多価イムノグロブリン系生物活性アセンブリー
本発明は、複数の機能及び／又は結合特異性を示すことが可能な、所定の組成物から成る安定して繋ぎ止められた構造体のための方法及び組成物に関する。好ましい態様は、1又は2本以上のIgG抗体断片を含み、単一特異性又は二重特異性を示してもよい6量体の安定して繋ぎ止められた構造体に関する。開示される方法と組成物により、実質的にあらゆる機能性及び／又は結合特性を示す安定して繋ぎ止められた構造体を入手するための容易で一般的な方法が提供される。安定して繋ぎ止められた構造体は、例えば、癌又は自己免疫疾患の治療など、診断用途及び／又は治療用途のために対象に投与してもよい。安定して繋ぎ止められた構造体は、薬物、酵素、放射性核種、治療剤及び／又は診断剤等の、種々の既知のエフェクターに結合でき、そして／又は結合していてもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２個のＡＤ２（配列番号４）部分に結合したＩｇＧ抗体と、各断片がＤＤＤ２（配列番号２）部分に結合した同一の又は異なるＩｇＧの４本の抗体断片とを含み、前記ＡＤ２部分が前記ＤＤＤ２部分に結合している、６量体の安定係留構造体。
【請求項２】
前記ＡＤ２部分が、前記ＤＤＤ２部分にジスルフィド結合により共有結合している、請求項１記載の構造体。
【請求項３】
前記構造体が、６本のＦａｂ断片と１本のＦｃ断片を含む、請求項１記載の構造体。
【請求項４】
前記Ｆａｂ断片のそれぞれが、同一の抗原エピトープに結合する、請求項３記載の構造体。
【請求項５】
前記Ｆａｂ断片のうち２本の断片が第１の抗原エピトープに結合し、そして前記Ｆａｂ断片のうち４本の断片が第２の抗原エピトープに結合する、請求項３記載の構造体。
【請求項６】
前記抗体又は抗体断片が、ヒト抗体、ヒト化抗体若しくはキメラ抗体、又はこれらの抗体断片である、請求項１記載の構造体。
【請求項７】
前記Ｆａｂ断片が、ｈＭＮ-１４、Ｌ１９、ｈＡ２０、ｈＬＬ２、ｈＬ２４３、ｈＣＣ４９、７Ｅ３、ｈＬＬ１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｒＨ１、Ｌ４９、抗ＣＤ １４、抗ＣＤ１１１、アダリムマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、パリビズマブ及びｈＭＮ-１５のＦａｂ断片から成る群から選択される、請求項３記載の構造体。
【請求項８】
前記ＩｇＧ抗体及び／又は抗体断片が、炭酸脱水酵素ＩＸ、α-フェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体の特異的抗原、Ｂａ ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、大腸特異的抗原-ｐ（ｃｏｌｏｎ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ-ｐ）（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＳＡｐ、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ-１、ＥＧＰ-２、Ｅｐ-ＣＡＭ、Ｆｌｔ-１、Ｆｌｔ-３、葉酸レセプター、ＨＬＡ-ＤＲ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）及びそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素誘導因子（ＨＩＦ-１)、Ｉａ、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ-８、インシュリン成長因子-１（ＩＧＦ-１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ-１抗原、ＫＳ１-４、Ｌｅ-Ｙ、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ-４抗体の特異的抗原、胎盤成長因子、ｐ５３、前立腺酸性フォスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１ＯＯ、ＴＡＣ、ＴＡＧ-７２、テネイシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン-フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、１７-１Ａ抗原、血管新生マーカー、癌遺伝子マーカー又は癌遺伝子産物から成る群から選択される抗原に結合する、請求項１記載の構造体。
【請求項９】
前記構造体に、共有結合若しくは非共有結合により結合した１又は２個以上のエフェクター又は担体を更に含む、請求項１記載の構造体。
【請求項１０】
前記エフェクターが、診断剤、治療剤、化学療法剤、放射線同位体、造影剤(ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ)、抗血管新生剤、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、薬物、プロドラッグ、酵素、結合分子、細胞表面レセプターに対するリガンド、キレート剤、免疫調節剤、オリゴヌクレオチド、ホルモン、光検出性標識、色素、ペプチド、毒素、造影剤(ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ)、常磁性標識、超音波標識、アポトーシス促進剤、リポソーム、ナノ粒子又はこれらの組み合わせ、である、請求項９記載の構造体。
【請求項１１】
前記ＩｇＧ抗体及び前記抗体断片が、標的の分子、複合体、凝集体、細胞、抗原又は組織に対する結合親和力を有する、請求項１記載の構造体。
【請求項１２】
前記ＩｇＧ抗体が、標的の分子、複合体、凝集体、細胞、抗原又は組織に対する結合親和力を有し、そして少なくとも１つの抗体断片が、ハプテンに対する結合部位を有する、請求項１記載の構造体。
【請求項１３】
前記ＩｇＧ抗体が、細胞表面レセプター、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、ウロキナーゼ、ＣＡ１９-９、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、 ＧＤ２、Ｇ２５０抗原、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｈＴＲ、ＨＬＡクラスＩＩ、ＨＭＷ／ＭＡＡ、ＨＮ／ＮＤＶ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬ-２Ｒ／Ｔａｃ、ＩＬ-１７、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、Ｍ１３コートタンパク質、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＣＤ７４、ＥＧＰ-１、ＣＤ２５／Ｔａｃ、ＬｅＹ、メソセリン（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、Ｅｒｂ-Ｂ２、Ｅｒｂ-Ｂ３、ＥｐＣＡＭ、ＧＰ２４０、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ、ｐ９７、ＣＤ３、ＩＬ-４Ｒ、ＩＬ-４、ＩＬ-１３、ＶＥＧＦＲ-２、ＣＤ１４、ＣＤ１１１／ネクチン-１、葉酸レセプターα、ｇｐ１２０、ＩＬ-６、ＩＬ-５、ＩＬ-８、ＣＤ１５４、ＩｇＥ、ＬＦＡ-１、β-トリプターゼ、ＣＤ１０５／エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、ＴＮＦα、ＲＳＶ Ｆタンパク質、ＣＥＡのＡ１Ｂ１、ＣＥＡのＮドメイン、ＰｆＭＳＰ-１、ＴＡＧ-７２、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＶＥＦＧＲ１／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ又はＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、に対する結合親和力を有する、請求項１２記載の構造体。
【請求項１４】
少なくとも１つの抗体断片が、ＩＬ-１７、ヒスタミンスクシニルグリシン（ＨＳＧ）、インジウム-ＤＴＰＡ、ＣＤ２２、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＦＧＲ１／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＣＤ６４、ＣＤ８９、ＣＤ２、アデノウィルスファイバーノブ、Ｍ１３コートタンパク質、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン又はウロキナーゼ、に対する結合親和力を有する、請求項１３記載の構造体。
【請求項１５】
前記ＩｇＧ抗体が、ＣＥＡ、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１９、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＦＧＲ１／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＰｆＭＳＰ-１、ＨＮ／ＮＤＶ、ＥｐＣＡＭ／１７-１Ａ、ｈＴＲ、ＩＬ-２Ｒ／Ｔａｃ、ＣＡ１９-９、ＭＵＣ１、ＨＬＡクラスＩＩ、ＧＤ２、Ｇ２５０、ＴＡＧ-７２、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＨＭＷＭＡＡ、ＣＤ４０、Ｍ１３コートタンパク質及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選択される細胞表面抗原に対する結合親和力を有し、そして少なくとも１つの抗体断片が、ヒスタミンスクシニルグリシン（ＨＳＧ）及びインジウム-ＤＴＰＡから成る群から選択されるハプテン、又はＣＤ２２、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＦＧＲ１ ／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＣＤ６４、ＣＤ８９、ＣＤ２及びアデノウィルスファイバーノブから成る群から選択される細胞表面抗原のいずれかに対する結合親和力を有する、請求項１２記載の構造体。
【請求項１６】
前記ＩｇＧ抗体が、Ｍ１３コートタンパク質及びＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選択される細胞表面抗原、又はアルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン及びウロキナーゼから成る群から選択される生体分子のいずれかに対する結合親和力を有し、そして少なくとも１つの抗体断片が、Ｍ１３コートタンパク質及びＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選択される細胞表面抗原、又はアルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン及びウロキナーゼから成る群から選択される生体分子のいずれかに対する結合親和力を有する、請求項１記載の構造体。
【請求項１７】
前記ＩｇＧ抗体及び前記抗体断片が、同一の抗原に結合し、前記抗原が、ＣＤ１４、ＣＤ１１／ネクチン-１、葉酸レセプターα、ｇｐ１２０、ＩＬ-６、ＩＬ-５、ＩＬ-８、ＣＤ１５４、ＩｇＥ、ＬＦＡ-１、β-トリプターゼ、ＣＤ１０５／エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＴＮＦα、ＲＳＶ Ｆ-タンパク質、ＣＥＡのＡ１Ｂ１及びＣＥＡのＮドメインから成る群から選択される、請求項１記載の構造体。
【請求項１８】
前記ＩｇＧ抗体及び前記抗体断片が、ＣＤ２０／ＣＤ２２; ＣＤ２０／ＣＤ７４; ＣＤ２０／ＨＬＡ-ＤＲ; ＣＤ２２／ＣＤ７４; ＣＤ２２／ＨＬＡ-ＤＲ; ＣＤ７４／ＨＬＡ-ＤＲ; ＣＤ７４／ＣＥＡ又はＨＬＡ-ＤＲ／ＣＥＡの抗原の組合せに結合する、請求項５記載の構造体。
【請求項１９】
ａ) 請求項１記載の６量体の安定係留構造体を得るステップ；及び
ｂ) 疾患又は障害を患う対象に前記構造体を投与するステップ；
を含む方法であって、前記構造体が、前記疾患又は障害に対する治療効果を有する、方法。
【請求項２０】
前記疾患又は障害が、癌又は自己免疫疾患である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が癌であり、そして前記ＩｇＧ抗体及び／又は前記抗体断片の少なくとも１つが、炭酸脱水酵素ＩＸ、α-フェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体の特異的抗原、Ｂａ ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、大腸特異的抗原-ｐ（ｃｏｌｏｎ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ-ｐ）（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ-１、ＥＧＰ-２、Ｅｐ-ＣＡＭ、Ｆｌｔ-１、Ｆｌｔ-３、葉酸レセプター、Ｇ２５０ 抗原、ＨＬＡ-ＤＲ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）及びそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素誘導因子（ＨＩＦ-１)、Ｉａ、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ-８、インシュリン成長因子-１（ＩＧＦ-１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ-１抗原、ＫＳ１-４、Ｌｅ-Ｙ、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ-４抗体の特異的抗原、胎盤成長因子、ｐ５３、前立腺酸性フォスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１ＯＯ、ＴＡＣ、ＴＡＧ-７２、テネイシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン-フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、１７-１Ａ抗原、血管新生マーカー、癌遺伝子マーカー又は癌遺伝子産物から成る群から選択される腫瘍関連抗原に対する結合親和力を有する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
１又は２種類以上の抗癌治療を、前記安定係留構造体と組み合わせて投与するステップを更に含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記治療が、化学療法剤、サイトカイン、放射線療法、免疫療法、放射線免疫療法、局所温熱療法、レーザー照射、血管新生阻害剤又は外科的切除を施すステップを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体断片の少なくとも１つが、ハプテンに対する結合親和力を有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記対象に、前記ハプテンを投与するステップを更に含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記ハプテンが、血管新生阻害剤、化学療法剤、サイトカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、免疫調節剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、ホルモン、結合分子、脂質、ポリマー、ミセル、リポソーム、ナノ粒子又はこれらの組合せ、から成る群から選択される薬剤に結合している、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患又は障害が、真菌、ウィルス、細菌又は寄生体によって引き起こされる、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
前記構造体が、抗ＣＤ７４ Ｘ 抗ＣＤ２０、抗ＣＤ７４ Ｘ 抗ＣＤ２２、抗ＣＤ２２ Ｘ 抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２０ Ｘ 抗ＨＬＡ-ＤＲ、抗ＣＤ１９ Ｘ 抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２０ Ｘ 抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２ Ｘ 抗ＣＤ２５、抗 ＣＤ８ Ｘ 抗ＣＤ２５、抗ＣＤ２ Ｘ 抗ＣＤ１４７、抗ＣＥＡＣＡＭ５ Ｘ 抗ＣＤ３、抗 ＣＥＡＣＡＭ６ Ｘ 抗ＣＤ３、抗ＥＧＦＲ Ｘ 抗ＣＤ３、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ Ｘ 抗ＣＤ３、抗 ＣＤ２０ Ｘ 抗ＣＤ３、抗ＣＤ７４ Ｘ 抗ＣＤ３及び抗ＣＣＤ２２ Ｘ 抗ＣＤ３から成る群から選択されるＩｇＧ抗体及び抗体断片の組合せを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患又は障害が、神経委縮性疾患、アルツハイマー病、代謝疾患、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症又は臓器移植拒絶である、請求項１９記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、上皮系の癌、間葉系の癌、血液系の癌、神経系の癌、癌腫、黒色腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、神経膠腫及び骨髄腫、から成る群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項３２】
ａ) 前記ＩｇＧ抗体が、前記障害と関連する標的の分子、複合体、凝集体、細胞、抗原又は組織と結合し、そして少なくとも１つの抗体断片が、診断用ハプテンに結合する、請求項１記載の安定係留構造体を得るステップと；
ｂ) 疾患又は障害を患っていると疑われる対象に前記構造体を投与するステップと；
ｃ) 同一の対象に、少なくとも１つの抗体断片に結合する診断用ハプテンを投与するステップ；及び
ｄ) 前記安定係留構造体に結合したハプテンの存在を検出するステップ；
を含む疾患又は障害の診断方法であって、ここで、障害と関連する組織に前記ハプテンが局在していることが、前記対象内に前記疾患又は障害が存在することの診断的特徴となる、診断方法。
【請求項３３】
前記ハプテンが、診断用放射性核種、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤、超音波画像用造影剤、ＰＥＴ用造影剤、蛍光剤又は発光剤に結合している、請求項３２記載の方法。
【請求項１】
２個のＡＤ２（配列番号４）部分に結合したＩｇＧ抗体と、各断片がＤＤＤ２（配列番号２）部分に結合した同一の又は異なるＩｇＧの４本の抗体断片とを含み、前記ＡＤ２部分が前記ＤＤＤ２部分に結合している、６量体の安定係留構造体。
【請求項２】
前記ＡＤ２部分が、前記ＤＤＤ２部分にジスルフィド結合により共有結合している、請求項１記載の構造体。
【請求項３】
前記構造体が、６本のＦａｂ断片と１本のＦｃ断片を含む、請求項１記載の構造体。
【請求項４】
前記Ｆａｂ断片のそれぞれが、同一の抗原エピトープに結合する、請求項３記載の構造体。
【請求項５】
前記Ｆａｂ断片のうち２本の断片が第１の抗原エピトープに結合し、そして前記Ｆａｂ断片のうち４本の断片が第２の抗原エピトープに結合する、請求項３記載の構造体。
【請求項６】
前記抗体又は抗体断片が、ヒト抗体、ヒト化抗体若しくはキメラ抗体、又はこれらの抗体断片である、請求項１記載の構造体。
【請求項７】
前記Ｆａｂ断片が、ｈＭＮ-１４、Ｌ１９、ｈＡ２０、ｈＬＬ２、ｈＬ２４３、ｈＣＣ４９、７Ｅ３、ｈＬＬ１、ｈＰＡＭ４、ｈＲＳ７、ｒＨ１、Ｌ４９、抗ＣＤ １４、抗ＣＤ１１１、アダリムマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、パリビズマブ及びｈＭＮ-１５のＦａｂ断片から成る群から選択される、請求項３記載の構造体。
【請求項８】
前記ＩｇＧ抗体及び／又は抗体断片が、炭酸脱水酵素ＩＸ、α-フェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体の特異的抗原、Ｂａ ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、大腸特異的抗原-ｐ（ｃｏｌｏｎ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ-ｐ）（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＳＡｐ、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ-１、ＥＧＰ-２、Ｅｐ-ＣＡＭ、Ｆｌｔ-１、Ｆｌｔ-３、葉酸レセプター、ＨＬＡ-ＤＲ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）及びそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素誘導因子（ＨＩＦ-１)、Ｉａ、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ-８、インシュリン成長因子-１（ＩＧＦ-１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ-１抗原、ＫＳ１-４、Ｌｅ-Ｙ、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ-４抗体の特異的抗原、胎盤成長因子、ｐ５３、前立腺酸性フォスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１ＯＯ、ＴＡＣ、ＴＡＧ-７２、テネイシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン-フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、１７-１Ａ抗原、血管新生マーカー、癌遺伝子マーカー又は癌遺伝子産物から成る群から選択される抗原に結合する、請求項１記載の構造体。
【請求項９】
前記構造体に、共有結合若しくは非共有結合により結合した１又は２個以上のエフェクター又は担体を更に含む、請求項１記載の構造体。
【請求項１０】
前記エフェクターが、診断剤、治療剤、化学療法剤、放射線同位体、造影剤(ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ)、抗血管新生剤、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、薬物、プロドラッグ、酵素、結合分子、細胞表面レセプターに対するリガンド、キレート剤、免疫調節剤、オリゴヌクレオチド、ホルモン、光検出性標識、色素、ペプチド、毒素、造影剤(ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ)、常磁性標識、超音波標識、アポトーシス促進剤、リポソーム、ナノ粒子又はこれらの組み合わせ、である、請求項９記載の構造体。
【請求項１１】
前記ＩｇＧ抗体及び前記抗体断片が、標的の分子、複合体、凝集体、細胞、抗原又は組織に対する結合親和力を有する、請求項１記載の構造体。
【請求項１２】
前記ＩｇＧ抗体が、標的の分子、複合体、凝集体、細胞、抗原又は組織に対する結合親和力を有し、そして少なくとも１つの抗体断片が、ハプテンに対する結合部位を有する、請求項１記載の構造体。
【請求項１３】
前記ＩｇＧ抗体が、細胞表面レセプター、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、ウロキナーゼ、ＣＡ１９-９、ＣＥＡ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４０、ＣＤ７４、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、 ＧＤ２、Ｇ２５０抗原、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｈＴＲ、ＨＬＡクラスＩＩ、ＨＭＷ／ＭＡＡ、ＨＮ／ＮＤＶ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬ-２Ｒ／Ｔａｃ、ＩＬ-１７、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、Ｍ１３コートタンパク質、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＣＤ７４、ＥＧＰ-１、ＣＤ２５／Ｔａｃ、ＬｅＹ、メソセリン（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）、Ｅｒｂ-Ｂ２、Ｅｒｂ-Ｂ３、ＥｐＣＡＭ、ＧＰ２４０、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ、ｐ９７、ＣＤ３、ＩＬ-４Ｒ、ＩＬ-４、ＩＬ-１３、ＶＥＧＦＲ-２、ＣＤ１４、ＣＤ１１１／ネクチン-１、葉酸レセプターα、ｇｐ１２０、ＩＬ-６、ＩＬ-５、ＩＬ-８、ＣＤ１５４、ＩｇＥ、ＬＦＡ-１、β-トリプターゼ、ＣＤ１０５／エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、ＴＮＦα、ＲＳＶ Ｆタンパク質、ＣＥＡのＡ１Ｂ１、ＣＥＡのＮドメイン、ＰｆＭＳＰ-１、ＴＡＧ-７２、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＶＥＦＧＲ１／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ又はＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、に対する結合親和力を有する、請求項１２記載の構造体。
【請求項１４】
少なくとも１つの抗体断片が、ＩＬ-１７、ヒスタミンスクシニルグリシン（ＨＳＧ）、インジウム-ＤＴＰＡ、ＣＤ２２、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＦＧＲ１／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＣＤ６４、ＣＤ８９、ＣＤ２、アデノウィルスファイバーノブ、Ｍ１３コートタンパク質、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン又はウロキナーゼ、に対する結合親和力を有する、請求項１３記載の構造体。
【請求項１５】
前記ＩｇＧ抗体が、ＣＥＡ、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１９、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＦＧＲ１／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＰｆＭＳＰ-１、ＨＮ／ＮＤＶ、ＥｐＣＡＭ／１７-１Ａ、ｈＴＲ、ＩＬ-２Ｒ／Ｔａｃ、ＣＡ１９-９、ＭＵＣ１、ＨＬＡクラスＩＩ、ＧＤ２、Ｇ２５０、ＴＡＧ-７２、ＰＳＭＡ、ＣＥＡＣＡＭ６、ＨＭＷＭＡＡ、ＣＤ４０、Ｍ１３コートタンパク質及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選択される細胞表面抗原に対する結合親和力を有し、そして少なくとも１つの抗体断片が、ヒスタミンスクシニルグリシン（ＨＳＧ）及びインジウム-ＤＴＰＡから成る群から選択されるハプテン、又はＣＤ２２、ＣＤ２０、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＦＧＲ１ ／Ｆｌｔ-１、ＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲ、ＶＥＧＲＦ３／Ｆｌｔ-４、ＣＤ３、ＣＤ１６、ＣＤ６４、ＣＤ８９、ＣＤ２及びアデノウィルスファイバーノブから成る群から選択される細胞表面抗原のいずれかに対する結合親和力を有する、請求項１２記載の構造体。
【請求項１６】
前記ＩｇＧ抗体が、Ｍ１３コートタンパク質及びＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選択される細胞表面抗原、又はアルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン及びウロキナーゼから成る群から選択される生体分子のいずれかに対する結合親和力を有し、そして少なくとも１つの抗体断片が、Ｍ１３コートタンパク質及びＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａから成る群から選択される細胞表面抗原、又はアルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペロキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ｔｐＡ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン及びウロキナーゼから成る群から選択される生体分子のいずれかに対する結合親和力を有する、請求項１記載の構造体。
【請求項１７】
前記ＩｇＧ抗体及び前記抗体断片が、同一の抗原に結合し、前記抗原が、ＣＤ１４、ＣＤ１１／ネクチン-１、葉酸レセプターα、ｇｐ１２０、ＩＬ-６、ＩＬ-５、ＩＬ-８、ＣＤ１５４、ＩｇＥ、ＬＦＡ-１、β-トリプターゼ、ＣＤ１０５／エンドグリン（ｅｎｄｏｇｌｉｎ）、ＧｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、ＴＮＦα、ＲＳＶ Ｆ-タンパク質、ＣＥＡのＡ１Ｂ１及びＣＥＡのＮドメインから成る群から選択される、請求項１記載の構造体。
【請求項１８】
前記ＩｇＧ抗体及び前記抗体断片が、ＣＤ２０／ＣＤ２２; ＣＤ２０／ＣＤ７４; ＣＤ２０／ＨＬＡ-ＤＲ; ＣＤ２２／ＣＤ７４; ＣＤ２２／ＨＬＡ-ＤＲ; ＣＤ７４／ＨＬＡ-ＤＲ; ＣＤ７４／ＣＥＡ又はＨＬＡ-ＤＲ／ＣＥＡの抗原の組合せに結合する、請求項５記載の構造体。
【請求項１９】
ａ) 請求項１記載の６量体の安定係留構造体を得るステップ；及び
ｂ) 疾患又は障害を患う対象に前記構造体を投与するステップ；
を含む方法であって、前記構造体が、前記疾患又は障害に対する治療効果を有する、方法。
【請求項２０】
前記疾患又は障害が、癌又は自己免疫疾患である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が癌であり、そして前記ＩｇＧ抗体及び／又は前記抗体断片の少なくとも１つが、炭酸脱水酵素ＩＸ、α-フェトプロテイン、Ａ３、Ａ３３抗体の特異的抗原、Ｂａ ７３３、ＢｒＥ３抗原、ＣＡ１２５、ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＣＤ１３８、大腸特異的抗原-ｐ（ｃｏｌｏｎ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ-ｐ）（ＣＳＡｐ）、ＣＥＡ（ＣＥＡＣＡＭ５）、ＣＥＡＣＡＭ６、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ-１、ＥＧＰ-２、Ｅｐ-ＣＡＭ、Ｆｌｔ-１、Ｆｌｔ-３、葉酸レセプター、Ｇ２５０ 抗原、ＨＬＡ-ＤＲ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）及びそのサブユニット、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、低酸素誘導因子（ＨＩＦ-１)、Ｉａ、ＩＬ-２、ＩＬ-６、ＩＬ-８、インシュリン成長因子-１（ＩＧＦ-１）、ＫＣ４抗原、ＫＳ-１抗原、ＫＳ１-４、Ｌｅ-Ｙ、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＮＣＡ６６、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＰＡＭ-４抗体の特異的抗原、胎盤成長因子、ｐ５３、前立腺酸性フォスファターゼ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１ＯＯ、ＴＡＣ、ＴＡＧ-７２、テネイシン、ＴＲＡＩＬレセプター、Ｔｎ抗原、トムソン-フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、ＥＤ-Ｂフィブロネクチン、１７-１Ａ抗原、血管新生マーカー、癌遺伝子マーカー又は癌遺伝子産物から成る群から選択される腫瘍関連抗原に対する結合親和力を有する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
１又は２種類以上の抗癌治療を、前記安定係留構造体と組み合わせて投与するステップを更に含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記治療が、化学療法剤、サイトカイン、放射線療法、免疫療法、放射線免疫療法、局所温熱療法、レーザー照射、血管新生阻害剤又は外科的切除を施すステップを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体断片の少なくとも１つが、ハプテンに対する結合親和力を有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記対象に、前記ハプテンを投与するステップを更に含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記ハプテンが、血管新生阻害剤、化学療法剤、サイトカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、オリゴヌクレオチド、放射性同位体、免疫調節剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗真菌剤、ホルモン、結合分子、脂質、ポリマー、ミセル、リポソーム、ナノ粒子又はこれらの組合せ、から成る群から選択される薬剤に結合している、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患又は障害が、真菌、ウィルス、細菌又は寄生体によって引き起こされる、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患又は障害が、自己免疫疾患である、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
前記構造体が、抗ＣＤ７４ Ｘ 抗ＣＤ２０、抗ＣＤ７４ Ｘ 抗ＣＤ２２、抗ＣＤ２２ Ｘ 抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２０ Ｘ 抗ＨＬＡ-ＤＲ、抗ＣＤ１９ Ｘ 抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２０ Ｘ 抗ＣＤ８０、抗ＣＤ２ Ｘ 抗ＣＤ２５、抗 ＣＤ８ Ｘ 抗ＣＤ２５、抗ＣＤ２ Ｘ 抗ＣＤ１４７、抗ＣＥＡＣＡＭ５ Ｘ 抗ＣＤ３、抗 ＣＥＡＣＡＭ６ Ｘ 抗ＣＤ３、抗ＥＧＦＲ Ｘ 抗ＣＤ３、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ Ｘ 抗ＣＤ３、抗 ＣＤ２０ Ｘ 抗ＣＤ３、抗ＣＤ７４ Ｘ 抗ＣＤ３及び抗ＣＣＤ２２ Ｘ 抗ＣＤ３から成る群から選択されるＩｇＧ抗体及び抗体断片の組合せを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患又は障害が、神経委縮性疾患、アルツハイマー病、代謝疾患、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症又は臓器移植拒絶である、請求項１９記載の方法。
【請求項３１】
前記癌が、上皮系の癌、間葉系の癌、血液系の癌、神経系の癌、癌腫、黒色腫、肉腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、神経膠腫及び骨髄腫、から成る群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項３２】
ａ) 前記ＩｇＧ抗体が、前記障害と関連する標的の分子、複合体、凝集体、細胞、抗原又は組織と結合し、そして少なくとも１つの抗体断片が、診断用ハプテンに結合する、請求項１記載の安定係留構造体を得るステップと；
ｂ) 疾患又は障害を患っていると疑われる対象に前記構造体を投与するステップと；
ｃ) 同一の対象に、少なくとも１つの抗体断片に結合する診断用ハプテンを投与するステップ；及び
ｄ) 前記安定係留構造体に結合したハプテンの存在を検出するステップ；
を含む疾患又は障害の診断方法であって、ここで、障害と関連する組織に前記ハプテンが局在していることが、前記対象内に前記疾患又は障害が存在することの診断的特徴となる、診断方法。
【請求項３３】
前記ハプテンが、診断用放射性核種、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）用造影剤、超音波画像用造影剤、ＰＥＴ用造影剤、蛍光剤又は発光剤に結合している、請求項３２記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【公表番号】特表２００９−５１９９３１（Ｐ２００９−５１９９３１Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５６４３（Ｐ２００８−５４５６４３）
【出願日】平成１８年１２月５日（２００６．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５２７０
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１７０３２４）アイビーシー ファーマスーティカルズ，インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月５日（２００６．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３６７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５２７０
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８１７０３２４）アイビーシー ファーマスーティカルズ，インク． (1)
【Ｆターム（参考）】
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