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変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法
説明

変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法

【課題】変異型Fc領域を含む分子、特にポリペプチド、さらに特定すると免疫グロブリン(例えば、抗体)を提供する。
【解決手段】該変異型Fc領域は、野生型Fc領域に対して少なくとも1個のアミノ酸の改変を含み、野生型Fc領域を含む対応する分子よりも高い親和性でFcγRIIIAおよび/またはFcγRIIAと結合する。分子は、疾患、障害または感染と関連した1以上の症状を予防し、治療し、または改善するのに特に有用である。分子は、FcγRにより媒介されるエフェクター細胞機能(例えば、ADCC)の増大した効力が望まれる疾患または障害(例えば、癌、感染症)を治療または予防するのに、また、治療用抗体(その効果がADCCによって媒介される)の治療効力を高めるのに、特に有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗原結合領域および変異型Fc領域を含んでなる抗体であって、該変異型Fc領域は
(A)抗体の野生型Fc領域に対して396位でのアミノ酸の改変を含むことにより該野生型Fc領域とは異なり、該位置はKabatのEUインデックスに従い番号付けられており、かつ
(B)該野生型Fc領域に対して増大した親和性でFcγRと結合する、
上記抗体。
【請求項2】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項1に記載の抗体。
【請求項3】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項1に記載の抗体。
【請求項4】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D;
(2) 319Fおよび352L;
(3) 288R、307Aおよび344E;
(4) 210Mおよび261N;ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項1に記載の抗体。
【請求項5】
前記FcγRがFcγRIIIAである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
【請求項6】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域と比較して、FcγRIIBに対して低下した親和性を有する、請求項5に記載の抗体。
【請求項7】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402D;
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L;
(3) 255Iおよび396L;
(4) 370Eおよび396L;
(5) 392Tおよび396L;ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項6に記載の抗体。
【請求項8】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域よりも少なくとも2倍大きな親和性でFcγRIIIAに特異的に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
【請求項9】
前記抗原結合領域が癌抗原または感染性疾患に関連する抗原と結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
【請求項10】
前記抗体が癌抗原に結合し、抗体依存性細胞傷害を、野生型Fc領域を含む抗体よりも2倍効率的に媒介する、請求項9に記載の抗体。
【請求項11】
前記抗体が癌抗原に結合し、該癌抗原が、HER-2/neu、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、MUC-1、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、p15、β-カテニン、ヒトパピローマウイルス-E6、またはヒトパピローマウイルス-E7である、請求項9に記載の抗体。
【請求項12】
治療に有効な量の請求項9に記載の抗体および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項13】
前記抗体が癌抗原に結合し、前記組成物が、化学療法剤、放射線療法剤、ホルモン療法剤、および免疫療法剤からなる群より選択されるさらなる抗癌剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項14】
癌抗原を特徴とする癌を有する患者の癌治療での使用のための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体または請求項12もしくは13に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項14に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項16】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項14に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項17】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D;
(2) 319Fおよび352L;
(3) 288R、307Aおよび344E;
(4) 210Mおよび261N;ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項14に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項18】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402D;
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L;
(3) 255Iおよび396L;
(4) 370Eおよび396L;
(5) 392Tおよび396L;ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項14に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項19】
前記変異型Fc領域が、野生型Fc領域よりも少なくとも2倍大きな親和性でFcγRIIIAに特異的に結合する、請求項14〜18のいずれか1項に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項20】
前記抗体が、抗体依存性細胞傷害を、野生型Fc領域を含む抗体よりも2倍効率的に媒介する、請求項14に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項21】
前記癌抗原が、HER-2/neu、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、MUC-1、N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、p15、β-カテニン、ヒトパピローマウイルス-E6、またはヒトパピローマウイルス-E7である、請求項14に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項22】
前記抗体が、感染性疾患に関連する抗原に結合する、該疾患関連抗原を特徴とする感染性疾患を有する患者での感染性疾患の治療での使用のための、請求項9に記載の抗体または請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210位、215位、217位、246位、250位、255位、268位、288位、290位または419位でのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項22に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項24】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の210M、217S、227S、240A、242F、244H、246T、247S、248M、250A、250S、255I、255L、258D、268D、268N、303I、305L、323I、326I、334N、358P、370E、375C、379M、384K、392T、400F、410H、419H、419L、または427Aでのさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項22に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項25】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311Hおよび402D;
(2) 319Fおよび352L;
(3) 288R、307Aおよび344E;
(4) 210Mおよび261N;ならびに
(5) 243L、305I、378Dおよび404S
からなる群より選択されるさらなるアミノ酸改変を含むことにより該野生型Fc領域と異なっている、請求項22に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項26】
前記変異型Fc領域が、前記野生型Fc領域の、
(1) 221E、270E、308A、311H、396Lおよび402D;
(2) 243L、305I、376D、404Sおよび396L;
(3) 255Iおよび396L;
(4) 370Eおよび396L;
(5) 392Tおよび396L;ならびに
(6) 410Hおよび396L
からなる群より選択されるアミノ酸改変を含む、請求項22に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項27】
野生型Fc領域がヒトIgGのFc領域である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項28】
前記ヒトIgG Fc領域が、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 Fc領域である、請求項27に記載の抗体または医薬組成物。
【請求項29】
396位での前記アミノ酸改変が該位置でのロイシンによる置換である、請求項1〜11および15〜28のいずれか1項に記載の抗体。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【公開番号】特開2011−121954(P2011−121954A)
【公開日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−292632(P2010−292632)
【出願日】平成22年12月28日(2010.12.28)
【分割の表示】特願2006−500901(P2006−500901)の分割
【原出願日】平成16年1月9日(2004.1.9)
【出願人】(504438727)マクロジェニクス,インコーポレーテッド (23)
【Fターム(参考)】