変異型Ｆｃ領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法
【課題】変異型Fc領域を含む分子、特にポリペプチド、さらに特定すると免疫グロブリン（例えば、抗体）を提供する。
【解決手段】該変異型Fc領域は、野生型Fc領域に対して少なくとも1個のアミノ酸の改変を含み、野生型Fc領域を含む対応する分子よりも高い親和性でFcγRIIIAおよび/またはFcγRIIAと結合する。分子は、疾患、障害または感染と関連した1以上の症状を予防し、治療し、または改善するのに特に有用である。分子は、FcγRにより媒介されるエフェクター細胞機能（例えば、ADCC）の増大した効力が望まれる疾患または障害（例えば、癌、感染症）を治療または予防するのに、また、治療用抗体（その効果がADCCによって媒介される）の治療効力を高めるのに、特に有用である。
【解決手段】該変異型Fc領域は、野生型Fc領域に対して少なくとも1個のアミノ酸の改変を含み、野生型Fc領域を含む対応する分子よりも高い親和性でFcγRIIIAおよび/またはFcγRIIAと結合する。分子は、疾患、障害または感染と関連した1以上の症状を予防し、治療し、または改善するのに特に有用である。分子は、FcγRにより媒介されるエフェクター細胞機能（例えば、ADCC）の増大した効力が望まれる疾患または障害（例えば、癌、感染症）を治療または予防するのに、また、治療用抗体（その効果がADCCによって媒介される）の治療効力を高めるのに、特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原結合領域および変異型Fc領域を含んでなる抗体であって、該変異型Fc領域は
(A)抗体の野生型Fc領域に対して396位でのアミノ酸の改変を含むことにより該野生型Fc領域とは異なり、該位置はKabatのEUインデックスに従い番号付けられており、かつ
(B)該野生型Fc領域に対して増大した親和性でFcγRと結合する、
上記抗体。
【請求項２】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D；
(2) 319Fおよび352L；
(3) 288R、307Aおよび344E；
(4) 210Mおよび261N；ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記FcγRがFcγRIIIAである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域と比較して、FcγRIIBに対して低下した親和性を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402Ｄ；
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L；
(3) 255Iおよび396L；
(4) 370Eおよび396L；
(5) 392Tおよび396L；ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域よりも少なくとも2倍大きな親和性でFcγRIIIAに特異的に結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗原結合領域が癌抗原または感染性疾患に関連する抗原と結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が癌抗原に結合し、抗体依存性細胞傷害を、野生型Fc領域を含む抗体よりも2倍効率的に媒介する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が癌抗原に結合し、該癌抗原が、HER-2/neu、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、MUC-1、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、p15、β-カテニン、ヒトパピローマウイルス-E6、またはヒトパピローマウイルス-E7である、請求項９に記載の抗体。
【請求項１２】
治療に有効な量の請求項９に記載の抗体および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗体が癌抗原に結合し、前記組成物が、化学療法剤、放射線療法剤、ホルモン療法剤、および免疫療法剤からなる群より選択されるさらなる抗癌剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌抗原を特徴とする癌を有する患者の癌治療での使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体または請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１６】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１７】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D；
(2) 319Fおよび352L；
(3) 288R、307Aおよび344E；
(4) 210Mおよび261N；ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１８】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402Ｄ；
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L；
(3) 255Iおよび396L；
(4) 370Eおよび396L；
(5) 392Tおよび396L；ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１９】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域よりも少なくとも2倍大きな親和性でFcγRIIIAに特異的に結合する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗体が、抗体依存性細胞傷害を、野生型Fc領域を含む抗体よりも2倍効率的に媒介する、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌抗原が、HER-2/neu、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、MUC-1、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、p15、β-カテニン、ヒトパピローマウイルス-E6、またはヒトパピローマウイルス-E7である、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗体が、感染性疾患に関連する抗原に結合する、該疾患関連抗原を特徴とする感染性疾患を有する患者での感染性疾患の治療での使用のための、請求項９に記載の抗体または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２４】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２５】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D；
(2) 319Fおよび352L；
(3) 288R、307Aおよび344E；
(4) 210Mおよび261N；ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２６】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402Ｄ；
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L；
(3) 255Iおよび396L；
(4) 370Eおよび396L；
(5) 392Tおよび396L；ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２７】
野生型Fc領域がヒトIgGのFc領域である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２８】
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域である、請求項２７に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２９】
396位での前記アミノ酸改変が該位置でのロイシンによる置換である、請求項１〜１１および１５〜２８のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１】
抗原結合領域および変異型Fc領域を含んでなる抗体であって、該変異型Fc領域は
(A)抗体の野生型Fc領域に対して396位でのアミノ酸の改変を含むことにより該野生型Fc領域とは異なり、該位置はKabatのEUインデックスに従い番号付けられており、かつ
(B)該野生型Fc領域に対して増大した親和性でFcγRと結合する、
上記抗体。
【請求項２】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D；
(2) 319Fおよび352L；
(3) 288R、307Aおよび344E；
(4) 210Mおよび261N；ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記FcγRがFcγRIIIAである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項６】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域と比較して、FcγRIIBに対して低下した親和性を有する、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402Ｄ；
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L；
(3) 255Iおよび396L；
(4) 370Eおよび396L；
(5) 392Tおよび396L；ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域よりも少なくとも2倍大きな親和性でFcγRIIIAに特異的に結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗原結合領域が癌抗原または感染性疾患に関連する抗原と結合する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が癌抗原に結合し、抗体依存性細胞傷害を、野生型Fc領域を含む抗体よりも2倍効率的に媒介する、請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が癌抗原に結合し、該癌抗原が、HER-2/neu、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、MUC-1、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、p15、β-カテニン、ヒトパピローマウイルス-E6、またはヒトパピローマウイルス-E7である、請求項９に記載の抗体。
【請求項１２】
治療に有効な量の請求項９に記載の抗体および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗体が癌抗原に結合し、前記組成物が、化学療法剤、放射線療法剤、ホルモン療法剤、および免疫療法剤からなる群より選択されるさらなる抗癌剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌抗原を特徴とする癌を有する患者の癌治療での使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体または請求項１２もしくは１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１６】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１７】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D；
(2) 319Fおよび352L；
(3) 288R、307Aおよび344E；
(4) 210Mおよび261N；ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１８】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402Ｄ；
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L；
(3) 255Iおよび396L；
(4) 370Eおよび396L；
(5) 392Tおよび396L；ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項１９】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域よりも少なくとも2倍大きな親和性でFcγRIIIAに特異的に結合する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗体が、抗体依存性細胞傷害を、野生型Fc領域を含む抗体よりも2倍効率的に媒介する、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌抗原が、HER-2/neu、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、MUC-1、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、p15、β-カテニン、ヒトパピローマウイルス-E6、またはヒトパピローマウイルス-E7である、請求項１４に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗体が、感染性疾患に関連する抗原に結合する、該疾患関連抗原を特徴とする感染性疾患を有する患者での感染性疾患の治療での使用のための、請求項９に記載の抗体または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２４】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２５】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D；
(2) 319Fおよび352L；
(3) 288R、307Aおよび344E；
(4) 210Mおよび261N；ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２６】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402Ｄ；
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L；
(3) 255Iおよび396L；
(4) 370Eおよび396L；
(5) 392Tおよび396L；ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項２２に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２７】
野生型Fc領域がヒトIgGのFc領域である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２８】
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域である、請求項２７に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項２９】
396位での前記アミノ酸改変が該位置でのロイシンによる置換である、請求項１〜１１および１５〜２８のいずれか１項に記載の抗体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【公開番号】特開２０１１−１２１９５４（Ｐ２０１１−１２１９５４Ａ）
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２９２６３２（Ｐ２０１０−２９２６３２）
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【分割の表示】特願２００６−５００９０１（Ｐ２００６−５００９０１）の分割
【原出願日】平成１６年１月９日（２００４．１．９）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２８日（２０１０．１２．２８）
【分割の表示】特願２００６−５００９０１（Ｐ２００６−５００９０１）の分割
【原出願日】平成１６年１月９日（２００４．１．９）
【出願人】（５０４４３８７２７）マクロジェニクス，インコーポレーテッド (23)
【Ｆターム（参考）】
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