ｏ３を、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５％のＫ２Ｏ、１〜４０重量％のＣａＯ、１〜２５重量％のＭｇＯ、および１〜１０重量％のＰ２Ｏ５と組み合わせて含んでいる。または、要素材料は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＣａＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＮａ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜２５重量％のＭｇＯを含むことができる。または、それらは、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、１〜２５重量％のＬｉ２Ｏおよび１〜４０重量％のＢａＯを含むことができる。上記および下記では、生体適合性材料は種々の酸化物を重量％で含むと記載しているが、当業者であれば、最終的なガラスまたはガラス／結晶の組成物中で、酸化物化合物が解離していること、そして特定の酸化物（例えばＢ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５など）が単独で同定可能はなく必ずしも単独で存在するわけではないことを理解する。それにもかかわらず、最終組成物を、個々の酸化物を所定の％(割合)で含む、と称することは技術分野における慣習であり、従って本明細書でもそのようにする。よって、この観点から、本願明細書の組成物は等価ベース(equivalent basis)である。
【００３６】
特定の好適なバージョンにおいて微量元素を含んでいる本発明の生体適合性材料は、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３、例えば約５０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含むので、ホウ酸塩系(borate-based)である。ホウ酸塩材料は、生物学的使用においていくつかの重要な利点、例えば、調製が容易であること、比較的低い温度にて結晶化せずにガラスの粒子、微小球体または繊維にできること、そして、特に、生体適合性などの利点を有する。本願明細書に開示したホウ酸塩材料は、ケイ酸塩ガラスに比べて、著しく速い反応速度、低い溶融温度、結晶化に対する耐性を有し、そして、シリカが存在しない特定の場合には、体内でゆっくりと分解する。本明細書の多くの他の好ましい実施形態のうち特定の実施形態は約１８重量％までのＳｉＯ２を使用するが、スキャフォールドは、０．１重量％未満でケイ酸塩を含むまたはケイ酸塩をまったく含まない「ケイ酸塩フリー」である。ホウ酸塩ガラスは生体内（in vivo）で反応すると中空糸を形成するが、ケイ酸塩ガラスは形成しない。そしてそれらの中空糸は生体内での血管形成を容易にする。また、本願明細書に記載のホウ酸塩材料は、体液と反応したときに生体内（in vivo）でホウ素を放出する。
【００３７】
特定の用途において特定の優先度(specific preference)を有する１つの実施形態が存在し、そこではスキャフォールド本体の要素の材料中にあるＣａ（元素として、ＣａＯ中に、または他の化合物として）の濃度は、約５重量％未満に制御される。特定の好ましい実施形態では、Ｃａ濃度は約０．５重量％未満（例えば０．２重量％未満、さらには０．１重量％未満）に厳密に制御される。この実施形態においてＣａ濃度を厳密に制御する利点は、生理的リン含有流体にさらされたときに、リン酸カルシウム化合物、アパタイト型化合物および関連するアモルファスリン酸カルシウム（ＡＣＰ）が形成されるのを回避できることである。そのようなアパタイト化合物は、ヒドロキシアパタイト Ｃａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）、フルオロアパタイト Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ、アモルファスリン酸カルシウム （ＡＣＰ）、および他のカルシウム含有化合物を含む。従って、特定の用途では、Ｃａ−アパタイト化合物は、例えば類似のＳｒ化合物またはＢａ化合物に比べて比較的低い放射線不透過性を有するので、Ｃａ−アパタイト化合物の形成を回避することが有利である。特定の状況では、より急速に、あるいはよりゆっくりと分解する化合物を形成するために、Ｃａ−アパタイト化合物を回避することが有利である。また、粘度、溶融温度および／または結晶化傾向などの溶融特性(melt characteristics)を制御するためにＣａを回避することも有利であろう。Ｃａフリーの組成物は生理活性が欠如しており、ここで、生理活性とは、リンを含む哺乳類の体液中において、リン酸カルシウム層の成長を促進し、または、骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化する「材料の能力」のことである。
【００３８】
１つの実施形態において、生体適合性のＣａフリー材料（Ｃｕおよび／または他の微量元素が上述の濃度で取り込まれている）は、アルカリ酸化物およびアルカリ土類酸化物から選ばれた残部を含む約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、以下に記載されている他の任意成分とを含むことが好ましい。例えば、この材料は、重量％で
Ｂ２Ｏ３ ４０〜８０
Ｎａ２Ｏ ０〜２５
Ｌｉ２Ｏ ０〜２５
Ｋ２Ｏ ０〜２５
Ｒｂ２Ｏ ０〜２５
ＭｇＯ ０〜２５
ＳｒＯ ０〜４０
ＢａＯ ０〜２５
Ｌｉ２Ｏ＋Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ＋Ｒｂ２Ｏ 累積で０〜５０
ＭｇＯ＋ＳｒＯ＋ＢａＯ 累積で０〜５０
Ｐ２Ｏ５ ０〜１０
ＳｉＯ２ ０〜１８
Ａｌ２Ｏ３ ０〜３
Ｆ ０〜４
遷移金属元素 累積で０〜１０
を含む。
更に、材料は、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏまたは他のＣｕ化合物および／または他の微量元素として、Ｃｕを０．０５〜５重量％または０．０１〜２．５重量％の濃度で含む。これらの実施形態のいくつかは、上述したように低レベルのＣａを含むが、その一方、他の実施形態は実質的にＣａフリーであり、Ｃａを本質的に含まないか、またはＣａを０．１重量％未満で含む。
【００３９】
１つの好ましい実施形態では、材料は、約５０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、約５〜約２０重量％の、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ酸化物成分と、約５〜約４０％の、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ土金属酸化物成分とを含む。ランタニドは、特定の好ましい実施形態からは、とりわけ厳密に除外される。いくつかの実施形態において、生体適合性材料は、本質的には、約５０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、約５〜約２０重量％の、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ酸化物成分と、約５〜約４０重量％の、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびそれらの組合せからなる群から選ばれるアルカリ土金属酸化物成分と、約０．０５〜５重量％の、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏまたは他のＣｕ化合物としてのＣｕと、から成る。
【００４０】
本発明に従ってＣｕを取り込むことができるホウ酸塩系のＣａフリーの材料の例は、１種以上の他の微量元素がＣｕに加えて同様の濃度で、またはＣｕの代わりに含まれ得るということに留意しながら、以下のものを重量％で含んでいる。
【００４１】
【表３】
【００４２】
本発明の特定の実施形態において、生体適合性材料は、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび／またはＲｂ２Ｏのうちの少なくとも２種のアルカリ酸化物を約５〜約２５重量％、例えば約８〜２０重量％の累積濃度で含むように選ばれる。結晶化傾向を低減させるために２種以上のそのようなアルカリ化合物を含むことは有利であり、それは最終的には、スキャフォールドを作成するためのガラスの加工性および製造可能性を向上させる、ということが見出された。１種以上のアルカリ（すなわち混合アルカリ）を使用することによって、ガラスのコストを低減でき、体液との反応速度を変更でき、そして骨の成長および再生に有益な追加の元素を提供できる。
【００４３】
本発明の特定の実施形態の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびそれらの組合せからなる群からのアルカリ土類酸化物の累積的濃度が１〜約５０重量％、例えば約１〜３０重量％、さらには約８〜２５重量％の範囲であることである。これらの実施形態のうち特定のものは、２種以上のそのようなアルカリ土類酸化物を累積的に１〜４５重量％、例えば５〜２５重量％の範囲で含んでいる。ＳｒＯが、約１０重量％を上回るＳｒ濃度を与えるような濃度で存在する場合には、Ｓｒは本発明の微量元素に値しない。
【００４４】
Ｃｕおよび／または他の微量元素を取り込むことができ、および、混合アルカリ酸化物を含有するこれらの実施形態では、約４０〜約９０重量％のＢ２Ｏ３を含む。これらの実施形態の特定のものは、本質的には、約４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３と、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる混合アルカリ酸化物と、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯまたはＣａＯのうち１種とに、Ｃｕを含む化合物を加えたものから成る。
他の実施形態は、本質的には、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる２種以上のアルカリ酸化物と、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群からの２種以上のアルカリ土類酸化物とに、Ｃｕを含む化合物を加えたものから成る。例えば、表２の組成Ａは、本質的には、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、累積して５〜２５重量％の、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２ＯおよびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる２種以上の混合アルカリ酸化物、および累積して８〜２５重量％の、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれるから２種以上から成る。他の実施形態は、任意で、１種以上のＰ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素を含む。
【００４５】
本発明は、特に高いＢ２Ｏ３組成、すなわち約６０〜約８２重量％、好ましくは約７０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３組成を含む生体適合性材料に、Ｃｕおよび／または他の微量元素を取り込むことを含む。これらの実施形態は、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏおよびそれらの組み合わせからなる群から選ばれるアルカリ酸化物を、累積して約１〜約５０重量％、例えば約５〜約２５重量％、さらには約８〜約２０重量％と、任意で２種以上のそのような酸化物を、累積してこの範囲で使用する。これらはまた、任意で、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびそれらの組合せからなる群からのアルカリ土類酸化物を、累積して約１〜約５０重量％、例えば約１〜３０重量％、さらには約８〜２５重量％と、さらに２種以上のそのような酸化物を、累積してこの範囲で使用する。これらの実施形態の特定のもの、例えば表３の組成II、III、IVおよびVIIは、本質的にはこれらの成分から成るが、他の実施形態は、任意で、Ｐ２Ｏ５、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、Ｆおよび遷移金属元素の１種以上を含む。
【００４６】
前述の混合アルカリおよび高ホウ酸塩の実施形態では、Ｃａ濃度を約５重量％未満（０．５重量％未満（例えば０．２重量％未満または０．１重量％未満）を含む）に厳密に制御することによって、上述した方法でのＣａ化合物の生成を回避することができる。代わりに、ヒドロキシアパタイト、他のリン酸カルシウム化合物、アモルファスリン酸カルシウム、または他のカルシウム含有化合物の形成を容易にするために、さらにＣａＯを約４０重量％以下で含有している２種以上のアルカリ酸化物を含む実施形態が存在する。
【００４７】
例えば本発明の実施例に記載するような、本発明の典型的な材料は、約４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、０．０５〜５重量％のＣｕＯ、および、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、ＭｇＯならびにＰ２Ｏ５を含む。より多くの具体例は、４０〜８０重量％のＢ２Ｏ３、０．１〜５重量％のＣｕＯ、１〜２５重量％のＮａ２Ｏ、１〜２５重量％のＫ２Ｏ、１〜２５重量％のＭｇＯおよび１〜１０重量％のＰ２Ｏ５を含むかまたは本質的にこれらから成る。。
【００４８】
本発明はまた、哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進するための生体適合性組成物を含んでおり、その生体適合性材料はリン酸塩系またはケイ酸塩系であって、哺乳類の体液に少なくとも部分的に溶解することができ、更に生体適合性材料には上述した濃度でＣｕが取り込まれている。これらの実施形態では、Ｐ２Ｏ５および／またはＳｉＯ２は、ガラス形成剤であって、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５または約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２を含む。これらの材料は、例えば、約８〜５５重量％、例えば約１０〜約５２重量％の濃度で、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上のアルカリ金属酸化物成分も含む。これらのリン酸塩系およびケイ酸塩系のガラスの大部分は、カルシウム成分（ＣａＯ、ＣａＦ２またはそれらの混合物のうちの１つ）も含む。例えば、これらのガラスの大部分は、約５〜約４０重量％のＣａＯもしくはＣａＦ２またはそれらの混合物、例えば約１０〜約３０重量％のＣａＯもしくはＣａＦ２またはそれらの混合物、または約１０〜約１５重量％のＣａＯもしくはＣａＦ２またはそれらの混合物を含む。従って、これらの実施形態のうちの１つは、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯまたはＣａＦ２のカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。もう１つの実施形態は、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５と、約１０重量％〜約５２重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。別の実施形態は、約２０〜約６５重量％のＰ２Ｏ５と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約１０〜約３０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。これらの実施形態のうちの別のものは、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯまたはＣａＦ２のカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。別の実施形態は、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２と、約１０重量％〜約５２重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約５〜約４０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。別の実施形態は、約２０〜約６０重量％のＳｉＯ２と、約８重量％〜約５５重量％の濃度のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、Ｒｂ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏまたはそれらの組み合わせの１種以上と、約１０〜約３０重量％の濃度のＣａＯもしくはＣａＦ２またはその組み合わせのカルシウム成分と、約０．０５〜約５重量％、例えば約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕとを含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＣａＦ２は厳密に回避されており、カルシウム成分はＣａＯである。
【００４９】
本発明に係るＣｕおよび他の微量元素を含むケイ酸塩系生体適合性材料の実施形態は、以下の通りである。
【００５０】
【表４】
【００５１】
本発明に係るＣｕを含むリン酸塩系生体適合性ガラスの実施形態を、表５に示す。
【００５２】
【表５】
【００５３】
これらのリン酸塩系の処方は、累積して約５〜約２５重量％、例えば約８〜２０重量％で、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏおよび／またはＲｂ２Ｏの少なくとも２種以上を含むことが有利な場合の状態を示す。上述のように、結晶化傾向を低減させるために２種以上のそのようなアルカリ化合物を含むことは有利であり、それは最終的には、スキャフォールドを作成するためのガラスの加工性および製造可能性を向上させる、ということが見出された。１種以上のアルカリ（すなわち混合アルカリ）を使用することによって、ガラスのコストを低減でき、体液との反応速度を変更でき、そして組織の成長および再生に有益な追加の元素を提供できる。
【００５４】
これらリン酸塩系の実施形態の更なる特徴は、ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、ＣａＯおよびそれらの組合せからなる群からのアルカリ土類酸化物の累積的濃度が１〜約５０重量％、例えば約１〜３０重量％、さらには約８〜２５重量％の範囲であることである。これらの実施形態のうち特定のものは、２種以上のそのようなアルカリ土類酸化物を累積的に１〜４５重量％、例えば５〜２５重量％の範囲で含んでいる。
【００５５】
本発明の生体適合性材料は、中実繊維、中空繊維、リボン、中実球、中空球、粒子、およびそれらの組合せの形態にされている。多くの用途にとって特に好適な実施形態では、組成物は繊維を含むスキャフォールド本体の形態であって、そのような実施形態では、スキャフォールド本体は、繊維である要素から本質的に形成されている。繊維は、長さ：横断寸法（例えば、直径）が少なくとも２：１、より典型的には５：１、例えば１０：１のアスペクト比を有する。本発明の特定の１つの実施形態において、スキャフォールド本体の要素は、主に１つの形態（例えば繊維）を、前述の選択可能な形態（例えば微小球体）からの第２の形の微量成分と組み合わせている。
【００５６】
本発明の選択肢には、特定の特性を戦略的に付与するための、独特の成分組成を使用するものもある。例えば、組成のいくつかの実施形態における組成は、上記から選ばれた組成を有する要素を１０〜９０重量％と、別の組成の要素を１０〜９０重量％とを使用する。或いは、２種以上のそのようなタイプの要素を使用してもよい。すなわち、材料は、予定された組成のうちの第１の要素材料を少なくとも１０重量％含有する要素と、予定された組成のうちの第２の要素材料を少なくとも１０重量％含有する要素と、を含むことができ、第１の要素材料と第２の要素材料とは互いに異なる組成を有し得る。そして、第１の要素材料のみがＣｕおよび／または他の微量元素を含み得ること、または、Ｃｕは両方の材料の中に異なる量で存在し得ることが考えられる。このことは、例えば、反応の速い繊維を反応の遅い繊維と組み合せる選択、またはＣａ含有繊維をＣａフリーの繊維と組み合わせる選択を可能にする。従って、標準的組成の要素と非標準的な組成の要素とを組み合わせて、提示された用途のためのスキャフォールドまたはホストの特定のニーズのためのスキャフォールドを、効果的にカスタマイズすることまたはドープすることができる。代わりとして、ホストに送達するための成長因子または薬剤を含む中空球を、例えば繊維などの他の構造要素に取り込むこともできる。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｃｕおよび／または他の微量元素は材料に取り込まれており、スキャフォールドは、取り扱いおよび移植のための充分な強さを維持しつつ、体液の取り込みを容易にするためにスキャフォールド中への流体の流れをもたらすよう選択された多孔率を有するように、形成されている。多孔率は、約１５容量％〜約９０容量％である。多孔率には異なるレベル、例えば約１５〜約３０容量％、または約３０〜約６０容量％、または約６０〜約９０％などのレベルがあり、これらは異なる用途で好まれる。
多孔率は、例えば、繊維の方向、粒子または微小球体の形状、および元素(または要素：element)を一体に結合するために用いられる熱処理（時間／温度）などの多くのファクターに依存し、または当該多くのファクターによって制御される。このバルクの多孔率とは独立して、相互接続性（interconnectivity）は本発明のスキャフォールドにおいても重要である。組織修復は、スキャフォールドの中への体液の流れによって強く影響されるので、スキャフォールド内部の細孔が高いレベルで相互接続性を有し、低いレベルで閉鎖細孔を有することが好ましい。すなわち、大部分の細孔が他の細孔に連絡していること、そして、大部分の細孔からスキャフォールドの外側表面まで直接的または間接的な経路があることが重要である。ある実施形態では、スキャフォールドの細孔容積の少なくとも約８０容量％、例えば少なくとも約９０％は、スキャフォールド外部から他の細孔を通じて直接的または間接的にアクセス可能であり、従って、体液にアクセス可能である。
【００５８】
生体適合性材料を製造する方法は、本発明にとってそれほど重要という訳ではない。例えば、スキャフォールド要素材料を調製する際には、分析用試薬級の個々の成分を、計量し、十分に混合し、１０５０℃にて白金ルツボ中で約１時間の時間で溶融させる。溶融物は、その後、例えば、鋼または銅プレート上で急冷されてガラス質が形成され、所望の寸法の粒状物へと粉砕される。粒状物は、球状化されて、選ばれた直径の微小球体に形成することができる。溶融物の形態にあるときの好適な組成物の材料は、容易に繊維に形成することができる。ホウ酸塩ガラスの繊維を製造する場合、それらは溶融物から手で直接的に引くか、または、ブッシュを通して回転ドラムによって引くことができる。
【００５９】
要素は、炉内で粒状物の集合を単に加熱して繊維／粒子／球体を軟化させ相互に接着させることによって、自己結合させて、三次元スキャフォールドを形成することができる。所定の温度での設定された時間の後、構成物（生成物）を炉から取り出して、室温まで冷やす。従来技術における多くの生体適合性ガラス、例えば４５Ｓ５は、ガラスの結晶化のため自己結合が困難である。従って、本発明のホウ酸塩ガラスの自己結合能力は、今日使用されている他の生体適合性材料に対して、明確な利点である。
【００６０】
Ｃｕ含有生体適合性材料を使用する本発明の１つの実施形態において、Ｃｕ含有材料は、繊維の大部分が実質的に平行に整列されように、整列された繊維から調製された組織スキャフォールドの形態である。スキャフォールドは、繊維が型の中で一方向性になるように、繊維を配置し配向させることによって調製される。型の中の繊維は、繊維が軟化して互いに結合する温度まで加熱される。好ましい実施形態では、繊維は、結合のために接着剤、ろう付けまたは他の外部の結合剤を使用しないという意味で「自己結合」される。代わりの実施形態では、繊維が少なくとも部分的に自己結合されないように、結合を促進するための生体適合性の薬剤または接着剤を使用する。冷却すると、結合した繊維の集合体は、該集合体を型から取り出して取り扱うことができる程度の十分な硬度と強度になる。スキャフォールドは、哺乳類に移植して、（皮質および海綿質を含む）骨などの硬質組織、または、例えば筋肉、軟骨、皮膚、器官等の軟質組織、または他の硬質または軟質組織の修復および再生を促進することができるように、十分な剛性を有する。
【００６１】
自己結合性のスキャフォールドにおける繊維の長手方向の配向は、繊維の間での長手方向のチャネル（または連絡した細孔）を提供し、チャネルは幹細胞、成長因子、薬剤、赤血球および他の体液および体液にて運ばれる成分のスキャフォールドへの取り込みをもたらす。繊維は、スキャフォールドの中でチャネルを規定するように配置されており、それによって流体がスキャフォールドの中へおよび長手方向に一端側から他端側へ流れることが促進される。配向は、配向された繊維の長手方向に対して一般に垂直な横方向のチャネルをも提供して、それによってスキャフォールドの内部またはコアの外側表面からの流体の取り込みが促進される。これら長手方向および横方向のチャネルは、液体に著しい毛管力（capillary forces）を及ぼし、それによって液体をスキャフォールドに取り込ませる。この毛管作用によって、これらの流体および成分がスキャフォールドの全体に比較的均一に分配されることを促進され、流体がスキャフォールドの一端から他端へ流れたり、または、スキャフォールドの表面から入って、液体をその端部へ移送したりすることができる。
【００６２】
本発明は、１つの実施形態において、成形および軟化の工程の前に、約２０〜約５０００ミクロン、例えば約５０〜約５０００ミクロンの直径を有する繊維を使用する。１つの実施形態において、スキャフォールドは、直径を有する繊維から、約１００〜約４５０ミクロン、例えば約１００〜約３００ミクロンの直径を有する繊維から調製される。代わりの実施形態では、スキャフォールドは、（ある状況では繊維というよりもロッドに類似しているとみなすことができるが、本発明に関する説明の目的では「繊維」の定義に入ることができる）約３０００〜５０００ミクロン（３〜５ｍｍ）の直径を有する繊維から調製することができる。
【００６３】
共同整列配置された繊維を使用する本発明の一実施形態において、スキャフォールドの繊維の少なくとも約７５〜８５容量％は、長手方向について共同整列配置されている。この点に関して、本出願において、隣接し、束ねられ、または連結された繊維の群に適用される、「長手方向について共同整列配置され（co-aligned longitudinally）」およびその類の語句（例えば、「長さ方向について共同整列配置され（in lengthwise co-alignment）」）は、その群の各繊維の長さの少なくとも約７５％に沿ういずれかの位置における各繊維の向きが、スキャフォールドの中心軸に対して平行から約２５度以上は逸脱していないことを意味する。好ましい実施形態では、その群の各繊維の長さの少なくとも約７５％に沿ういずれかの位置における各繊維の向きが、スキャフォールドの中心軸に対して平行から約１５度以上は逸脱していない。もう１つの好ましい実施形態では、その群の各繊維の長さの少なくとも約７５％に沿ういずれかの位置における各繊維の向きが、スキャフォールドの中心軸に対して約１０度以上は逸脱していない。そこで、この共同整列配置の特徴は、すべての繊維の１００％正確な整列配置を必要とする訳ではないということは明らかである。長手方向についての共同整列配置の特徴は、個々の繊維の特定のセグメントに、これらの２５度、１５度および１０度の要件を外れる向きへのある程度の軽微な逸脱を許容する。このことは、長手方向についての共同整列配置が、繊維の長さの全長に沿うことの必要性よりも、繊維の長さの少なくとも７５％に沿うという要件に反映されている。個々の繊維の長さの約２５％まではきちんと整列できていなくてもよいのであるが、その理由は、例えば、スキャフォールド作成プロセスまたは他のプロセスの間に、繊維が曲げられたりするためである。スキャフォールドの各繊維は必ずしも真っ直ぐではないし、それがスキャフォールドの他の全ての繊維に対して厳密に平行である、絶対的に真っ直ぐな線に沿って存在するものでもない。そして、各繊維は全体として同じ向きに配置されるが、それぞれは正確に同じ向きに配置されるわけではない。さらに、特定の実施形態において、スキャフォールド自体は湾曲していたり、曲がっていたり、または真っ直ぐではなかったりするが、その場合に、繊維の配列が平行から２５度以内であるスキャフォールドの中心軸も、湾曲していたり、曲がっていたり、または真っ直ぐではなかったりする。特定の実施形態において、真っ直ぐであるかまたは湾曲しているスキャフォールドはより複雑な形状に機械加工され、その場合には、成型される際および機械加工される前、スキャフォールドの中心軸を中心軸と称する。
【００６４】
毛管作用およびチャネル形成を許容するために、スキャフォールドは理論的に少なくとも３種の繊維を含むのであるが、スキャフォールドは典型的に多数のおよび数百の場合さえある繊維を含む。繊維は、一般に、スキャフォールド中心軸Ａの（すなわち、一般に、中心軸の向きに延びる）長手方向に延び、スキャフォールド中心軸まわりでのらせん状の配向は一般にない。この配置は繊維の少なくとも約７５容量％に当てはまり、そして、繊維の実質的全体に当てはまることが好ましい。
【００６５】
繊維が長手方向に共同整列配置されるこの実施形態の特徴は、繊維が同様の配列を有するように配置されること、そしてその同様の配列は真っ直ぐであったり、曲がっていたり、または湾曲していたりしてもよいということを意図している。大部分の実施形態において、それらは非らせん状である。特定の好ましい実施形態の別々のおよび異なった特徴において、この共通の配列は、繊維の長さの少なくとも約７５％、８５％または９５％に沿った全体として真っ直ぐな配列に限られる。換言すれば、各繊維の少なくとも約７５％、８５％または９５％が全体として真っ直ぐであり、即ち各繊維の長さの少なくとも約７５％、８５％または９５％が繊維の平均的に真っ直ぐな中心軸の１０度以内の配列を有する。そこで、各繊維の長さの５％、１５％または２５％までは、湾曲していたり、曲がっていたり、または全体としての繊維長さに対する真っ直ぐから１０度以上逸脱していたりし得るが、各繊維の残りの部分は、逸脱が１０度未満であるという点で、通常、真っ直ぐである。１つの好ましい実施形態では、実質的に各繊維の全ての長さが、繊維の平均的中心軸からの逸脱が１０度未満であるという点で、通常、真っ直ぐである。「平均的に真っ直ぐな中心軸（mean straight central axis）」とは、繊維についての仮想的な中心軸であって、絶対的に真っ直ぐであって、繊維長に沿ったすべての軸の平均である。
【００６６】
これらの実施形態のスキャフォールドの繊維は、特定の用途に好適な特性を有するように選ばれる。１つの実施形態において、繊維は、約６ｍｍ〜約１５０ｍｍ、例えば約１２ｍｍ〜約１００ｍｍ、または、約２５ｍｍ〜約７５ｍｍの長さを有する。各繊維は、その直径の少なくとも約１０倍の長さを有する。本明細書で使用する「直径」とは、繊維の長手方向に対して横方向における最大の寸法を意味しているのであって、繊維が完全に円形形状の断面を有することを意味するものではない。従って、各繊維は、繊維横断寸法（例えば直径）の少なくとも約１０倍である繊維長手方向寸法を有する。１つの実施形態において、繊維長さは、すべて、実質的にすべて、または、個々の繊維の少なくとも約８５容量％がスキャフォールドの全長に延びるように、選ばれる繊維は、スキャフォールドの長さに対応する、予め成型され、予め連結された長さを有するように選択することができる。または、大部分の実施形態で、繊維の長さは所望の最終的なスキャフォールドの長さよりも長く、そして、スキャフォールドは成形および連結の後、所望の長さにカットされる。代わりの実施形態では、繊維の実質的な部分の長さ（例えば、少なくとも４０容量％）または全体の長さは、スキャフォールド全長よりも著しく短い。
【００６７】
これらの実施形態のスキャフォールドは、スキャフォールドの長さの中を移送する成分および薬剤ならびに体液などの流体のスキャフォールドの端部から端部への毛管流れ（キャピラリーフロー）、および繊維の長手方向寸法に対して垂直な方向での、スキャフォールドの外壁からスキャフォールド内部への全体として横方向の流れを促進するような、十分に高くそして相互に連絡した多孔率を有するように作成されている。そして、最終的な多孔率が、取扱い、移植および移植の後の機能のために必要とされる強度をスキャフォールドが有するのに十分低くなるように、スキャフォールドは作成される。多孔率が高過ぎる場合、移植された場所でかかる負荷等に応じて、スキャフォールドは使用中に破損するおそれがある。好ましい実施形態において、体積で測定される多孔率は、約１０％〜約３５％、例えば約１０％〜約３０％、または、約１０％〜約２５％である。多孔率は、高度に軟化された繊維はより十分に溶融して低い多孔率を有する構造に至ることから、主として繊維の軟化の程度を制御することによって制御可能である。軟化および溶融の程度は、結合温度および時間を制御することによって、制御される。多孔率は、繊維直径および所定のスキャフォールド中の繊維直径の範囲によっても、影響を受ける。多孔率は、繊維直径の範囲の増大によって、増大する傾向がある。
【００６８】
生体適合性材料は、本質的に、ガラス質の、ガラスセラミックまたはセラミックであってよい。しかしながら、本発明においてはガラス状態が好ましい。その理由は、一般的に言って、ガラス質の材料は、異なる形状を形成することが容易であり、より低温にて結合し、および同じ組成のその結晶質のものまたは部分的に結晶質の対応部分よりも、化学的に均一性がより高いためである。従って、生体適合性材料は、成分材料の約５重量％未満、より好ましくは１重量％未満が結晶質であるような、実質的にガラス質であることが好ましい。より詳細には、個々のガラス粒子が一体に結合するのに必要な温度に材料を加熱する場合に、結晶化の程度は５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることが好ましい。例えば、１つの実施形態において、材料を２０℃／分の平均加熱速度にて８００℃へ加熱し、その温度に１０分間保持した後、室温および大気圧の標準状態（STP conditions）にさらした場合に、結晶化度が５重量％未満、好ましくは１重量％未満であることが好ましい。より好ましくは、ガラスは、２０℃／分の傾斜率（ramp rate）で５７５℃まで加熱され、その温度に２０分間保持され、そして、標準条件にさらすことによって室温まで冷却した後には、５重量％未満、場合によって好ましくは１重量％未満の結晶化度を有することになる。（前述の記載事項に対応して）本発明の多くの１つの実施形態において使用した繊維は、少なくとも９９重量％が、例えば、ＳｉＯ２、Ｂ２Ｏ３、Ｐ２Ｏ５（ガラス形成酸化物として知られる）の１種以上の酸化物と、アルカリおよびアルカリ土類酸化物などの塩基性酸化物との混合物を、Ｃｕ化合物と一緒に溶融させることによって形成される、アモルファスまたは非結晶質固体である。代わりの実施形態では、繊維は、多くの点で完全に（１００％）非晶質である繊維と同様に機能する、ガラス質領域および結晶質領域の両者を含有するガラスセラミック繊維を含む。いくつかの用途において、ガラス繊維が結合工程の間に結晶するとすれば、受け入れられることである。繊維は、あるいは、例えば、ヒドロキシアパタイトの薄い表面層を有するように予備反応されたガラス繊維などの、予備反応された生体適合性ガラスであってもよい。
【実施例１】
【００６９】
以下の濃度に従って、ＣｕＯを種々の量で含む、いくつかのホウ酸塩系ガラスを調製した。
【００７０】
【表６】
【００７１】
ガラスＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦから調製したスキャフォールドを、ラットの背中の皮下に移植し、選ばれた時間で、血管新生について調べた（図１に示す）。ラットは、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇを有するＦｉｓｈｅｒ３４４ラットであった。移植前に、スキャフォールドをエチルアルコールで２回洗浄し、小さなボックス炉内で２５０度にて２．５時間で加熱殺菌した。移植のために、ラットの背中を剃毛し、ヨウ素にて殺菌し、７０％エタノールにて洗浄した。イソフルオリンおよび医薬級酸素の混合物を用いて、各ラットに麻酔をかけた。移植は、各ラットの背中に形成したポケット内の皮下に行った。各ポケットは、切開サイトから離れたところへの各スキャフォールドの挿入を確実に行い得るような十分な大きさであった。切開部は、スーパー接着剤（Ｋｒａｚｙ（登録商標）接着剤、Ｅｌｍｅｒｓ Products ｉｎｃ．Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）を用いて閉じた。移植後、感染を防止するために、０．１ｍｌのペニシリンＧプロカインを各ラットの大腿部に注入した。ラットは、回復の間、新鮮な空気を含むケージ内の電気パッドの上に置かれた。
【００７２】
図２は、２週間後の移植されたスキャフォールドを示しており；そして、図３は、４週間後の移植されたスキャフォールドを示している。図４は、６週間後におけるＢ３（Ｃｕ含まず）、Ｂ３ Ｃｕ−１（０．１重量％のＣｕＯ）、およびＢ３ Ｃｕ−３（０．４重量％のＣｕＯ）の移植されたスキャフォールドを示している。表記「ｗ／ＭＳＣ」は、５０，０００の間葉系幹細胞（ｍｓｃ）により播種したシード添加スキャフォールドを意味し、「ｗ／ｏ ＭＳＣ」はシード添加をしていないことを示す。血管新生を増加に関するＣｕ含量増加の効果は、明白であった。
【実施例２】
【００７３】
５０，０００の間充織幹細胞（ｍｓｃ）により播種したスキャフォールドを、ラットから除去した後、分析した。スキャフォールドは、組織学（Ｈ＆Ｅ）のために薄片化および染色した。血管生成の程度の測定を、図５（Ｂ３；ＣｕＯ含まず）、図６（Ｂ３ Ｃｕ−１、0.1 重量％ＣｕＯ）、および図７（Ｂ３ Ｃｕ−３、０．４重量％ＣｕＯ）において四角(boxes)によって示すように、薄片全体でランダムに選ばれた２０の点において決定した。図８は、血管領域全体をガラスのＣｕＯ濃度の関数として対比するグラフである。ＣｕＯを含まないガラスは、合計１４０００のμｍ２の血管領域を有しており、０．１％のＣｕＯを含むガラスは、合計１６０００のμｍ２血管領域を有しており、そして、０．４％のＣｕＯを含むガラスは、合計４００００のμｍ２血管領域を有していた。０．４％のＣｕＯを含むガラスを、ＣｕＯを含まないガラスと対比すると、血管領域にはほぼ３００％増加があった。
【実施例３】
【００７４】
Ｂ３ Ｃｕ−３（０．４重量％のＣｕＯ）およびＢ３ Ｃｕ−１（０．１重量％のＣｕＯ）ガラスについて、銅の微量元素放出速度を計算した。スキャフォールド質量は、７０ｍｇ（０．０７Ｏｇ）であった。そこで、０．４重量％ＣｕＯを有するスキャフォールドは、０．０００２８ｇＣｕＯ／スキャフォールド（これは０．０００２２ｇのＣｕ／スキャフォールドに対応する）を含んでいた。Ｃｕのモル数は０．０００２２ｇ／（６３．５５ｇ／モル）と計算され、これは３．５２Ｅ−６モルのＣｕに等しい。スキャフォールドが完全に反応するのに６週間（４２日）と仮定して、４２日間での溶解率は３．５２Ｅ−６モルＣｕであって、これは一日あたり８．３８７Ｅ−８モルのＣｕがガラスから放出されたかまたは溶かされたということを意味する。新たに成長した組織の程度は、０．０５ｇ組織／スキャフォールドであると計量された。Amer. J. Phys. 214, 1968に基づけば、無麻酔ラットの脂肪組織の中の血流速度は、最小０．１であり、最高０．４ｍｌ／分／グラム−組織であった。
【００７５】
＜Ｂ３ Ｃｕ−３（０．４重量％ＣｕＯ）＞
０．４重量％ＣｕＯを有するスキャフォールドは、０．０００２８ｇＣｕＯ／スキャフォールド（これは０．０００２２ｇのＣｕ／スキャフォールドに対応する）を含んでいた。Ｃｕのモル数は０．０００２２ｇ／（６３．５５ｇ／モル）と計算され、これは３．５２Ｅ−６モルのＣｕに等しい。スキャフォールドが４２日間にわたる直線的反応速度ですべての銅を完全に放出すると仮定すると、Ｃｕ放出速度は、８．３８７Ｅ−８モル／日であった。これは、１．２Ｅ−６モルのＣｕ／グラムのガラス／日に等しい。
＜Ｂ３ Ｃｕ−１（０．１重量％のＣｕＯ）＞
Ｂ３ Ｃｕ−１スキャフォールドについて同様の計算を用いて、銅について計算した放出速度は、２．０９５Ｅ−８モル／日であった。同等の速度は、３．０Ｅ−７モルのＣｕ／グラムのガラス／日である。
ラットの皮下脂肪組織の血流速度は、０．１〜０．４ｍｌ／分／グラムで測定され、HerdらによってBlood flow rates through adipose tissue of unanesthetized rats. American journal of physiology, 1968. 214: p. 263-268.に報告された。上述のＢ３ Ｃｕ−１およびＢ３ Ｃｕ−３スキャフォールドについてのＣｕ放出速度を用いて、ラット体液のＣｕ濃度を計算した。ラット体液中のＣｕ濃度についての計算値は、Huらによって、Copper Stimulates Proliferation of Human Endothelial Cells Under Culture. Journal of Cellular Biochemistry, 1998. 69: p. 326-335に報告された、生体外(in-vitro)での内皮細胞増殖を促進し、McAuslanらによってEndothelial Cell Phagokinesis in Response to Specific Metal Ions. Experimental Cell Research, 1980. 130: p. 147-157に報告されたように、生体外(in-vitro)での内皮細胞遊走速度を向上させた、Ｃｕドープ細胞培養培地のＣｕ濃度の範囲内であった。
【００７６】
最小血流速度での０．４重量％ＣｕＯスキャフォールドについて、スキャフォールドを通る流れのリットル数（または流量）を以下のように計算した：１４４０分／日（０．１ｍｌ／分×ｇ）（１日）（０．０５ｇ）＝７．２ｍｌ＝０．００７２ｌ。０．００７２Ｌの血流へ８．３８７Ｅ−８モルのＣｕが一日あたりに放出されるので、Ｃｕ放出の速度は、８．３８７Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．００７２Ｌ＝１．１６５Ｅ−５モル／Ｌ＝１１．６５マイクロモルＣｕと計算された。
【００７７】
最大血流速度（４×０．００７２Ｌ＝０．０２８８Ｌ）で０．４重量％のＣｕＯスキャフォールドについて、Ｃｕ放出の速度は、８．３８７Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．００７２Ｌ＝２．９１Ｅ−６モル／Ｌ＝２．９１マイクロモルＣｕと計算された。
【００７８】
最小血流速度（０．００７２Ｌ）で０．１重量％のＣｕＯスキャフォールドについて、Ｃｕ放出の速度は、２．０９５Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．００７２Ｌ＝２．９１Ｅ−６モル／Ｌ＝２．９１マイクロモルＣｕと計算された。
【００７９】
最大血流速度（４×０．００７２Ｌ＝０．０２８８Ｌ）で０．１重量％のＣｕＯスキャフォールドについて、Ｃｕ放出の速度は、２．０９５Ｅ−８モル／日-Ｃｕ／０．０２８８Ｌ＝７．３Ｅ−７モル／Ｌ＝０．７３のマイクロモルＣｕと計算された。
【実施例４】
【００８０】
２種の異なる組成の繊維の５０：５０混合物（重量基準）から混合繊維スキャフォールドを調製した。
【００８１】
【表７】
【００８２】
以上より、本発明のいくつかの目的が達成され、および、他の有利な結果が実現されることが判るであろう。
【００８３】
本発明のまたはその好適な実施形態の要素を導入する場合に、冠詞「a」、「an」、「the」および「said」は１つ以上の要素が存在することを意味することを目的とする。用語「comprising（含む）」、「including（含む）」および「having（有する）」は、包含的であることを意図しており、挙げられた要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する
【００８４】
上述の組成物および方法については、本発明の範囲から逸脱しない限り、種々の変更をすることができるので、上述の説明に含まれており、および、添付の図面に示されているすべての事項は説明のためのものであることを意図しているのであって、本発明はこれらに限定されるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類に移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管成長を促進するためのスキャフォールドであって、
前記スキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態にされた生体適合性材料のスキャフォールド本体を含み、
前記生体適合性材料は、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含み、
前記生体適合性材料は、約０．０５〜１０重量％の濃度で生体適合性材料に化学的に溶解しているＣｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素を含むことを特徴とするスキャフォールド。
【請求項２】
前記生体適合性材料が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項３】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
約１〜約５０重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
約１〜約５０重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項４】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
約５〜約２０重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
約５〜約４０重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項５】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．１〜２．５重量％の濃度のＣｕと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項６】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜５重量％の濃度のＦｅと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項７】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜５重量％の濃度のＳｒと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項８】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜５重量％の濃度のＺｎと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項９】
哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管成長を促進するためのスキャフォールドであって、該スキャフォールドは、
繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態の生体適合性材料のスキャフォールド本体であって、前記生体適合性材料はＢ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５およびそれらの組合せからなる群から選ばれたガラス形成剤を含み、また前記生体適合性材料は哺乳類の体液中で生分解性である、スキャフォールド本体と、
約０．０５〜１０重量％の濃度で前記生体適合性材料に化学的に溶解している、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素と、を含み、
前記ガラス形成剤は、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０でラット試験によって求めたときに、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに皮下移植して６週以内に、生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、生分解性を付与すべくバランスされた濃度を有していることを特徴とするスキャフォールド。
【請求項１０】
組成物は、繊維または結合された粒子の形態であることを特徴とする請求項９に記載のスキャフォールド。
【請求項１１】
組成物が、０．１重量％以下のＣａを含むことを特徴とする請求項９または１０に記載のスキャフォールド。
【請求項１２】
前記生体適合性材料は、リンを含有する前記哺乳類の体液中で、骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化されないことを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載のスキャフォールド。
【請求項１３】
前記１種以上の微量元素が、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれることを特徴とする請求項９〜１２のいずれかに記載のスキャフォールド。
【請求項１４】
組成物は、繊維または結合した粒子の形態であることを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１５】
組成物は、繊維または結合した粒子の形態であり、前記微量元素が約０．０５〜５重量％の濃度のＣｕであることを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１６】
前記微量元素が、約０．０５〜５重量％の濃度のＣｕであることを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１７】
前記微量元素が約０．０５〜５重量％の濃度のＣｕであり、組成物は繊維の形態であり、スキャフォールドはＣｕ約０．５〜約１００Ｅ−７モル／ガラスｇ／日の放出速度を有することを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１８】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１９】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜約５重量％の濃度のＦｅと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項２０】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜約５重量％の濃度のＳｒと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項２１】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜約５重量％の濃度のＺｎと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項２２】
哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管成長を促進するためのスキャフォールドであって、該スキャフォールドは、
繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態の生体適合性材料のスキャフォールド本体であって、前記生体適合性材料はＢ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５およびそれらの組合せからなる群から選ばれたガラス形成剤を含み、また前記生体適合性材料は哺乳類の体液中で生分解性である、スキャフォールド本体と、
約０．０５〜１０重量％の濃度で前記生体適合性材料に化学的に溶解している、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素と、を含み、
前記生体適合性材料は、リンを含有する前記哺乳類の体液中で、骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化されないことを特徴とするスキャフォールド。
【請求項２３】
哺乳類の身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載のスキャフォールドを哺乳類に移植することを含む方法。
【請求項１】
哺乳類に移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管成長を促進するためのスキャフォールドであって、
前記スキャフォールドは、繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態にされた生体適合性材料のスキャフォールド本体を含み、
前記生体適合性材料は、約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３を含み、
前記生体適合性材料は、約０．０５〜１０重量％の濃度で生体適合性材料に化学的に溶解しているＣｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素を含むことを特徴とするスキャフォールド。
【請求項２】
前記生体適合性材料が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項３】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
約１〜約５０重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
約１〜約５０重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項４】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
約５〜約２０重量％のＬｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
約５〜約４０重量％のＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項５】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．１〜２．５重量％の濃度のＣｕと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項６】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜５重量％の濃度のＦｅと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項７】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜５重量％の濃度のＳｒと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項８】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜５重量％の濃度のＺｎと、を含むことを特徴とする請求項１に記載のスキャフォールド。
【請求項９】
哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管成長を促進するためのスキャフォールドであって、該スキャフォールドは、
繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態の生体適合性材料のスキャフォールド本体であって、前記生体適合性材料はＢ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５およびそれらの組合せからなる群から選ばれたガラス形成剤を含み、また前記生体適合性材料は哺乳類の体液中で生分解性である、スキャフォールド本体と、
約０．０５〜１０重量％の濃度で前記生体適合性材料に化学的に溶解している、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素と、を含み、
前記ガラス形成剤は、生体適合性材料重量の(相対）標準偏差２５％、母集団サイズ１０でラット試験によって求めたときに、９〜１１週間の年齢で、体重２００〜３００ｇのＦｉｓｈｅｒ３４４ラットに皮下移植して６週以内に、生体適合性材料の少なくとも約２０重量％が生分解するように、生分解性を付与すべくバランスされた濃度を有していることを特徴とするスキャフォールド。
【請求項１０】
組成物は、繊維または結合された粒子の形態であることを特徴とする請求項９に記載のスキャフォールド。
【請求項１１】
組成物が、０．１重量％以下のＣａを含むことを特徴とする請求項９または１０に記載のスキャフォールド。
【請求項１２】
前記生体適合性材料は、リンを含有する前記哺乳類の体液中で、骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化されないことを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載のスキャフォールド。
【請求項１３】
前記１種以上の微量元素が、Ｃｕ、Ｆｅ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれることを特徴とする請求項９〜１２のいずれかに記載のスキャフォールド。
【請求項１４】
組成物は、繊維または結合した粒子の形態であることを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１５】
組成物は、繊維または結合した粒子の形態であり、前記微量元素が約０．０５〜５重量％の濃度のＣｕであることを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１６】
前記微量元素が、約０．０５〜５重量％の濃度のＣｕであることを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１７】
前記微量元素が約０．０５〜５重量％の濃度のＣｕであり、組成物は繊維の形態であり、スキャフォールドはＣｕ約０．５〜約１００Ｅ−７モル／ガラスｇ／日の放出速度を有することを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１８】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．１〜約２．５重量％の濃度のＣｕと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項１９】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜約５重量％の濃度のＦｅと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項２０】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜約５重量％の濃度のＳｒと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項２１】
生体適合性組成物が、
約４０〜約８０重量％のＢ２Ｏ３と、
Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、およびＲｂ２Ｏからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ酸化物と、
ＭｇＯ、ＳｒＯ、ＢａＯおよびＣａＯからなる群から選ばれる１種以上のアルカリ土金属酸化物と、
約０．０５〜約５重量％の濃度のＺｎと、を含むことを特徴とする請求項１３に記載のスキャフォールド。
【請求項２２】
哺乳類へ移植して、身体組織の修復、再生および／または増殖における血管成長を促進するためのスキャフォールドであって、該スキャフォールドは、
繊維、中空繊維、チューブ、リボン、中実球、中空球、粒子、結合した粒子、およびそれらの組合せからなる群から選ばれる物理的形態の生体適合性材料のスキャフォールド本体であって、前記生体適合性材料はＢ２Ｏ３、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５およびそれらの組合せからなる群から選ばれたガラス形成剤を含み、また前記生体適合性材料は哺乳類の体液中で生分解性である、スキャフォールド本体と、
約０．０５〜１０重量％の濃度で前記生体適合性材料に化学的に溶解している、Ｃｕ、Ｆ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｍｏ、Ｎｉ、ＳｒおよびＺｎからなる群から選ばれる１種以上の微量元素と、を含み、
前記生体適合性材料は、リンを含有する前記哺乳類の体液中で、骨前駆体リン酸カルシウム化合物に転化されないことを特徴とするスキャフォールド。
【請求項２３】
哺乳類の身体組織の修復、再生および／または増殖における血管の成長を促進する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載のスキャフォールドを哺乳類に移植することを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１２−５３３３５２（Ｐ２０１２−５３３３５２Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０７２７（Ｐ２０１２−５２０７２７）
【出願日】平成２２年７月１３日（２０１０．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１８５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８７７７
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０１３０５８４４）ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＣＵＲＡＴＯＲＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＩＳＳＯＵＲＩ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１３日（２０１０．７．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１８５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８７７７
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５０１３０５８４４）ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＣＵＲＡＴＯＲＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＭＩＳＳＯＵＲＩ
【Ｆターム（参考）】
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