希乏突起神経膠細胞−ミエリン糖タンパク質組成物およびその使用方法
本発明は、希乏突起神経膠細胞およびＣＮＳミエリンによって発現される希乏突起神経膠細胞−ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ）が、希乏突起神経膠細胞およびニューロンの分化および生存に対して負の調節を行なうという知見に基づく。このような知見に基づき、本発明は、一般的に、ＯＭｇｐアンタゴニストの投与により、ニューロンおよび希乏突起神経膠細胞の生存および分化を促進させる方法に関する。さらに、本発明は、一般的に、ＯＭｇｐアンタゴニストの投与により、脱髄、髄鞘発育不全、希乏突起神経膠細胞／ニューロンの細胞死、軸索の損傷および／または分化と関連する種々の疾患、障害または損傷を処置する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロンを、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストの有効量に、
接触させることを含む、ニューロンの分化または生存を促進させるための方法。
【請求項２】
希乏突起神経膠細胞を、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストと接触させることを含む、希乏突起神経膠細胞の分化または生存を促進させるための方法。
【請求項３】
哺乳動物においてニューロンの髄鞘形成を促進するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４】
哺乳動物におけるニューロンの死またはニューロンの分化の欠如と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項５】
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における髄鞘発育不全または脱髄と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法。
【請求項６】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが可溶性ＯＭｇｐポリペプチドを含む、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）ＯＭｇｐシステイン高含有ドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体、
（ｉｉ）ＯＭｇｐ ＬＲＲドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体、
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐセリン／トレオニン高含有ドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐドメイン、その断片、バリアントまたは誘導体の少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐ領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）ＯＭｇｐシステイン高含有ドメイン、
（ｉｉ）ＯＭｇｐ ＬＲＲドメイン；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐセリン／トレオニン高含有ドメイン；および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐドメインの少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐドメインを欠失している、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５４；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５６；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜７５；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜９８；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６６；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１９１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２１５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２２８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４４０；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５４；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５６；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜７５；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜９８；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１６６；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１９１；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２１５；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２２８；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４４０；
（ｘｘｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体、および
（ｘｘｉｉｉ）前記ポリペプチド断片またはそのバリアントもしくは誘導体のいずれかの少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜７５；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜９８；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１６６；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１９１；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２１５；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２２８；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜７５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜９８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１６６；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１９１；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２１５；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸７９〜９８；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１４７〜１６６；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１６８〜１９１；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２１５；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２２８；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４２５；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４２６〜４４０；
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜４２５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜４２５；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４４０；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４４０；
（ｘｘｖ）前記ポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体、および
（ｘｘｖｉ）前記ポリペプチド断片またはそのバリアントもしくは誘導体のいずれかの少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸残基２５〜４２５を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、ＯＭｇｐロイシン高含有ドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２２８
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２１５；および
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが環状ペプチドである、請求項６〜１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記環状ペプチドが、そのＮ末端に結合されたビオチン分子およびそのＣ末端に結合されたシステイン残基を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記環状ペプチドが、そのＮ−およびＣ末端に結合されたシステイン残基を含み、前記Ｎ末端システイン残基がアセチル化されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ末端システインが、結合されたＮＨ２部分を有する、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが非ＯＭｇｐ部分をさらに含む、請求項６〜１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非ＯＭｇｐ部分が、前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドに融合されたポリペプチドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記非ＯＭｇｐ部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記非ＯＭｇｐ部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジおよびＦｃ部分である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストがＯＭｇｐ抗体またはその断片を含む、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＯＭｇｐ抗体またはその断片が、
（ｉ）ＯＭｇｐシステイン高含有ドメイン、
（ｉｉ）ＯＭｇｐ ＬＲＲドメイン；および
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐセリン／トレオニン高含有ドメイン
からなる群より選択されるＯＭｇｐドメインを含むＯＭｇｐポリペプチドに特異的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＯＭｇｐ抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５４；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５６；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜７５；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜９８；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６６；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１９１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２１５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２２８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４４０；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５４；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５６；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜７５；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜９８；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１６６；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１９１；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２１５；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２２８；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４４０；および
（ｘｘｉ）前記ＯＭｇｐポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体
からなる群より選択されるＯＭｇｐポリペプチド断片を含むポリペプチド内のエピトープに特異的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＯＭｇｐ抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜７５；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜９８；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１６６；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１９１；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２１５；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２２８；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜７５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜９８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１６６；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１９１；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２１５；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸７９〜９８；：
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１４７〜１６６；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１６８〜１９１；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２１５；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２２８；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４２５；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４２６〜４４０；
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜４２５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜４２５；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４４０；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４４０；
（ｘｘｖ）前記ポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体；および
（ｘｘｖｉ）前記ポリペプチド断片またはそのバリアントもしくは誘導体のいずれかの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐポリペプチドを含むポリペプチド内のエピトープに特異的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドを含む、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）スモールヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドが、ＯＭｇｐ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０個の塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記哺乳動物が、脱髄、髄鞘発育不全または神経変性を伴う疾患、障害または損傷と診断されている、請求項３〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、中心性橋融解症（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィ、アレグザンダー病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線療法後の損傷、化学療法の神経病合併症、脳卒中、急性虚血性視神経障害、ビタミンＥ欠乏、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ−ビニャーミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、およびベル麻痺からなる群より選択される、請求項３〜５または３９いずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害または損傷が多発性硬化症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、ボーラス注射または長期注入によって投与される、請求項３〜４１６いずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが中枢神経系内に直接投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストがＭＳの慢性病変内に直接投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
（ａ）発現制御配列への作動可能な連結を介して前記ＯＭｇｐアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドで、前記ニューロンまたは希乏突起神経膠細胞をトランスフェクトすること、および（ｂ）前記ＯＭｇｐアンタゴニストの発現を可能にすることを含む、請求項１または２いずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
（ａ）前記哺乳動物に、発現制御配列への作動可能な連結を介して前記ＯＭｇｐアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＯＭｇｐアンタゴニストの発現を可能にすることを含む、請求項３〜４１いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項４５または請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与が、（ａ）前記ポリヌクレオチドを含む培養宿主細胞であって、前記ＯＭｇｐアンタゴニストを発現する培養宿主細胞を提供すること；および（ｂ）前記培養宿主細胞を前記哺乳動物内に、前記ＯＭｇｐアンタゴニストが前記哺乳動物において発現されるように導入することを含む、請求項３〜４１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記培養宿主細胞が前記哺乳動物内に、神経系の疾患、障害または損傷の部位またはその近傍に導入される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を請求項４６に記載のポリヌクレオチドまたは請求項４８に記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を培養することを含む方法によって作製される、請求項４９または請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記培養宿主細胞が処置対象の哺乳動物由来のものである、請求項４９〜５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、神経系の疾患、障害または損傷の部位またはその近傍で、ニューロンまたは希乏突起神経膠細胞の分化の阻害を低減するのに充分な量で発現される、請求項３〜５２いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、神経系の疾患、障害または損傷の部位またはその近傍で、ニューロンの髄鞘形成の阻害を低減するのに充分な量で発現される、請求項３〜５３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスイルスベクターからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン−バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ベクターが、局所的投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項４７、４８または５５〜５７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
ニューロンを、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストの有効量に、
接触させることを含む、ニューロンの分化または生存を促進させるための方法。
【請求項２】
希乏突起神経膠細胞を、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストと接触させることを含む、希乏突起神経膠細胞の分化または生存を促進させるための方法。
【請求項３】
哺乳動物においてニューロンの髄鞘形成を促進するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４】
哺乳動物におけるニューロンの死またはニューロンの分化の欠如と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法であって、その必要がある哺乳動物に、
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体またはその断片；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項５】
（ｉ）可溶性ＯＭｇｐポリペプチド；
（ｉｉ）ＯＭｇｐ抗体；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチド、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐアンタゴニストの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐアンタゴニストを含む組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における髄鞘発育不全または脱髄と関連する疾患、障害または損傷を処置するための方法。
【請求項６】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが可溶性ＯＭｇｐポリペプチドを含む、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）ＯＭｇｐシステイン高含有ドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体、
（ｉｉ）ＯＭｇｐ ＬＲＲドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体、
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐセリン／トレオニン高含有ドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体、および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐドメイン、その断片、バリアントまたは誘導体の少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐ領域を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）ＯＭｇｐシステイン高含有ドメイン、
（ｉｉ）ＯＭｇｐ ＬＲＲドメイン；
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐセリン／トレオニン高含有ドメイン；および
（ｉｖ）前記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のＯＭｇｐドメインの少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐドメインを欠失している、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５４；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５６；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜７５；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜９８；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６６；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１９１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２１５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２２８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４４０；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５４；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５６；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜７５；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜９８；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１６６；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１９１；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２１５；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２２８；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４４０；
（ｘｘｉ）前記ポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体、および
（ｘｘｉｉｉ）前記ポリペプチド断片またはそのバリアントもしくは誘導体のいずれかの少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜７５；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜９８；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１６６；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１９１；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２１５；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２２８；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜７５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜９８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１６６；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１９１；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２１５；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸７９〜９８；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１４７〜１６６；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１６８〜１９１；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２１５；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２２８；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４２５；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４２６〜４４０；
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜４２５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜４２５；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４４０；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４４０；
（ｘｘｖ）前記ポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体、および
（ｘｘｖｉ）前記ポリペプチド断片またはそのバリアントもしくは誘導体のいずれかの少なくとも２種類の組合せ
からなる群より選択されるポリペプチド断片を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、配列番号：２のアミノ酸残基２５〜４２５を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、ＯＭｇｐロイシン高含有ドメインまたはその断片、バリアントもしくは誘導体を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２２８
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２１５；および
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが環状ペプチドである、請求項６〜１３いずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記環状ペプチドが、そのＮ末端に結合されたビオチン分子およびそのＣ末端に結合されたシステイン残基を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記環状ペプチドが、そのＮ−およびＣ末端に結合されたシステイン残基を含み、前記Ｎ末端システイン残基がアセチル化されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｃ末端システインが、結合されたＮＨ２部分を有する、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが非ＯＭｇｐ部分をさらに含む、請求項６〜１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非ＯＭｇｐ部分が、前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドに融合されたポリペプチドである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記非ＯＭｇｐ部分が、抗体Ｉｇ部分、血清アルブミン部分、標的化部分、レポーター部分および精製助長部分からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記非ＯＭｇｐ部分が抗体Ｉｇ部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗体Ｉｇ部分がヒンジおよびＦｃ部分である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドがポリマーにコンジュゲートされている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ポリマーが、ポリアルキレングリコール、糖ポリマーおよびポリペプチドからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ポリマーがポリアルキレングリコールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記可溶性ＯＭｇｐポリペプチドが、１、２、３または４つのポリマーにコンジュゲートされている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーの総分子量が５，０００Ｄａ〜１００，０００Ｄａである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストがＯＭｇｐ抗体またはその断片を含む、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＯＭｇｐ抗体またはその断片が、
（ｉ）ＯＭｇｐシステイン高含有ドメイン、
（ｉｉ）ＯＭｇｐ ＬＲＲドメイン；および
（ｉｉｉ）ＯＭｇｐセリン／トレオニン高含有ドメイン
からなる群より選択されるＯＭｇｐドメインを含むＯＭｇｐポリペプチドに特異的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＯＭｇｐ抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５４；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜５６；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜７５；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜９８；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸１〜１６６；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜１９１；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２１５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１〜２２８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４２５；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸１〜４４０；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５４；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜５６；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜７５；
（ｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜９８；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１６６；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜１９１；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２１５；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２５〜２２８；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸２５〜４４０；および
（ｘｘｉ）前記ＯＭｇｐポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体
からなる群より選択されるＯＭｇｐポリペプチド断片を含むポリペプチド内のエピトープに特異的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＯＭｇｐ抗体またはその断片が、
（ｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜７５；
（ｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜９８；
（ｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１６６；
（ｉｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜１９１；
（ｖ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２１５；
（ｖｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜２２８；
（ｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜７５；
（ｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜９８；
（ｉｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１６６；
（ｘ）配列番号：２のアミノ酸５７〜１９１；
（ｘｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２１５；
（ｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜２２８；
（ｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸７９〜９８；：
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸１４７〜１６６；
（ｘｖ）配列番号：２のアミノ酸１６８〜１９１；
（ｘｖｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２１５；
（ｘｖｉｉ）配列番号：２のアミノ酸１９２〜２２８；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４２５；
（ｘｉｘ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４２５；
（ｘｘ）配列番号：２のアミノ酸４２６〜４４０；
（ｘｘｉ）配列番号：２のアミノ酸５５〜４２５；
（ｘｘｉｉ）配列番号：２のアミノ酸５７〜４２５；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号：２のアミノ酸２１６〜４４０；
（ｘｘｉｖ）配列番号：２のアミノ酸２２９〜４４０；
（ｘｘｖ）前記ポリペプチド断片のいずれかのバリアントまたは誘導体；および
（ｘｘｖｉ）前記ポリペプチド断片またはそのバリアントもしくは誘導体のいずれかの２種類以上の組合せ
からなる群より選択されるＯＭｇｐポリペプチドを含むポリペプチド内のエピトープに特異的に結合する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドを含む、請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドが、
（ｉ）アンチセンスポリヌクレオチド；
（ｉｉ）リボザイム；
（ｉｉｉ）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；および
（ｉｖ）スモールヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）
からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドが、ＯＭｇｐ ｍＲＮＡのコード部分に相補的な少なくとも１０個の塩基を含むアンチセンスポリヌクレオチドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドがリボザイムである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｉＲＮＡである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストポリヌクレオチドがｓｈＲＮＡである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記哺乳動物が、脱髄、髄鞘発育不全または神経変性を伴う疾患、障害または損傷と診断されている、請求項３〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患、障害または損傷が、多発性硬化症（ＭＳ）、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、脳脊髄炎（ＥＰＬ）、中心性橋融解症（ＣＰＭ）、副腎脳白質ジストロフィ、アレグザンダー病、ペリツェーウス−メルツバッヒャー病（ＰＭＺ）、ウォーラー変性、視神経炎、横断脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、放射線療法後の損傷、化学療法の神経病合併症、脳卒中、急性虚血性視神経障害、ビタミンＥ欠乏、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、ＡＲ、バッセン−コルンツヴァイク症候群、マルキアファーヴァ−ビニャーミ症候群、異染性白質萎縮症、三叉神経痛、およびベル麻痺からなる群より選択される、請求項３〜５または３９いずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患、障害または損傷が多発性硬化症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、ボーラス注射または長期注入によって投与される、請求項３〜４１６いずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが中枢神経系内に直接投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストがＭＳの慢性病変内に直接投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
（ａ）発現制御配列への作動可能な連結を介して前記ＯＭｇｐアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドで、前記ニューロンまたは希乏突起神経膠細胞をトランスフェクトすること、および（ｂ）前記ＯＭｇｐアンタゴニストの発現を可能にすることを含む、請求項１または２いずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
（ａ）前記哺乳動物に、発現制御配列への作動可能な連結を介して前記ＯＭｇｐアンタゴニストをコードするポリヌクレオチドを投与すること、および（ｂ）前記ＯＭｇｐアンタゴニストの発現を可能にすることを含む、請求項３〜４１いずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ポリヌクレオチドが発現ベクターとして投与される、請求項４５または請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記発現ベクターがウイルスベクターである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記投与が、（ａ）前記ポリヌクレオチドを含む培養宿主細胞であって、前記ＯＭｇｐアンタゴニストを発現する培養宿主細胞を提供すること；および（ｂ）前記培養宿主細胞を前記哺乳動物内に、前記ＯＭｇｐアンタゴニストが前記哺乳動物において発現されるように導入することを含む、請求項３〜４１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記培養宿主細胞が前記哺乳動物内に、神経系の疾患、障害または損傷の部位またはその近傍に導入される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記培養宿主細胞が、（ａ）レシピエント宿主細胞を請求項４６に記載のポリヌクレオチドまたは請求項４８に記載のベクターで形質転換またはトランスフェクトすること、および（ｂ）前記形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を培養することを含む方法によって作製される、請求項４９または請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記培養宿主細胞が処置対象の哺乳動物由来のものである、請求項４９〜５１いずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、神経系の疾患、障害または損傷の部位またはその近傍で、ニューロンまたは希乏突起神経膠細胞の分化の阻害を低減するのに充分な量で発現される、請求項３〜５２いずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＯＭｇｐアンタゴニストが、神経系の疾患、障害または損傷の部位またはその近傍で、ニューロンの髄鞘形成の阻害を低減するのに充分な量で発現される、請求項３〜５３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、パポバウイルスベクター、およびポックスイルスベクターからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記ヘルペスウイルスベクターが、単純疱疹ウイルスベクターおよびエプスタイン−バーウイルスベクターからなる群より選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ポックスウイルスベクターがワクシニアウイルスベクターである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記ベクターが、局所的投与、眼内投与、非経口投与、髄腔内投与、硬膜下投与および皮下投与からなる群より選択される経路によって投与される、請求項４７、４８または５５〜５７いずれか１項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００９−５１３６６６（Ｐ２００９−５１３６６６Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３７９８７（Ｐ２００８−５３７９８７）
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１９６６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５０８６６
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４１９６６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５０８６６
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
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