固相合成による２−１８Ｆ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造
本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び１８Ｆ−ＦＤＧの合成のための該化合物の使用に関する。
【化１】
式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基であり、ｎは２〜２０の整数である。
【化１】
式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基であり、ｎは２〜２０の整数である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）用トレーサである２−［１８Ｆ］−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の固相製造のための新規中間体並びに該中間体を用いた放射性フッ素化法に関する。本発明はこれらの新規方法及び中間体を用いた放射性医薬キットも含む。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴ用の好ましい放射性同位体１８Ｆは半減期が１１０分と比較的短い。したがって、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサはできるだけ迅速に、理想的には臨床使用前１時間以内に合成・精製しなければならない。フッ素−１８を導入する標準的合成法は比較的時間がかかり、反応後の精製（例えばＨＰＬＣによって）を必要とする。これは、臨床用１８Ｆ−標識トレーサを良好な放射化学的収率で得るのが困難であることを意味している。放射線被曝から作業者を護るため自動化も必要とされる。多くの放射性フッ素化は手順が複雑であり、自動化を容易にするため手順を簡略化する必要がある。
【０００３】
国際公開第０３／００２１５７号には、１８Ｆ−標識トレーサを高い比放射能で迅速にしかも時間のかかる精製ステップを必要とせずに製造する固相法が記載されており、得られる１８Ｆ−標識トレーサはＰＥＴでの使用に適している。固相法は自動化にも適しており、製造が容易でスループットが大きいという利点を有する。
【特許文献１】国際公開第０３／００２１５７号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｒｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回、本発明者らは、国際公開第０３／００２１５７号の技術的範囲に属する１８Ｆ−ＦＤＧの製造用中間体で、良好な収率で合成でき、しかも放射性フッ素化反応の収率が驚くほど優れているなど数々の利点を有する特定の種類の中間体を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００６】
【化１】
式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基であり、ｎは２〜２０の整数である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物において、ｎは好適には４〜１２、好ましくは６〜１０、最も好ましくは１０である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（Ｉ）の化合物において、好適な保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｒｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に見出すことができる。Ｐ１は好ましくはメチルのようなＣ１〜４アルキルである。Ｐ４は好ましくはエトキシメチルのようなＣ１〜４アルコキシメチルである。Ｐ２及びＰ３は、それらに結合した酸素と共に２−フェニル１，３−ジオキソラン（ベンジリデン保護基）のような１，３−ジオキソランを好適に形成する。
【０００９】
他の態様では本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の固相担体結合前駆体を、１８Ｆ−を用いて処理して式（ＩＩ）の標識トレーサを作製するステップと、
【００１０】
【化２】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基である）
次いで適宜
（ｉ）過剰の１８Ｆ−を、例えばイオン交換クロマトグラフィーで除去するステップ、及び／又は、
（ｉｉ）上記保護基を除去するステップ、及び／又は
（ｉｉｉ）有機溶媒を除去するステップ、及び／又は
（ｉｖ）得られた式（ＩＩ）の化合物を水溶液として製剤化するステップ
を含む、２−１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の製造方法を提供する。
【００１１】
式（ＩＩ）の１８Ｆ−標識トレーサを固相から溶液中に除去すると、未反応前駆体はすべて樹脂に結合したまま残り、簡単な濾過で分離できる。したがって、例えばＨＰＬＣによる複雑な精製を避けることができる。式（ＩＩ）の１８Ｆ−標識トレーサは、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる過剰のＦ−の除去又は／又は有機溶媒の除去によって浄化できる。次いで、得られた１８Ｆ−ＦＤＧを、臨床用にさらに水性製剤に仕上げることができる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物では、「固相担体」は、プロセスで用いられるいずれの溶媒にも不溶性であるが、リンカーが共有結合できる固相担体であればよい。好適な固相担体の例としては、ポリスチレン（例えばポリエチレングリコールなどでブロックグラフト化されたものでもよい。）、ポリアクリルアミド若しくはポリプロピレンのようなポリマー又はかかるポリマーでコーティングされたガラス若しくはシリコンが挙げられる。固相担体は、ビーズ又はピンのような小さな離散粒子の形態であっても、カートリッジの内表面又は微細加工容器のコーティングであってもよい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の１８Ｆ−での処理は、Ｎａ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、テトラアルキルアンモニウム１８Ｆフルオリド又はテトラアルキルホスホニウム１８Ｆフルオリドのような適当な１８Ｆ源での処理によって実施できる。フルオリドの反応性を増大させるため、クラウンエーテル又はクリプタンド、例えば４，７，１３，１６，２１，２４ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］ヘキサコサンのような相間移動触媒を加え、非プロトン溶媒中で反応を実施してもよい。こうした条件は反応性フッ素イオンを与える。１８Ｆ−での処理は、極端ではない温度、例えば１５℃〜１８０℃、好ましくは昇温下で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジンオンのような適当な有機溶媒の存在下で好適に実施される。反応完了後、溶媒に溶解した式（ＩＩ）の１８Ｆ−標識トレーサは濾過によって固相から簡便に分離される。
【００１４】
過剰の１８Ｆ−は、適当な手段、例えばイオン交換クロマトグラフィー又は固相吸収剤で１８Ｆ−ＦＤＧの溶液から除去すればよい。好適なイオン交換樹脂としてはＢＩＯ−ＲＡＤ ＡＧ１−Ｘ８又はＷａｔｅｒｓ ＱＭＡが挙げられ、好適な固相吸収剤としてはアルミナが挙げられる。過剰の１８Ｆ−は、非プロトン溶媒中室温でかかる固相を用いて除去すればよい。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物からの保護基の除去は常法で実施し得る。好適な保護及び脱保護の手法は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（上掲）を参照することができる。本発明の好ましい実施形態では、糖ヒドロキシル基を、エステル、好適にはＣ１〜６アルカン酸エステル、好ましくは酢酸エステルとして、或いはエーテル、好ましくはＣ１〜６アルコキシメチルエーテルとして、或いはアセタールとして保護する。エステル保護基、アセタール保護基又はエーテル保護基は、例えば酸又は塩基の存在下での加水分解によって簡便に除去できる。かかる脱保護は、脱保護後の中和が不要な固体担持酸又は塩基触媒を用いて実施し得る。
【００１６】
有機溶媒は、減圧昇温下での蒸発、或いは窒素又はアルゴンのような不活性気流を溶液に通気するなどの常法で除去できる。
【００１７】
１８Ｆ−ＦＤＧの使用前に、例えば滅菌等張食塩水（エタノールのような適当な有機溶媒を最大１０％含んでいてもよい。）又はリン酸緩衝液のような適当な緩衝液に１８Ｆ−標識トレーサを溶解して、水溶液として製剤化するのが適切なこともある。放射線分解を低減するためのアスコルビン酸のような他の添加剤を加えてもよい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示す方法で調製し得る。式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は式（Ｉ）の化合物について定義した通り、ｐはｎ−２（ｎは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）である。
【００１９】
【化３】
上述の通り、かかる固相法による１８Ｆ−標識トレーサの調製の利点として、プロセスが比較的迅速であること、精製法が単純化されること及び自動化が容易であることが挙げられ、いずれも本方法がＰＥＴ用の１８Ｆ−標識トレーサの調製に適していることを意味している。したがって、本発明は、ＰＥＴ用１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法での用途を提供する。
【００２０】
好適には、固相担体に結合した式（Ｉ）の前駆体は、放射性医薬品用のキットの一部として提供できる。キットは、適合した自動合成装置に装着できるカートリッジを備えていてもよい。固相担体結合前駆体とは別に、カートリッジは、不要なフッ素イオンの除去用カラム、及び反応混合物を蒸発させたり、生成物を必要に応じて製剤化できるように連結した適当な容器を備えていてもよい。放射能濃度、体積、送達の時間等についての顧客の要求を満足できるように合成装置が操作できるようにするソフトウェアを備えたコンパクトディスクと併せて、試薬及び溶媒その他合成に必要な消耗品を備えていてもよい。
【００２１】
簡便には、複数回実施する際の汚染のリスクを最小限に抑えるためキットのコンポーネントはすべてディスポーザルにし、かつ滅菌し、品質保証してもよい。
【００２２】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用の１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キットであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｉｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段と、
（ｉｉｉ）過剰の１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジと、
適宜
（ｉｖ）得られた式（ＩＩ）の生成物の固相脱保護のためのカートリッジ
を含む放射性医薬キットを提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用の１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キット用のカートリッジであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｉｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段
を含む放射性医薬キット用カートリッジを提供する。
【００２４】
本発明の他の態様では、上記の放射性医薬キット又は放射性医薬キット用のカートリッジを使用するステップを含む診断用ＰＥＴ画像の取得方法を提供する。
【００２５】
本発明を、以下の実施例によって説明する。
【００２６】
すべての実施例において、使用した略語は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｗ／ｖ：重量／体積
ｈ：時間
Ｌ：リットル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｅｑ：当量
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｍｉｎ（ｓ）：分
【実施例】
【００２７】
中間体１：メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
中間体１（ｉ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【００２８】
【化４】
特記しない限り、材料はすべてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手した。
【００２９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８（４７），１０２４９〜１０２６４に記載の手順を修正して用いた。無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）中でメチルβ−Ｄ−グルコピラノシド（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍ−３５９２；１０．２ｇ、５０ミリモル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（３０ｍｌ、２００ミリモル）及び１０−カンファースルホン酸（１１６ｍｇ、０．５ミリモル）を室温で４時間攪拌した。反応をＴＬＣでチェックして生成物に完全に転化していることを確認した（１：２のヘキサン：酢酸エチルで実施、モリブデン酸セリウムアンモニウムを噴霧して加熱して可視化した）。次いで反応液をトリエチルアミン（１ｍｌ）で処理して酸を中和した。溶液を濾過し、固形物をアセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄した。母液を約６０ｍｌまで濃縮し、これを再度濾過して濾液をアセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄した。固形物をまとめて真空中で乾燥して１２．９ｇ（９１％）のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【００３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ３．０９（１Ｈ，ｑ）；３．４２（７Ｈ，ｍ）；３．６９（１Ｈ，ｔ，）；４．１８（１Ｈ，ｔ，ｔ）；５．３５（２Ｈ，ｄ，ｄ）；５．５７（１Ｈ，ｓ，）；７．３７（３Ｈ，ｍ）；７．４５（２Ｈ，ｍ）。
【００３１】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ：５６．４、６５．７８、６７．９７、７２．８１、７４．２７、８０．６３、１００．６７、１０４．５３、１２６．３５、１２８．０３、１２８．８５、１３７．８０。
【００３２】
中間体１（ｉｉ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
【００３３】
【化５】
オーバーヘッドスターラーを備え、窒素雰囲気に保った５Ｌ丸底フラスコ中に、乾燥メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド（５０ｇ、１７５ミリモル）と乾燥テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ クロマトグラフィーグレード品）を入れ、糖が溶解するまで混合物を室温で攪拌した。次いで攪拌しながら、水素化ナトリウム（１６．５ｇの６０％油中懸濁液、０．４１モル、２．３６当量）を少量ずつ小分けにして加えた。その間１５分間にわたって激しい水素の発生が認められた。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドに水素化ナトリウムを添加すると激しく沸騰する。したがって、これを少量ずつ小分けにして加えて、沸騰がフラスコの能力を超えないようにしなければならない。僅かな発熱が観察された（約３℃）。この時点で反応液は非常に粘稠となった。
【００３４】
エトキシメチルクロリド（２０ｇ、１９．３ｍｌ、０．２１２７モル、１．２１当量）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、滴下ロートを介して１５分間にわたって反応混合物に加え、室温で２０時間攪拌を継続した。次いで反応をＴＬＣ酢酸エチルでモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウム噴霧で可視化した。（付録（ａ））。ＴＬＣでは４つのスポットが得られた。
【００３５】
２，３−ジアルキル化糖 ＲＦ０．７８
２−アルキル化生成物 ＲＦ０．５２
３−アルキル化生成物 ＲＦ０．２６
出発材料 ＲＦ０．０４。
【００３６】
２０時間後、出発材料の量はほとんど認められないほど低減し、反応が完了した。水（１０ｍｌ）を滴下して反応液を注意深く奪活して過剰の水素化ナトリウムを分解し、得られた溶液を真空下で濃縮し（２５０ｍｌまで）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）とに分配させた。上層の酢酸エチル層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をさらに２×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液をまとめて真空下で濃縮して黄色油状物（９５ｇ）を得た。
【００３７】
生成物を２つに分割し、その各々についてフラッシュシリカ（フラッシュクロマトグラフィー用ＢＤＨシリカゲル、製品１５３３２５ ｄ１０〜３３ｕｍ、ｄ９０〜７０ｕｍ）（シリカゲル寸法７５ｍｍ×３００ｍｍ、カラム７５ｍｍ径 ４００ｍｍ）での４０〜６０石油エーテル：酢酸エチルの勾配によるクロマトグラフにかけた。粗生成物を２：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチルに溶解してフラッシュカラムにローディングした。出発物質のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドだけが上記溶媒に比較的不溶性であるので、反応がほとんど完結していれば、粗原料はすべて溶液中に移る。カラムを、２：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２．５Ｌ、１．５：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２Ｌ及び１：１ ４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２．５Ｌで順次溶出した。４０ｍｌの画分を集め、ＴＬＣ（１：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル）でモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウム噴霧で可視化した（付属物（ａ））。ＴＬＣでは主に４つの生成物が認められた。
【００３８】
４つの生成物を真空中で濃縮して以下のものを得た。
【００３９】
溶出の最も速い化合物：画分２４〜３３。鉱油。
【００４０】
生成物３ａ：画分４０−６２。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジエトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、分子量＝３９８、重量７．６８９ｇ、０．０１９３モル、収率１１．０％。
【００４１】
生成物３ｂ：画分７３〜９１。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、分子量＝３４０、重量８．７３ｇ、０．０２５６モル、収率１４．６％。
【００４２】
生成物３：画分９５〜１５０。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、分子量＝３４０、重量３２．６０３ｇ、０．０９５８モル、収率５４．８％。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ΜＨｚ）δ１．２５（３Ｈ，ｓ）、３．３４（１Ｈ，ｔ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．５８（５Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，Μ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｄ，ｄ）、４．７３（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｑ）、５．５３（１Ｈ，ｑ）、７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）。
【００４４】
生成物の回収率は８０％であった。
【００４５】
中間体１（ｉｉｉ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−エトキシメチル−２−ケト−β−Ｄ−グルコピラノシド
【００４６】
【化６】
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（中間体１（ｉｉ）と同様に調製）（１４ｇ、４１．２ミリモル）をメチルスルホキシド（１６８ｍｌ）と無水酢酸（８４．５ｍｌ）で室温において２４時間処理した。モリブデン酸アンモニウムセリウムで展開して加熱した（上記手順参照）薄層クロマトグラフィー（４０〜６０ヘキサン）／酢酸エチル１：１又は１００％ジエチルエーテル）でケトンに完全に転化していることが確認された。次いで溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、分離ロート中で、炭酸カリウム飽和水溶液（６００ｍｌ）と一緒に振盪して洗浄して過剰の無水酢酸を加水分解した。注意：未反応無水酢酸は水の中で加水分解して、糖を脱保護する酢酸を生成するおそれがあるので、過剰の炭酸カリウム溶液を用いなければならない。また、塩基が少ないと多量の二酸化炭素が発生して発泡を生ずる。酢酸エチル層を分離し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で順次逆抽出した。酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して半結晶質固形粗メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２ケト−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た（約２０ｇ＞１００％含有酢酸エチル）。サンプルを用いてジエチルエーテル／石油（ｐｅｔｒｏｌ）エーテルから結晶化した。ＮＭＲから、化合物は溶媒中のケトンと水の混合物であり、ジオールと平衡状態にあることが分かる。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）δ；１．０９及び１．１６（３Ｈ，ｔ，）；１．６５（１Ｈ，ｓ）；２．６１（１Ｈ，ｓ）；３．４５（１Ｈ，ｍ，）；４．５（１Ｈ，Ｓ，）；４．８（１Ｈ，ｄ）；４．８７（１Ｈ，ｄ）；４．９５（１Ｈ，ｄ，）；５．３８（１Ｈ，ｓ，）；５．５４（１Ｈ，ｓ，）；７．４（３Ｈ，ｍ，）；７．４９（２Ｈ，ｍ，）。
【００４８】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ；１４．７９、４０．９７、５７．１９、５７．８４、６３．７７、６４．３７、６４．５９、６６．５７、６８．５５、７８．５４、８１．８４、８２．９４、９２．５５、９２．８９、９４．９、１０１．２５、１０１．６２、１０２．９３、１２６．１９、１２８．２５、１２９．１１、１３６．７６、１３２７．１７。
【００４９】
粗原料は出発材料の酸化ではなくアセチル化で得られたメチル−２−アセトキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを含有している。この粗原料を次のステップで直接使用した。
【００５０】
中間体１（ｉｖ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシドの調製
【００５１】
【化７】
メタノール（２００ｍｌ）中のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２ケト−β−Ｄ−グルコピラノシド（前のステップからの約２０ｇの粗原料、１００％の収率と想定して０．０４１２モル）を、−２０℃で絶えず攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１．６８６ｇ、０．４４４ミリモル）で処理して４８時間かけて室温に加温した。次いで反応をＴＬＣ（１００％ジエチルエーテル）でモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウムで可視化し加熱した（付属物（ａ））。ケトンは、ジオールとして存在するのでアルコールとほとんど同じＲｆを有する。次いで真空中で反応液を濃縮して樹脂状物を得た。生成物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と希炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）に分配させた。酢酸エチル層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル抽出物をまとめて蒸発させて灰白色固形物を得た。この物質を、４０〜６０石油エーテル：酢酸エチルの勾配でのフラッシュシリカ（フラッシュクロマトグラフィー用ＢＤＨシリカゲル 製品１５３３２５ ｄ１０〜３３ｕｍ、ｄ９０〜７０ｕｍ）（シリカゲル寸法７５ｍｍ×２００ｍｍ、カラム７５ｍｍ径 ４００ｍｍ）でクロマトグラフにかけた。カラムを、１：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２Ｌ、１：１．５ ４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２Ｌ及び酢酸エチル２．５Ｌで順次溶出した。４０ｍｌの画分を集め、ＴＬＣ（１：１ ４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル）でモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウム噴霧で可視化した。ＴＬＣでは主に３つの生成物が認められた。
【００５２】
３つの生成物を真空中で濃縮して以下のものを得た。
【００５３】
生成物１：画分１０〜３０。メチル２−アセトキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．５４ｇ、０．００４０モル）、９．８％。
【００５４】
生成物２：画分３５〜４８。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２．７４３ｇ、０．００８０６モル）、１９．５８％。純度が非常に低く、結晶化しない。多分５０％しかない化合物。
【００５５】
生成物３：画分５０〜７３。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシド（１０．６２ｇ、０．０３１２モル）、２ステップで７６％。エーテルからの結晶化によって、７．８４ｇの非常に高純度の物質と、母液の蒸発による２．７８ｇの固形物を得た。これは次のステップでの使用に適していた。
【００５６】
全体での生成物の回収率は１０５％であり、おそらく画分２へのジメチルスルホキシドの混入を反映している。
【００５７】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，）１．６０（１Ｈ，ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｓ）；３．３９（１Ｈ，ｍ，）；３，５９（３Ｈ，ｓ，）；３．６４（２Ｈ，ｍ，）３．７７（２Ｈ，ｍ，）；４．０９（１Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，ｄ）；４．５１（１Ｈ，ｓ，）；４．７８（１Ｈ，ｄ，）４．８５，１Ｈ，ｄ，）；５．５４（１Ｈ，ｓ，）；７．３６（３Ｈ，ｍ，）７．４７（２Ｈ，ｍ）。
【００５８】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ；１４．８、５７．１０、６３．４１、６６．８１、６８．４０、７０．０７、７４．５７、７７．４２、９４．５１、１０１．５１、１２６．２９、１２８．５４、１２８．７８、１３７．２１。
【００５９】
中間体１（ｖ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００６０】
【化８】
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マノピラノシド（中間体１（ｉｖ））（１ｇ、２．９３ミリモル）を乾燥窒素下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中の１モルのナトリウムヘキサメチルジシリザン（４．４３ｍｌ、４．４３ミリモル、１．５当量）で処理し、５分間攪拌し、次いで５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタフルオロスルホニルフルオリド（Ａｐｐｏｌｌｏ社製、１．８９ｇ、４．４３ミリモル）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで展開したシリカのＴＬＣでモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウムを噴霧し加熱して可視化した。
【００６１】
反応液を真空下で低体積になるまで濃縮し（過剰の５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタフルオロスルホニルフルオリド及びテトラヒドロフランを除去するため）、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して樹脂状物を得た。水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で再抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル抽出物をまとめて真空下で濃縮してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（２．７１２ｇ）を得た。
【００６２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ７．５０〜７．３０（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５７（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８１（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４，２１．３Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．３Ｈｚ，Ｈ６）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．６Ｈｚ，Ｈ３）、３．９４〜３．８２（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６’）、３．７４〜３．５５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．５，１０．３Ｈｚ，Ｈ５）、１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００６３】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ，）ＴＭＳ基準；δ：１３７．１３、１２９．２８、１２８．３７、１２６．１９、１０１．９２（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１６（Ｃ１）、９４．０７（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．６１（Ｃ２）、７７．３２（Ｃ４）、７１．０４（Ｃ３）、６８．４４（Ｃ６）、６７．５８（Ｃ５）、６３．９６（ＣＨ２Ｏ）、５７．５０（ＣＨ３Ｏ）、１５．０１（ＣＨ３）。
【００６４】
１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２８２ＭＨｚ）基準Ｃ６Ｆ６。。δ：９６．９８、７９．９７、７６．４２、４８．２４。
【００６５】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７３ｗ、２９４１ｗ、１７３８ｍ、１４１３ｍ、１３８０ｍ、１３３７ｍ、１２９５ｍ、１２０９ｓ、１１４８ｓ、１０９４ｓ、１０２６ｓ、９１７ｍ。
【００６６】
実施例１
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
実施例１（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロ１０−ヨード−ヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００６７】
【化９】
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート−β−Ｄ−マンノピラノシド（粗中間体１）（２．７ｇ、２．９６ミリモル理論値）を、氷浴で０℃に冷却したアセトニトリル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解し、攪拌し、炭酸水素ナトリウム（２９８ｍｇ、３．５５ミリモル １．２当量）、亜ジチオン酸塩ナトリウム（６１７ｍｇ、３．５５ミリモル、１．２当量）及びウンデシレン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５４４ｍｇ、２．９６ミリモル、１．０当量）で処理した。攪拌した反応液を１時間で室温に加温した。反応液を酢酸エチル中で展開したシリカのＴＬＣでモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウムで噴霧し、加熱して可視化した。
【００６８】
反応液を高真空下、室温で２０ｍｌに濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した（２層の分離はかなり遅い）。酢酸エチル層を分離して水（３０ｍｌ）で洗浄した。水性抽出物を順次酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で再抽出し、酢酸エチル抽出物をまとめて硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下で樹脂状になるまで濃縮してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロ−１０−ヨード−ヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（３．１ｇ）を得た。この粗材料を、それ以上精製せずに次のステップで直接使用した。この材料を−２５℃で一晩保存して分解が起こらないことを確認した。この化合物のサンプルを、石油中の酢酸エチルの勾配でのシリカでクロマトグラフィーにかけて精製して高純度サンプルを得た。
【００６９】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ：７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．４０〜４．２５（１Ｈ，ｍ、ＣＨＩ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９５〜３．８５（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、３．００〜２．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．９０〜１．３０（１４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００７０】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ：１７９．５２（ＣＯ）、１３７．３１，１２９．５１，１２８．４１，１２６．３５（Ｐｈ）、１０２．０９（ＰｈＣＨＯ２）、９９．３７（Ｃ１）、９４．１５（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．７３（Ｃ２）、７７．４８（Ｃ４）、７１．２８（Ｃ３）、６８．６０（Ｃ６）、６７．７９（Ｃ５）、６４．１４（ＣＨ２Ｏ）、５７．６２（ＣＨ３Ｏ）、４１．５４，４０．５８，３４．１９，２９．７４，２９．４１，２９．３８，２９．２６，２８．７１，２４．９３（ＣＨ２）、２１．３６（ＣＨＩ）、１５．１２（ＣＨ３）。
【００７１】
１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２８２ＭＨｚ）、基準Ｃ６Ｆ６δ：７９．７８、７４．３７、４７．９２、及び４３．７０。
【００７２】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）９２９．３［Ｍ］−。
【００７３】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７２ｗ、２９３１ｗ、２８５８ｗ、１７０９ｍ、１４１０ｍ、１１９２ｓ、１１４７ｓ、１０９３ｓ、１０２５ｓ、９９３ｓ、９１９ｓ。
【００７４】
実施例１（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００７５】
【化１０】
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロ−１０−ヨード−ヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉ）と同様に調製）（２．９６ミリモル、２．７５ｇ）を、乾燥ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と乾燥酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で亜鉛粉末（１１５０ｍｇ、１７．８ミリモル、６当量）で処理した。反応液を７０℃の油浴で２．５時間還流温度で攪拌した。内温は４５〜５０℃であった。酢酸エチル中で行い、モリブデン酸セリウムアンモニウムで展開し加熱した反応液のＴＬＣでは主スポットのＲＦに変化はみられなかった。
【００７６】
次いで反応液を室温に冷却し、デカントして未反応亜鉛粉末を分離した。亜鉛粉末をエーテルで洗浄し、酢酸とジエチルエーテルの溶液を一緒にしてロータリーエバポレータで高真空下で濃縮した。蒸発で得られた樹脂状残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で再抽出し、有機抽出物をまとめて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して所望の生成物を樹脂状物として得た。２．４ｇの粗生成物を次のステップで直接使用した。
【００７７】
保存前に、高真空下、室温で樹脂状物をトルエン（３×３０ｍｌ）と共沸蒸留させて痕跡量の酢酸と水をすべて除去した。粗生成物のサンプルを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３ｃｍ径のカラム、２０ｃｍシリカ深さ、２：１のペトロール：酢酸エチルから１：１で溶出、純粋の酢酸エチル中でＲｆ＝０．６を有する所望の生成物）で精製して無色油状物を得た（２ステップで１．０５ｇ、５５％）。油状物を高真空下に２４時間置いて痕跡量の溶媒を除去した。
【００７８】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ、７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨΟ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ο）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．４０〜４．２５（１Ｈ，ｍ、ＣＨΙ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９５〜３．８５（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ο）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、３．００〜２．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．９０〜１．３０（１４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ：１７９．６４（ＣＯ）、１３７．３１、１２９．３９、１２８．４８、１２６．３４（Ｐｈ）、１０２．０８（ＰｈＣＨＯ２）、９９．３８（Ｃ１）、９４．１４（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．５７（Ｃ２）、７７．４６（Ｃ４）、７１．３１（Ｃ３）、６８．５９（Ｃ６）、６７．７８（Ｃ５）、６４．１１（ＣＨ２Ｏ）、５７．５８（ＣＨ３Ｏ）、３４．２２、３０．８９、３０．６７、３０．４５、２９．５７、２９．４５、２９．３６、２９．３０、２４．９５、２０．５６（ＣＨ２）、１５．０９（ＣＨ３）。
１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、（２８２ＭＨｚ）基準Ｃ６Ｆ６δ：７９．８、７４．２、４７．９、及び４３．５。
【００７９】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）８０３．３［Ｍ］−。
【００８０】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９２９ｗ、２８５８ｗ、２８５８ｗ、１７１０ｍ、１４１１ｍ、１１４７ｓ、１０９３ｓ、１０２５ｓ、９９４ｓ、９１８ｓ。
【００８１】
実施例１（ｉｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【００８２】
【化１１】
実施例１（ｉｉ）からの粗メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（８０４ｍｇ、１ミリモル）を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ２０ｍｌ遠心チューブ内の乾燥ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中でトルエン（１０ｍｌ）と３回共沸蒸留して乾燥し、アミノポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０１４３ １．４ミリモル／ｇ、ｌｏｔ Ａ２４５９５、５００ｍｇ、０．７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２ミリモル）及びジフェニルホスホリルクロリド（２３６ｍｇ、１ミリモル）で処理した。反応液をブラッドホイールで室温で１５時間振盪した。
【００８３】
次いで樹脂を濾過して集め、ジクロロメタン（１００ｍｌ）メタノール、（１００ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）で順次洗浄した。樹脂を高真空下で恒量になるまで乾燥して９７３ｍｇのメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。
【００８４】
ＣＤＣｌ３中で樹脂のスラリーを調製し、通常の形でゲル相ＮＭＲを実施した。
【００８５】
Ｆ１９ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ＣＦＣｌ３ ｒｅｆ δ：８２．４、８８．５、１１４．２、１１８．５８。
【００８６】
実施例２
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【００８７】
【化１２】
実施例２（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨードー８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドの調製
【００８８】
【化１３】
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ：２ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（中間体１）（４００ｍｇ、０．５４ミリモル）及び４−ペンテン酸（５６ｍｇ、０．５６ミリモル）に、ＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、０．７０モル）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、１４０ｍｇ、０．７０ミリモル）を加え、反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨードー８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（３０５ｍｇ、６７％）。
【００８９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．２５（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５２（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．７５（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３４〜４．２４（２Ｈ，ｍ、Ｈ６，ＣＨＩ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ３）、３．９０〜３．７７（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７０〜３．５０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．４５〜３．３２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．９８〜２．２８（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．１８〜１．９０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００９０】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７７．３２、１３７．１２、１２９．２８、１２８．３６、１２６．２０（Ｐｈ）、１０１．９３（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１９（Ｃ１）、９４．０２（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．６６（Ｃ２）、７７．２８（Ｃ４）、７１．１０（Ｃ３）、６８．４３（Ｃ６）、６７．６１（Ｃ５）、６４．０１（ＣＨ２Ｏ）、５７．５４（ＣＨ３Ｏ）、４１．３７、３５．１４、３４．２１、１９．０９（ＣＨ２）、１４．９８（ＣＨ３）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：７９．７４、７２．９７、４７．５６、４３．８９。
【００９１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７４０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋、１４５８．４［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００９２】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７５ｗ、２８７８ｗ、１７１４ｍ、１４１０ｍ、１１９２ｓ、１１４６ｓ、１０９３ｓ、１０２５ｓ、９９４ｍ、９２０ｓ。
【００９３】
実施例２（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨード−８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００９４】
【化１４】
Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨード−８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例２（ｉ）と同様に調製）（３００ｍｇ、０．３６ミリモル）に、亜鉛（９９．９９８％、１００メッシュ、９３ｍｇ、１．４２ミリモル）と酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で３時間還流した（浴温＝８０℃）。反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過してＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮してすべての溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（７０ｍｇ、２７％）。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９５〜３．８６（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５２〜３．４３（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、２．２０〜２．００（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．８０〜１．６０（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００９６】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７８．６５（ＣＯ）、１３７．１１、１２９．２９、１２８．３７、１２６．２０（Ｐｈ）、１０１．９２（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１９（Ｃ１）、９３．９９（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．５０（Ｃ２）、７７．２７（Ｃ４）、７１．０８（Ｃ３）、６８．４２（Ｃ６）、６７．６０（Ｃ５）、６４．００（ＣＨ２Ｏ）、５７．５４（ＣＨ３Ｏ）、３３．５５、３０．２９、２４．１６、２０．０７（ＣＨ２）、１４．９７（ＣＨ３）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：７９．７２、７３．６１、４７．９１、４３．７０。
【００９７】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）７１９．０［Ｍ］−、８３２．９［Ｍ＋ＴＦＡ］−。
【００９８】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９３２ｗ、１７２３ｍ、１４１０ｍ、１１９２ｓ、１１４９ｓ、１１１５、１０２７ｓ、９２２ｓ。
【００９９】
実施例２（ｉｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【０１００】
【化１５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアミノ化ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、５０〜１００メッシュ、０１−６４−０３８３、ロットＡ２４０６３、担持量：１．５ミリモル／ｇ、４５ｍｇ、０．０６７ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例２（ｉｉ）と同様に調製）（５８ｍｇ、０．０８１ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、２８μＬ、０．１６２ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（１９ｍｇ、１６μＬ、０．０８１ミリモル）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で室温で１８時間緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（２×１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で４８時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（８７ｍｇ、９９％）。
【０１０１】
担持量：理論値＝０．７３ミリモル／ｇ；結果（Ｆ微量分析）＝０．５５ミリモル／ｇ。
【０１０２】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ２９３１ｗ、１６６２ｍ、１４９３ｍ、１４５２ｍ、１４１０ｍ、１２７５ｍ、１１４６ｓ、１０９４ｓ、１０２５ｓ、９１９ｓ；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０１、−８８．１３、−１１３．８６、−１１８．２３。
【０１０３】
実施例３
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（６−オキサ−４，４，５，５，７，７，８，８−オクタフルオロデカン酸−８−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【０１０４】
【化１６】
実施例３（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（６−オキサ−４，４，５，５，７，７，８，８−オクタフルオロデカン酸−８−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【０１０５】
【化１７】
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ：４ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（中間体１）、１．０ｇ、１．３４ミリモル）とアクリル酸（１０１ｍｇ、１．４１ミリモル）にＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ミリモル）とＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、３２２ｍｇ、１．６１ミリモル）を加え、反応液を室温で４５分間攪拌した。反応液を真空下で濃縮してＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で再抽出した。有機層をまとめてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して乾燥（無水ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）からＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：０）で溶出して精製して所望の生成物を無色油状物として得た（４１９ｍｇ、３８％）。
【０１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２〜７．３２（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ６）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９０〜３．７８（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、２．５５〜２．３６（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．６５〜１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１０７】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７６．６３（ＣＯ）、１３７．１１、１２９．３１、１２８．３８、１２６．２０（Ｐｈ）、１０１．９２（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１９（Ｃ１）、９３．９３（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．６１（Ｃ２）、７７．２３（Ｃ４）、７１．０９（Ｃ３）、６８．４１（Ｃ６）、６７．５８（Ｃ５）、６４．０１（ＣＨ２Ｏ）、５７．５４（ＣＨ３Ｏ）、２５．９７、２５．６９（ＣＨ２）、１４．９４（ＣＨ３）。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：７９．８２、７３．５６、４７．７３、４３．２７；ｍ／ｚ（ＥＳ−）８０４．８［Ｍ＋ＴＦＡ］−、１３８２．２０［２Ｍ］−。
【０１０８】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７２ｗ、１７２２ｍ、１４１２ｍ、１１９３ｓ、１１４８ｓ、１０９６ｓ、１０２６ｓ、９２１ｓ。
【０１０９】
実施例３（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（６−オキサ−４，４，５，５，７，７，８，８−オクタフルオロデカン酸−８−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【０１１０】
【化１８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミノ−メチル化ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、５０〜１００メッシュ、０１−６４−０３８３、ロットＡ２４０６３、担持量：１．５ミリモル／ｇ、１４５ｍｇ、０．２１８ミリモル）と実施例３（ｉ）の化合物（２００ｍｇ、０．２８９ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、１００μＬ、０．５７９ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（６８ｍｇ、５５μＬ、０．２８９ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間乾燥した。これによって、標記の樹脂を薄黄色固形物として得た（２８３ｍｇ、９４％）。
【０１１１】
担持量：理論値＝０．７５ミリモル／ｇ；結果（Ｆ微量分析）＝０．８０ミリモル／ｇ。
【０１１２】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８１．８４、−８７．７９、−１１３．６７、−１１７．９６。
【０１１３】
実施例４
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【０１１４】
【化１９】
実施例４（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１６−ヨード−２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【０１１５】
【化２０】
ヨウ素化物（中間体１、１．０ｇ、１．３４ミリモル）と１６−ヘプタデセン酸（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、３７８ｍｇ、１．４１ミリモル）はＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で濁った懸濁液を形成した。この懸濁液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ミリモル）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、３２２ｍｇ、１６．１ミリモル）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。さらにＭｅＣＮ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を一部加えたが反応液は濁ったままであった。１時間後、反応を真空下で濃縮してＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄して水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてブライン（１００ｍＬ）で洗浄して乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して粗白濁油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１６−ヨード−２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（２３０ｍｇ、１７％）。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８５（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．４０〜４．２８（１Ｈ，ｍ、ＣＨＩ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９７〜３．８７（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５２〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、３．００〜２．７０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８５〜１．４０（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．３０〜１．１０（２２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１１７】
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７９．０４（ＣＯ）、１３７．５６、１２９．６７、１２８．７６、１２６．６２（Ｐｈ）、１０２．３６（ＰｈＣＨＯ２）、９９．６４（Ｃ１）、９４．４７（ＯＣＨ２Ｏ）、８４．００（Ｃ２）、７７．５９（Ｃ４）、７１．５５（Ｃ３）、６８．８７（Ｃ６）、６８．０６（Ｃ５）、６４．４１（ＣＨ２Ｏ）、５７．９１（ＣＨ３Ｏ）、４２．０２、４１．８２、４１．６２、４０．９１、３４．４８、３０．１７、３０．１４、３０．１０、２９．９９、２９．９３、２９．８１、２９．６５、２９．１０、２５．３２（ＣＨ２）、２１．７９（ＣＨＩ）、１５．４０（ＣＨ３）。
【０１１８】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：８０．２０、７３．１４、４７．８７、４３．７６。
【０１１９】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）１０１３．１［Ｍ］−、１１２７．５［Ｍ＋ＴＦＡ］−。
【０１２０】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９２７ｗ、２８５５ｗ、１７２５ｍ、１４１２ｍ、１１９４ｓ、１１４９ｓ、１０９６ｓ、１０２６ｓ、９２１ｓ。
【０１２１】
実施例４（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドの調製
【０１２２】
【化２１】
Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１６−ヨード−２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例４（ｉ）と同様に調製）（２００ｍｇ、０．２０４ミリモル）に、亜鉛（９９．９９８％、１００メッシュ、８０ｍｇ、１．２３ミリモル）と酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で３時間還流した（浴温＝８０℃）。反応液を室温まで冷却しデカントして亜鉛を分離し、亜鉛をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄物をまとめて真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（１３２ｍｇ、７５％）。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３５（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．６０（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ６）、４．２０〜４．１２（１Ｈ，ｍ、Ｈ３）、３．９５〜３．８５（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７０〜１．５５（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．４０〜１．２０（２６Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１２４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７９．４０（ＣＯ）、１３７．０７、１２９．５１、１２８．６０、１２６．４５（Ｐｈ）、１０２．１９（ＰｈＣＨＯ２）、９９．４９（Ｃ１）、９４．２８（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．７０（Ｃ２）、７７．５８（Ｃ４）、７１．４３（Ｃ３）、６８．７１（Ｃ６）、６７．８９（Ｃ５）、６４．２９（ＣＨ２Ｏ）、５７．７８（ＣＨ３Ｏ）、３４．４６、３１．０２、３０．８０、３０．５８、３０．０４、２９．９９、２９．８４、２９．８０、２９．６５、２９．４９、２５．１７、２１．４３、２０．７０（ＣＨ２）、１５．２１（ＣＨ３）。
【０１２５】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：８０．０１、７４．０８、４７．９６、４３．３４。
【０１２６】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）８８７．１［Ｍ］−。
【０１２７】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９２６ｗ、２８５４ｗ、１７１１ｍ、１４１２ｍ、１１９１、１１４９ｓ、１０９６ｓ、１０２７ｓ、９２０ｓ。
【０１２８】
実施例４（ｉｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【０１２９】
【化２２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアミノ−メチル化ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、５０〜１００メッシュ、０１−６４−０３８３、ロットＡ２４０６３、担持量：１．５ミリモル／ｇ、６２ｍｇ、０．０９３ミリモル）とメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例４（ｉｉ）と同様に調製）（１０８ｍｇ、０．１２１ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４３ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（２９ｍｇ、０．１２１ミリモル）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１８時間緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、真空中４０℃で４８時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（１３６ｍｇ、８６％）。
【０１３０】
担持量：理論値＝０．６５ミリモル／ｇ；結果（Ｆ微量分析）＝０．５２ミリモル／ｇ。
【０１３１】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０６、−８８．１４、−１１３．９３、−１１８．３４。
【０１３２】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ２９２５ｍ、１６６２ｍ、１４９３ｍ、１４５３ｍ、１４１１ｍ、１１４６ｍ、１０９５ｓ、１０２５ｓ。
【０１３３】
比較例５
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【０１３４】
【化２３】
例５（ｉ）
【０１３５】
【化２４】
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシド（中間体１（ｉｖ））（０．５ｇ、１．４７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥ヘキサンで洗浄した後ＮａＨ（１．１当量、１．６２ミリモル、０．１１ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１５分間加熱還流してメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシドナトリウム塩のＴＨＦ中の溶液を得た。
【０１３６】
例５（ｉｉ）
【０１３７】
【化２５】
国際公開第０２／０５５０２６号に記載の通り調製した３，３，４，４，６，６，７，７，オクタフルオロ５−オキソ−７−スルホニルフルオリド−ヘプタン酸（１．５当量、０．７９ｇ、２．２１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．１当量．０．１６２ｇ、２．４３ミリモル）を乾燥ヘキサンで洗浄して加えて１５分間撹拌後、ＴＨＦ中で３，３，４，４，６，６，７，７，オクタフルオロ５−オキソ−７−スルホニルフルオリド−ヘプタン酸ナトリウム塩を得た。
【０１３８】
例５（ｉｉｉ）
【０１３９】
【化２６】
ＴＨＦ中のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシドナトリウム塩（例５（ｉ））を、ピペットでＴＨＦ中の３，３，４，４，６，６，７，７，オクタフルオロ−５−オキソ−７−スルホニルフルオリド−ヘプタン酸ナトリウム塩（例５（ｉｉ））に加え、混合物を窒素雰囲気下ＲＴで２４時間攪拌した。霜状の黄色溶液を９９％酢酸（６当量）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機洗浄物をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し無色の黄色油状物を得た。これを高真空下で３時間乾燥した。１９Ｆ及び１Ｈ ＮＭＲによって、反応で粗生成物中６０％飽和ＥＯＭ−マンノース−リンカーが得られたことを確認した。この物質をＧｉｌｓｏｎ自動逆相システムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を、ロータリーエバポレータで部分蒸発させ、凍結乾燥してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを綿状の白色固形物として得た（０．３ｇ、３０％）。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ＴＭＳ基準；δ：ベンジリデンフェニル）、７．３５（３Ｈ，ベンジリデンフェニル）、５．５８（ｓ，１Ｈ，ベンジリデン）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，２二重線，ＥＯＭ−ＣＨ２，Ｊ２＝７．５Ｈｚ）、４．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝５，１０．５Ｈｚ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝１０．５，１０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，２四重線，エチルＣＨ２）、３．７０（２Ｈ，２つの二重線，Ｈ−６）、３．５６（ｓ，３Ｈ，１−ＯＭｅ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５）、３．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２）、１．０９（３Ｈ，ｔ，メチル）。
【０１４１】
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３基準）：δ−８２．５、−８８．６、−１１４．３、−１１７．４。
【０１４２】
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ８Ｏ１２Ｓ 計算値Ｃ，４０．７２％；Ｈ，３．８６％；Ｆ，２２．４％。実測値：Ｃ，４０．５３％；Ｈ，３．９４％；Ｆ，２１．５２。
【０１４３】
例５（ｉｖ）
【０１４４】
【化２７】
ジイソプロピルエチルアミン（２ミリモル、０．２６ｇ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（例５（ｉｉｉ））（０．４４２ミリモル、０．３ｇ）、アミノメチル化ＰＳ樹脂（０．３９８ミリモル、０．２６５ｇ）及びジフェニルホスフィン酸クロリド（０．８８５ミリモル、０．２１ｇ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで３時間攪拌した。上清を濾別し、樹脂をジイソプロピルエチルアミン溶液（３×２ｍＬ）（ＤＣＭ、３６ｍＬ中２０ミリモル）、ＤＣＭ、次いでメタノールで５回洗浄した。最終的に樹脂を真空下で乾燥してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。
【０１４５】
ゲル相１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ｒｅｆ ＣＦＣｌ３： δ−８２．４、−８９．０、−１１４．３、−１１６．０。
【０１４６】
【表１】
実施例６
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノメチルフェニルＡｒｇｏｐｏｒｅ樹脂アミドの調製
【０１４７】
【化２８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のＡｒｇｏｐｏｒｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、粒子径＝１３４μｍ、８０００４７、ロット００１３０、担持量：０．７５ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．１５ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（１５７ｍｇ、０．１９５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、６７μＬ、０．３９ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（４６ｍｇ、０．１９５ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍｌ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間で乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノメチルフェニルＡｒｇｏｐｏｒｅ樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（３０２ｍｇ、８６％（重量））。
【０１４８】
担持量：理論値＝０．４７２ミリモル／ｇ。
【０１４９】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ２９２８ｍ、１７３８ｓ、１４９３ｗ、１４５２ｍ、１４１４ｍ、１３７３ｍ、１２１６ｓ、１０９４ｓ、１０２６ｓ、９１９ｍ。
【０１５０】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０７、−８８．５０、−１１３．６５（幅広いピーク）。
【０１５１】
実施例７
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノエトキシＴｅｎｔａ Ｇｅｌ樹脂アミドの調製
【０１５２】
【化２９】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＴｅｎｔａｇｅｌ Ｓ ＮＨ２（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ社製、粒子径＝１３０μｍ、Ｓ３０ １３２、担持量：０．２５ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．０５ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（８４ｍｇ、０．１０４ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｇ、３６μＬ、０．２０８ミリモルを加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（２４．６ｍｇ、０．１０４ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノエトキシＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（２３０ｍｇ、７６％（重量））。
【０１５３】
担持量：理論値＝０．２１ミリモル／ｇ。
【０１５４】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ３４５９ｂｒ、２９１４ｍ、２８７５ｍ、１７３８ｍ、１４５３ｍ、１３５１ｍ、１２１６ｍ、１０９１ｓ、９４８ｍ。
【０１５５】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０３、−８８．１０、−１１３．９２、−１１８．２２。
【０１５６】
実施例８
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノエトキシＡｒｇｏｇｅｌ Ｇｅｌ樹脂アミドの調製
【０１５７】
【化３０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中のＡｒｇｏｇｅｌ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、８００００７、担持量：０．４０ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．０８ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（５５ｍｇ、０．０６５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、２３μＬ、０．１３ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（１５．４ｍｇ、０．０６５ミリモル）を加えた。反応液を、室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で２４時間真空中で乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノアルキルＬＣＡＡ−ＣＰＧ樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（２４４ｍｇ、７０％（重量））。
【０１５８】
担持量：理論値＝０．３０ミリモル／ｇ。
【０１５９】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ３４８３ｂｒ、２９１４ｍ、２８７３ｍ、１７３８ｍ、１４５４ｍ、１３５０ｍ、１２１６ｍ、１０９２ｓ、９４８ｍ。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０１、−８８．０８、−１１３．９１、−１１８．２０。
【０１６０】
実施例９
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノアルキルＬＣＡＡ−ＣＰＧ樹脂アミドの調製
【０１６１】
【化３１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の長鎖アルキルアミノ細孔径制御ガラス（ＬＣＡＡ−ＣＰＧ、Ｌｉｎｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、担持量：０．０９２ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．０１８４ミリモル）とメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（３０ｍｇ、０．０３７ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍｇ、１３μＬ、０．０７４ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（９ｍｇ、０．０３７ミリモル）を加えた。反応液を、室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかにまわした（ガラスビーズの破砕を避けるため攪拌はしなかった）。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノアルキルＬＣＡＡ−ＣＰＧ樹脂アミドを白色固形物として得た（２１２ｍｇ、８０％（重量））。
【０１６２】
担持量：理論値＝０．０８６ミリモル／ｇ。
【０１６３】
実施例１０〜２１
樹枝上の反応に利用可能なアミノ基に対して化学量論量未満の糖リンカーを用いた糖リンカー担持量の低い樹脂リンカー糖の合成（実施例１０、１２、１４、１６、１８、２０）。
【０１６４】
化学量論的担持量未満の糖リンカーでの樹脂上の未反応アミノ基のアセチル封鎖（実施例１１、１３、１５、１７、１９、２１）。
【０１６５】
ジクロロメタンでなくアセトニトリル中での樹脂上の糖リンカーへの担持（実施例２０、２１）。
【０１６６】
実施例１０〜１９の一般的合成手順
大型濾過チューブ中での乾燥ジクロロメタン中の実施例１（ｉｉ）と同様に調製したメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを、アミノポリスチレン樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０１４３ １．４ミリモル／ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤｐｐＣｌ）で順次処理した。反応液をブラッドホイール上で室温で４時間攪拌した。
【０１６７】
反応液を濾別し、樹脂をジクロロメタンとメタノール（３回）で順次洗浄した。樹脂を高真空下で恒量になるまで乾燥してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。
【０１６８】
封鎖−一般的手順 実施例１１、１３、１５、１７、１９、２１
実施例１０、１２、１４、１６、１８及び２０で得られたサンプルを、ブラッドホイール（実施例１０、１２、１４、１６、１８）上の反応管又は回転式振盪機上の密封三角フラスコ（実施例２０）内で、ＤＣＭ中の無水酢酸及びピリジンで２日間処理した。反応液を濾別し、樹脂をジクロロメタンとメタノール（３回）で順次洗浄した。Ｋａｉｓｅｒ試験で、樹脂が若干の遊離第一級アミンを含有していることが認められた。これはＴＮＢＳＡでのカラー試験で確認した。これらの樹脂を同じ手順で再度無水酢酸及びピリジンと２日間反応させた。反応液を濾別し、樹脂をジクロロメタンとメタノール（３回）で順次洗浄した。樹脂を高真空下で恒量になるまで乾燥して、封鎖メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。これらの樹脂上の遊離アミノ基について、Ｋａｉｓｅｒ試験では陰性であった。
【０１６９】
実施例２０〜２１の一般的手順
但し、実施例１０〜１９については溶媒として乾燥アセトニトリルを使用した。
【０１７０】
実施例１０〜２１の合成で使用した試薬量（表１）
【０１７１】
【表２】
実施例１０〜２１について分析データを集めた。
【０１７２】
ＮＭＲ
ゲル相１９Ｆ ＮＭＲサンプルは、ＣＤＣｌ３中で、ＣＦＣｌ３を基準として１２８スキャン用いて実施例１（Ｖｉｉｉ）と同様に調製した。
【０１７３】
実施例１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０及び２１はδ＝−８２．５、−８８．５、−１１４．４、−１１８．８で４つのピークを示した。実施例１６及び実施例１７のスペクトルは１２８スキャンで明瞭な解像度のピークはみられなかった。実施例１８又は実施例１９のスペクトルは得なかった。実施例２０及び実施例２１の洗液のスペクトルのＳＮ比は実施例１２と実施例１４の中間であった。
【０１７４】
フッ素元素分析
実施例２２に記載の手順１及び２を用いた。
【０１７５】
【表３】
実施例２２
放射性標識
１８Ｆ−フルオリドでの樹脂の処理におけるＦＤＧの収率測定の手順１
炭素ガラス反応容器を真ちゅう製ヒーター内に入れ、ポットの蓋（蒸発、窒素気流及び試薬の添加ができるように３つのラインを取り付けたもの）を締め、系全体の漏れ試験を行った。アセトニトリル（３００ｕｌ）中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（２２ｍｇ）と水（３００ｕｌ）の中の炭酸カリウム（８ｍｇ）を、プラスチックシリンジ（１ｍｌ）を用いて炭素ガラス反応容器に移した。１８Ｆ−フルオリドを加えて１２５℃に加熱した。１５分経過後、アセトニトリル（０．５ｍｌ）を３アリコートずつ１分間隔で加えた。１８Ｆ−フルオリドを合計４０分間乾燥した。ヒーターを室温まで冷却し、ポットの蓋を取り外し、アセトニトリル（０．２ｍｌ）を加えた。ポットの蓋をもとに戻して、ラインをストッパーでキャップした。ヒーターを１００℃、１０分間に設定して１８Ｆ−フルオリドを再溶解した。もう一度室温に冷却後、プラスチックシリンジ（１ｍｌ）を用いて、アセトニトリル（０．２ｍｌ）を、樹脂（２０〜２５ｍｇ）を入れた第２の炭素ガラス反応容器に移した。この炭素ガラス容器を電離箱に移し、標識活性を測定した。炭素ガラス容器を真ちゅう製ヒーターに戻し、キャップをしたポットの蓋を締めた。反応液を４分間かけて８６℃に加熱し、次いで圧縮空気で冷却した。ポットの蓋を取り外し、アセトニトリル（１ｍｌ）を加えて、反応容器中での活性を測定した。プラスチックシリンジ（５ｍｌ）とベージュ針（１９Ｇ×２”）を用いて、樹脂を混合し、プラスチックシリンジ（５ｍｌ）に引き込んだ。次いで焼結シリンジを通して反応混合物を回収バイアルに注入した。反応容器を追加量のアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄し、これを焼結シリンジに通した。回収バイアル内の活性を測定し、また樹脂及び焼結シリンジ上の活性も測定した。
【０１７６】
保護糖への１８Ｆ−フルオリドの取り込み収率を求めるためＲＰ ＨＰＬＣ分析用サンプルを採取した。
【０１７７】
１８Ｆ−フルオリドでの樹脂の処理におけるＦＤＧの収率測定の手順２
試験する樹脂（３０ｍｇ）を小さなテフロン（登録商標）カートリッジ２ｃｍ×２．５ｍｍ内径（ｉｄ）に詰める。これを、乾燥ＭｅＣＮで予め平衡化しておいたＨＰＬＣシステムに取り付け、流量を５０ｕｌ／分にした。カートリッジを、カートリッジ温度を８５℃に上げるように設定したＨＰＬＣカラムヒーター内に置く。
【０１７８】
Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２（１２．７ｍｇ）、炭酸カリウム水溶液（１００ｕｌ）（水１ｍｌ中炭酸カリウム１３．４ｍｇ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）及びＯ−１８水（１ｍｌ）中の３７ｍｍＢｑの無担体Ｆ−１８フルオリドの混合物を、乾燥用容器内に入れた。乾燥窒素流下１２５℃で１０分間加熱して揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を冷却し、次いで乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）に再溶解した。この工程を３回繰り返して少量の水を除去し、最後に乾燥残留物を１ｍｌのアセトニトリルに溶解した。
【０１７９】
アセトニトリル（１００ｕｌ）中のＦ−１８フルオリドのこの溶液を、ＨＰＬＣ注入バルブを用いてカートリッジに注入した。その結果、フルオリドの放射性溶液がカートリッジ内を流れ、それに伴って樹脂と反応する。溶出液を放射計とＵＶ検出器を用いてモニターする。生成物は２分以内に約１カートリッジ分の体積でカラムから流出し、放射性生成物を集め、続いて逆相ＨＰＬＣ分析とＴＬＣ分析にかける。Ｆ−１８保護フルオロデオキシグルコースと遊離１８−フルオリドの比を用いて放射化学的収率を推定した。この方法は、反応で他の化学種が生成したか否かも示す。
【０１８０】
結果
リンカーのＣＨ２数の関数としての保護ＦＤＧの放射化学的収率
【０１８１】
【化３２】
フッ素イオンでの実施例（１〜５）の処理における保護ＦＤＧの収率を表３に示す。
【０１８２】
【表４】
放射化学的収率に対する担持量、担持用及び封鎖用溶媒の効果の結果
フッ素イオンによる実施例（１０〜２１）の処理の際の保護ＦＤＧの収率は、担持量が最大に届かないと放射化学的収率が低下し、担持量が最大に届かない場合、封鎖ステップ（実施例１１、１３、１５、１７、１９及び２１と同様に）を実施するのが有利であることを示した。
【０１８３】
実施例２３
脱保護手順
次いで樹脂から溶出した溶液を、シリカＳｅｐＰａｋカートリッジに通してフルオリドを除去した。回収した溶液を清浄な炭素ガラス反応容器に入れ、放射能を電離箱中で測定した。次いで炭素ガラス容器を１００℃に１０分間加熱して溶媒を蒸発させ、次いで冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、密閉系で１２０℃で５分間加熱した。ＮａＯＨで中和した後、反応混合物をイオンクロマトグラフィーで分析した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）用トレーサである２−［１８Ｆ］−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の固相製造のための新規中間体並びに該中間体を用いた放射性フッ素化法に関する。本発明はこれらの新規方法及び中間体を用いた放射性医薬キットも含む。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴ用の好ましい放射性同位体１８Ｆは半減期が１１０分と比較的短い。したがって、ＰＥＴ用１８Ｆ−標識トレーサはできるだけ迅速に、理想的には臨床使用前１時間以内に合成・精製しなければならない。フッ素−１８を導入する標準的合成法は比較的時間がかかり、反応後の精製（例えばＨＰＬＣによって）を必要とする。これは、臨床用１８Ｆ−標識トレーサを良好な放射化学的収率で得るのが困難であることを意味している。放射線被曝から作業者を護るため自動化も必要とされる。多くの放射性フッ素化は手順が複雑であり、自動化を容易にするため手順を簡略化する必要がある。
【０００３】
国際公開第０３／００２１５７号には、１８Ｆ−標識トレーサを高い比放射能で迅速にしかも時間のかかる精製ステップを必要とせずに製造する固相法が記載されており、得られる１８Ｆ−標識トレーサはＰＥＴでの使用に適している。固相法は自動化にも適しており、製造が容易でスループットが大きいという利点を有する。
【特許文献１】国際公開第０３／００２１５７号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｒｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今回、本発明者らは、国際公開第０３／００２１５７号の技術的範囲に属する１８Ｆ−ＦＤＧの製造用中間体で、良好な収率で合成でき、しかも放射性フッ素化反応の収率が驚くほど優れているなど数々の利点を有する特定の種類の中間体を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００６】
【化１】
式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基であり、ｎは２〜２０の整数である。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物において、ｎは好適には４〜１２、好ましくは６〜１０、最も好ましくは１０である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（Ｉ）の化合物において、好適な保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｒｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に見出すことができる。Ｐ１は好ましくはメチルのようなＣ１〜４アルキルである。Ｐ４は好ましくはエトキシメチルのようなＣ１〜４アルコキシメチルである。Ｐ２及びＰ３は、それらに結合した酸素と共に２−フェニル１，３−ジオキソラン（ベンジリデン保護基）のような１，３−ジオキソランを好適に形成する。
【０００９】
他の態様では本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の固相担体結合前駆体を、１８Ｆ−を用いて処理して式（ＩＩ）の標識トレーサを作製するステップと、
【００１０】
【化２】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基である）
次いで適宜
（ｉ）過剰の１８Ｆ−を、例えばイオン交換クロマトグラフィーで除去するステップ、及び／又は、
（ｉｉ）上記保護基を除去するステップ、及び／又は
（ｉｉｉ）有機溶媒を除去するステップ、及び／又は
（ｉｖ）得られた式（ＩＩ）の化合物を水溶液として製剤化するステップ
を含む、２−１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の製造方法を提供する。
【００１１】
式（ＩＩ）の１８Ｆ−標識トレーサを固相から溶液中に除去すると、未反応前駆体はすべて樹脂に結合したまま残り、簡単な濾過で分離できる。したがって、例えばＨＰＬＣによる複雑な精製を避けることができる。式（ＩＩ）の１８Ｆ−標識トレーサは、例えばイオン交換クロマトグラフィーによる過剰のＦ−の除去又は／又は有機溶媒の除去によって浄化できる。次いで、得られた１８Ｆ−ＦＤＧを、臨床用にさらに水性製剤に仕上げることができる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物では、「固相担体」は、プロセスで用いられるいずれの溶媒にも不溶性であるが、リンカーが共有結合できる固相担体であればよい。好適な固相担体の例としては、ポリスチレン（例えばポリエチレングリコールなどでブロックグラフト化されたものでもよい。）、ポリアクリルアミド若しくはポリプロピレンのようなポリマー又はかかるポリマーでコーティングされたガラス若しくはシリコンが挙げられる。固相担体は、ビーズ又はピンのような小さな離散粒子の形態であっても、カートリッジの内表面又は微細加工容器のコーティングであってもよい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の１８Ｆ−での処理は、Ｎａ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、テトラアルキルアンモニウム１８Ｆフルオリド又はテトラアルキルホスホニウム１８Ｆフルオリドのような適当な１８Ｆ源での処理によって実施できる。フルオリドの反応性を増大させるため、クラウンエーテル又はクリプタンド、例えば４，７，１３，１６，２１，２４ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８，８，８］ヘキサコサンのような相間移動触媒を加え、非プロトン溶媒中で反応を実施してもよい。こうした条件は反応性フッ素イオンを与える。１８Ｆ−での処理は、極端ではない温度、例えば１５℃〜１８０℃、好ましくは昇温下で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリジンオンのような適当な有機溶媒の存在下で好適に実施される。反応完了後、溶媒に溶解した式（ＩＩ）の１８Ｆ−標識トレーサは濾過によって固相から簡便に分離される。
【００１４】
過剰の１８Ｆ−は、適当な手段、例えばイオン交換クロマトグラフィー又は固相吸収剤で１８Ｆ−ＦＤＧの溶液から除去すればよい。好適なイオン交換樹脂としてはＢＩＯ−ＲＡＤ ＡＧ１−Ｘ８又はＷａｔｅｒｓ ＱＭＡが挙げられ、好適な固相吸収剤としてはアルミナが挙げられる。過剰の１８Ｆ−は、非プロトン溶媒中室温でかかる固相を用いて除去すればよい。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物からの保護基の除去は常法で実施し得る。好適な保護及び脱保護の手法は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（上掲）を参照することができる。本発明の好ましい実施形態では、糖ヒドロキシル基を、エステル、好適にはＣ１〜６アルカン酸エステル、好ましくは酢酸エステルとして、或いはエーテル、好ましくはＣ１〜６アルコキシメチルエーテルとして、或いはアセタールとして保護する。エステル保護基、アセタール保護基又はエーテル保護基は、例えば酸又は塩基の存在下での加水分解によって簡便に除去できる。かかる脱保護は、脱保護後の中和が不要な固体担持酸又は塩基触媒を用いて実施し得る。
【００１６】
有機溶媒は、減圧昇温下での蒸発、或いは窒素又はアルゴンのような不活性気流を溶液に通気するなどの常法で除去できる。
【００１７】
１８Ｆ−ＦＤＧの使用前に、例えば滅菌等張食塩水（エタノールのような適当な有機溶媒を最大１０％含んでいてもよい。）又はリン酸緩衝液のような適当な緩衝液に１８Ｆ−標識トレーサを溶解して、水溶液として製剤化するのが適切なこともある。放射線分解を低減するためのアスコルビン酸のような他の添加剤を加えてもよい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示す方法で調製し得る。式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は式（Ｉ）の化合物について定義した通り、ｐはｎ−２（ｎは式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）である。
【００１９】
【化３】
上述の通り、かかる固相法による１８Ｆ−標識トレーサの調製の利点として、プロセスが比較的迅速であること、精製法が単純化されること及び自動化が容易であることが挙げられ、いずれも本方法がＰＥＴ用の１８Ｆ−標識トレーサの調製に適していることを意味している。したがって、本発明は、ＰＥＴ用１８Ｆ−ＦＤＧの製造方法での用途を提供する。
【００２０】
好適には、固相担体に結合した式（Ｉ）の前駆体は、放射性医薬品用のキットの一部として提供できる。キットは、適合した自動合成装置に装着できるカートリッジを備えていてもよい。固相担体結合前駆体とは別に、カートリッジは、不要なフッ素イオンの除去用カラム、及び反応混合物を蒸発させたり、生成物を必要に応じて製剤化できるように連結した適当な容器を備えていてもよい。放射能濃度、体積、送達の時間等についての顧客の要求を満足できるように合成装置が操作できるようにするソフトウェアを備えたコンパクトディスクと併せて、試薬及び溶媒その他合成に必要な消耗品を備えていてもよい。
【００２１】
簡便には、複数回実施する際の汚染のリスクを最小限に抑えるためキットのコンポーネントはすべてディスポーザルにし、かつ滅菌し、品質保証してもよい。
【００２２】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用の１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キットであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｉｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段と、
（ｉｉｉ）過剰の１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジと、
適宜
（ｉｖ）得られた式（ＩＩ）の生成物の固相脱保護のためのカートリッジ
を含む放射性医薬キットを提供する。
【００２３】
本発明は、さらに、ＰＥＴ用の１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キット用のカートリッジであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｉｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段
を含む放射性医薬キット用カートリッジを提供する。
【００２４】
本発明の他の態様では、上記の放射性医薬キット又は放射性医薬キット用のカートリッジを使用するステップを含む診断用ＰＥＴ画像の取得方法を提供する。
【００２５】
本発明を、以下の実施例によって説明する。
【００２６】
すべての実施例において、使用した略語は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｗ／ｖ：重量／体積
ｈ：時間
Ｌ：リットル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｅｑ：当量
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｍｉｎ（ｓ）：分
【実施例】
【００２７】
中間体１：メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
中間体１（ｉ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドの合成
【００２８】
【化４】
特記しない限り、材料はすべてＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手した。
【００２９】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８（４７），１０２４９〜１０２６４に記載の手順を修正して用いた。無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）中でメチルβ−Ｄ−グルコピラノシド（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍ−３５９２；１０．２ｇ、５０ミリモル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（３０ｍｌ、２００ミリモル）及び１０−カンファースルホン酸（１１６ｍｇ、０．５ミリモル）を室温で４時間攪拌した。反応をＴＬＣでチェックして生成物に完全に転化していることを確認した（１：２のヘキサン：酢酸エチルで実施、モリブデン酸セリウムアンモニウムを噴霧して加熱して可視化した）。次いで反応液をトリエチルアミン（１ｍｌ）で処理して酸を中和した。溶液を濾過し、固形物をアセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄した。母液を約６０ｍｌまで濃縮し、これを再度濾過して濾液をアセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄した。固形物をまとめて真空中で乾燥して１２．９ｇ（９１％）のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【００３０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ３．０９（１Ｈ，ｑ）；３．４２（７Ｈ，ｍ）；３．６９（１Ｈ，ｔ，）；４．１８（１Ｈ，ｔ，ｔ）；５．３５（２Ｈ，ｄ，ｄ）；５．５７（１Ｈ，ｓ，）；７．３７（３Ｈ，ｍ）；７．４５（２Ｈ，ｍ）。
【００３１】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ：５６．４、６５．７８、６７．９７、７２．８１、７４．２７、８０．６３、１００．６７、１０４．５３、１２６．３５、１２８．０３、１２８．８５、１３７．８０。
【００３２】
中間体１（ｉｉ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド
【００３３】
【化５】
オーバーヘッドスターラーを備え、窒素雰囲気に保った５Ｌ丸底フラスコ中に、乾燥メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド（５０ｇ、１７５ミリモル）と乾燥テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ クロマトグラフィーグレード品）を入れ、糖が溶解するまで混合物を室温で攪拌した。次いで攪拌しながら、水素化ナトリウム（１６．５ｇの６０％油中懸濁液、０．４１モル、２．３６当量）を少量ずつ小分けにして加えた。その間１５分間にわたって激しい水素の発生が認められた。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドに水素化ナトリウムを添加すると激しく沸騰する。したがって、これを少量ずつ小分けにして加えて、沸騰がフラスコの能力を超えないようにしなければならない。僅かな発熱が観察された（約３℃）。この時点で反応液は非常に粘稠となった。
【００３４】
エトキシメチルクロリド（２０ｇ、１９．３ｍｌ、０．２１２７モル、１．２１当量）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、滴下ロートを介して１５分間にわたって反応混合物に加え、室温で２０時間攪拌を継続した。次いで反応をＴＬＣ酢酸エチルでモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウム噴霧で可視化した。（付録（ａ））。ＴＬＣでは４つのスポットが得られた。
【００３５】
２，３−ジアルキル化糖 ＲＦ０．７８
２−アルキル化生成物 ＲＦ０．５２
３−アルキル化生成物 ＲＦ０．２６
出発材料 ＲＦ０．０４。
【００３６】
２０時間後、出発材料の量はほとんど認められないほど低減し、反応が完了した。水（１０ｍｌ）を滴下して反応液を注意深く奪活して過剰の水素化ナトリウムを分解し、得られた溶液を真空下で濃縮し（２５０ｍｌまで）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）とに分配させた。上層の酢酸エチル層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。水層をさらに２×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液をまとめて真空下で濃縮して黄色油状物（９５ｇ）を得た。
【００３７】
生成物を２つに分割し、その各々についてフラッシュシリカ（フラッシュクロマトグラフィー用ＢＤＨシリカゲル、製品１５３３２５ ｄ１０〜３３ｕｍ、ｄ９０〜７０ｕｍ）（シリカゲル寸法７５ｍｍ×３００ｍｍ、カラム７５ｍｍ径 ４００ｍｍ）での４０〜６０石油エーテル：酢酸エチルの勾配によるクロマトグラフにかけた。粗生成物を２：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチルに溶解してフラッシュカラムにローディングした。出発物質のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グルコピラノシドだけが上記溶媒に比較的不溶性であるので、反応がほとんど完結していれば、粗原料はすべて溶液中に移る。カラムを、２：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２．５Ｌ、１．５：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２Ｌ及び１：１ ４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２．５Ｌで順次溶出した。４０ｍｌの画分を集め、ＴＬＣ（１：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル）でモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウム噴霧で可視化した（付属物（ａ））。ＴＬＣでは主に４つの生成物が認められた。
【００３８】
４つの生成物を真空中で濃縮して以下のものを得た。
【００３９】
溶出の最も速い化合物：画分２４〜３３。鉱油。
【００４０】
生成物３ａ：画分４０−６２。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジエトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、分子量＝３９８、重量７．６８９ｇ、０．０１９３モル、収率１１．０％。
【００４１】
生成物３ｂ：画分７３〜９１。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、分子量＝３４０、重量８．７３ｇ、０．０２５６モル、収率１４．６％。
【００４２】
生成物３：画分９５〜１５０。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、分子量＝３４０、重量３２．６０３ｇ、０．０９５８モル、収率５４．８％。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ΜＨｚ）δ１．２５（３Ｈ，ｓ）、３．３４（１Ｈ，ｔ）、３．４３（１Ｈ，ｍ）、３．５８（５Ｈ，ｍ）、３．７５（４Ｈ，Μ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｄ，ｄ）、４．７３（１Ｈ，ｄ）、４．８０（１Ｈ，ｑ）、５．５３（１Ｈ，ｑ）、７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）。
【００４４】
生成物の回収率は８０％であった。
【００４５】
中間体１（ｉｉｉ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−エトキシメチル−２−ケト−β−Ｄ−グルコピラノシド
【００４６】
【化６】
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（中間体１（ｉｉ）と同様に調製）（１４ｇ、４１．２ミリモル）をメチルスルホキシド（１６８ｍｌ）と無水酢酸（８４．５ｍｌ）で室温において２４時間処理した。モリブデン酸アンモニウムセリウムで展開して加熱した（上記手順参照）薄層クロマトグラフィー（４０〜６０ヘキサン）／酢酸エチル１：１又は１００％ジエチルエーテル）でケトンに完全に転化していることが確認された。次いで溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、分離ロート中で、炭酸カリウム飽和水溶液（６００ｍｌ）と一緒に振盪して洗浄して過剰の無水酢酸を加水分解した。注意：未反応無水酢酸は水の中で加水分解して、糖を脱保護する酢酸を生成するおそれがあるので、過剰の炭酸カリウム溶液を用いなければならない。また、塩基が少ないと多量の二酸化炭素が発生して発泡を生ずる。酢酸エチル層を分離し、水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で順次逆抽出した。酢酸エチル画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して半結晶質固形粗メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２ケト−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た（約２０ｇ＞１００％含有酢酸エチル）。サンプルを用いてジエチルエーテル／石油（ｐｅｔｒｏｌ）エーテルから結晶化した。ＮＭＲから、化合物は溶媒中のケトンと水の混合物であり、ジオールと平衡状態にあることが分かる。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）δ；１．０９及び１．１６（３Ｈ，ｔ，）；１．６５（１Ｈ，ｓ）；２．６１（１Ｈ，ｓ）；３．４５（１Ｈ，ｍ，）；４．５（１Ｈ，Ｓ，）；４．８（１Ｈ，ｄ）；４．８７（１Ｈ，ｄ）；４．９５（１Ｈ，ｄ，）；５．３８（１Ｈ，ｓ，）；５．５４（１Ｈ，ｓ，）；７．４（３Ｈ，ｍ，）；７．４９（２Ｈ，ｍ，）。
【００４８】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ；１４．７９、４０．９７、５７．１９、５７．８４、６３．７７、６４．３７、６４．５９、６６．５７、６８．５５、７８．５４、８１．８４、８２．９４、９２．５５、９２．８９、９４．９、１０１．２５、１０１．６２、１０２．９３、１２６．１９、１２８．２５、１２９．１１、１３６．７６、１３２７．１７。
【００４９】
粗原料は出発材料の酸化ではなくアセチル化で得られたメチル−２−アセトキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシドを含有している。この粗原料を次のステップで直接使用した。
【００５０】
中間体１（ｉｖ）
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシドの調製
【００５１】
【化７】
メタノール（２００ｍｌ）中のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２ケト−β−Ｄ−グルコピラノシド（前のステップからの約２０ｇの粗原料、１００％の収率と想定して０．０４１２モル）を、−２０℃で絶えず攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（１．６８６ｇ、０．４４４ミリモル）で処理して４８時間かけて室温に加温した。次いで反応をＴＬＣ（１００％ジエチルエーテル）でモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウムで可視化し加熱した（付属物（ａ））。ケトンは、ジオールとして存在するのでアルコールとほとんど同じＲｆを有する。次いで真空中で反応液を濃縮して樹脂状物を得た。生成物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と希炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）に分配させた。酢酸エチル層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で再抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル抽出物をまとめて蒸発させて灰白色固形物を得た。この物質を、４０〜６０石油エーテル：酢酸エチルの勾配でのフラッシュシリカ（フラッシュクロマトグラフィー用ＢＤＨシリカゲル 製品１５３３２５ ｄ１０〜３３ｕｍ、ｄ９０〜７０ｕｍ）（シリカゲル寸法７５ｍｍ×２００ｍｍ、カラム７５ｍｍ径 ４００ｍｍ）でクロマトグラフにかけた。カラムを、１：１の４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２Ｌ、１：１．５ ４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル２Ｌ及び酢酸エチル２．５Ｌで順次溶出した。４０ｍｌの画分を集め、ＴＬＣ（１：１ ４０〜６０石油エーテル：酢酸エチル）でモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウム噴霧で可視化した。ＴＬＣでは主に３つの生成物が認められた。
【００５２】
３つの生成物を真空中で濃縮して以下のものを得た。
【００５３】
生成物１：画分１０〜３０。メチル２−アセトキシ−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１．５４ｇ、０．００４０モル）、９．８％。
【００５４】
生成物２：画分３５〜４８。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（２．７４３ｇ、０．００８０６モル）、１９．５８％。純度が非常に低く、結晶化しない。多分５０％しかない化合物。
【００５５】
生成物３：画分５０〜７３。メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシド（１０．６２ｇ、０．０３１２モル）、２ステップで７６％。エーテルからの結晶化によって、７．８４ｇの非常に高純度の物質と、母液の蒸発による２．７８ｇの固形物を得た。これは次のステップでの使用に適していた。
【００５６】
全体での生成物の回収率は１０５％であり、おそらく画分２へのジメチルスルホキシドの混入を反映している。
【００５７】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，）１．６０（１Ｈ，ｓ）、２．５４（１Ｈ，ｓ）；３．３９（１Ｈ，ｍ，）；３，５９（３Ｈ，ｓ，）；３．６４（２Ｈ，ｍ，）３．７７（２Ｈ，ｍ，）；４．０９（１Ｈ，ｔ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，ｄ）；４．５１（１Ｈ，ｓ，）；４．７８（１Ｈ，ｄ，）４．８５，１Ｈ，ｄ，）；５．５４（１Ｈ，ｓ，）；７．３６（３Ｈ，ｍ，）７．４７（２Ｈ，ｍ）。
【００５８】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ；１４．８、５７．１０、６３．４１、６６．８１、６８．４０、７０．０７、７４．５７、７７．４２、９４．５１、１０１．５１、１２６．２９、１２８．５４、１２８．７８、１３７．２１。
【００５９】
中間体１（ｖ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００６０】
【化８】
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マノピラノシド（中間体１（ｉｖ））（１ｇ、２．９３ミリモル）を乾燥窒素下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中の１モルのナトリウムヘキサメチルジシリザン（４．４３ｍｌ、４．４３ミリモル、１．５当量）で処理し、５分間攪拌し、次いで５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタフルオロスルホニルフルオリド（Ａｐｐｏｌｌｏ社製、１．８９ｇ、４．４３ミリモル）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで展開したシリカのＴＬＣでモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウムを噴霧し加熱して可視化した。
【００６１】
反応液を真空下で低体積になるまで濃縮し（過剰の５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタフルオロスルホニルフルオリド及びテトラヒドロフランを除去するため）、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して樹脂状物を得た。水相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で再抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル抽出物をまとめて真空下で濃縮してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（２．７１２ｇ）を得た。
【００６２】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ７．５０〜７．３０（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５７（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８１（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４，２１．３Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．５７（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．３Ｈｚ，Ｈ６）、４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．６Ｈｚ，Ｈ３）、３．９４〜３．８２（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６’）、３．７４〜３．５５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．５，１０．３Ｈｚ，Ｈ５）、１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００６３】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ，）ＴＭＳ基準；δ：１３７．１３、１２９．２８、１２８．３７、１２６．１９、１０１．９２（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１６（Ｃ１）、９４．０７（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．６１（Ｃ２）、７７．３２（Ｃ４）、７１．０４（Ｃ３）、６８．４４（Ｃ６）、６７．５８（Ｃ５）、６３．９６（ＣＨ２Ｏ）、５７．５０（ＣＨ３Ｏ）、１５．０１（ＣＨ３）。
【００６４】
１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２８２ＭＨｚ）基準Ｃ６Ｆ６。。δ：９６．９８、７９．９７、７６．４２、４８．２４。
【００６５】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７３ｗ、２９４１ｗ、１７３８ｍ、１４１３ｍ、１３８０ｍ、１３３７ｍ、１２９５ｍ、１２０９ｓ、１１４８ｓ、１０９４ｓ、１０２６ｓ、９１７ｍ。
【００６６】
実施例１
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
実施例１（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロ１０−ヨード−ヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００６７】
【化９】
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート−β−Ｄ−マンノピラノシド（粗中間体１）（２．７ｇ、２．９６ミリモル理論値）を、氷浴で０℃に冷却したアセトニトリル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解し、攪拌し、炭酸水素ナトリウム（２９８ｍｇ、３．５５ミリモル １．２当量）、亜ジチオン酸塩ナトリウム（６１７ｍｇ、３．５５ミリモル、１．２当量）及びウンデシレン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、５４４ｍｇ、２．９６ミリモル、１．０当量）で処理した。攪拌した反応液を１時間で室温に加温した。反応液を酢酸エチル中で展開したシリカのＴＬＣでモニターし、モリブデン酸セリウムアンモニウムで噴霧し、加熱して可視化した。
【００６８】
反応液を高真空下、室温で２０ｍｌに濃縮してアセトニトリルを除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した（２層の分離はかなり遅い）。酢酸エチル層を分離して水（３０ｍｌ）で洗浄した。水性抽出物を順次酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で再抽出し、酢酸エチル抽出物をまとめて硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下で樹脂状になるまで濃縮してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロ−１０−ヨード−ヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（３．１ｇ）を得た。この粗材料を、それ以上精製せずに次のステップで直接使用した。この材料を−２５℃で一晩保存して分解が起こらないことを確認した。この化合物のサンプルを、石油中の酢酸エチルの勾配でのシリカでクロマトグラフィーにかけて精製して高純度サンプルを得た。
【００６９】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ：７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．４０〜４．２５（１Ｈ，ｍ、ＣＨＩ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９５〜３．８５（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、３．００〜２．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．９０〜１．３０（１４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００７０】
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ：１７９．５２（ＣＯ）、１３７．３１，１２９．５１，１２８．４１，１２６．３５（Ｐｈ）、１０２．０９（ＰｈＣＨＯ２）、９９．３７（Ｃ１）、９４．１５（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．７３（Ｃ２）、７７．４８（Ｃ４）、７１．２８（Ｃ３）、６８．６０（Ｃ６）、６７．７９（Ｃ５）、６４．１４（ＣＨ２Ｏ）、５７．６２（ＣＨ３Ｏ）、４１．５４，４０．５８，３４．１９，２９．７４，２９．４１，２９．３８，２９．２６，２８．７１，２４．９３（ＣＨ２）、２１．３６（ＣＨＩ）、１５．１２（ＣＨ３）。
【００７１】
１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（２８２ＭＨｚ）、基準Ｃ６Ｆ６δ：７９．７８、７４．３７、４７．９２、及び４３．７０。
【００７２】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）９２９．３［Ｍ］−。
【００７３】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７２ｗ、２９３１ｗ、２８５８ｗ、１７０９ｍ、１４１０ｍ、１１９２ｓ、１１４７ｓ、１０９３ｓ、１０２５ｓ、９９３ｓ、９１９ｓ。
【００７４】
実施例１（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００７５】
【化１０】
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロ−１０−ヨード−ヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉ）と同様に調製）（２．９６ミリモル、２．７５ｇ）を、乾燥ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と乾燥酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で亜鉛粉末（１１５０ｍｇ、１７．８ミリモル、６当量）で処理した。反応液を７０℃の油浴で２．５時間還流温度で攪拌した。内温は４５〜５０℃であった。酢酸エチル中で行い、モリブデン酸セリウムアンモニウムで展開し加熱した反応液のＴＬＣでは主スポットのＲＦに変化はみられなかった。
【００７６】
次いで反応液を室温に冷却し、デカントして未反応亜鉛粉末を分離した。亜鉛粉末をエーテルで洗浄し、酢酸とジエチルエーテルの溶液を一緒にしてロータリーエバポレータで高真空下で濃縮した。蒸発で得られた樹脂状残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で再抽出し、有機抽出物をまとめて分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して所望の生成物を樹脂状物として得た。２．４ｇの粗生成物を次のステップで直接使用した。
【００７７】
保存前に、高真空下、室温で樹脂状物をトルエン（３×３０ｍｌ）と共沸蒸留させて痕跡量の酢酸と水をすべて除去した。粗生成物のサンプルを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３ｃｍ径のカラム、２０ｃｍシリカ深さ、２：１のペトロール：酢酸エチルから１：１で溶出、純粋の酢酸エチル中でＲｆ＝０．６を有する所望の生成物）で精製して無色油状物を得た（２ステップで１．０５ｇ、５５％）。油状物を高真空下に２４時間置いて痕跡量の溶媒を除去した。
【００７８】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（３００ＭＨｚ）ＴＭＳ基準；δ、７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨΟ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ο）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．４０〜４．２５（１Ｈ，ｍ、ＣＨΙ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９５〜３．８５（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ο）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、３．００〜２．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．９０〜１．３０（１４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）。
１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３（７５ＭＨｚ）δ：１７９．６４（ＣＯ）、１３７．３１、１２９．３９、１２８．４８、１２６．３４（Ｐｈ）、１０２．０８（ＰｈＣＨＯ２）、９９．３８（Ｃ１）、９４．１４（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．５７（Ｃ２）、７７．４６（Ｃ４）、７１．３１（Ｃ３）、６８．５９（Ｃ６）、６７．７８（Ｃ５）、６４．１１（ＣＨ２Ｏ）、５７．５８（ＣＨ３Ｏ）、３４．２２、３０．８９、３０．６７、３０．４５、２９．５７、２９．４５、２９．３６、２９．３０、２４．９５、２０．５６（ＣＨ２）、１５．０９（ＣＨ３）。
１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３、（２８２ＭＨｚ）基準Ｃ６Ｆ６δ：７９．８、７４．２、４７．９、及び４３．５。
【００７９】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）８０３．３［Ｍ］−。
【００８０】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９２９ｗ、２８５８ｗ、２８５８ｗ、１７１０ｍ、１４１１ｍ、１１４７ｓ、１０９３ｓ、１０２５ｓ、９９４ｓ、９１８ｓ。
【００８１】
実施例１（ｉｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【００８２】
【化１１】
実施例１（ｉｉ）からの粗メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（８０４ｍｇ、１ミリモル）を、Ｃｏｒｎｉｎｇ ２０ｍｌ遠心チューブ内の乾燥ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中でトルエン（１０ｍｌ）と３回共沸蒸留して乾燥し、アミノポリスチレン樹脂（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０１４３ １．４ミリモル／ｇ、ｌｏｔ Ａ２４５９５、５００ｍｇ、０．７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｇ、２ミリモル）及びジフェニルホスホリルクロリド（２３６ｍｇ、１ミリモル）で処理した。反応液をブラッドホイールで室温で１５時間振盪した。
【００８３】
次いで樹脂を濾過して集め、ジクロロメタン（１００ｍｌ）メタノール、（１００ｍｌ）及びエーテル（５０ｍｌ）で順次洗浄した。樹脂を高真空下で恒量になるまで乾燥して９７３ｍｇのメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。
【００８４】
ＣＤＣｌ３中で樹脂のスラリーを調製し、通常の形でゲル相ＮＭＲを実施した。
【００８５】
Ｆ１９ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ＣＦＣｌ３ ｒｅｆ δ：８２．４、８８．５、１１４．２、１１８．５８。
【００８６】
実施例２
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【００８７】
【化１２】
実施例２（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨードー８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドの調製
【００８８】
【化１３】
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ：２ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（中間体１）（４００ｍｇ、０．５４ミリモル）及び４−ペンテン酸（５６ｍｇ、０．５６ミリモル）に、ＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、０．７０モル）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、１４０ｍｇ、０．７０ミリモル）を加え、反応液を室温で２０分間攪拌した。反応液を真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨードー８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（３０５ｍｇ、６７％）。
【００８９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．２５（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５２（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．７５（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．５３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３４〜４．２４（２Ｈ，ｍ、Ｈ６，ＣＨＩ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ３）、３．９０〜３．７７（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７０〜３．５０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．４５〜３．３２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．９８〜２．２８（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．１８〜１．９０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００９０】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７７．３２、１３７．１２、１２９．２８、１２８．３６、１２６．２０（Ｐｈ）、１０１．９３（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１９（Ｃ１）、９４．０２（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．６６（Ｃ２）、７７．２８（Ｃ４）、７１．１０（Ｃ３）、６８．４３（Ｃ６）、６７．６１（Ｃ５）、６４．０１（ＣＨ２Ｏ）、５７．５４（ＣＨ３Ｏ）、４１．３７、３５．１４、３４．２１、１９．０９（ＣＨ２）、１４．９８（ＣＨ３）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：７９．７４、７２．９７、４７．５６、４３．８９。
【００９１】
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７４０．９［Ｍ＋Ｎａ］＋、１４５８．４［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００９２】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７５ｗ、２８７８ｗ、１７１４ｍ、１４１０ｍ、１１９２ｓ、１１４６ｓ、１０９３ｓ、１０２５ｓ、９９４ｍ、９２０ｓ。
【００９３】
実施例２（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨード−８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【００９４】
【化１４】
Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（４−ヨード−８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例２（ｉ）と同様に調製）（３００ｍｇ、０．３６ミリモル）に、亜鉛（９９．９９８％、１００メッシュ、９３ｍｇ、１．４２ミリモル）と酢酸（１ｍＬ）を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で３時間還流した（浴温＝８０℃）。反応液を室温まで冷却し、セライトで濾過してＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮してすべての溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（７０ｍｇ、２７％）。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９５〜３．８６（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５２〜３．４３（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、２．２０〜２．００（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．８０〜１．６０（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【００９６】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７８．６５（ＣＯ）、１３７．１１、１２９．２９、１２８．３７、１２６．２０（Ｐｈ）、１０１．９２（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１９（Ｃ１）、９３．９９（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．５０（Ｃ２）、７７．２７（Ｃ４）、７１．０８（Ｃ３）、６８．４２（Ｃ６）、６７．６０（Ｃ５）、６４．００（ＣＨ２Ｏ）、５７．５４（ＣＨ３Ｏ）、３３．５５、３０．２９、２４．１６、２０．０７（ＣＨ２）、１４．９７（ＣＨ３）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：７９．７２、７３．６１、４７．９１、４３．７０。
【００９７】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）７１９．０［Ｍ］−、８３２．９［Ｍ＋ＴＦＡ］−。
【００９８】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９３２ｗ、１７２３ｍ、１４１０ｍ、１１９２ｓ、１１４９ｓ、１１１５、１０２７ｓ、９２２ｓ。
【００９９】
実施例２（ｉｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【０１００】
【化１５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアミノ化ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、５０〜１００メッシュ、０１−６４−０３８３、ロットＡ２４０６３、担持量：１．５ミリモル／ｇ、４５ｍｇ、０．０６７ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例２（ｉｉ）と同様に調製）（５８ｍｇ、０．０８１ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍｇ、２８μＬ、０．１６２ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（１９ｍｇ、１６μＬ、０．０８１ミリモル）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で室温で１８時間緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（２×１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で４８時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（８−オキサ−６，６，７，７，９，９，１０，１０−オクタフルオロデカン酸−１０−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（８７ｍｇ、９９％）。
【０１０１】
担持量：理論値＝０．７３ミリモル／ｇ；結果（Ｆ微量分析）＝０．５５ミリモル／ｇ。
【０１０２】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ２９３１ｗ、１６６２ｍ、１４９３ｍ、１４５２ｍ、１４１０ｍ、１２７５ｍ、１１４６ｓ、１０９４ｓ、１０２５ｓ、９１９ｓ；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０１、−８８．１３、−１１３．８６、−１１８．２３。
【０１０３】
実施例３
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（６−オキサ−４，４，５，５，７，７，８，８−オクタフルオロデカン酸−８−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【０１０４】
【化１６】
実施例３（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（６−オキサ−４，４，５，５，７，７，８，８−オクタフルオロデカン酸−８−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【０１０５】
【化１７】
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（８ｍＬ：４ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−ヨードオクタフルオロ−３−オキサペンタンスルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（中間体１）、１．０ｇ、１．３４ミリモル）とアクリル酸（１０１ｍｇ、１．４１ミリモル）にＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ミリモル）とＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、３２２ｍｇ、１．６１ミリモル）を加え、反応液を室温で４５分間攪拌した。反応液を真空下で濃縮してＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で再抽出した。有機層をまとめてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して乾燥（無水ＭｇＳＯ４）で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）からＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：０）で溶出して精製して所望の生成物を無色油状物として得た（４１９ｍｇ、３８％）。
【０１０６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２〜７．３２（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｈ６）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９０〜３．７８（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、２．５５〜２．３６（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．６５〜１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１０７】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７６．６３（ＣＯ）、１３７．１１、１２９．３１、１２８．３８、１２６．２０（Ｐｈ）、１０１．９２（ＰｈＣＨＯ２）、９９．１９（Ｃ１）、９３．９３（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．６１（Ｃ２）、７７．２３（Ｃ４）、７１．０９（Ｃ３）、６８．４１（Ｃ６）、６７．５８（Ｃ５）、６４．０１（ＣＨ２Ｏ）、５７．５４（ＣＨ３Ｏ）、２５．９７、２５．６９（ＣＨ２）、１４．９４（ＣＨ３）。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：７９．８２、７３．５６、４７．７３、４３．２７；ｍ／ｚ（ＥＳ−）８０４．８［Ｍ＋ＴＦＡ］−、１３８２．２０［２Ｍ］−。
【０１０８】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９７２ｗ、１７２２ｍ、１４１２ｍ、１１９３ｓ、１１４８ｓ、１０９６ｓ、１０２６ｓ、９２１ｓ。
【０１０９】
実施例３（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（６−オキサ−４，４，５，５，７，７，８，８−オクタフルオロデカン酸−８−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【０１１０】
【化１８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアミノ−メチル化ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、５０〜１００メッシュ、０１−６４−０３８３、ロットＡ２４０６３、担持量：１．５ミリモル／ｇ、１４５ｍｇ、０．２１８ミリモル）と実施例３（ｉ）の化合物（２００ｍｇ、０．２８９ミリモル）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、１００μＬ、０．５７９ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（６８ｍｇ、５５μＬ、０．２８９ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間乾燥した。これによって、標記の樹脂を薄黄色固形物として得た（２８３ｍｇ、９４％）。
【０１１１】
担持量：理論値＝０．７５ミリモル／ｇ；結果（Ｆ微量分析）＝０．８０ミリモル／ｇ。
【０１１２】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８１．８４、−８７．７９、−１１３．６７、−１１７．９６。
【０１１３】
実施例４
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【０１１４】
【化１９】
実施例４（ｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１６−ヨード−２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド
【０１１５】
【化２０】
ヨウ素化物（中間体１、１．０ｇ、１．３４ミリモル）と１６−ヘプタデセン酸（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、３７８ｍｇ、１．４１ミリモル）はＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中で濁った懸濁液を形成した。この懸濁液にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ３（１３５ｍｇ、１．６１ミリモル）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％、３２２ｍｇ、１６．１ミリモル）を加え、反応液を室温で１０分間攪拌した。さらにＭｅＣＮ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を一部加えたが反応液は濁ったままであった。１時間後、反応を真空下で濃縮してＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄して水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめてブライン（１００ｍＬ）で洗浄して乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して粗白濁油状物を得た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１６−ヨード−２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（２３０ｍｇ、１７％）。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３１（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．５８（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８５（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６３（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．４０〜４．２８（１Ｈ，ｍ、ＣＨＩ，Ｈ６）、４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，Ｈ３）、３．９７〜３．８７（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６２（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５２〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、３．００〜２．７０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８５〜１．４０（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．３０〜１．１０（２２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１１７】
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７９．０４（ＣＯ）、１３７．５６、１２９．６７、１２８．７６、１２６．６２（Ｐｈ）、１０２．３６（ＰｈＣＨＯ２）、９９．６４（Ｃ１）、９４．４７（ＯＣＨ２Ｏ）、８４．００（Ｃ２）、７７．５９（Ｃ４）、７１．５５（Ｃ３）、６８．８７（Ｃ６）、６８．０６（Ｃ５）、６４．４１（ＣＨ２Ｏ）、５７．９１（ＣＨ３Ｏ）、４２．０２、４１．８２、４１．６２、４０．９１、３４．４８、３０．１７、３０．１４、３０．１０、２９．９９、２９．９３、２９．８１、２９．６５、２９．１０、２５．３２（ＣＨ２）、２１．７９（ＣＨＩ）、１５．４０（ＣＨ３）。
【０１１８】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：８０．２０、７３．１４、４７．８７、４３．７６。
【０１１９】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）１０１３．１［Ｍ］−、１１２７．５［Ｍ＋ＴＦＡ］−。
【０１２０】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９２７ｗ、２８５５ｗ、１７２５ｍ、１４１２ｍ、１１９４ｓ、１１４９ｓ、１０９６ｓ、１０２６ｓ、９２１ｓ。
【０１２１】
実施例４（ｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドの調製
【０１２２】
【化２１】
Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１６−ヨード−２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例４（ｉ）と同様に調製）（２００ｍｇ、０．２０４ミリモル）に、亜鉛（９９．９９８％、１００メッシュ、８０ｍｇ、１．２３ミリモル）と酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で３時間還流した（浴温＝８０℃）。反応液を室温まで冷却しデカントして亜鉛を分離し、亜鉛をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄物をまとめて真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）で溶出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを無色油状物として得た（１３２ｍｇ、７５％）。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０〜７．３５（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ）、５．６０（１Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨＯ２）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ２）、４．８３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＯＣＨ２Ｏ）、４．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ１）、４．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ６）、４．２０〜４．１２（１Ｈ，ｍ、Ｈ３）、３．９５〜３．８５（２Ｈ，ｍ、Ｈ４，Ｈ６）、３．７５〜３．６０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、３．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３Ｏ）、３．５１〜３．４２（１Ｈ，ｍ、Ｈ５）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７０〜１．５５（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．４０〜１．２０（２６Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０１２４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７９．４０（ＣＯ）、１３７．０７、１２９．５１、１２８．６０、１２６．４５（Ｐｈ）、１０２．１９（ＰｈＣＨＯ２）、９９．４９（Ｃ１）、９４．２８（ＯＣＨ２Ｏ）、８３．７０（Ｃ２）、７７．５８（Ｃ４）、７１．４３（Ｃ３）、６８．７１（Ｃ６）、６７．８９（Ｃ５）、６４．２９（ＣＨ２Ｏ）、５７．７８（ＣＨ３Ｏ）、３４．４６、３１．０２、３０．８０、３０．５８、３０．０４、２９．９９、２９．８４、２９．８０、２９．６５、２９．４９、２５．１７、２１．４３、２０．７０（ＣＨ２）、１５．２１（ＣＨ３）。
【０１２５】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，基準Ｃ６Ｆ６）δ：８０．０１、７４．０８、４７．９６、４３．３４。
【０１２６】
ｍ／ｚ（ＥＳ−）８８７．１［Ｍ］−。
【０１２７】
νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ−１ ２９２６ｗ、２８５４ｗ、１７１１ｍ、１４１２ｍ、１１９１、１１４９ｓ、１０９６ｓ、１０２７ｓ、９２０ｓ。
【０１２８】
実施例４（ｉｉｉ）
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミド
【０１２９】
【化２２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアミノ−メチル化ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ、５０〜１００メッシュ、０１−６４−０３８３、ロットＡ２４０６３、担持量：１．５ミリモル／ｇ、６２ｍｇ、０．０９３ミリモル）とメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例４（ｉｉ）と同様に調製）（１０８ｍｇ、０．１２１ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４３ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（２９ｍｇ、０．１２１ミリモル）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１８時間緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、真空中４０℃で４８時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（２０−オキサ−１８，１８，１９，１９，２１，２１，２２，２２−オクタフルオロドコサン酸−２２−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（１３６ｍｇ、８６％）。
【０１３０】
担持量：理論値＝０．６５ミリモル／ｇ；結果（Ｆ微量分析）＝０．５２ミリモル／ｇ。
【０１３１】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０６、−８８．１４、−１１３．９３、−１１８．３４。
【０１３２】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ２９２５ｍ、１６６２ｍ、１４９３ｍ、１４５３ｍ、１４１１ｍ、１１４６ｍ、１０９５ｓ、１０２５ｓ。
【０１３３】
比較例５
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドの調製
【０１３４】
【化２３】
例５（ｉ）
【０１３５】
【化２４】
メチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシド（中間体１（ｉｖ））（０．５ｇ、１．４７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、乾燥ヘキサンで洗浄した後ＮａＨ（１．１当量、１．６２ミリモル、０．１１ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１５分間加熱還流してメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシドナトリウム塩のＴＨＦ中の溶液を得た。
【０１３６】
例５（ｉｉ）
【０１３７】
【化２５】
国際公開第０２／０５５０２６号に記載の通り調製した３，３，４，４，６，６，７，７，オクタフルオロ５−オキソ−７−スルホニルフルオリド−ヘプタン酸（１．５当量、０．７９ｇ、２．２１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（１．１当量．０．１６２ｇ、２．４３ミリモル）を乾燥ヘキサンで洗浄して加えて１５分間撹拌後、ＴＨＦ中で３，３，４，４，６，６，７，７，オクタフルオロ５−オキソ−７−スルホニルフルオリド−ヘプタン酸ナトリウム塩を得た。
【０１３８】
例５（ｉｉｉ）
【０１３９】
【化２６】
ＴＨＦ中のメチル４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−β−Ｄ−マンノピラノシドナトリウム塩（例５（ｉ））を、ピペットでＴＨＦ中の３，３，４，４，６，６，７，７，オクタフルオロ−５−オキソ−７−スルホニルフルオリド−ヘプタン酸ナトリウム塩（例５（ｉｉ））に加え、混合物を窒素雰囲気下ＲＴで２４時間攪拌した。霜状の黄色溶液を９９％酢酸（６当量）で酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機洗浄物をまとめてＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し無色の黄色油状物を得た。これを高真空下で３時間乾燥した。１９Ｆ及び１Ｈ ＮＭＲによって、反応で粗生成物中６０％飽和ＥＯＭ−マンノース−リンカーが得られたことを確認した。この物質をＧｉｌｓｏｎ自動逆相システムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を、ロータリーエバポレータで部分蒸発させ、凍結乾燥してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを綿状の白色固形物として得た（０．３ｇ、３０％）。
【０１４０】
１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ＴＭＳ基準；δ：ベンジリデンフェニル）、７．３５（３Ｈ，ベンジリデンフェニル）、５．５８（ｓ，１Ｈ，ベンジリデン）、５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ，２二重線，ＥＯＭ−ＣＨ２，Ｊ２＝７．５Ｈｚ）、４．６０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝５，１０．５Ｈｚ）、４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ＝１０．５，１０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，２四重線，エチルＣＨ２）、３．７０（２Ｈ，２つの二重線，Ｈ−６）、３．５６（ｓ，３Ｈ，１−ＯＭｅ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｈ−５）、３．０８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＦ２）、１．０９（３Ｈ，ｔ，メチル）。
【０１４１】
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＣＦＣｌ３基準）：δ−８２．５、−８８．６、−１１４．３、−１１７．４。
【０１４２】
Ｃ２３Ｈ２６Ｆ８Ｏ１２Ｓ 計算値Ｃ，４０．７２％；Ｈ，３．８６％；Ｆ，２２．４％。実測値：Ｃ，４０．５３％；Ｈ，３．９４％；Ｆ，２１．５２。
【０１４３】
例５（ｉｖ）
【０１４４】
【化２７】
ジイソプロピルエチルアミン（２ミリモル、０．２６ｇ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（例５（ｉｉｉ））（０．４４２ミリモル、０．３ｇ）、アミノメチル化ＰＳ樹脂（０．３９８ミリモル、０．２６５ｇ）及びジフェニルホスフィン酸クロリド（０．８８５ミリモル、０．２１ｇ）の溶液に加えた。混合物をＲＴで３時間攪拌した。上清を濾別し、樹脂をジイソプロピルエチルアミン溶液（３×２ｍＬ）（ＤＣＭ、３６ｍＬ中２０ミリモル）、ＤＣＭ、次いでメタノールで５回洗浄した。最終的に樹脂を真空下で乾燥してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（５−オキサ−３，３，４，４，６，６，７，７−オクタフルオロデカン酸−７−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。
【０１４５】
ゲル相１９Ｆ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３ ｒｅｆ ＣＦＣｌ３： δ−８２．４、−８９．０、−１１４．３、−１１６．０。
【０１４６】
【表１】
実施例６
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノメチルフェニルＡｒｇｏｐｏｒｅ樹脂アミドの調製
【０１４７】
【化２８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中のＡｒｇｏｐｏｒｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、粒子径＝１３４μｍ、８０００４７、ロット００１３０、担持量：０．７５ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．１５ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（１５７ｍｇ、０．１９５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、６７μＬ、０．３９ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（４６ｍｇ、０．１９５ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍｌ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間で乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノメチルフェニルＡｒｇｏｐｏｒｅ樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（３０２ｍｇ、８６％（重量））。
【０１４８】
担持量：理論値＝０．４７２ミリモル／ｇ。
【０１４９】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ２９２８ｍ、１７３８ｓ、１４９３ｗ、１４５２ｍ、１４１４ｍ、１３７３ｍ、１２１６ｓ、１０９４ｓ、１０２６ｓ、９１９ｍ。
【０１５０】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０７、−８８．５０、−１１３．６５（幅広いピーク）。
【０１５１】
実施例７
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノエトキシＴｅｎｔａ Ｇｅｌ樹脂アミドの調製
【０１５２】
【化２９】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＴｅｎｔａｇｅｌ Ｓ ＮＨ２（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ社製、粒子径＝１３０μｍ、Ｓ３０ １３２、担持量：０．２５ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．０５ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（８４ｍｇ、０．１０４ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｇ、３６μＬ、０．２０８ミリモルを加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（２４．６ｍｇ、０．１０４ミリモル）を加えた。反応液を室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノエトキシＴｅｎｔａＧｅｌ樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（２３０ｍｇ、７６％（重量））。
【０１５３】
担持量：理論値＝０．２１ミリモル／ｇ。
【０１５４】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ３４５９ｂｒ、２９１４ｍ、２８７５ｍ、１７３８ｍ、１４５３ｍ、１３５１ｍ、１２１６ｍ、１０９１ｓ、９４８ｍ。
【０１５５】
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０３、−８８．１０、−１１３．９２、−１１８．２２。
【０１５６】
実施例８
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノエトキシＡｒｇｏｇｅｌ Ｇｅｌ樹脂アミドの調製
【０１５７】
【化３０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中のＡｒｇｏｇｅｌ（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、８００００７、担持量：０．４０ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．０８ミリモル）及びメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（５５ｍｇ、０．０６５ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、２３μＬ、０．１３ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（１５．４ｍｇ、０．０６５ミリモル）を加えた。反応液を、室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかに攪拌した。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍｌ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で２４時間真空中で乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノアルキルＬＣＡＡ−ＣＰＧ樹脂アミドを薄黄色固形物として得た（２４４ｍｇ、７０％（重量））。
【０１５８】
担持量：理論値＝０．３０ミリモル／ｇ。
【０１５９】
νｍａｘ（オン−ビーズ）／ｃｍ−１ ３４８３ｂｒ、２９１４ｍ、２８７３ｍ、１７３８ｍ、１４５４ｍ、１３５０ｍ、１２１６ｍ、１０９２ｓ、９４８ｍ。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、基準ＣＦＣｌ３） δ：−８２．０１、−８８．０８、−１１３．９１、−１１８．２０。
【０１６０】
実施例９
メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノアルキルＬＣＡＡ−ＣＰＧ樹脂アミドの調製
【０１６１】
【化３１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の長鎖アルキルアミノ細孔径制御ガラス（ＬＣＡＡ−ＣＰＧ、Ｌｉｎｋ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、担持量：０．０９２ミリモル／ｇ、２００ｍｇ、０．０１８４ミリモル）とメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシド（実施例１（ｉｉ））（３０ｍｇ、０．０３７ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍｇ、１３μＬ、０．０７４ミリモル）を加え、続いてジフェニルホスホリルクロリド（９ｍｇ、０．０３７ミリモル）を加えた。反応液を、室温で１８時間アルゴン雰囲気下で緩やかにまわした（ガラスビーズの破砕を避けるため攪拌はしなかった）。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（３×５ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（５×５ｍＬ）で洗浄し、真空中４０℃で２４時間乾燥した。これによって、メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（１４−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノアルキルＬＣＡＡ−ＣＰＧ樹脂アミドを白色固形物として得た（２１２ｍｇ、８０％（重量））。
【０１６２】
担持量：理論値＝０．０８６ミリモル／ｇ。
【０１６３】
実施例１０〜２１
樹枝上の反応に利用可能なアミノ基に対して化学量論量未満の糖リンカーを用いた糖リンカー担持量の低い樹脂リンカー糖の合成（実施例１０、１２、１４、１６、１８、２０）。
【０１６４】
化学量論的担持量未満の糖リンカーでの樹脂上の未反応アミノ基のアセチル封鎖（実施例１１、１３、１５、１７、１９、２１）。
【０１６５】
ジクロロメタンでなくアセトニトリル中での樹脂上の糖リンカーへの担持（実施例２０、２１）。
【０１６６】
実施例１０〜１９の一般的合成手順
大型濾過チューブ中での乾燥ジクロロメタン中の実施例１（ｉｉ）と同様に調製したメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドを、アミノポリスチレン樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０１４３ １．４ミリモル／ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）及びジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤｐｐＣｌ）で順次処理した。反応液をブラッドホイール上で室温で４時間攪拌した。
【０１６７】
反応液を濾別し、樹脂をジクロロメタンとメタノール（３回）で順次洗浄した。樹脂を高真空下で恒量になるまで乾燥してメチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。
【０１６８】
封鎖−一般的手順 実施例１１、１３、１５、１７、１９、２１
実施例１０、１２、１４、１６、１８及び２０で得られたサンプルを、ブラッドホイール（実施例１０、１２、１４、１６、１８）上の反応管又は回転式振盪機上の密封三角フラスコ（実施例２０）内で、ＤＣＭ中の無水酢酸及びピリジンで２日間処理した。反応液を濾別し、樹脂をジクロロメタンとメタノール（３回）で順次洗浄した。Ｋａｉｓｅｒ試験で、樹脂が若干の遊離第一級アミンを含有していることが認められた。これはＴＮＢＳＡでのカラー試験で確認した。これらの樹脂を同じ手順で再度無水酢酸及びピリジンと２日間反応させた。反応液を濾別し、樹脂をジクロロメタンとメタノール（３回）で順次洗浄した。樹脂を高真空下で恒量になるまで乾燥して、封鎖メチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−エトキシメチル−２−（３−オキサ−１２，１２，１３，１３，１５，１５，１６，１６−オクタフルオロヘキサデカン酸−１６−スルホネート）−β−Ｄ−マンノピラノシドアミノポリスチレン樹脂アミドを得た。これらの樹脂上の遊離アミノ基について、Ｋａｉｓｅｒ試験では陰性であった。
【０１６９】
実施例２０〜２１の一般的手順
但し、実施例１０〜１９については溶媒として乾燥アセトニトリルを使用した。
【０１７０】
実施例１０〜２１の合成で使用した試薬量（表１）
【０１７１】
【表２】
実施例１０〜２１について分析データを集めた。
【０１７２】
ＮＭＲ
ゲル相１９Ｆ ＮＭＲサンプルは、ＣＤＣｌ３中で、ＣＦＣｌ３を基準として１２８スキャン用いて実施例１（Ｖｉｉｉ）と同様に調製した。
【０１７３】
実施例１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０及び２１はδ＝−８２．５、−８８．５、−１１４．４、−１１８．８で４つのピークを示した。実施例１６及び実施例１７のスペクトルは１２８スキャンで明瞭な解像度のピークはみられなかった。実施例１８又は実施例１９のスペクトルは得なかった。実施例２０及び実施例２１の洗液のスペクトルのＳＮ比は実施例１２と実施例１４の中間であった。
【０１７４】
フッ素元素分析
実施例２２に記載の手順１及び２を用いた。
【０１７５】
【表３】
実施例２２
放射性標識
１８Ｆ−フルオリドでの樹脂の処理におけるＦＤＧの収率測定の手順１
炭素ガラス反応容器を真ちゅう製ヒーター内に入れ、ポットの蓋（蒸発、窒素気流及び試薬の添加ができるように３つのラインを取り付けたもの）を締め、系全体の漏れ試験を行った。アセトニトリル（３００ｕｌ）中のＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（２２ｍｇ）と水（３００ｕｌ）の中の炭酸カリウム（８ｍｇ）を、プラスチックシリンジ（１ｍｌ）を用いて炭素ガラス反応容器に移した。１８Ｆ−フルオリドを加えて１２５℃に加熱した。１５分経過後、アセトニトリル（０．５ｍｌ）を３アリコートずつ１分間隔で加えた。１８Ｆ−フルオリドを合計４０分間乾燥した。ヒーターを室温まで冷却し、ポットの蓋を取り外し、アセトニトリル（０．２ｍｌ）を加えた。ポットの蓋をもとに戻して、ラインをストッパーでキャップした。ヒーターを１００℃、１０分間に設定して１８Ｆ−フルオリドを再溶解した。もう一度室温に冷却後、プラスチックシリンジ（１ｍｌ）を用いて、アセトニトリル（０．２ｍｌ）を、樹脂（２０〜２５ｍｇ）を入れた第２の炭素ガラス反応容器に移した。この炭素ガラス容器を電離箱に移し、標識活性を測定した。炭素ガラス容器を真ちゅう製ヒーターに戻し、キャップをしたポットの蓋を締めた。反応液を４分間かけて８６℃に加熱し、次いで圧縮空気で冷却した。ポットの蓋を取り外し、アセトニトリル（１ｍｌ）を加えて、反応容器中での活性を測定した。プラスチックシリンジ（５ｍｌ）とベージュ針（１９Ｇ×２”）を用いて、樹脂を混合し、プラスチックシリンジ（５ｍｌ）に引き込んだ。次いで焼結シリンジを通して反応混合物を回収バイアルに注入した。反応容器を追加量のアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄し、これを焼結シリンジに通した。回収バイアル内の活性を測定し、また樹脂及び焼結シリンジ上の活性も測定した。
【０１７６】
保護糖への１８Ｆ−フルオリドの取り込み収率を求めるためＲＰ ＨＰＬＣ分析用サンプルを採取した。
【０１７７】
１８Ｆ−フルオリドでの樹脂の処理におけるＦＤＧの収率測定の手順２
試験する樹脂（３０ｍｇ）を小さなテフロン（登録商標）カートリッジ２ｃｍ×２．５ｍｍ内径（ｉｄ）に詰める。これを、乾燥ＭｅＣＮで予め平衡化しておいたＨＰＬＣシステムに取り付け、流量を５０ｕｌ／分にした。カートリッジを、カートリッジ温度を８５℃に上げるように設定したＨＰＬＣカラムヒーター内に置く。
【０１７８】
Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ ２２２（１２．７ｍｇ）、炭酸カリウム水溶液（１００ｕｌ）（水１ｍｌ中炭酸カリウム１３．４ｍｇ）、アセトニトリル（０．５ｍｌ）及びＯ−１８水（１ｍｌ）中の３７ｍｍＢｑの無担体Ｆ−１８フルオリドの混合物を、乾燥用容器内に入れた。乾燥窒素流下１２５℃で１０分間加熱して揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を冷却し、次いで乾燥アセトニトリル（１ｍｌ）に再溶解した。この工程を３回繰り返して少量の水を除去し、最後に乾燥残留物を１ｍｌのアセトニトリルに溶解した。
【０１７９】
アセトニトリル（１００ｕｌ）中のＦ−１８フルオリドのこの溶液を、ＨＰＬＣ注入バルブを用いてカートリッジに注入した。その結果、フルオリドの放射性溶液がカートリッジ内を流れ、それに伴って樹脂と反応する。溶出液を放射計とＵＶ検出器を用いてモニターする。生成物は２分以内に約１カートリッジ分の体積でカラムから流出し、放射性生成物を集め、続いて逆相ＨＰＬＣ分析とＴＬＣ分析にかける。Ｆ−１８保護フルオロデオキシグルコースと遊離１８−フルオリドの比を用いて放射化学的収率を推定した。この方法は、反応で他の化学種が生成したか否かも示す。
【０１８０】
結果
リンカーのＣＨ２数の関数としての保護ＦＤＧの放射化学的収率
【０１８１】
【化３２】
フッ素イオンでの実施例（１〜５）の処理における保護ＦＤＧの収率を表３に示す。
【０１８２】
【表４】
放射化学的収率に対する担持量、担持用及び封鎖用溶媒の効果の結果
フッ素イオンによる実施例（１０〜２１）の処理の際の保護ＦＤＧの収率は、担持量が最大に届かないと放射化学的収率が低下し、担持量が最大に届かない場合、封鎖ステップ（実施例１１、１３、１５、１７、１９及び２１と同様に）を実施するのが有利であることを示した。
【０１８３】
実施例２３
脱保護手順
次いで樹脂から溶出した溶液を、シリカＳｅｐＰａｋカートリッジに通してフルオリドを除去した。回収した溶液を清浄な炭素ガラス反応容器に入れ、放射能を電離箱中で測定した。次いで炭素ガラス容器を１００℃に１０分間加熱して溶媒を蒸発させ、次いで冷却した。ＨＣｌ（６Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、密閉系で１２０℃で５分間加熱した。ＮａＯＨで中和した後、反応混合物をイオンクロマトグラフィーで分析した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化１】
式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基であり、ｎは２〜２０の整数である。
【請求項２】
ｎが４〜１２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが６〜１０である、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが１０である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
２−１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の製造方法であって、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を１８Ｆ−で処理して式（ＩＩ）の標識トレーサを作製するステップと、
【化２】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基である。）
次いで適宜
（ｉ）過剰の１８Ｆ−を、例えばイオン交換クロマトグラフィーで除去するステップ、及び／又は
（ｉｉ）上記保護基を除去するステップ、及び／又は
（ｉｉｉ）有機溶媒を除去するステップ、及び／又は
（ｉｖ）得られた式（ＩＩ）の化合物を水溶液として製剤化するステップ
を含む方法。
【請求項６】
ＰＥＴ使の１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キットであって、
（ｖ）請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｖｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段と、
（ｖｉｉ）過剰の１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジと、
適宜
（ｖｉｉｉ）請求項５記載の方法で得られた式（ＩＩ）の生成物の固相脱保護のためのカートリッジ
を含む放射性医薬キット。
【請求項７】
ＰＥＴ用１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キット用カートリッジであって、
（ｉ）請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｉｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段
とを含む放射性医薬キット用カートリッジ。
【請求項８】
請求項６又は請求項７記載の放射性医薬キット又は放射性医薬キット用カートリッジを使用するステップを含む、診断用ＰＥＴ画像の取得方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物。
【化１】
式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基であり、ｎは２〜２０の整数である。
【請求項２】
ｎが４〜１２である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが６〜１０である、請求項１又は請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎが１０である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
２−１８Ｆ−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）の製造方法であって、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を１８Ｆ−で処理して式（ＩＩ）の標識トレーサを作製するステップと、
【化２】
（式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３及びＰ４は各々独立に水素又は保護基である。）
次いで適宜
（ｉ）過剰の１８Ｆ−を、例えばイオン交換クロマトグラフィーで除去するステップ、及び／又は
（ｉｉ）上記保護基を除去するステップ、及び／又は
（ｉｉｉ）有機溶媒を除去するステップ、及び／又は
（ｉｖ）得られた式（ＩＩ）の化合物を水溶液として製剤化するステップ
を含む方法。
【請求項６】
ＰＥＴ使の１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キットであって、
（ｖ）請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｖｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段と、
（ｖｉｉ）過剰の１８Ｆ−を除去するためのイオン交換カートリッジと、
適宜
（ｖｉｉｉ）請求項５記載の方法で得られた式（ＩＩ）の生成物の固相脱保護のためのカートリッジ
を含む放射性医薬キット。
【請求項７】
ＰＥＴ用１８Ｆ−ＦＤＧの調製のための放射性医薬キット用カートリッジであって、
（ｉ）請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む容器と、
（ｉｉ）容器を１８Ｆ−源で溶出する手段
とを含む放射性医薬キット用カートリッジ。
【請求項８】
請求項６又は請求項７記載の放射性医薬キット又は放射性医薬キット用カートリッジを使用するステップを含む、診断用ＰＥＴ画像の取得方法。
【公表番号】特表２００７−５００６８８（Ｐ２００７−５００６８８Ａ）
【公表日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１６６６（Ｐ２００６−５２１６６６）
【出願日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３２８７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２３１９
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３２８７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２３１９
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（３０５０４０７１０）ジーイー・ヘルスケア・リミテッド (99)
【Ｆターム（参考）】
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