塩酸イミダプリルの製造方法
【課題】
高血圧症治療薬として有用な高純度の塩酸イミダプリルを得るため、製造過程で生成する不純物を効率的に除去し、工業生産規模でも実施可能な製造方法を提供することにある。
【解決手段】
塩酸イミダプリルを製造する過程で生成する不純物を、含水していてもよいアルコール類と、酢酸エステル類の混合液で処理することで取り除き、高血圧症治療薬として有用な高純度の塩酸イミダプリルを工業生産規模で効率的に得る製造方法を提供する。
高血圧症治療薬として有用な高純度の塩酸イミダプリルを得るため、製造過程で生成する不純物を効率的に除去し、工業生産規模でも実施可能な製造方法を提供することにある。
【解決手段】
塩酸イミダプリルを製造する過程で生成する不純物を、含水していてもよいアルコール類と、酢酸エステル類の混合液で処理することで取り除き、高血圧症治療薬として有用な高純度の塩酸イミダプリルを工業生産規模で効率的に得る製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸イミダプリルの効率的な製造方法に関する物である。
【背景技術】
【０００２】
塩酸イミダプリルは高血圧症治療薬であり、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の少ない原薬を製造、提供する必要がある。
塩酸イミダプリルを製造する過程において、生成する不純物としては、加水分解物であるイミダプリラート 式（３）、ジエステル体 一般式（４）などの塩酸イミダプリル若しくはその前駆体から変換された不純物等がある。
医薬品として利用するためには、これらの不純物等を効率よく除去する必要がある。 塩酸イミダプリルの製造方法としては、エタノールと酢酸エチルの混合液から再結晶する製造方法が知られている。（特許文献.1）
また、エタノールに溶解して濾過した後に酢酸エチルを添加して晶析，濾過した後、濾過した結晶を水で溶解し、冷却後に薄めた塩酸水を添加することにより再結晶する製造方法が知られている。（非特許文献.1）
【特許文献１】特公昭６０−５８２３３
【非特許文献１】日本公定書協会編、医療用医薬品品質情報付録日本薬局方外医薬品規格第三部
【化３】
【化４】
[式中でＲ１はＣ３〜Ｃ５のアルキル基を表す。]
【０００３】
エタノールと酢酸エチルから再結晶させる方法では、塩酸イミダプリル結晶を溶解するために、１０倍容量のエタノールを必要とし、このエタノール溶液に３０倍容量の酢酸エチルを加えて晶析させなければならず、工業的製法として利用するには非常に効率が悪い。また、容積効率を上げるために、溶媒量を減量すると、エタノールに加温溶解する際にイミダプリルのカルボキシル基とエタノールが反応してジエチルエステル体が生成し、純度低下を招くという問題点があった。
【０００４】
水溶媒での再結晶では、溶解時の加熱により塩酸イミダプリルが加水分解して不純物であるイミダプリラートが生成し、純度低下を招くという問題点があった。このため、工業生産規模で効率的に高純度の塩酸イミダプリルを得る製造方法が求められていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、工業生産規模で効率的に高純度の塩酸イミダプリルを得る製造方法を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、塩酸イミダプリルを含水していてもよいアルコール類と酢酸エステル類の混合液で処理することにより、医薬品としては充分な純度の塩酸イミダプリルを得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の製造方法は、生産効率も良好で且つ高収率、高純度で目的物が得られるため産業上の利用価値が極めて高い。
【０００７】
すなわち、本発明は （１）
式１で表される塩酸イミダプリルを、含水していてもよいアルコール類と一般式２に示す酢酸エステル類の混合液で処理することを特徴とする塩酸イミダプリルの製造方法。
【化１】
【化２】
[式中でR1はC３〜C５のアルキル基を表す。]
（２）
含水していてもよいアルコール類がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールの何れかである（１）記載の製造方法。
（３）
酢酸エステル類が酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルである（１）記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によると、工業生産規模で効率的に高純度の塩酸イミダプリルの製造が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明の製造方法を詳細に説明する。本発明に使用されるアルコール類は、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールであり、特に好ましくはメタノールまたは２−プロパノールである。これらのアルコール類には水が含まれていてもよい。
【００１０】
本発明に使用される酢酸エステル類は酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチルであり、特に好ましくは酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルである。これらの溶媒は、ジエステル体が生成し難い点で酢酸エチルを使用した製造法よりも優れており、また、容積効率を向上させるという利点も持ち合わせている。
【００１１】
本発明において、含水していてもよいアルコール類の使用量は塩酸イミダプリルに対して２〜５倍容量、好ましくは２〜３倍容量の範囲である。２倍容量未満では塩酸イミダプリルを溶解するために高温を必要とし、その際にジエステル体が生成してしまうため好ましくなく、５倍容量を超えると収率を低下させてしまうため好ましくない。
【００１２】
本発明において、酢酸エステル類の使用量は塩酸イミダプリルに対して３〜１０倍容量、好ましくは５〜７倍容量の範囲である。３倍容量未満では収率の低下を招くため好ましくなく、１０倍容量を超えると工業生産として用いるには効率が悪く好ましくない。
【００１３】
本発明において、塩酸イミダプリルのアルコール類への溶解時間は２時間以内、好ましくは３０分〜１時間の範囲である。アルコール類への溶解時間が２時間を越えるとジエステル体が生成し、含水アルコール類への溶解時間が２時間を越えるとジエステル体および加水分解物であるイミダプリラートが生成し、純度の低下を招く事になる。
【００１４】
本発明において、塩酸イミダプリルのアルコール類または含水アルコール類への溶解温度は５０℃以下、好ましくは３０〜４０℃の範囲である。５０℃を越えるとジエステル体および加水分解物であるイミダプリラートの生成速度が増し、純度の低下を招くことになる。
【００１５】
このように処理された塩酸イミダプリルは、処理液から濾過することによって単離することができる。
【００１６】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：SIMAZU LC-2010CHT（島津製作）
カラム：内径4.6mm，長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタ デシル化シリカゲルを充填する。
移動相：リン酸二水素カリウム1.36ｇを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.7に調製する。この液600mLにメタノール400mLを加える。
流量：イミダプリルの保持時間が約8分になるよう調整する。
面積測定範囲：溶媒ピークの後からイミダプリルの保持時間の約3倍の範囲。
【００１７】
比較例１
エタノールと酢酸エチルによる再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．９％）、エタノール（５０ｍL）を加え、８０℃で３０分間撹拌溶解し、冷却後、酢酸エチル（１５０ｍL）を加え、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、４．１ｇ（収率：８２％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．６％であり、エチルエステル体のHPLC面積百分率は０．３％であった。
【００１８】
比較例２
水による再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．９％）、水（２５ｍL）を加え、８０℃で３０分間撹拌溶解し、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、２．９ｇ（収率：５８％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．７％であり、イミダプリラートのHPLC面積百分率は０．２％であった。
【００１９】
実施例１
メタノールと酢酸イソプロピルによる再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３ｍmol，HPLC面積百分率：９９．６％）、メタノール（１１ｍL）を加え、４０℃で３０分間撹拌溶解し、冷却後酢酸イソプロピル（３５ｍL）を加え、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、４．３ｇ（収率：８６％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．９％であり、メチルエステル体は検出限界以下であった。
【００２０】
実施例２
イソプロピルアルコール，水と酢酸イソプロピルによる再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．６％）、イソプロピルアルコール/水=7/3(v/v)の混合液（１２．５ｍL）を加え、４０℃で３０分間撹拌溶解し、冷却後酢酸イソプロピル（３５ｍL）を加え、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、４．１ｇ（収率：８２％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．９％であり、イソプロピルエステル体およびイミダプリラートは検出限界以下であった。
【００２１】
実施例３
メタノールと酢酸イソプロピルによるケンダク処理
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．６％）、メタノール（１１mL）、酢酸イソプロピル（３５ｍL）を加え、４０℃で３０分間撹拌し、１０℃で２時間撹拌した後、結晶を濾過、乾燥し、４．２ｇ（収率：８４％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．９％であり、メチルエステル体は検出限界以下であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸イミダプリルの効率的な製造方法に関する物である。
【背景技術】
【０００２】
塩酸イミダプリルは高血圧症治療薬であり、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の少ない原薬を製造、提供する必要がある。
塩酸イミダプリルを製造する過程において、生成する不純物としては、加水分解物であるイミダプリラート 式（３）、ジエステル体 一般式（４）などの塩酸イミダプリル若しくはその前駆体から変換された不純物等がある。
医薬品として利用するためには、これらの不純物等を効率よく除去する必要がある。 塩酸イミダプリルの製造方法としては、エタノールと酢酸エチルの混合液から再結晶する製造方法が知られている。（特許文献.1）
また、エタノールに溶解して濾過した後に酢酸エチルを添加して晶析，濾過した後、濾過した結晶を水で溶解し、冷却後に薄めた塩酸水を添加することにより再結晶する製造方法が知られている。（非特許文献.1）
【特許文献１】特公昭６０−５８２３３
【非特許文献１】日本公定書協会編、医療用医薬品品質情報付録日本薬局方外医薬品規格第三部
【化３】
【化４】
[式中でＲ１はＣ３〜Ｃ５のアルキル基を表す。]
【０００３】
エタノールと酢酸エチルから再結晶させる方法では、塩酸イミダプリル結晶を溶解するために、１０倍容量のエタノールを必要とし、このエタノール溶液に３０倍容量の酢酸エチルを加えて晶析させなければならず、工業的製法として利用するには非常に効率が悪い。また、容積効率を上げるために、溶媒量を減量すると、エタノールに加温溶解する際にイミダプリルのカルボキシル基とエタノールが反応してジエチルエステル体が生成し、純度低下を招くという問題点があった。
【０００４】
水溶媒での再結晶では、溶解時の加熱により塩酸イミダプリルが加水分解して不純物であるイミダプリラートが生成し、純度低下を招くという問題点があった。このため、工業生産規模で効率的に高純度の塩酸イミダプリルを得る製造方法が求められていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、工業生産規模で効率的に高純度の塩酸イミダプリルを得る製造方法を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、塩酸イミダプリルを含水していてもよいアルコール類と酢酸エステル類の混合液で処理することにより、医薬品としては充分な純度の塩酸イミダプリルを得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明の製造方法は、生産効率も良好で且つ高収率、高純度で目的物が得られるため産業上の利用価値が極めて高い。
【０００７】
すなわち、本発明は （１）
式１で表される塩酸イミダプリルを、含水していてもよいアルコール類と一般式２に示す酢酸エステル類の混合液で処理することを特徴とする塩酸イミダプリルの製造方法。
【化１】
【化２】
[式中でR1はC３〜C５のアルキル基を表す。]
（２）
含水していてもよいアルコール類がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールの何れかである（１）記載の製造方法。
（３）
酢酸エステル類が酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルである（１）記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法によると、工業生産規模で効率的に高純度の塩酸イミダプリルの製造が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明の製造方法を詳細に説明する。本発明に使用されるアルコール類は、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールであり、特に好ましくはメタノールまたは２−プロパノールである。これらのアルコール類には水が含まれていてもよい。
【００１０】
本発明に使用される酢酸エステル類は酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸ペンチルであり、特に好ましくは酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルである。これらの溶媒は、ジエステル体が生成し難い点で酢酸エチルを使用した製造法よりも優れており、また、容積効率を向上させるという利点も持ち合わせている。
【００１１】
本発明において、含水していてもよいアルコール類の使用量は塩酸イミダプリルに対して２〜５倍容量、好ましくは２〜３倍容量の範囲である。２倍容量未満では塩酸イミダプリルを溶解するために高温を必要とし、その際にジエステル体が生成してしまうため好ましくなく、５倍容量を超えると収率を低下させてしまうため好ましくない。
【００１２】
本発明において、酢酸エステル類の使用量は塩酸イミダプリルに対して３〜１０倍容量、好ましくは５〜７倍容量の範囲である。３倍容量未満では収率の低下を招くため好ましくなく、１０倍容量を超えると工業生産として用いるには効率が悪く好ましくない。
【００１３】
本発明において、塩酸イミダプリルのアルコール類への溶解時間は２時間以内、好ましくは３０分〜１時間の範囲である。アルコール類への溶解時間が２時間を越えるとジエステル体が生成し、含水アルコール類への溶解時間が２時間を越えるとジエステル体および加水分解物であるイミダプリラートが生成し、純度の低下を招く事になる。
【００１４】
本発明において、塩酸イミダプリルのアルコール類または含水アルコール類への溶解温度は５０℃以下、好ましくは３０〜４０℃の範囲である。５０℃を越えるとジエステル体および加水分解物であるイミダプリラートの生成速度が増し、純度の低下を招くことになる。
【００１５】
このように処理された塩酸イミダプリルは、処理液から濾過することによって単離することができる。
【００１６】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。
装置：SIMAZU LC-2010CHT（島津製作）
カラム：内径4.6mm，長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタ デシル化シリカゲルを充填する。
移動相：リン酸二水素カリウム1.36ｇを水1000mLに溶かし、リン酸を加えてpH2.7に調製する。この液600mLにメタノール400mLを加える。
流量：イミダプリルの保持時間が約8分になるよう調整する。
面積測定範囲：溶媒ピークの後からイミダプリルの保持時間の約3倍の範囲。
【００１７】
比較例１
エタノールと酢酸エチルによる再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．９％）、エタノール（５０ｍL）を加え、８０℃で３０分間撹拌溶解し、冷却後、酢酸エチル（１５０ｍL）を加え、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、４．１ｇ（収率：８２％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．６％であり、エチルエステル体のHPLC面積百分率は０．３％であった。
【００１８】
比較例２
水による再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．９％）、水（２５ｍL）を加え、８０℃で３０分間撹拌溶解し、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、２．９ｇ（収率：５８％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．７％であり、イミダプリラートのHPLC面積百分率は０．２％であった。
【００１９】
実施例１
メタノールと酢酸イソプロピルによる再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３ｍmol，HPLC面積百分率：９９．６％）、メタノール（１１ｍL）を加え、４０℃で３０分間撹拌溶解し、冷却後酢酸イソプロピル（３５ｍL）を加え、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、４．３ｇ（収率：８６％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．９％であり、メチルエステル体は検出限界以下であった。
【００２０】
実施例２
イソプロピルアルコール，水と酢酸イソプロピルによる再結晶
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．６％）、イソプロピルアルコール/水=7/3(v/v)の混合液（１２．５ｍL）を加え、４０℃で３０分間撹拌溶解し、冷却後酢酸イソプロピル（３５ｍL）を加え、１０℃で２時間撹拌した後、析出した結晶を濾過、乾燥し、４．１ｇ（収率：８２％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．９％であり、イソプロピルエステル体およびイミダプリラートは検出限界以下であった。
【００２１】
実施例３
メタノールと酢酸イソプロピルによるケンダク処理
フラスコ内に塩酸イミダプリル（５ｇ，１１．３mmol，HPLC面積百分率：９９．６％）、メタノール（１１mL）、酢酸イソプロピル（３５ｍL）を加え、４０℃で３０分間撹拌し、１０℃で２時間撹拌した後、結晶を濾過、乾燥し、４．２ｇ（収率：８４％）の塩酸イミダプリルを得た。
得られた塩酸イミダプリルのHPLC面積百分率は９９．９％であり、メチルエステル体は検出限界以下であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される塩酸イミダプリルを、含水していてもよいアルコール類と一般式（２）に示す酢酸エステル類の混合液で処理することを特徴とする塩酸イミダプリルの製造方法。
【化１】
【化２】
[式中でＲ１はＣ３〜Ｃ５のアルキル基を表す。]
【請求項２】
含水していてもよいアルコール類がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールの何れかである請求項1記載の製造方法。
【請求項３】
酢酸エステル類が酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルである請求項１記載の製造方法。
【請求項１】
式（１）で表される塩酸イミダプリルを、含水していてもよいアルコール類と一般式（２）に示す酢酸エステル類の混合液で処理することを特徴とする塩酸イミダプリルの製造方法。
【化１】
【化２】
[式中でＲ１はＣ３〜Ｃ５のアルキル基を表す。]
【請求項２】
含水していてもよいアルコール類がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールの何れかである請求項1記載の製造方法。
【請求項３】
酢酸エステル類が酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、酢酸イソブチルである請求項１記載の製造方法。
【公開番号】特開２００９−２９７６０（Ｐ２００９−２９７６０Ａ）
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１９８１５６（Ｐ２００７−１９８１５６）
【出願日】平成１９年７月３０日（２００７．７．３０）
【出願人】（３０７０１３５７０）株式会社ＤＮＰファインケミカル (11)
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月３０日（２００７．７．３０）
【出願人】（３０７０１３５７０）株式会社ＤＮＰファインケミカル (11)
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