感光性高分子網目
本発明は、無定形感光性網目に関する。この網目は、良好な形状記憶特性を特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、感光性高分子網目、感光性高分子網目の製造に好適な感光性成分、ならびにプログラム方法に関する。
【先行技術】
【０００２】
古典的な網目材料、例えば金属、セラミックおよび木材は、それらの物理的特性が限られているために最早十分とはいえず、広範囲な用途で、高分子網目が重要な構築材料となっている。特に、高分子網目のモノマー単位を変えることにより網目材料の特性を変えることができるために、高分子網目は広い応用分野を獲得している。
【０００３】
近年開発された高分子網目の特に魅力的な一群は、いわゆる形状記憶高分子（以下、形状記憶高分子；ＳＭＰ、ＳＭＰ材料という）であり、それらの実際の目に見える形状に加えて、一種以上の形状を記憶しておくことができ、温度の変化等の特殊な外部刺激を与えた後にのみこれらの形状が回復される高分子網目である。所望の形状変化を実現するために、これらの材料は、例えばサイズの変化が望まれる広範囲な分野で非常に重要である。これは、とりわけ診療用インプラントに適用できるが、当該インプラントは仕向先で最終サイズしなければならないことから、最小限の侵襲性外科処置のみで当該インプラントを導入することができる。かかる材料は、例えば国際公開ＷＯ−Ａ−９９−４２５２８パンフレットやＷＯ−Ａ−９９−４２１４７パンフレットに開示されている。
【０００４】
これまでに開示されている形状記憶高分子の多くは、熱的刺激に敏感である。しかし、幾つかの応用分野では、温度変化が望ましくないので、光等の別の刺激がより好適であると考えられる。生体互換性のＳＭＰを生存生体に使用するには、例えば体温より数度高い温度増加しか許容されない。これより高温では周囲の組織に有害である。さらに、材料の多くは自然の温度変化に暴露される。そのような自然の温度変化のために、ＳＭＰ材料のいわゆる転移またはトリガー温度を超えると、望ましくないにも関わらず、形状記憶効果が誘起されてしまう。
【０００５】
この欠点を解決する一つとして、感光性ＳＭＰ材料が使用できる。しかしながら、公知の感光性高分子は、そのほとんどがゲル材料であり、光の影響によりそれらの膨潤度が変化することがある(O. Pieroni, F. Ciardelli, Trends Polym. Sci. 3, 282 (1995)、Y. Osada, J.-P. Gong, Adv. Mater, 10, 827 (1996)、A. Suzuki, T. Tanaka, Nature 346, 345 (1990))。例えば、光の影響により感光性ゲルのゾル／ゲル転移を開始することができる(F.M. Andreopoulos, C.R. Deible, M.T. Stauffer, S.G. Weber, W.R. Wagner, E.J. Beckmann, A.J. Russel, J. Am. Chem. Soc, 118, 6235 (1996)。
【０００６】
もう一つの例は、感光性ヒドロゲルから製造されたメンブランの浸透性であり、光により影響を及ぼすことができる(F.M. Andreopoulos, E.J. Beckmann, A.J. Russel, Biomaterials 19, 1343 (1998)。
【０００７】
しかしながら、この方法は、単なる三次元的等方性可逆的体積変化であり、限定された形状変化を起こすには不適当である。さらに、ゲルはそれらの機械的安定性が低いために、多くの応用分野で不十分である。
【０００８】
国際公開ＷＯ−Ａ−９９−４２５２８パンフレットやＷＯ−Ａ−９９−４２１４７パンフレットに開示されているＳＭＰ材料は、断片から製造される。それらの部分的に結晶性の形態は、表面で光を散乱させ、材料中の光反応を妨害する。このような特徴により、かかる材料は光により刺激を受けることはできない。
【本発明の目的】
【０００９】
従って、本発明の目的は、先行技術の欠点を解決できる高分子網目、すなわち、とりわけ温度に影響されないトリガーに敏感である高分子網目を提供することである。ヒドロゲルとは対照的に、これらの材料は、高い機械的強度を有する。さらに、これらの高分子網目は、所望の特性を有する材料を目的に合わせて製造できるように、組成を変えることにより、特性を設計し、目的に合わせることができる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、請求項１に記載の感光性高分子網目を提供することにより、この目的を達成する。好ましい実施態様は、従属請求項に記載する。特に、この感光性高分子網目はヒドロゲルではない。
【００１１】
さらに、本発明は、例えば本願明細書中に記載した方法で高分子無定形網目を製造するのに好適な感光性成分を提供する。
【００１２】
最後に、本発明は、感光性ＳＭＰ材料をプログラム方法を提供する。好ましい実施態様は、やはり従属請求項に記載する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、請求項ならびに下記の説明に記載する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
以下に、本発明をより詳細に説明する。
【００１５】
本発明の感光性高分子網目は、共有結合により架橋した高分子（無定形網目）を含んでなり、該高分子は、光誘発される形状記憶特性を与える光反応性基（無定形網目に共有結合しているか、または物理的に混合されている）を備えてなるものである。高分子の主骨格(main scaffold)は、光反応用に獲得した波長を吸収しない。この網目はさらに、実質的に無定形であり、均質かつ透明である。
【００１６】
図１は、巨視的および分子レベルでの感光性網目の機能的原理を示す。網目の主鎖に沿って、末端に光反応性基を備えた置換基が存在する。ＵＶ放射により、これらの基は、共有結合を生じることができる。この材料を変形させ、好適な波長λ１の光で照射すると、最初の網目がさらに架橋される。この追加架橋により、材料が変形された形状で一時的に固定される（プログラム化）。この光架橋は可逆的であるので、別の波長λ２の光で照射することにより、追加架橋を解消（回復）し、材料の初期形状を回復することができる。そのような光機械的サイクルは、所望により頻繁に繰り返すことができる。
【００１７】
所望の特性を与えるには、本発明の感光性高分子網目は、形状を変化させるために設計された放射線に対して実質的に透明でなければならない。それによってのみ、上記の目的を達成することができる。典型的には、この放射線はＵＶ領域内にあるが、これは、通常の生活では完全に排除することがほとんど不可能な可視領域にある光による形状変化の誘発を阻止できるためである。その上、従来の光源のほとんどに含まれるＵＶ放射線の含有量は、本発明の材料で形状変化を誘発するのに不十分である。従って、好ましくは、本発明の材料は、特に２００〜４００ｎｍ、より好ましくは２５０〜３５０ｎｍの領域内にあるＵＶ放射線に対して透明である。
【００１８】
網目成分
１． マトリックス
網目の基礎は、上記のように形状変化を誘発するように設計された放射線に対して透明であるマトリックス、すなわち好ましくはＵＶに対して透明なマトリックスにより形成される。さらに、このマトリックスは、ある程度の弾性および可撓性（エラストマー特性）を示すべきである。さらに、マトリックスは無定形であることが必要である。さらに、ある程度の機械的安定性、ならびに本発明の所望の形状記憶特性を与えるためには、マトリックスが架橋していることが重要である。原則的に、上に規定するマトリックスの製造に好適であれば、すべての重合可能な化合物を本発明により使用することができる。好ましくは、これらの化合物は、バルク重合し得るべきである。
【００１９】
本発明により、本発明の網目の基礎が、ラジカル機構により重合し得る低分子量アクリレートおよびメタクリレート、特にＣ１〜Ｃ６（メタ）アクリレートおよびそれらのヒドロキシ誘導体を基材とするマトリックスであるのが好ましく、その際、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレートおよびｎ−ブチルアクリレート、特にｎ−ブチルアクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。
【００２０】
マトリックス成分として好ましいｎ−ブチルアクリレートには、単独重合体が−５５℃の低いガラス転移温度を有するので、この成分を基材とする網目に弾性を期待できる、という利点がある。コモノマー、特にヒドロキシエチルメタクリレート、は、所望により熱的および機械的特性を目的に合わせるのに役立つ。これらの２種類の化合物は、どのような比でも重合させることができ、その際、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）が存在する場合、ｎ−ブチルアクリレートが主要部分を構成すべきである。ｎ−ブチルアクリレートとＨＥＭＡとの好ましい比は、１０：０．１〜１０：５、好ましくは１０：１〜１０：３、特に約１０：２である。
【００２１】
２． 架橋剤
本発明の高分子網目は、マトリックス用の材料に加えて、マトリックスの架橋を誘起する成分も含んでなる。この成分の化学的性質は、明らかにマトリックス材料の性質に依存する。したがって、マトリックス材料に合わせて、広範囲な化合物を使用することができる。
【００２２】
好ましい実施態様として上記したアクリレート材料を基剤とする網目では、好適な架橋剤は二官能性アクリレート化合物であり、これはマトリックス用出発材料との好適な反応性を有するので、一緒に反応させることができる。そのような架橋剤は、短鎖二官能性架橋剤、例えばエチレンジアクリレート、低分子量の二または多官能性架橋剤、オリゴマー状、線状ジアクリレート架橋剤、例えばポリ（オキシエチレン）ジアクリレートまたはポリ（プロピレン）ジアクリレートおよび分岐鎖状オリゴマーまたはアクリレート末端を有する重合体を含んでなる。
【００２３】
架橋剤としては、分子量が３００〜１，０００ｇ／モル、好ましくは約５６０ｇ／モルであるジメタクリレート、特にポリ（プロピレン）ジメタクリレートを使用するのが好ましい。架橋剤は、弾性網目を得るために、網目に重合させるべき材料の総量に対して約０．３〜３モル％の比較的低い濃度で使用する。多量の架橋剤を使用すると、弾性の低い材料または脆くさえある材料が形成される。
【００２４】
本発明では、架橋剤をマトリックス用出発材料に単に混合し、続いて、好ましくはバルクで、好適な開始剤を使用して重合させることにより、網目に架橋剤を導入する。
【００２５】
３． 光反応性成分
本発明の網目は、他の成分として、やはり制御可能な形状変化を誘起する光反応性成分（基）を含んでなる。この光反応性基は、好適な光照射、好ましくはＵＶ照射によって刺激することにより可逆的反応（第二の光反応性基との）が起こり、共有結合の形成または解離を可能にする。好ましい光反応性基は、可逆的光二量体化を誘起できる光反応性基である。
【００２６】
光反応性成分は、適切な官能化により、ラジカル反応を使用して上記のモノマーと直接共重合させるか、または相互侵入網目（ＩＰＮ）の相互侵入性部分を形成することができる。
【００２７】
好適な光反応性成分は、上記した特性を有し、網目中に共重合させる（例えば、光活性基をアクリレートモノマーまたはアクリレートオリゴマー中に導入することにより、アクリレート含有網目中に）ことができるか、または膨潤方法等を用いて、例えば適切に官能化された重合体またはオリゴマーの形態で、すでに確立した網目中に導入することができる光反応性成分である。
【００２８】
光反応性成分として、本発明の感光性網目に、ケイ皮酸エステル（シンナメート、ＣＡ）およびシンナミル酸アシルエステル（シンナミルアシレート、ＣＡＡ）を使用するのが好ましい。
【００２９】
ケイ皮酸およびその誘導体は、約３００ｎｍのＵＶ光の影響下で二量体化し、シクロブタンを形成することが知られている。これらの二量体は、より短い約２４０ｎｍの波長のＵＶ光で照射すると、再び開裂し得る。吸収極大は、例えばフェニル環における置換基により変えることができるが、吸収極大は常にＵＶ領域内に止まる。光二量体化を示すことができる他の誘導体は、１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（カルコン(chalkon)）、シンナミルアシル酸、４−メチルクマリン、各種オルト置換されたケイ皮酸、シンナミルオキシシラン（ケイ皮アルコールのシリルエーテル）である。
【００３０】
ケイ皮酸およびこれに類似する誘導体の光二量体化は、二重結合の［２＋２］シクロ付加であり、シクロブタン誘導体を生じる。Ｉ−ならびにＺ−異性体がこの反応を示すことができる。照射により、Ｅ／Ｚ異性化が同時に起こり、シクロ付加が完了する。しかし、結晶性状態では、Ｅ／Ｚ異性化は抑制される。異性体配列の様々な可能性から、１１種類の理論的に異なった立体異性体生成物が可能である（トルキシル酸、トルキシン酸）。反応に必要な間隔（２個のシンナム基の二重結合間の）は約４Åである。図２は、ケイ皮酸および／またはシンナミルアシレートの光反応を示す。
【００３１】
光反応性成分は、本発明の網目中に、上述したような二種類の方法を使用して導入される。第一に、光反応性基（成分）を網目のマトリックス中に共重合させ、網目自体を光反応性にすることができる。これによって、１回の重合後に重合体状感光性網目が得られるので、製造方法をある程度簡素化することができる。その際、別の所望により行なう反応工程は、精製工程のみであるか、または他の所望により使用する成分を導入する工程である。同時に、これによって、簡易な方法で、本発明の網目の特性を目的に合わせることができるが、これは、実質的に重合混合物がすでにこれらの特性を確保しているためである。選択し得る第二の方法では、網目自体に光反応性基を与えるのではなく、光反応性基が物理的処理により網目マトリックス中に導入される。その典型的な例は、架橋した重合体マトリックス（上記したものでよい）を、適切に官能化された第二の重合体またはオリゴマー（光反応性基を与え、網目中に侵入し得る）と共に使用してＩＰＮを作製することである。この別の方法の利点は、網目マトリックスを作製する際に、敏感な、時として有害でさえある光反応性基が存在しないので、高分子網目マトリックスの製造が、苛酷な制限を受けないことである。例えば、この場合、網目マトリックスを、ＵＶ開始により重合させることができるが、これは第一の方法では、光反応性成分の光反応性基が重合を妨害する恐れがあるので、不可能である。
【００３２】
光反応（シクロ付加）を証明するには、様々な分光法を利用することができる。ＵＶ分光法を使用して、ベンゼン環のπ電子の共役がアルケン−カルボニル基によって失われるために起こる、２７５ｎｍにおける吸収極大の増加を観察することができる。
【００３３】
３．１ 光反応性成分の共重合
光反応性成分を網目中に導入する一つの方法は、光反応性基を網目マトリックスの出発材料に結合させることである。アクリレート系の好ましい網目に関して、例えば、対応するケイ皮酸塩化物またはシンナミルアシル酸塩化物を、ヒドロキシアルキルアクリレートまたはヒドロキシアルキルメタクリレートでエステル化することができる。それによって、ラジカル反応を使用して他のモノマーと容易に共重合させることができる光反応性エステルが得られる。ケイ皮酸（ＣＡ）またはシンナミルアシル酸（ＣＡＡ）とのエステル化に好適なヒドロキシアクリレートおよびヒドロキシメタクリレートは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルアクリレート（ＨＰＡ）、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）である。エステル化は、先行技術から当業者には公知の条件下で行う（Schotten-Baumannによる方法、ヒドロキシアルキルアクリレートまたはヒドロキシメタクリレートをジエチルエーテルに溶解させ、先ずケイ皮酸と、次いでトリエチルアミンと反応させる）。
【００３４】
網目を製造するための上記成分のラジカル重合は、好ましくは熱に敏感な開始剤を使用するバルクで行う。好適な開始剤は、過酸化物、例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにアゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡｉＢＮ）である。好ましくは、ＡｉＢＮを濃度０．１〜１重量％で使用する。
【００３５】
光反応性成分の量は、１．〜３．の混合物全体に対して１〜３０モル％、好ましくは２〜２０モル％、より好ましくは４〜１２モル％である。
【００３６】
共重合により、分光法検査により証明されるように、高分子網目中に光反応性成分が不規則（統計的）に分布する。これによって形状記憶特性が確保されるが、これは、総網目中に光反応性成分が一様に分布している場合にのみ、均質で、再現性がある、信頼性のある形状記憶特性を確立するためである。
【００３７】
３．２ その後に行う装填（物理的混合）
網目に光反応性基を与えるための別の方法は、官能化されていない網目に対して、その後に行う物理的な装填である。網目の装填は、網目を光反応性成分の溶液中に入れて網目を膨潤させ、続いて乾燥させることにより行うことができる。光反応性成分は網目全体に浸透する。次いで、装填された網目をＵＶ光で照射すると、光反応性基が二量体化し、可逆的な網目が永久的な網目の中に形成される。相互侵入網目（ＩＰＮ）が製造される。
【００３８】
この実施態様の官能化されていない網目は、好ましくは上記の、マトリックス成分および架橋剤を含んでなる無定形網目に対応する。上記した好ましい実施態様は、本実施態様に関しても好ましい。
【００３９】
可逆的網目を形成するには、光反応性成分は少なくとも分子１個あたり３個の光架橋し得る基を含んでなることが必要である。従って、永久的網目の装填には、星形の分岐した重合体またはオリゴマーが好適であるか、または櫛状または棒状のグラフト重合体またはグラフトオリゴマーが好適である。各鎖末端（分岐）に光反応性基を含んでなる星形マクロモノマーが好ましい。分岐は、好ましくはアルキレングリコール単位からなる。
【００４０】
マクロモノマーは、上記の光反応性酸塩化物でエステル化される末端ＯＨ基を有する星形分子から形成することができる。好ましくは、分子量４００〜１０００ｇ／モル、好ましくは約５６０ｇ／モルの４分岐したポリエチレングリコールを使用するが、これは市販されている。しかし、分子量および分岐の数は決定的ではない。しかし、少なくとも３個の分岐は必要である。エステル化は、文献から公知の条件下で行う。
【００４１】
光反応性成分の溶液中で網目を膨潤させることにより、網目に光反応性成分を装填する。好ましい４分岐星形光反応性成分を装填したアクリレート系の好ましい網目では、装填量は、混合物全体に対して好ましくは５〜４５重量％、より好ましくは１５〜３５重量％、特に２５〜２５重量％、最も好ましくは約３０重量％である。
【００４２】
本発明で好ましいＩＰＮでも、光反応性成分は網目中に実質的に一様な分布で存在するが、これによって、上記のように形状記憶特性が確保される。
【００４３】
感光性網目
単純網目
上記のようなケイ皮酸エステルを上記のようなアクリレートまたはメタクリレートでラジカル重合させることにより、光反応性網目を準備することができ、この網目は２種類の網目系列を参照して実証できる。第一の系列では、ケイ皮酸エステルを２種類の成分（ｎ−ブチルアクリレートおよびポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート）と共重合させているのに対し、第二の系列では、共重合を３種類の成分（ヒドロキシエチルメチルアクリレートＨＥＭＡを追加）で行っている。ケイ皮酸エステルの濃度は、各系列内で異なっている。混合物中の光反応性成分の含有量は、０．０７５〜１．２７ｍｍｏｌ／ｇである。
【００４４】
得られた網目のゲル含有量、すなわち抽出できない成分の含有量に関する値は、９０％を超えることが多く、さらにほとんどの場合で高収率(turnover)に相当する９５％をも超える。従って、モノマー混合物および対応する網目は等しい組成を示すと考えられる。
【００４５】
ＩＰＮ
感光性成分（マクロモノマー）を物理的に装填するのに好適な網目は、好ましくはｎ−ブチルアクリレートおよびポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレートからなる。網目は、マクロモノマーのＴＨＦ溶液中で膨潤させ、続いて乾燥させる。装填程度は、溶液濃度の調節により変えることができる。試料の乾燥後、１０重量％のマクロモノマーを含んでなる溶液で、例えば３０％の重量増加を検出することができる。これは、網目中の光反応性基の含有量０．３２ｍｍｏｌ／ｇ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇｘ末端基の８５％官能化＝０．２７ｍｍｏｌ／ｇ）に相当する。本発明の感光性網目は、下記の特性により特徴付けられる。
【００４６】
網目はすべて透明であり、これは、形態学的に均質で無定形であることを意味する。例外は網目１０Ａ−Ｃであり、これは僅かに不透明である。
【００４７】
網目は、ガラス転移温度が低いことが特徴である。ＨＥＭＡを含まない系列の網目では、これらの温度は−４６．１〜−１０．９℃（ＤＳＣ）である。ＨＥＭＡを含む場合、これらの温度は−１１．９〜１６．１℃である。傾向として、光反応性成分の含有量が増加するにつれて、ガラス転移温度は増加すると言える。
【００４８】
ガラス転移温度より上では、網目は弾性である。室温では、ＨＥＭＡを含まない網目の破壊応力は０〜４５％になるのに対し、ＨＥＭＡを含む網目は６０％までの値を示す。Ｅ−モジュラスは、網目中の光反応性コモノマー量の増加と共に、４．２ＭＰａ（ＨＥＭＡを含まない網目）および１２０ＭＰａ（ＨＥＭＡを含む）までの値にそれぞれ増加する、すなわち弾性が低下する。相互浸透性網目は、１００％まで破壊せずに伸長させることができる。
【００４９】
光反応により、材料の機械的特性が変化する。λ１のＵＶ照射により、光反応性基が共有結合によって架橋し、Ｅモジュラスを１８％増加させることができる（ＩＰＮの例）。他の固有波長λ２のＵＶ光で照射することにより、この架橋が解消し、Ｅモジュラスが再び低下する。
【００５０】
照射前における網目の高い弾性により、材料を単純に変形させ、一時的形状をプログラム化することができる。本発明の無定形網目は回復度が高い、すなわち形状変化を数サイクル行った後でも、本来の形状が高い精度で回復する、良好なＳＭＰ材料である。百分率で表して、回復率は、通常９０％を超える。また、機械的特性の不利な損失も起こらないと言える。
【００５１】
本発明の材料の形状記憶特性は、下記のように定義される。
【００５２】
本発明の形状記憶重合体は、それらの化学的−物理的構造のために、所望の形状変化を受けることができる材料である。これらの材料は、それらの第一の永久的な形状に加えて、一時的に付与できる別の形状を有する。そのような材料は２つの点で特徴付けられる。これらの材料は、光の刺激により誘起される転移を開始することができる、いわゆる光反応性基を含んでなる。さらに、これらの材料は、いわゆる永久的形状をもたらす共有結合による架橋点を含んでなる。この永久的形状は、網目の三次元的構造により特徴付けられる。本発明の網目中に存在する架橋点は、共有結合的性質を有し、本発明の好ましい実施態様では、アクリレート末端基またはメタクリレート末端基の重合により得られる。光誘起される転移（形状変化）の引き金となる光反応性基は、本発明の好ましい実施態様では、シンナメート基またはシンナミルアシル基に存在する。
【００５３】
光機械的サイクルは、下記の段階、すなわち試料の伸長、λ１による照射（固定、プログラム化）、試料の弛緩、λ２による照射（回復）、を含んでなる。適切な応力ひずみ実験により、形状記憶効果を立証することができる。そのような応力ひずみ測定の例として、図３は、３回の光機械的サイクルの際の感光性網目の機械的挙動を示す。
【００５４】
図３において、ＳＭＰホイルを１０％（εＩからεｍへ）伸長し、λ１＞２５０ｎｍで９０分間（片側４５分間）照射した。一時的形状を固定できる精度を形状固定Ｒｆと呼ぶ。次いで、クランプを初期の距離（εｕ）に合わせ、（曲がったホイル）をこの応力緩和した状態で９０分間λ２＜２５０ｎｍで照射した。この照射中に、ホイルは再び収縮するが（形状記憶効果）、第一のサイクルでは性格に元の長さが得られず、材料中に小さな残留伸長（εｐ）が残る（第一サイクル中の平衡化）。初期の形状が回復する精度を回復率Ｒｒと呼ぶ。
【００５５】
ＲｆおよびＲｒは、
（ａ）Ｒｆ＝εｕ／εｍｘ１００ および
（ｂ）Ｒｒ（Ｎ）＝（εｍ−εｐ（Ｎ））／εｍ−εｐ（Ｎ−１）ｘ１００
として計算することができる（式中、Ｎ＝サイクル数である）。
【００５６】
伸長した試料の照射は、長さを調整しながら（一定試料長さで）、または応力を調整しながら（一定応力で）行うことができる。照射の際に伸長を一定に維持する場合、応力は増加する。一定応力では、通常、試料の収縮を検出することができる。図４は、方法の選択が、形状記憶特性に対してほんの小さな影響しか及ぼさないことを示す。形状記憶特性は、図４から分かるように、網目中の光反応性基の濃度によって異なる。ＲｒおよびＲｆ（５回目のサイクルを関連サイクルとして採用した）は、約１８％の濃度で限界に達する。
【００５７】
本発明の感光性高分子網目は、温度と異なる刺激を使用して誘起することができる形状記憶材料が初めて提供された、という特徴を有する。これによって、本発明は、形状記憶材料の新しい分野を開き、温度により誘起される形状記憶材料が使用できない応用分野でその当該材料を使用する新しい可能性を開くものである。本発明の好ましい網目は、さらに、狭い波長領域（適切な照射源が存在し、さらにこの波長領域が他の材料に有害とならないので、ほとんどの用途で問題を引き起こさない領域）のＵＶ光で誘起することができる。
【００５８】
本発明の無定形網目は、上記した必須成分に加えて、網目の機能が損なわれない限り、他の化合物も含んでもよい。かかる追加の材料は、種々の目的に使用される、例えば着色剤、充填材または追加の重合体材料であってよい。特に、医療目的に使用する本発明の無定形網目は、薬用活性成分および診断剤、例えば造影剤を含んでなることができる。これらの成分は、通常の方式で網目中に導入することができる。
【００５９】
下記の例により本発明をさらに説明する。
【００６０】
星形感光性マクロモノマーの製造
４個の分岐を有する星形ポリエチレングリコール（分子量２０００ｇ／モル）を無水ＴＨＦおよびトリエチルアミンに溶解させる。この溶液に、シンナミリデンアセチルクロライドを無水ＴＨＦに入れた溶液を加える。反応混合物を室温で１２時間、次いで５０℃で３日間攪拌する。沈殿した塩を濾別し、濾液を濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄する。Ｈ−ＮＭＲ測定により、収率８５％が示される。ＵＶ分光法は、このマクロモノマーが、光反応前には３１０ｎｍに吸収極大を有し、光反応の後には２５４ｎｍに吸収極大を有することを示している。
【００６１】
網目の製造
ｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）１０ｍｍｏｌ、ケイ皮酸エステル（０．１〜３ｍｍｏｌ）および所望によりヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）２ｍｍｏｌをガラス製フラスコ中で混合する。この混合物に、ＡｉＮＢ１モル％およびポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート（Ｍｎ＝５６０）０．３モル％を加える。混合物を注射器で、２枚のシラン処理した(silated)ガラス板により形成され、それらの間に厚さ０．５ｍｍのテフロンリングを備えた型の中に導入する。混合物の重合を、８０℃で１８時間行う。
【００６２】
架橋が起こる形状は、永久的形状に対応する。混合物は、他のどのような、所望の形状に架橋させることもできる。
【００６３】
重合の後、網目を型から取りだし、ヘキサン１５０ｍｌで覆う。その後、少量のクロロホルムを加える。この溶剤混合物を次の２４時間にわたって数回交換し、低分子量化合物および未架橋成分を除去する。最後に、網目をヘキサンで洗浄し、真空中、３０°で一晩乾燥させる。初期重量に対する抽出した試料の重量は、ゲル含有量に相当する。下記の２つの表は、使用するモノマーの量ならびにクロロホルム中での網目の膨潤、および網目のゲル含有量を示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】
別の系列で、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）２ｍｍｏｌを２元重合体系に加え、このコモノマーが重合体網目の機械的特性を制御できることについても試験する。
【００６６】
【表２】
【００６７】
相互侵入網目ＩＰＮの調製
上記のように、ｎ−ブチルアクリレートを、ＡｉＢＮ０．１重量％の存在下で、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート（分子量５６０ｇ／モル）３重量％で架橋させる。得られたフィルムを、ＴＨＦ中で膨潤させて未反応モノマーを除去し、次いで乾燥させる。その後、そのフィルムを、星形光反応性マクロモノマーをＴＨＦに入れた溶液（１０重量％）中に入れて網目を膨潤させ、続いて乾燥させる。これによって、網目中への光反応性成分の装填量は約３０重量％になる。重合体状無定形網目を、それらの熱的および機械的特性に関して評価を行う。これらの評価結果を下記の表に示す。
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
形状記憶特性を光照射サイクルによる機械的実験により評価した。これらの実験では、厚さ０．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ、幅３ｍｍの打ち抜いたダンベル形試料を使用した。
【００７１】
所望により、光照射サイクルによる機械的実験を開始する前に、λ２で照射することにより材料を前処理し、好ましくはすべての光反応性基がそれらの単量体状形態で存在するように、材料中に存在し得るシクロブタン環を開裂させる。試料の伸長は、１０ｍｍ／分の速度で行う。一時的形状を固定するために、試料を３０％伸長し、一定応力で照射する。形状記憶効果を誘発させるために、外部応力を加えずに、試料を再度照射する。
【００７２】
試料の照射は、ＵＶランプを使用して行った。フィルターを使用して適切な波長を選択する。
【００７３】
ＣＡを含む通常網目：λ１＝＞２５０ｎｍ、λ２＝＜２５０ｎｍ
【００７４】
ＣＡａを含むＩＰＮ：λ１＝＞３００ｎｍ、λ２＝２５４ｎｍ
【００７５】
試料までの距離は、２００ワットのランプ（＞３００ｎｍ）を使用した場合は１０ｃｍであり、４ワットのランプ（２５４ｎｍ）を使用した場合は３ｃｍであり、４０ワットのランプ（＞および＜２５０ｎｍ）を使用した場合は１０ｃｍである。
【００７６】
最適な照射持続時間は、例えばランプから試料までの距離および光強度によって異なる。通常の網目には、片側３０分間の照射時間で、ＲｆおよびＲｒに対する最大値を得るのに十分である。ＩＰＮの場合、Ｒｆに対する最大値２１％は４時間の照射後に得られる。
【００７７】
これらの実験は、本発明の無定形網目の優れた特性を立証している。これらの網目は、５サイクル後の完全回復に良好な値を与えることに特徴を有し、これはＳＭＰ特性に特徴的な特性である。これを下記の表に示す。先行技術の材料は、８０％未満の値を示すことが多い。
【００７８】
本発明の網目の単純な構築ブロックにより、合成が複雑になりすぎることは決してない。上に立証したように、組成を変えることにより、特性の所望の組合せを特徴とする重合体状材料を自在に製造することができる。
【００７９】
本発明の材料は、医薬分野において、標的に対して設計された刺激に応じて薬剤を放出するためのインプラントとして、靱帯用の補強(argumentation)材料として、または円盤の交換材料として、特に好適である。さらに、無定形の網目は、ガラス転移温度以上で透明であり、これは特定の応用分野でさらに有利である。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】巨視的ならびに分子レベルでの感光性網目の機能的原理を示す。
【図２】ケイ皮酸およびシンナミルアシレートの光反応を示す。
【図３】光照射サイクルによる機械的実験の際の、感光性網目の機械的特性を示す。
【図４】光反応性成分の含有量に対する形状記憶特性の依存性を立証する。
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、感光性高分子網目、感光性高分子網目の製造に好適な感光性成分、ならびにプログラム方法に関する。
【先行技術】
【０００２】
古典的な網目材料、例えば金属、セラミックおよび木材は、それらの物理的特性が限られているために最早十分とはいえず、広範囲な用途で、高分子網目が重要な構築材料となっている。特に、高分子網目のモノマー単位を変えることにより網目材料の特性を変えることができるために、高分子網目は広い応用分野を獲得している。
【０００３】
近年開発された高分子網目の特に魅力的な一群は、いわゆる形状記憶高分子（以下、形状記憶高分子；ＳＭＰ、ＳＭＰ材料という）であり、それらの実際の目に見える形状に加えて、一種以上の形状を記憶しておくことができ、温度の変化等の特殊な外部刺激を与えた後にのみこれらの形状が回復される高分子網目である。所望の形状変化を実現するために、これらの材料は、例えばサイズの変化が望まれる広範囲な分野で非常に重要である。これは、とりわけ診療用インプラントに適用できるが、当該インプラントは仕向先で最終サイズしなければならないことから、最小限の侵襲性外科処置のみで当該インプラントを導入することができる。かかる材料は、例えば国際公開ＷＯ−Ａ−９９−４２５２８パンフレットやＷＯ−Ａ−９９−４２１４７パンフレットに開示されている。
【０００４】
これまでに開示されている形状記憶高分子の多くは、熱的刺激に敏感である。しかし、幾つかの応用分野では、温度変化が望ましくないので、光等の別の刺激がより好適であると考えられる。生体互換性のＳＭＰを生存生体に使用するには、例えば体温より数度高い温度増加しか許容されない。これより高温では周囲の組織に有害である。さらに、材料の多くは自然の温度変化に暴露される。そのような自然の温度変化のために、ＳＭＰ材料のいわゆる転移またはトリガー温度を超えると、望ましくないにも関わらず、形状記憶効果が誘起されてしまう。
【０００５】
この欠点を解決する一つとして、感光性ＳＭＰ材料が使用できる。しかしながら、公知の感光性高分子は、そのほとんどがゲル材料であり、光の影響によりそれらの膨潤度が変化することがある(O. Pieroni, F. Ciardelli, Trends Polym. Sci. 3, 282 (1995)、Y. Osada, J.-P. Gong, Adv. Mater, 10, 827 (1996)、A. Suzuki, T. Tanaka, Nature 346, 345 (1990))。例えば、光の影響により感光性ゲルのゾル／ゲル転移を開始することができる(F.M. Andreopoulos, C.R. Deible, M.T. Stauffer, S.G. Weber, W.R. Wagner, E.J. Beckmann, A.J. Russel, J. Am. Chem. Soc, 118, 6235 (1996)。
【０００６】
もう一つの例は、感光性ヒドロゲルから製造されたメンブランの浸透性であり、光により影響を及ぼすことができる(F.M. Andreopoulos, E.J. Beckmann, A.J. Russel, Biomaterials 19, 1343 (1998)。
【０００７】
しかしながら、この方法は、単なる三次元的等方性可逆的体積変化であり、限定された形状変化を起こすには不適当である。さらに、ゲルはそれらの機械的安定性が低いために、多くの応用分野で不十分である。
【０００８】
国際公開ＷＯ−Ａ−９９−４２５２８パンフレットやＷＯ−Ａ−９９−４２１４７パンフレットに開示されているＳＭＰ材料は、断片から製造される。それらの部分的に結晶性の形態は、表面で光を散乱させ、材料中の光反応を妨害する。このような特徴により、かかる材料は光により刺激を受けることはできない。
【本発明の目的】
【０００９】
従って、本発明の目的は、先行技術の欠点を解決できる高分子網目、すなわち、とりわけ温度に影響されないトリガーに敏感である高分子網目を提供することである。ヒドロゲルとは対照的に、これらの材料は、高い機械的強度を有する。さらに、これらの高分子網目は、所望の特性を有する材料を目的に合わせて製造できるように、組成を変えることにより、特性を設計し、目的に合わせることができる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、請求項１に記載の感光性高分子網目を提供することにより、この目的を達成する。好ましい実施態様は、従属請求項に記載する。特に、この感光性高分子網目はヒドロゲルではない。
【００１１】
さらに、本発明は、例えば本願明細書中に記載した方法で高分子無定形網目を製造するのに好適な感光性成分を提供する。
【００１２】
最後に、本発明は、感光性ＳＭＰ材料をプログラム方法を提供する。好ましい実施態様は、やはり従属請求項に記載する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、請求項ならびに下記の説明に記載する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
以下に、本発明をより詳細に説明する。
【００１５】
本発明の感光性高分子網目は、共有結合により架橋した高分子（無定形網目）を含んでなり、該高分子は、光誘発される形状記憶特性を与える光反応性基（無定形網目に共有結合しているか、または物理的に混合されている）を備えてなるものである。高分子の主骨格(main scaffold)は、光反応用に獲得した波長を吸収しない。この網目はさらに、実質的に無定形であり、均質かつ透明である。
【００１６】
図１は、巨視的および分子レベルでの感光性網目の機能的原理を示す。網目の主鎖に沿って、末端に光反応性基を備えた置換基が存在する。ＵＶ放射により、これらの基は、共有結合を生じることができる。この材料を変形させ、好適な波長λ１の光で照射すると、最初の網目がさらに架橋される。この追加架橋により、材料が変形された形状で一時的に固定される（プログラム化）。この光架橋は可逆的であるので、別の波長λ２の光で照射することにより、追加架橋を解消（回復）し、材料の初期形状を回復することができる。そのような光機械的サイクルは、所望により頻繁に繰り返すことができる。
【００１７】
所望の特性を与えるには、本発明の感光性高分子網目は、形状を変化させるために設計された放射線に対して実質的に透明でなければならない。それによってのみ、上記の目的を達成することができる。典型的には、この放射線はＵＶ領域内にあるが、これは、通常の生活では完全に排除することがほとんど不可能な可視領域にある光による形状変化の誘発を阻止できるためである。その上、従来の光源のほとんどに含まれるＵＶ放射線の含有量は、本発明の材料で形状変化を誘発するのに不十分である。従って、好ましくは、本発明の材料は、特に２００〜４００ｎｍ、より好ましくは２５０〜３５０ｎｍの領域内にあるＵＶ放射線に対して透明である。
【００１８】
網目成分
１． マトリックス
網目の基礎は、上記のように形状変化を誘発するように設計された放射線に対して透明であるマトリックス、すなわち好ましくはＵＶに対して透明なマトリックスにより形成される。さらに、このマトリックスは、ある程度の弾性および可撓性（エラストマー特性）を示すべきである。さらに、マトリックスは無定形であることが必要である。さらに、ある程度の機械的安定性、ならびに本発明の所望の形状記憶特性を与えるためには、マトリックスが架橋していることが重要である。原則的に、上に規定するマトリックスの製造に好適であれば、すべての重合可能な化合物を本発明により使用することができる。好ましくは、これらの化合物は、バルク重合し得るべきである。
【００１９】
本発明により、本発明の網目の基礎が、ラジカル機構により重合し得る低分子量アクリレートおよびメタクリレート、特にＣ１〜Ｃ６（メタ）アクリレートおよびそれらのヒドロキシ誘導体を基材とするマトリックスであるのが好ましく、その際、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレートおよびｎ−ブチルアクリレート、特にｎ−ブチルアクリレートおよびヒドロキシエチルメタクリレートが好ましい。
【００２０】
マトリックス成分として好ましいｎ−ブチルアクリレートには、単独重合体が−５５℃の低いガラス転移温度を有するので、この成分を基材とする網目に弾性を期待できる、という利点がある。コモノマー、特にヒドロキシエチルメタクリレート、は、所望により熱的および機械的特性を目的に合わせるのに役立つ。これらの２種類の化合物は、どのような比でも重合させることができ、その際、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）が存在する場合、ｎ−ブチルアクリレートが主要部分を構成すべきである。ｎ−ブチルアクリレートとＨＥＭＡとの好ましい比は、１０：０．１〜１０：５、好ましくは１０：１〜１０：３、特に約１０：２である。
【００２１】
２． 架橋剤
本発明の高分子網目は、マトリックス用の材料に加えて、マトリックスの架橋を誘起する成分も含んでなる。この成分の化学的性質は、明らかにマトリックス材料の性質に依存する。したがって、マトリックス材料に合わせて、広範囲な化合物を使用することができる。
【００２２】
好ましい実施態様として上記したアクリレート材料を基剤とする網目では、好適な架橋剤は二官能性アクリレート化合物であり、これはマトリックス用出発材料との好適な反応性を有するので、一緒に反応させることができる。そのような架橋剤は、短鎖二官能性架橋剤、例えばエチレンジアクリレート、低分子量の二または多官能性架橋剤、オリゴマー状、線状ジアクリレート架橋剤、例えばポリ（オキシエチレン）ジアクリレートまたはポリ（プロピレン）ジアクリレートおよび分岐鎖状オリゴマーまたはアクリレート末端を有する重合体を含んでなる。
【００２３】
架橋剤としては、分子量が３００〜１，０００ｇ／モル、好ましくは約５６０ｇ／モルであるジメタクリレート、特にポリ（プロピレン）ジメタクリレートを使用するのが好ましい。架橋剤は、弾性網目を得るために、網目に重合させるべき材料の総量に対して約０．３〜３モル％の比較的低い濃度で使用する。多量の架橋剤を使用すると、弾性の低い材料または脆くさえある材料が形成される。
【００２４】
本発明では、架橋剤をマトリックス用出発材料に単に混合し、続いて、好ましくはバルクで、好適な開始剤を使用して重合させることにより、網目に架橋剤を導入する。
【００２５】
３． 光反応性成分
本発明の網目は、他の成分として、やはり制御可能な形状変化を誘起する光反応性成分（基）を含んでなる。この光反応性基は、好適な光照射、好ましくはＵＶ照射によって刺激することにより可逆的反応（第二の光反応性基との）が起こり、共有結合の形成または解離を可能にする。好ましい光反応性基は、可逆的光二量体化を誘起できる光反応性基である。
【００２６】
光反応性成分は、適切な官能化により、ラジカル反応を使用して上記のモノマーと直接共重合させるか、または相互侵入網目（ＩＰＮ）の相互侵入性部分を形成することができる。
【００２７】
好適な光反応性成分は、上記した特性を有し、網目中に共重合させる（例えば、光活性基をアクリレートモノマーまたはアクリレートオリゴマー中に導入することにより、アクリレート含有網目中に）ことができるか、または膨潤方法等を用いて、例えば適切に官能化された重合体またはオリゴマーの形態で、すでに確立した網目中に導入することができる光反応性成分である。
【００２８】
光反応性成分として、本発明の感光性網目に、ケイ皮酸エステル（シンナメート、ＣＡ）およびシンナミル酸アシルエステル（シンナミルアシレート、ＣＡＡ）を使用するのが好ましい。
【００２９】
ケイ皮酸およびその誘導体は、約３００ｎｍのＵＶ光の影響下で二量体化し、シクロブタンを形成することが知られている。これらの二量体は、より短い約２４０ｎｍの波長のＵＶ光で照射すると、再び開裂し得る。吸収極大は、例えばフェニル環における置換基により変えることができるが、吸収極大は常にＵＶ領域内に止まる。光二量体化を示すことができる他の誘導体は、１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン（カルコン(chalkon)）、シンナミルアシル酸、４−メチルクマリン、各種オルト置換されたケイ皮酸、シンナミルオキシシラン（ケイ皮アルコールのシリルエーテル）である。
【００３０】
ケイ皮酸およびこれに類似する誘導体の光二量体化は、二重結合の［２＋２］シクロ付加であり、シクロブタン誘導体を生じる。Ｉ−ならびにＺ−異性体がこの反応を示すことができる。照射により、Ｅ／Ｚ異性化が同時に起こり、シクロ付加が完了する。しかし、結晶性状態では、Ｅ／Ｚ異性化は抑制される。異性体配列の様々な可能性から、１１種類の理論的に異なった立体異性体生成物が可能である（トルキシル酸、トルキシン酸）。反応に必要な間隔（２個のシンナム基の二重結合間の）は約４Åである。図２は、ケイ皮酸および／またはシンナミルアシレートの光反応を示す。
【００３１】
光反応性成分は、本発明の網目中に、上述したような二種類の方法を使用して導入される。第一に、光反応性基（成分）を網目のマトリックス中に共重合させ、網目自体を光反応性にすることができる。これによって、１回の重合後に重合体状感光性網目が得られるので、製造方法をある程度簡素化することができる。その際、別の所望により行なう反応工程は、精製工程のみであるか、または他の所望により使用する成分を導入する工程である。同時に、これによって、簡易な方法で、本発明の網目の特性を目的に合わせることができるが、これは、実質的に重合混合物がすでにこれらの特性を確保しているためである。選択し得る第二の方法では、網目自体に光反応性基を与えるのではなく、光反応性基が物理的処理により網目マトリックス中に導入される。その典型的な例は、架橋した重合体マトリックス（上記したものでよい）を、適切に官能化された第二の重合体またはオリゴマー（光反応性基を与え、網目中に侵入し得る）と共に使用してＩＰＮを作製することである。この別の方法の利点は、網目マトリックスを作製する際に、敏感な、時として有害でさえある光反応性基が存在しないので、高分子網目マトリックスの製造が、苛酷な制限を受けないことである。例えば、この場合、網目マトリックスを、ＵＶ開始により重合させることができるが、これは第一の方法では、光反応性成分の光反応性基が重合を妨害する恐れがあるので、不可能である。
【００３２】
光反応（シクロ付加）を証明するには、様々な分光法を利用することができる。ＵＶ分光法を使用して、ベンゼン環のπ電子の共役がアルケン−カルボニル基によって失われるために起こる、２７５ｎｍにおける吸収極大の増加を観察することができる。
【００３３】
３．１ 光反応性成分の共重合
光反応性成分を網目中に導入する一つの方法は、光反応性基を網目マトリックスの出発材料に結合させることである。アクリレート系の好ましい網目に関して、例えば、対応するケイ皮酸塩化物またはシンナミルアシル酸塩化物を、ヒドロキシアルキルアクリレートまたはヒドロキシアルキルメタクリレートでエステル化することができる。それによって、ラジカル反応を使用して他のモノマーと容易に共重合させることができる光反応性エステルが得られる。ケイ皮酸（ＣＡ）またはシンナミルアシル酸（ＣＡＡ）とのエステル化に好適なヒドロキシアクリレートおよびヒドロキシメタクリレートは、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチルアクリレート（ＨＥＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルアクリレート（ＨＰＡ）、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）である。エステル化は、先行技術から当業者には公知の条件下で行う（Schotten-Baumannによる方法、ヒドロキシアルキルアクリレートまたはヒドロキシメタクリレートをジエチルエーテルに溶解させ、先ずケイ皮酸と、次いでトリエチルアミンと反応させる）。
【００３４】
網目を製造するための上記成分のラジカル重合は、好ましくは熱に敏感な開始剤を使用するバルクで行う。好適な開始剤は、過酸化物、例えば過酸化ベンゾイル、過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにアゾ化合物、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡｉＢＮ）である。好ましくは、ＡｉＢＮを濃度０．１〜１重量％で使用する。
【００３５】
光反応性成分の量は、１．〜３．の混合物全体に対して１〜３０モル％、好ましくは２〜２０モル％、より好ましくは４〜１２モル％である。
【００３６】
共重合により、分光法検査により証明されるように、高分子網目中に光反応性成分が不規則（統計的）に分布する。これによって形状記憶特性が確保されるが、これは、総網目中に光反応性成分が一様に分布している場合にのみ、均質で、再現性がある、信頼性のある形状記憶特性を確立するためである。
【００３７】
３．２ その後に行う装填（物理的混合）
網目に光反応性基を与えるための別の方法は、官能化されていない網目に対して、その後に行う物理的な装填である。網目の装填は、網目を光反応性成分の溶液中に入れて網目を膨潤させ、続いて乾燥させることにより行うことができる。光反応性成分は網目全体に浸透する。次いで、装填された網目をＵＶ光で照射すると、光反応性基が二量体化し、可逆的な網目が永久的な網目の中に形成される。相互侵入網目（ＩＰＮ）が製造される。
【００３８】
この実施態様の官能化されていない網目は、好ましくは上記の、マトリックス成分および架橋剤を含んでなる無定形網目に対応する。上記した好ましい実施態様は、本実施態様に関しても好ましい。
【００３９】
可逆的網目を形成するには、光反応性成分は少なくとも分子１個あたり３個の光架橋し得る基を含んでなることが必要である。従って、永久的網目の装填には、星形の分岐した重合体またはオリゴマーが好適であるか、または櫛状または棒状のグラフト重合体またはグラフトオリゴマーが好適である。各鎖末端（分岐）に光反応性基を含んでなる星形マクロモノマーが好ましい。分岐は、好ましくはアルキレングリコール単位からなる。
【００４０】
マクロモノマーは、上記の光反応性酸塩化物でエステル化される末端ＯＨ基を有する星形分子から形成することができる。好ましくは、分子量４００〜１０００ｇ／モル、好ましくは約５６０ｇ／モルの４分岐したポリエチレングリコールを使用するが、これは市販されている。しかし、分子量および分岐の数は決定的ではない。しかし、少なくとも３個の分岐は必要である。エステル化は、文献から公知の条件下で行う。
【００４１】
光反応性成分の溶液中で網目を膨潤させることにより、網目に光反応性成分を装填する。好ましい４分岐星形光反応性成分を装填したアクリレート系の好ましい網目では、装填量は、混合物全体に対して好ましくは５〜４５重量％、より好ましくは１５〜３５重量％、特に２５〜２５重量％、最も好ましくは約３０重量％である。
【００４２】
本発明で好ましいＩＰＮでも、光反応性成分は網目中に実質的に一様な分布で存在するが、これによって、上記のように形状記憶特性が確保される。
【００４３】
感光性網目
単純網目
上記のようなケイ皮酸エステルを上記のようなアクリレートまたはメタクリレートでラジカル重合させることにより、光反応性網目を準備することができ、この網目は２種類の網目系列を参照して実証できる。第一の系列では、ケイ皮酸エステルを２種類の成分（ｎ−ブチルアクリレートおよびポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート）と共重合させているのに対し、第二の系列では、共重合を３種類の成分（ヒドロキシエチルメチルアクリレートＨＥＭＡを追加）で行っている。ケイ皮酸エステルの濃度は、各系列内で異なっている。混合物中の光反応性成分の含有量は、０．０７５〜１．２７ｍｍｏｌ／ｇである。
【００４４】
得られた網目のゲル含有量、すなわち抽出できない成分の含有量に関する値は、９０％を超えることが多く、さらにほとんどの場合で高収率(turnover)に相当する９５％をも超える。従って、モノマー混合物および対応する網目は等しい組成を示すと考えられる。
【００４５】
ＩＰＮ
感光性成分（マクロモノマー）を物理的に装填するのに好適な網目は、好ましくはｎ−ブチルアクリレートおよびポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレートからなる。網目は、マクロモノマーのＴＨＦ溶液中で膨潤させ、続いて乾燥させる。装填程度は、溶液濃度の調節により変えることができる。試料の乾燥後、１０重量％のマクロモノマーを含んでなる溶液で、例えば３０％の重量増加を検出することができる。これは、網目中の光反応性基の含有量０．３２ｍｍｏｌ／ｇ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇｘ末端基の８５％官能化＝０．２７ｍｍｏｌ／ｇ）に相当する。本発明の感光性網目は、下記の特性により特徴付けられる。
【００４６】
網目はすべて透明であり、これは、形態学的に均質で無定形であることを意味する。例外は網目１０Ａ−Ｃであり、これは僅かに不透明である。
【００４７】
網目は、ガラス転移温度が低いことが特徴である。ＨＥＭＡを含まない系列の網目では、これらの温度は−４６．１〜−１０．９℃（ＤＳＣ）である。ＨＥＭＡを含む場合、これらの温度は−１１．９〜１６．１℃である。傾向として、光反応性成分の含有量が増加するにつれて、ガラス転移温度は増加すると言える。
【００４８】
ガラス転移温度より上では、網目は弾性である。室温では、ＨＥＭＡを含まない網目の破壊応力は０〜４５％になるのに対し、ＨＥＭＡを含む網目は６０％までの値を示す。Ｅ−モジュラスは、網目中の光反応性コモノマー量の増加と共に、４．２ＭＰａ（ＨＥＭＡを含まない網目）および１２０ＭＰａ（ＨＥＭＡを含む）までの値にそれぞれ増加する、すなわち弾性が低下する。相互浸透性網目は、１００％まで破壊せずに伸長させることができる。
【００４９】
光反応により、材料の機械的特性が変化する。λ１のＵＶ照射により、光反応性基が共有結合によって架橋し、Ｅモジュラスを１８％増加させることができる（ＩＰＮの例）。他の固有波長λ２のＵＶ光で照射することにより、この架橋が解消し、Ｅモジュラスが再び低下する。
【００５０】
照射前における網目の高い弾性により、材料を単純に変形させ、一時的形状をプログラム化することができる。本発明の無定形網目は回復度が高い、すなわち形状変化を数サイクル行った後でも、本来の形状が高い精度で回復する、良好なＳＭＰ材料である。百分率で表して、回復率は、通常９０％を超える。また、機械的特性の不利な損失も起こらないと言える。
【００５１】
本発明の材料の形状記憶特性は、下記のように定義される。
【００５２】
本発明の形状記憶重合体は、それらの化学的−物理的構造のために、所望の形状変化を受けることができる材料である。これらの材料は、それらの第一の永久的な形状に加えて、一時的に付与できる別の形状を有する。そのような材料は２つの点で特徴付けられる。これらの材料は、光の刺激により誘起される転移を開始することができる、いわゆる光反応性基を含んでなる。さらに、これらの材料は、いわゆる永久的形状をもたらす共有結合による架橋点を含んでなる。この永久的形状は、網目の三次元的構造により特徴付けられる。本発明の網目中に存在する架橋点は、共有結合的性質を有し、本発明の好ましい実施態様では、アクリレート末端基またはメタクリレート末端基の重合により得られる。光誘起される転移（形状変化）の引き金となる光反応性基は、本発明の好ましい実施態様では、シンナメート基またはシンナミルアシル基に存在する。
【００５３】
光機械的サイクルは、下記の段階、すなわち試料の伸長、λ１による照射（固定、プログラム化）、試料の弛緩、λ２による照射（回復）、を含んでなる。適切な応力ひずみ実験により、形状記憶効果を立証することができる。そのような応力ひずみ測定の例として、図３は、３回の光機械的サイクルの際の感光性網目の機械的挙動を示す。
【００５４】
図３において、ＳＭＰホイルを１０％（εＩからεｍへ）伸長し、λ１＞２５０ｎｍで９０分間（片側４５分間）照射した。一時的形状を固定できる精度を形状固定Ｒｆと呼ぶ。次いで、クランプを初期の距離（εｕ）に合わせ、（曲がったホイル）をこの応力緩和した状態で９０分間λ２＜２５０ｎｍで照射した。この照射中に、ホイルは再び収縮するが（形状記憶効果）、第一のサイクルでは性格に元の長さが得られず、材料中に小さな残留伸長（εｐ）が残る（第一サイクル中の平衡化）。初期の形状が回復する精度を回復率Ｒｒと呼ぶ。
【００５５】
ＲｆおよびＲｒは、
（ａ）Ｒｆ＝εｕ／εｍｘ１００ および
（ｂ）Ｒｒ（Ｎ）＝（εｍ−εｐ（Ｎ））／εｍ−εｐ（Ｎ−１）ｘ１００
として計算することができる（式中、Ｎ＝サイクル数である）。
【００５６】
伸長した試料の照射は、長さを調整しながら（一定試料長さで）、または応力を調整しながら（一定応力で）行うことができる。照射の際に伸長を一定に維持する場合、応力は増加する。一定応力では、通常、試料の収縮を検出することができる。図４は、方法の選択が、形状記憶特性に対してほんの小さな影響しか及ぼさないことを示す。形状記憶特性は、図４から分かるように、網目中の光反応性基の濃度によって異なる。ＲｒおよびＲｆ（５回目のサイクルを関連サイクルとして採用した）は、約１８％の濃度で限界に達する。
【００５７】
本発明の感光性高分子網目は、温度と異なる刺激を使用して誘起することができる形状記憶材料が初めて提供された、という特徴を有する。これによって、本発明は、形状記憶材料の新しい分野を開き、温度により誘起される形状記憶材料が使用できない応用分野でその当該材料を使用する新しい可能性を開くものである。本発明の好ましい網目は、さらに、狭い波長領域（適切な照射源が存在し、さらにこの波長領域が他の材料に有害とならないので、ほとんどの用途で問題を引き起こさない領域）のＵＶ光で誘起することができる。
【００５８】
本発明の無定形網目は、上記した必須成分に加えて、網目の機能が損なわれない限り、他の化合物も含んでもよい。かかる追加の材料は、種々の目的に使用される、例えば着色剤、充填材または追加の重合体材料であってよい。特に、医療目的に使用する本発明の無定形網目は、薬用活性成分および診断剤、例えば造影剤を含んでなることができる。これらの成分は、通常の方式で網目中に導入することができる。
【００５９】
下記の例により本発明をさらに説明する。
【００６０】
星形感光性マクロモノマーの製造
４個の分岐を有する星形ポリエチレングリコール（分子量２０００ｇ／モル）を無水ＴＨＦおよびトリエチルアミンに溶解させる。この溶液に、シンナミリデンアセチルクロライドを無水ＴＨＦに入れた溶液を加える。反応混合物を室温で１２時間、次いで５０℃で３日間攪拌する。沈殿した塩を濾別し、濾液を濃縮し、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄する。Ｈ−ＮＭＲ測定により、収率８５％が示される。ＵＶ分光法は、このマクロモノマーが、光反応前には３１０ｎｍに吸収極大を有し、光反応の後には２５４ｎｍに吸収極大を有することを示している。
【００６１】
網目の製造
ｎ−ブチルアクリレート（ＢＡ）１０ｍｍｏｌ、ケイ皮酸エステル（０．１〜３ｍｍｏｌ）および所望によりヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）２ｍｍｏｌをガラス製フラスコ中で混合する。この混合物に、ＡｉＮＢ１モル％およびポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート（Ｍｎ＝５６０）０．３モル％を加える。混合物を注射器で、２枚のシラン処理した(silated)ガラス板により形成され、それらの間に厚さ０．５ｍｍのテフロンリングを備えた型の中に導入する。混合物の重合を、８０℃で１８時間行う。
【００６２】
架橋が起こる形状は、永久的形状に対応する。混合物は、他のどのような、所望の形状に架橋させることもできる。
【００６３】
重合の後、網目を型から取りだし、ヘキサン１５０ｍｌで覆う。その後、少量のクロロホルムを加える。この溶剤混合物を次の２４時間にわたって数回交換し、低分子量化合物および未架橋成分を除去する。最後に、網目をヘキサンで洗浄し、真空中、３０°で一晩乾燥させる。初期重量に対する抽出した試料の重量は、ゲル含有量に相当する。下記の２つの表は、使用するモノマーの量ならびにクロロホルム中での網目の膨潤、および網目のゲル含有量を示す。
【００６４】
【表１】
【００６５】
別の系列で、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）２ｍｍｏｌを２元重合体系に加え、このコモノマーが重合体網目の機械的特性を制御できることについても試験する。
【００６６】
【表２】
【００６７】
相互侵入網目ＩＰＮの調製
上記のように、ｎ−ブチルアクリレートを、ＡｉＢＮ０．１重量％の存在下で、ポリ（プロピレングリコール）ジメタクリレート（分子量５６０ｇ／モル）３重量％で架橋させる。得られたフィルムを、ＴＨＦ中で膨潤させて未反応モノマーを除去し、次いで乾燥させる。その後、そのフィルムを、星形光反応性マクロモノマーをＴＨＦに入れた溶液（１０重量％）中に入れて網目を膨潤させ、続いて乾燥させる。これによって、網目中への光反応性成分の装填量は約３０重量％になる。重合体状無定形網目を、それらの熱的および機械的特性に関して評価を行う。これらの評価結果を下記の表に示す。
【００６８】
【表３】
【００６９】
【表４】
【００７０】
形状記憶特性を光照射サイクルによる機械的実験により評価した。これらの実験では、厚さ０．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ、幅３ｍｍの打ち抜いたダンベル形試料を使用した。
【００７１】
所望により、光照射サイクルによる機械的実験を開始する前に、λ２で照射することにより材料を前処理し、好ましくはすべての光反応性基がそれらの単量体状形態で存在するように、材料中に存在し得るシクロブタン環を開裂させる。試料の伸長は、１０ｍｍ／分の速度で行う。一時的形状を固定するために、試料を３０％伸長し、一定応力で照射する。形状記憶効果を誘発させるために、外部応力を加えずに、試料を再度照射する。
【００７２】
試料の照射は、ＵＶランプを使用して行った。フィルターを使用して適切な波長を選択する。
【００７３】
ＣＡを含む通常網目：λ１＝＞２５０ｎｍ、λ２＝＜２５０ｎｍ
【００７４】
ＣＡａを含むＩＰＮ：λ１＝＞３００ｎｍ、λ２＝２５４ｎｍ
【００７５】
試料までの距離は、２００ワットのランプ（＞３００ｎｍ）を使用した場合は１０ｃｍであり、４ワットのランプ（２５４ｎｍ）を使用した場合は３ｃｍであり、４０ワットのランプ（＞および＜２５０ｎｍ）を使用した場合は１０ｃｍである。
【００７６】
最適な照射持続時間は、例えばランプから試料までの距離および光強度によって異なる。通常の網目には、片側３０分間の照射時間で、ＲｆおよびＲｒに対する最大値を得るのに十分である。ＩＰＮの場合、Ｒｆに対する最大値２１％は４時間の照射後に得られる。
【００７７】
これらの実験は、本発明の無定形網目の優れた特性を立証している。これらの網目は、５サイクル後の完全回復に良好な値を与えることに特徴を有し、これはＳＭＰ特性に特徴的な特性である。これを下記の表に示す。先行技術の材料は、８０％未満の値を示すことが多い。
【００７８】
本発明の網目の単純な構築ブロックにより、合成が複雑になりすぎることは決してない。上に立証したように、組成を変えることにより、特性の所望の組合せを特徴とする重合体状材料を自在に製造することができる。
【００７９】
本発明の材料は、医薬分野において、標的に対して設計された刺激に応じて薬剤を放出するためのインプラントとして、靱帯用の補強(argumentation)材料として、または円盤の交換材料として、特に好適である。さらに、無定形の網目は、ガラス転移温度以上で透明であり、これは特定の応用分野でさらに有利である。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】巨視的ならびに分子レベルでの感光性網目の機能的原理を示す。
【図２】ケイ皮酸およびシンナミルアシレートの光反応を示す。
【図３】光照射サイクルによる機械的実験の際の、感光性網目の機械的特性を示す。
【図４】光反応性成分の含有量に対する形状記憶特性の依存性を立証する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無定形網目と光反応性成分とを含んでなる感光性高分子網目。
【請求項２】
前記無定形網目がマトリックス成分と架橋成分とを含んでなる、請求項１に記載の感光性高分子網目。
【請求項３】
前記光反応性成分が無定形網目と共重合したものである、請求項２に記載の感光性高分子網目。
【請求項４】
前記光反応性成分が無定形網目と共重合したものではない、請求項２に記載の感光性高分子網目。
【請求項５】
前記高分子網目が、無定形網目と、その無定形網目と物理的に混合された光反応性成分とを含んでなる、請求項４に記載の感光性高分子網目。
【請求項６】
前記マトリックス成分がアクリレート材料および／またはメタクリレート材料であり、前記架橋成分がジアクリレート化合物および／またはジメタクリレート化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項７】
前記光反応性成分が、可逆的光二量体化し得る成分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項８】
前記光反応性成分が、ケイ皮酸エステル化合物またはシンナミル酸エステル化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項９】
前記光反応性化合物が、アクリレート化合物の形態で無定形網目と共重合したものであるか、または前記光反応性成分が、少なくとも３個の光反応性基を有する高分子またはオリゴマーの形態で無定形網目と物理的に混合されてなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の感光性高分子網目の製造方法であって、
マトリックス成分が、架橋成分および光反応性成分と重合したものであるか、または
マトリックス成分が、架橋成分と重合し、次いで光反応性成分を無定形網目と混合したものである、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の感光性高分子網目の医療用材料としての使用であって、とりわけ薬剤または診断剤を移送および標的に向けて放出するための、感光性高分子網目の使用。
【請求項１２】
少なくとも３個の末端を有する、オリゴマーまたは高分子の骨格を含んでなり、各末端が光反応性基を含んでなる、光反応性成分。
【請求項１３】
前記光反応性基が、可逆的光二量体化し得る基である、請求項１２に記載の光反応性成分。
【請求項１４】
前記光反応性基が、ケイ皮酸エステル化合物またはシンナミル酸エステル化合物である、請求項１３に記載の光反応性成分。
【請求項１５】
前記骨格が３〜６の、好ましくは分岐（鎖末端）を有する星形骨格である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の光反応性成分。
【請求項１６】
前記骨格が、ポリアルキレングリコール骨格、好ましくはポリエチレングリコール骨格である、請求項１５に記載の光反応性成分。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の光反応性成分の、感光性高分子網目の製造への使用。
【請求項１８】
感光性高分子網目をプログラムする方法であって、
光反応性基が光二量体化していない形態にある感光性高分子網目の試料を準備する工程、
前記試料を変形させる工程、
前記試料を、前記光反応性成分の光二量体化を開始する波長の光で照射する工程、および
前記試料を緩和させる工程、
を含んでなる、方法。
【請求項１９】
前記光反応性成分が、ケイ皮酸エステル化合物またはシンナミル酸エステル化合物である、請求項１８に記載の感光性高分子網目のプログラム方法。
【請求項２０】
前記光が、＞２５０ｎｍの領域にある波長のＵＶ放射線である請求項１８または１９に記載の感光性高分子網目のプログラム方法。
【請求項１】
無定形網目と光反応性成分とを含んでなる感光性高分子網目。
【請求項２】
前記無定形網目がマトリックス成分と架橋成分とを含んでなる、請求項１に記載の感光性高分子網目。
【請求項３】
前記光反応性成分が無定形網目と共重合したものである、請求項２に記載の感光性高分子網目。
【請求項４】
前記光反応性成分が無定形網目と共重合したものではない、請求項２に記載の感光性高分子網目。
【請求項５】
前記高分子網目が、無定形網目と、その無定形網目と物理的に混合された光反応性成分とを含んでなる、請求項４に記載の感光性高分子網目。
【請求項６】
前記マトリックス成分がアクリレート材料および／またはメタクリレート材料であり、前記架橋成分がジアクリレート化合物および／またはジメタクリレート化合物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項７】
前記光反応性成分が、可逆的光二量体化し得る成分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項８】
前記光反応性成分が、ケイ皮酸エステル化合物またはシンナミル酸エステル化合物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項９】
前記光反応性化合物が、アクリレート化合物の形態で無定形網目と共重合したものであるか、または前記光反応性成分が、少なくとも３個の光反応性基を有する高分子またはオリゴマーの形態で無定形網目と物理的に混合されてなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の感光性高分子網目。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の感光性高分子網目の製造方法であって、
マトリックス成分が、架橋成分および光反応性成分と重合したものであるか、または
マトリックス成分が、架橋成分と重合し、次いで光反応性成分を無定形網目と混合したものである、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の感光性高分子網目の医療用材料としての使用であって、とりわけ薬剤または診断剤を移送および標的に向けて放出するための、感光性高分子網目の使用。
【請求項１２】
少なくとも３個の末端を有する、オリゴマーまたは高分子の骨格を含んでなり、各末端が光反応性基を含んでなる、光反応性成分。
【請求項１３】
前記光反応性基が、可逆的光二量体化し得る基である、請求項１２に記載の光反応性成分。
【請求項１４】
前記光反応性基が、ケイ皮酸エステル化合物またはシンナミル酸エステル化合物である、請求項１３に記載の光反応性成分。
【請求項１５】
前記骨格が３〜６の、好ましくは分岐（鎖末端）を有する星形骨格である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の光反応性成分。
【請求項１６】
前記骨格が、ポリアルキレングリコール骨格、好ましくはポリエチレングリコール骨格である、請求項１５に記載の光反応性成分。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の光反応性成分の、感光性高分子網目の製造への使用。
【請求項１８】
感光性高分子網目をプログラムする方法であって、
光反応性基が光二量体化していない形態にある感光性高分子網目の試料を準備する工程、
前記試料を変形させる工程、
前記試料を、前記光反応性成分の光二量体化を開始する波長の光で照射する工程、および
前記試料を緩和させる工程、
を含んでなる、方法。
【請求項１９】
前記光反応性成分が、ケイ皮酸エステル化合物またはシンナミル酸エステル化合物である、請求項１８に記載の感光性高分子網目のプログラム方法。
【請求項２０】
前記光が、＞２５０ｎｍの領域にある波長のＵＶ放射線である請求項１８または１９に記載の感光性高分子網目のプログラム方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５１３２８６（Ｐ２００６−５１３２８６Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６５９８８（Ｐ２００４−５６５９８８）
【出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４４１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６２７０６
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５０４３８０７４７）ネモサイエンス、ゲーエムベーハー (9)
【氏名又は名称原語表記】ＭＮＥＭＯＳＣＩＥＮＣＥ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１７日（２００３．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４４１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６２７０６
【国際公開日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（５０４３８０７４７）ネモサイエンス、ゲーエムベーハー (9)
【氏名又は名称原語表記】ＭＮＥＭＯＳＣＩＥＮＣＥ ＧＭＢＨ
【Ｆターム（参考）】
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