慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
【課題】検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物の提供。
【解決手段】リバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを含有する薬学的組成物。２０〜５０週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法。インターフェロンαが、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａであり、好ましくはインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンαである。
【解決手段】リバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを含有する薬学的組成物。２０〜５０週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法。インターフェロンαが、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａであり、好ましくはインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンαである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調製するためのリバビリンおよびインターフェロンαの使用に関し、この使用は、２０〜５０週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスでの慢性感染は、生活の質に重大な影響を有する、潜行性でかつ進行の遅い疾患である。これは、最終的に肝硬変、代償不全性の肝疾患、および／または肝細胞癌を生じ得る。
【０００３】
インターフェロンαの単独療法が、通常、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するために用いられる。しかし、この処置は、常に有効というわけではなく、そして時に、治療の投薬量および期間に関連して耐えがたい副作用を生じる。リバビリンは、慢性Ｃ型肝炎感染の単独療法として推奨されてきた（Ｔｈｏｍａｓら、ＡＡＳＬＤ要約、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ 第２０巻、第４号、第２部、４４０号、１９９４）。しかし、この単独療法は、通常、無効であることが見出されている。インターフェロンαおよびリバビリンの併用療法が提唱されている：（Ｌａｉら、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｔｏ ｔｈｅ ９ｔｈ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ．１９９４）；「インターフェロン単独では持続した反応を得ることができなかった患者における慢性Ｃ型肝炎のためのインターフェロンα−２ｂおよびリバビリンでの併用療法」：Ｓｗｅｄｉｓｈ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９５；２３２（補遺２）：１７〜２１．Ｂｒｏｕｗｅｒ ＪＴ，Ｎｅｖｅｎｓ Ｆ，Ｍｉｃｈｉｅｌｓｅｎ Ｐら、；「Ｃ型肝炎がインターフェロンに無反応の場合、どのような選択が残っているというのか？リバビリン単独対インターフェロンとの併用に対する、プラシーボコントロールのＢｅｎｅｌｕｘ多施設再処置試験」Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９４；２１２（補遺１）：Ｓ１７．要約 ＷＰ２／０８。Ｃｈｅｍｅｌｌｏ Ｌ，Ｃａｖａｌｌｅｔｔｏ Ｌ．Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｏ Ｅら、「慢性Ｃ型肝炎およびその関連のＨＣＶ遺伝子型を有する患者における、リバビリン、インターフェロン、および両方の併用に対する反応」Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９４；２１２（補遺１）：Ｓ１２．要約ＧＳ５／２９；および「慢性Ｃ型肝炎を有する処置を受けていない患者におけるインターフェロンαおよびリバビリンの併用療法の効果」Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９５；２３（補遺２）８〜１２．Ｒｅｉｃｈａｒｄら、ＬＡＮＣＥＴ １９９８；３５１；８３〜８７は、２４週間インターフェロンα２ｂおよびリバビリンの併用療法で、インターフェロン２ｂ単独よりも、より多くの慢性Ｃ型肝炎患者が持続したウイルス学的応答を有することを開示した。Ｒｅｉｃｈａｒｄらはまた、３百万コピー／ｍＬを超えるＨＣＶ−ＲＮＡの血清価を有するような患者において、インターフェロンα２ｂ単独が、持続する反応を得るのに十分であることを開示した。しかし、特定のＨＣＶ遺伝子型感染を有する抗ウイルス的処置を受けていない患者に、有効な様式で、どんな長期でも、ＨＣＶ−ＲＮＡを根絶する、インターフェロンαおよびリバビリンを使用する方法を記載したものはいない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置をうけていない患者を、どんな長期でも、有効な様式で、ＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するインターフェロンαおよびリバビリンの併用療法を用いて、処置する方法の明確な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調製するためのリバビリンおよびインターフェロンαの改良された使用を包含し、この使用は、２０〜５０週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法を包含する。
【０００６】
本発明者らは、抗ウイルス治療を受けていない患者がＨＣＶ遺伝子型１感染を有する場合、または抗ウイルス治療を受けていない患者がＨＣＶ遺伝子型１感染および定量ＰＣＲにより１ｍｌあたり２百万コピー数を超えるＨＣＶ−ＲＮＡのウイルス負荷を有する場合、併用療法の投与が４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的であること発見した。
【０００７】
本発明者らはまた、抗ウイルス処置を受けていない患者がＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する場合、併用療法の投与が２０〜３０週、好ましくは２４週の期間、効果的であること発見した。
【０００８】
本発明は、２０〜５０週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関し；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、２０〜３０週、効果的であり；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的である。
【０００９】
本発明は、２０〜５０週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関し；ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的であり、ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間、効果的である。
【００１０】
本発明は、２０〜５０週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関し；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的であり；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間、効果的である。
【００１１】
本発明は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。
【００１２】
本発明はまた、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。
【００１３】
本発明の好ましい局面はさらに、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−１−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。
【００１４】
従って、本発明の別の好ましい局面はさらに、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染、およびＨＣＶ−ＲＮＡの定量ＰＣＲで測定して１ｍｌあたり２百万コピー数より多いＨＣＶ−１ ＲＮＡのウイルス負荷を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。
【００１５】
本発明の別の好ましい局面はさらに、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。
【００１７】
本発明はさらに、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。
【００１８】
投与されるインターフェロンαは、好ましくは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα製品、またはペグ化された（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ：ペギレートされた）インターフェロンα２ａもしくはペグ化されたインターフェロンα２ｂから選択される。より好ましくは、インターフェロンαは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、または精製されたインターフェロンα製品から選択され、そして投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２百万〜１千万ＩＵである。好ましい実施態様では、投与されるインターフェロンαは、インターフェロンα２ｂであり、そしてこのインターフェロンαの量は、ＴＩＷ（週３回）で、３百万ＩＵで投与される。
【００１９】
あるいは、投与されるインターフェロンαは、コンセンサスインターフェロンであり、そしてこの投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり１〜２０μｇである。別の実施態様では、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα２ｂであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェロンα２ｂの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり０．５〜２．０μｇ／Ｋｇである。あるいは、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα２ａであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェロンα２ａの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２０〜２５０μｇ／Ｋｇである。
【００２０】
インターフェロンα２ａもしくはペグ化されたインターフェロンα２ａまたはインターフェロンα２ｂもしくはペグ化されたインターフェロンα２ｂの使用が好ましい。
【００２１】
２０〜３０週の期間の間、および４０〜５０週の期間の間、投与されるリバビリンの量は、１日あたり８００〜１２００ｍｇ、好ましくは、１日あたり８００、１０００または１２００ｍｇであり、そして投与されるインターフェロンα２ａまたはインターフェロンα２ｂの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２百万〜１千万ＩＵ、より好ましくはＴＩＷ（週３回）で３百万ＩＵである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な説明）
驚くべきことに、慢性Ｃ型肝炎感染を有しかつＨＣＶ遺伝子型１を有する抗ウイルス処置を受けていない患者、またはＨＣＶ遺伝子型１および定量的ＰＣＲ（「ＰＣＲ」）によって１ｍｌのＨＣＶ−ＲＮＡあたり２００万コピー数より多いウイルス負荷を有する処置を受けていない患者の場合、少なくとも２０〜３０週の期間の間の、治療的有効量のリバビリンと治療的有効量のインターフェロンαとの併用療法は、治療の終了の少なくとも２４週後で、インターフェロンα単独療法と比較して、その患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡを有する患者を１０倍以上生じた。この併用療法が４０〜５０週の期間まで延長される場合、併用療法の終了の少なくとも２４週後で、２４週間の併用療法で処置された患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡを有する患者を２〜３倍多く生じ、そして、併用療法の終了の少なくとも２４週後で、４８週間のインターフェロンα単独療法で処置された患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡを有する患者を８〜９倍多く生じる。表６、１４、１６および１７を参照のこと。本発明の併用療法の使用後に見出される持続したウイルス学的応答の速度は、ＨＣＶ遺伝子型およびＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲによって測定されるような基線のウイルス負荷ならびにＨＣＶ遺伝子型１についての併用療法の処置期間に依存する。表１３および１５を参照のこと。慢性ＨＣＶ遺伝子型４、５、および６感染を有する抗ウイルス処置を受けていない患者についての併用療法の処置期間は、慢性ＨＣＶ遺伝子型１を有する慢性の処置を受けていない患者を含む抗ウイルス処置を受けていない患者と同じである。ＨＣＶ遺伝子型２および／または３を有する抗ウイルス処置を受けていない患者のための併用療法の処置期間は、より短い。すなわち、２０〜３０週であり、好ましくは２４週である。表７、１３および１５を参照のこと。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「インターフェロンα」は、ウイルス複製および細胞性増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高度に相同的である種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的に適切なインターフェロンαとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：組換えインターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なイントロン−Ａインターフェロン）、組換えインターフェロンα−２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、組換えインターフェロンα−２ｃ（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ α２インターフェロン）、天然のαインターフェロンの精製混合物であるインターフェロンα−ｎ１（例えば、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎもしくはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎインターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ））、または米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特に、それらの実施例７、８もしくは９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロンおよびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ、ＣＡから入手可能な特定の製品、あるいは天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅによって作製され、そしてＡｌｆｅｒｏｎ Ｔｒａｄｅｎａｍｅの下でＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴから入手可能である）。インターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα ２ｂの使用が好ましい。全てのインターフェロンのうちで、インターフェロンα ２ｂは慢性Ｃ型肝炎感染の処置のために世界中で最も広範に認可されているので、これが最も好ましい。インターフェロンα ２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０１号に記載される。
【００２４】
投与されるインターフェロンαは、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα製品、またはペグ化インターフェロン−α−２ａもしくはペグ化インターフェロン α−２ｂから選択される。
【００２５】
リバビリンと合わせて投与される治療的有効量のインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、または精製されたインターフェロンαは、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）または毎日を基準として、１週間あたり２００万〜１０００万ＩＵである。
【００２６】
投与される治療的有効量のインターフェロンα−２ｂは、ＴＩＷ（週３回）で３００万ＩＵである。
【００２７】
リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがコンセンサスインターフェロンである場合、投与される治療的有効量のインターフェロンαは、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準として、１週間あたり１〜２０マイクログラムである。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ペグ化インターフェロンα」は、インターフェロンα、好ましくはインターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα−２ｂの、ポリエチレングリコール改変化結合体を意味する。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロンα−２ｂ結合体は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂである。本明細書中で使用される場合、句「分子量１２，０００のポリエチレングリコール結合体化インターフェロンα」および「ＰＥＧ12000−ＩＦＮα」は、例えば、国際出願第ＷＯ９５／１３０９０号の方法に従って調製され、そしてインターフェロンα−２ａまたはインターフェロン−２ｂのアミノ基と、平均分子量１２０００を有するポリエチレングリコールとの間のウレタン結合を有するような結合体を意味する。ペグ化インターフェロンαである、ＰＥＧ12000−ＩＦＮ−α−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能である。
【００２９】
好ましいＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂは、ＰＥＧポリマーを、インターフェロンα−２ｂ分子中のリジン残基のεアミノ基に付着することによって調製される。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介してＩＦＮα−２ｂ分子上の遊離のアミノ基に結合体化される。この結合体は、付着されるＰＥＧ12000の分子量によって特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合体は、注射のために、凍結乾燥した粉末として処方される。インターフェロンαとＰＥＧとの結合体の目的は、そのタンパク質の送達を、その血漿半減期を有意に延長することによって改善することであり、それによってインターフェロンαの持久的な活性を提供する。
【００３０】
他のインターフェロンα結合体は、インターフェロンαの水溶性ポリマーへのカップリングによって調製され得る。このようなポリマーの非限定的列挙は、例えば、以下のような他のポリアルキレンオキシドホモポリマーを含む：ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄ）ポリオール、それらのコポリマーおよびそれらのブロックコポリマー。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに対する代替として、有効に非抗原性の材料（例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなど）が、使用され得る。このようなインターフェロンα−ポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧州特許出願第０ ５１０ ３５６号、同第０ ５９３ ８６８号および同第０ ８０９ ９９６号（ペグ化インターフェロンα−２ａ）および国際出願第ＷＯ９５／１３０９０号に記載される。
【００３１】
非経口投与のために適切なペグ化インターフェロンαの薬学的組成物は、注射のために、滅菌水中において、適切な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテートまたはホスフェート（例えば、二塩基酸のリン酸ナトリウム／一塩基酸のリン酸ナトリウム緩衝液））、および薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、スクロース）、キャリア（例えば、ヒト血漿アルブミン）、毒性薬剤（例えば、ＮａＣｌ）、防腐剤（例えば、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾールまたはベニルアルコール（ｂｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ））、ならびに界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）と共に処方され得る。ペグ化インターフェロンαは、２〜８℃で冷蔵下において凍結乾燥した粉末として保存され得る。２〜８℃の間で保存される場合、再構成した水溶液は安定であり、そして再構成の２４時間以内に使用される。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号を参照のこと。再構成した水溶液はまた、インスリンのような薬物の送達のために有用なように、予め満たされた複数用量のシリンジ中で保存され得る。代表的に適切なシリンジとしては、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ Ｐｅｎのようなペン型のシリンジに付着される、予め満たされたバイアル、ならびに使用者による容易な自己注射を可能にする、予め満たされたペン型のシリンジを備えるシステムが挙げられる。他のシリンジシステムとしては、別々の区画中に希釈剤および凍結乾燥したペグ化インターフェロンαの粉末を含むガラスカートリッジを備えるペン型シリンジが挙げられる。
【００３２】
リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがペグ化インターフェロンα−２ｂである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準として、１週間あたり０．５〜２．０マイクログラム／キログラムである。
【００３３】
リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがペグ化インターフェロンα−２ａである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準として、１週間あたり２０〜２５０マイクログラム／キログラムである。
【００３４】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）は、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｒｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能であり、これは、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、化合物番号８１９９、第１１版に記載される。その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載される。
【００３５】
慢性Ｃ型肝炎感染に罹患している人は、１つ以上の、以下の兆候または症状を示し得る：
（ａ）ＡＬＴの上昇、
（ｂ）抗ＨＣＶ抗体についての陽性試験、
（ｃ）ＨＣＶ−ＲＮＡについての陽性試験によって実証されるようなＨＣＶの存在、
（ｄ）慢性肝臓疾患の臨床的徴候、
（ｅ）肝細胞の損傷。
【００３６】
本発明を実施するために、インターフェロンαおよびリバビリンの併用療法は、１つ以上の上記の兆候または症状を排除するため、あるいは少なくとも緩和するために十分な量において、１つ以上のこの兆候または症状を示す患者に投与される。インターフェロンα処方物（ペグ化インターフェロンα処方物を含む）は、経口的に投与される場合に効果的ではないので、インターフェロンα処方物またはペグ化インターフェロンα処方物の投与の好ましい方法は、非経口的であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射である。リバビリンは、インターフェロンαと合わせて患者に投与され、すなわち、このインターフェロンα用量は、この患者がリバビリンの用量を受ける同じ期間の間に投与される。リバビリンは、ペグ化インターフェロンαの非経口投与と合わせて、カプセル、錠剤または液体形態中で経口的に投与され得る。当然のことながら、両方の薬剤の他の型の投与（例えば、鼻スプレーによって、経皮的に、坐剤によって、徐放性投薬量形態によって、および肺吸入によって）は、これらが利用可能な場合、企図される。適切な投薬量がその活性成分を破壊することなく送達される限り、任意の形態の投与が作用する。
【００３７】
本発明に関して、用語「抗ウイルス処置を受けていない患者」は、リバビリンまたは任意のインターフェロン（インターフェロンαを含むがこれに限定されない）で処置されたことがない患者を意味する。
【００３８】
本発明に関して、用語「検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡ」は、定量的な複数サイクルの逆転写酵素ＰＣＲ方法論によって測定される場合に、患者の血清１ｍｌあたり１００コピー未満のＨＣＶ−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＣＶ−ＲＮＡは、好ましくは、以下に記載される方法論により本発明において測定される。この方法論は、本明細書中でＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲといわれる。
【００３９】
ＲＮＡを、グアニジウムチオシアネート−フェノール−クロロホルムミスター（ｍｉｓｔｅｒ）に続いてエタノール−酢酸アンモニウム沈殿を使用して患者の血清から抽出する。沈殿したＲＮＡを遠心分離し、そして得られたペレットを、Ｃｅｎｔｒｉｖａｐコンソール（Ｌａｂｃｏｎｃｏ，Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、Ｍｏ．）中で乾燥した。次いで、この乾燥ペレットを、Ｒｎａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、ジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｉｔｏｌ）、およびジエチルピロカルボネート処理水の混合物３０マイクロリットルの中に再懸濁する。サンプルを、ＲＮＡ逆転写（ＲＴ）およびＰＣＲまで、−２０℃以下（好ましくは、−７０℃未満）で保存する。
【００４０】
ＲＴ反応において、ＲＮＡ配列全体をｃＤＮＡへ変換するために、ランダムヘキサデオキシリボヌクレオチド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を、第１鎖のｃＤＮＡ合成の間、プライマーとして使用する。３マイクロリットルの再懸濁したサンプルの２つのアリコートを、３マイクロリットルの１００ｎｇ／μｌ ランダムプライマーに添加し、そして７０℃で変性させた。次いで、４０℃で１時間、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含む標準緩衝液中で、Ｍ−ＭＬＶ逆転写酵素（ＵＳＢ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）を使用して逆転写する。最終ＲＴ反応容量は２６μｌである。逆転写の直後に、ＰＣＲを開始する。
【００４１】
ＰＣＲ方法の改変バージョンは、熱安定Ｔａｑポリメラーゼを使用して実施されて、ｃＤＮＡを増幅する。７５マイクロリットルのＰＣＲ混合物をＲＴ反応容量全体（２６μｌ）に添加すると、総量１０１μｌ中で１．５ｍＭの最終ＭｇＣｌ2濃度になる。次いで、各１０１μｌのサンプルを、５０．５μｌに分け、そして蒸発を防ぐために鉱油の層を上に置く。
【００４２】
ＰＣＲサイクルは、９０秒間のアニーリング、９０秒間の伸長、および９０秒間の変性（それぞれ、５５℃、７４℃および９４℃）からなる。熱サイクルサンプルは、１０分間、最後の７４℃の伸長を受ける。４つの異なるサイクルセットを使用する。サンプルを二連でローディングし、そしてＲＴ後、一様にこれらのサンプルを分割することによって、１つのサンプルから４つのチューブを存在させる。４つのチューブの各々に、異なるサイクル数を与え、そして定量プロセスにおいて感度および正確性を増強する。熱サイクル効率を、６０個のチューブの各セットに含まれる既知のコピー数のＲＮＡ標準物の十分な増幅によって評価する。２つのプライマーセット（両方ともＨＣＶゲノムの５’非翻訳領域由来）を、増幅のために使用する。これらのプライマーセットの両方は高度に保存され、そしてＨＣＶの全て公知のサブタイプを検出する。プライマーセット１：上流５’−ＧＴＧ ＧＴＣ ＴＧＣ ＧＧＡ ＡＣＣ ＧＧＴ ＧＡＧ Ｔ−３’、下流５’−ＴＧＣ ＡＣＧ ＧＴＣ ＴＡＣ ＧＡＧ ＡＣＣ ＴＣ−３’（これは、１９０ｂｐの産物を生成した）。プライマーセット２：上流５’−ＣＴＧ ＴＧＡ ＧＧＡ ＡＣＴ ＡＣＴ ＧＴＣ ＴＴＣ−３’、下流５’−ＣＣＣ ＴＡＴ ＣＡＧ ＧＣＡ ＧＴＡ ＣＣＡ ＣＡＡ−３’（これは、２５６ｂｐの産物を生成した）。
【００４３】
次いで、増幅したｃＤＮＡを、３％アガロースゲルにおいて電気泳動し、そしてナイロンメンブレンに転移する。標的ＤＮＡを、サザンブロットによって検出し、そして非放射性ジゴキシゲニン標識化ＤＮＡプローブを使用して免疫染色する。これらの手順を、ＰＣＲ熱サイクル、アガロースゲル電気泳動、真空転移サザンブロット、ハイブリダイゼーション、および免疫染色についての自動化装置を使用して実施した。各メンブレンは、検体バンドの定量測定のための標準曲線を構築するために使用される、既知のコピー数の連続希釈した標準物を含む。元々、標準曲線は、転写したクローン由来の注意深く希釈したＨＣＶ−ＲＮＡから作製される。放射性取り込みの研究、ゲル電気泳動、およびＯＤ２６０を、これらが予測された長さであることを決定するために転写物上で実施する。ＲＮＡ転写物の生成がクローン標準物を定量化した後、天然の感染において遭遇するＨＣＶの異質性をより良好に示す「プールした」クローン標準物が生成される。これらのプールを、既知の感染個体由来の大量の血清または血漿を混合することにより作製する。血清／血漿のプールを、ＰＣＲを用いてクローン転写物に対して校正し、そして公知のＰＣＲ陰性流体で希釈する。最終的に、このプールのより高いコピー数のサンプルを、Ｃｈｉｒｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）からのｃＤＮＡ Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ核酸検出システムに対してチェックする。これらの「二重定量化」プールを等分し、そして−７０℃で保存する。５，０００，０００、１，０００，０００、５００，０００、１００，０００、１０，０００、および１０００コピー／ｍｌの希釈物を、各実験において使用する。
【００４４】
各々のサザンブロットメンブレンを、自動化スキャナー／濃度計を使用してコンピュータへスキャンして、発生の間の間隔で、標準曲線が最も直線である時点を決定する。次いで、得られた電子画像を、バンド領域および平均バンド密度について測定する。すべての記録を標準化してバンド密度を積分し、そして各バンドについてのウイルスコピー数の数値を得るために標準曲線と比較する。
【００４５】
本発明に関して使用される場合、用語「持続したウイルス学的応答」は、併用療法の処置終了の少なくとも２４週間、本発明に従って処置された患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡが存在することを意味する。好ましくは、持続したウイルス学的応答の期間は、処置終了後、少なくとも１年、または、それより長い。
【００４６】
以下の臨床的プロトコールを実施した。
【実施例】
【００４７】
（研究１）
（この研究の全体的なデザインおよび計画）
これは、プロスペクティブで、多施設で、無作為化され、二重盲検の、平行群であった。この研究では、任意のインターフェロンでの以前の処置（インターフェロンα（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ，Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ、コンセンサスインターフェロン、またはＷｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）での治療を含むが、これに限定されない）を受けておらず、そしてリバビリンでの以前の処置も受けていない、代償性慢性Ｃ型肝炎を有する、抗ウイルス性処置を未処置の患者において、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンでの処置を、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボでの処置に対して、２４週間または４８週間比較した。以前の２年間に、任意の他の抗ウイルス薬または免疫調節薬物を用いて肝炎に対する以前の処置を受けた患者もまた、この研究から除外した。慢性Ｃ型肝炎を有する適格な患者を、陽性血清ＨＣＶ−ＲＮＡ、肝臓生検、および臨床検査で確認した。
【００４８】
患者を、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリン、またはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）およびプラシーボのいずれかを用いての処置に対して無作為化した。ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの用量は、３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷであり；リバビリンの用量は、２分割された用量において一日あたり１０００または１２００ｍｇ ＰＯ（重量に基づく）であった。処置群の割り当ては、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒによって、等比率でなされた。無作為化手順は、前処置の肝臓生検、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲレベル、およびＨＣＶ遺伝子型における肝硬変の存在または非存在に関して、部位内および部位間で処置群が均衡となることを試みるように設計された。
【００４９】
研究での処置を、２４週間または４８週間投与した。この研究の全経過は、処置の長期間の効果を決定するために、４８週間または７２週間であった。処置期間を、無作為な時間に設定した。
【００５０】
処置および処置後の追跡の間、生化学（ＡＬＴ）試験、ウイルス学（ＨＣＶ−ＲＮＡ）試験、および組織学的（肝臓生検）試験を使用して、研究処置に対する応答の性質および期間を評価した。一次有効性変数は、治療終了後の２４週間目で測定される、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ（１００コピー／ｍＬ未満）の損失として規定される全体的応答であった。さらに、Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学的活性指標（ＨＡＩ）およびＡＬＴの正常化によって測定されるような、肝性炎症における減少、処置後肝臓生検における改善もまた、二次有効性終点として試験した。研究処置の安全性を、選択された研究室パラメーターをモニタリングすることによって、および任意の有害事象の発生もまた記録および評価することによって、評価した。
【００５１】
（処置レジメン）
以下の４つの研究処置レジメンを行った：
１．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日ＰＯを、２４週間；または、
２．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてプラシーボ整合リバビリンＰＯを、２４週間；または、
３．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日ＰＯを、４８週間；または、
４．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてプラシーボ整合リバビリンＰＯを、４８週間。
【００５２】
研究処置１および２を、２４週間投与し；研究処置３および４を、４８週間投与した。Ｃ型肝炎についての、標準ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ）、組換え型）レジメンを、３００万ＩＵ ＴＩＷの一定用量として投与した。各患者は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの調製および皮下投与に関して指示を受けた。リバビリンを、一日に２度、朝および晩に投与した。この用量は、参加のための来院時の患者の体重によって決定した。７５ｋｇ以下の患者は、朝に２００ｍｇのカプセルを２つ、そして晩に２００ｎｇのカプセルを３つとして、１日あたり１０００ｍｇを受けた。７５ｋｇより重い体重の患者は、朝および晩に３つの２００ｍｇカプセルとして一日あたり１２００ｍｇを受けた。
【００５３】
無作為化手順を、以下の基線特徴に関して、群を均衡にするように設計した：
・前処置肝臓生検（肝硬変または肝硬変なし）
・血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ状態（ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが２，０００，０００コピー／ｍＬ以下、またはＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが２，０００，０００コピー／ｍＬを上回る）；および
・ＨＣＶ遺伝子型（１またはその他）。混合遺伝子型（１型を含む）を有する患者は、均衡化の目的のために１型として分類する。
【００５４】
（有効性）
一次有効性の目標は、検出不可能なレベルまたは１００コピー／ｍＬ未満のレベルに対する、治療後２４週間目に測定される（検出可能な）血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲの損失として規定される持続性ウイルス応答速度に関する、処置群１および２および３および４の比較であった。以下の二次有効性終点もまた試験した。
【００５５】
二次有効性終点：
・追跡の２４週間目に正常化したＡＬＴを有する患者の割合；
・生検において改善（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩを組合わせたスコア）
を有する患者の割合；
・生検スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩを組合わせたスコア）における、基線からの変化；
・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基づいた処置終点での応答速度；
・処置終点で正常化したＡＬＴを有する患者の割合；
・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基づいた追跡の２４週間目の応答速度。
【００５６】
（ウイルス学：参加時の状態および参加時からの変化）
血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験を、中央研究所で実施した。陽性ＨＣＶ−ＲＮＡアッセイ結果は、基線で必要とされた；ＨＣＶ−ＲＮＡについて陽性な患者のみ、参加に適格であった。反復アッセイは、４、１２、２４週間目に予定され、そして４８週間の処置群である患者の場合、３６および４８週間目に予定された。すべての患者は、追跡の１２週間および２４週間の間に予定された反復アッセイを受けた。
【００５７】
応答を、以下に規定されるようにアッセイした：応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）：患者を、所定の時点でのＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが陰性（１００コピー／ｍＬ未満）であった場合に、その時点での応答者として分類分けした。
【００５８】
持続性応答者：患者が追跡の２４週間目に応答者であった場合に、その患者を持続性応答者として分類分けした。
【００５９】
これらの判断基準に合致しない患者（必要とされるＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ評価が得られる前に中断した患者を含む）は、非応答者として分類分けされたことに留意のこと。
【００６０】
全体的応答者：血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲおよびＫｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコアによって評価される肝臓組織学における変化の両方に基づいた。患者が持続性応答者であり、かつ患者の処置後Ｋｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）が、前処置スコアと比較して２ユニット以上改善された場合に、その患者を、処置に対する全体的応答者として分類分けした。
【００６１】
（肝臓組織学）
肝臓生検を、すべての患者に対して、患者登録の前６ヶ月以内および追跡の２４週間内に必要とした。生検の評価は、Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学活性スコアを使用して、単一の病理学者によって実施された。中心の病理学者は、患者の同定、処置群、および時間に関して盲検され、生検は処置（前処置または処置後）に対して得られた。研究処置の有効性を、追跡２４週間目に存在する炎症活性の程度と、基線で観察される炎症活性の程度を比較することによって評価した。
【００６２】
（結果）
９１２人の患者を、４２のＵＳセンターで登録し、そしてＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリン（Ｎ＝２２８）、もしくはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボ（Ｎ＝２３）のいずれかでの２４週間の処置、またはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリン（「Ｉ＋Ｒ」）（Ｎ＝２２８）、もしくはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボ（「Ｉ＋Ｐ」）（Ｎ＝２２５）のいずれかでの４８週間の処置に対して無作為化した。
【００６３】
全体として、８１％（７３４／９１２）の患者が、処置および２４週間の追跡を完了した。２４週間のＩ＋Ｒ群の８９％（２０３／２２８）の患者、２４週間のＩ＋Ｐ群の９０％（２０７／２３１）の患者、４８週間のＩ＋Ｒ群の７０％（１５９／２２８）の患者、および４８週間のＩ＋Ｐ群の７３％（１６５／２５）の患者が、この研究を完了した。
【００６４】
２０％（１７８／９１２）の患者が、処置の間に中断した：２４週間のＩ＋Ｒ群の１１％（２５／２２８）、２４週間のＩ＋Ｐ群の１０％（２４／２３１）、４８週間のＩ＋Ｒ群の３０％（６９／２２８）、および４８週間のＩ＋Ｐ群の２７％（６０／２２５）。有害事象が、すべての群において患者が処置を中断した最も頻繁な理由であった（２４週間のＩ＋Ｒでの８％［１９／２２８］、２４週間のＩ＋Ｐでの９％［２０／２３１］、４８週間のＩ＋Ｒでの２０％［４５／２２８］、および４８週間のＩ＋Ｐでの１４％［３２／２２５］）。
【００６５】
処置を完了し、そして追跡に入った患者の少なくとも９６％が、この研究を完了した。Ｉ＋Ｒの２４週間の群における２人の患者、２４週間のＩ＋Ｐ群における８人の患者、Ｉ＋Ｒの４８週間の群における７人の患者、および４８週間のＩ＋Ｐ群における４人の患者のみが、追跡の間に中断した。
【００６６】
研究１におけるすべての患者についての、患者の体重および患者の基線疾患特徴（ＨＣＶ遺伝子型および初期ウイルス負荷（ｉｎｉｔｉａｌ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ））を、以下の表１に提供する。ＨＣＶ遺伝子型は、ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験に供された患者の血清サンプルに対してなされた。
【００６７】
【表１】
この報告における有効性および安全性のすべての議論は、すべての処置群についてのデータに基づく。
【００６８】
（有効性）
この研究の目的は、全体的応答速度およびウイルス応答速度（ＨＣＶ−ＲＮＡ（ｑＰＣＲ）に基づく）に関して２４週間および４８週間、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンを、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボと比較することであった。この研究についての一次有効性変数は、全体的応答速度である。
【００６９】
有効性に関する、これからの結論は、以下の通りである： ４８週間投与されるＩＮＴＲＯＮ Ａおよびリバビリンの併用療法は、抗ウイルス処置を未処置の患者における慢性Ｃ型肝炎の処置のための、ＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法の有効性を、２〜３倍増大させた。４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａおよびリバビリンの併用療法は、処置終了時の応答速度を増大させ、そして再発速度を低減した。これは、４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ＋プラシーボよりも、より優れて持続性のウイルス応答を生じた。この有効性の増強は、この疾患のすべての局面を含み、そして以下を生じた：
・検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの持続性根絶；
・肝性炎症における改善；
・ＡＬＴの正常化；
・Ｋｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコアにおける改善。
【００７０】
血清ＨＣＶ−ＲＮＡの持続性喪失は、肝性炎症の改善または消炎と相関した。結果は、持続性ウイルス応答と、肝性炎症における改善と、ＡＬＴの正常化と、ＨＱＬにおける改善との間の相関を実証した。
【００７１】
追跡終了時の全体的応答性速度とは、追跡終了時（処置終了後の２４週間）での、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ（ｑＰＣＲ）の損失および肝臓組織学における変化の合成である。処置後２４週間でのＨＣＶ−ＲＮＡ（ＰＣＲ）が陰性であり、かつ前処置スコアと比較して、処置後の値が２ユニット以上減少した場合に、処置後Ｋｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）が改善された場合に、患者を全体的応答者として分類分けした。第１の陰性ＨＣＶ−ＲＮＡに対する時間ごとの持続性ウイルス応答者の割合、追跡終了時の（持続性）ウイルス応答、組織学的応答、および全体的応答速度を、表２、３、４および５に要約する。
【００７２】
（追跡終了時のＨＣＶ−ＲＮＡ持続性ウイルス応答：処置終了後２４週間でのＨＣＶ−ＲＮＡの持続性喪失）
処置の終了後２４週間で血清中のＨＣＶ−ＲＮＡを根絶した患者の割合は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボを受けた患者の群と比較して、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンの組合わせで処置された患者の群において２〜３倍大きかった（４１％対１６％）。
【００７３】
併用療法の長さの増加は、再発速度に対して最大の効果を有した。処置終了後２４週間目で、４８週間の併用療法および４８週間のＩｎｔｒｏｎＡおよびプラシーボについての再発速度は同じであった（１２％）。併用療法でのより長い処置（４８週間）および低減された再発速度は、最高の持続性ウイルス応答速度を生じた。持続性ウイルス応答速度はまた、２４週間の併用療法と比較して、４８週間の併用療法で有意により高かった（３８％対３１％、ｐ値＝０．０５３）。
【００７４】
２４週間から４８週間へと併用療法を延長することは、１２週間目および２４週間目にまずＨＣＶ−ＲＮＡ陰性となった患者における持続性ウイルス応答を、実質的に増大させた。持続性ウイルス応答者になった患者の大半は、４週間目までＨＣＶ−ＲＮＡ陰性であった。表２に要約されるように、持続性ウイルス応答は、２４週間処置の４週間目に、２４週間の併用療法（Ｉ＋Ｒ）における患者の８１％（３５／４４）について、および４８週間処置の４週間目に、４８週間の併用療法における患者の８１％（３６／４５）について観察された。１２週間目に最初に応答した、２４および４８週間の併用療法に対するこれらの患者の実質的に一部が、持続性ウイルス応答者となったことに留意のこと。２４週間の併用療法群におけるこれらの患者の４２％、および４８週間の併用療法群におけるこれらの患者の６３％において、これらの応答は持続された。さらに、２４週間目に最初にＨＣＶ−ＲＮＡ陰性となった、４８週間の併用療法処置群における患者の４４％が、持続性ウイルス応答を達成した。２４週間後に発生した応答はいずれも、いかなる処置群においても持続性応答者にはならなかった。
【００７５】
処置終了後２４週間で持続性ウイルス応答者となる、１２および２４週間目の最初の応答者の数は、４８週間の併用療法を受けた患者について最も高かった（以下の表２を参照のこと）。
【００７６】
【表２】
表３は、血清ＨＣＶ−ＲＮＡにより示される、追跡終了時の患者の応答を要約する。
【００７７】
【表３】
併用療法は、ＩＮＴＲＯＮ Ａの単独療法と比較して、処置終了時にウイルス学的応答を有意に増大させた。表３を参照のこと。４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法と、４８週間の併用療法との比較についてのＰ値、ならびに２４週間および４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法と、２４週間の併用療法との比較についてのＰ値は、それぞれ０．００１未満である。２４から４８週間への併用療法の延長は、５０％再発率を減少させた（２４％から１２％）。従って、４８週間の併用療法は、２４週間の併用療法より有効であった（ｐ＝０．０５３）。
【００７８】
処置前および処置後の生検として、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンで２４および４８週間、それぞれ処置した患者の７９％（１７９／２２８）および６９％（１５７／２２８）が、利用可能であり、そしてＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボをそれぞれ２４週間および４８週間受けた患者の７６％（１７６／２３１）および７０％（１５８／２２５）が、それぞれ利用可能であった。表４は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を有する患者についての肝臓の炎症に対する処置の効果を要約する。ＨＣＶ−ＲＮＡの複製の持続性欠損が確認されているので、肝臓の炎症において改善した患者の割合は、４８週間のＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ単独療法を受けている患者と比較して、併用療法を受けている患者において有意により大きかった（ｐ＜０．００１）。
【００７９】
検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの根絶は、血清ＡＬＴの正規化と高く相関した。追跡終了時において、ＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法と比較して、併用療法では、２〜３倍より多い患者が、ＡＬＴが正常であった。持続性の正規化したＡＬＴを有する患者の間では、２４週間の併用療法および２４週間または４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法を受けた患者と比較して、より高い割合の、４８週間の併用療法の患者が、持続性のウイルス応答者であった。
【００８０】
【表４】
（全体的応答）
研究を設計した場合、肝臓生検は、侵襲性手順であるので、処置後の肝臓生検が全ての患者に対して得られそうでないことが認識された。従って、このプロトコルおよび統計学的分析計画は、全体的応答についての分析が、全ての処置された患者についてのデータに基づき、そして全体的応答状態が決定され得なかった患者（すなわち、ネガティブなＨＣＶ−ＲＮＡおよび不足した（処置後の）生検評価を有する患者）については最大尤度方法（ＭＬＥ）により見積もられることを明示した。このプロトコルはまた、さらなる分析が、処置前および処置後の両方の生検結果を有する患者（すなわち、完全なデータを有する患者）において実行されることを明示した。全体的応答は、追跡終了時での検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの持続性損失および肝臓組織学における改善の複合である。全体的応答は、以下の分析に基づく表５に要約される：
・最大尤度推定値（ＭＬＥ）；
・完全なデータ（処置前および処置後の生検の両方の結果）を有する患者；
・失敗として処理される不足データ（ＨＣＶ／生検のいずれかまたは両方）を有する患者。
【００８１】
【表５】
追跡終了時のＨＣＶ−ＲＮＡの根絶および肝臓の炎症における改善に対する処置の効果について個々の結果から予測する場合、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびラバビリンの４８週間の処置群における全体的な応答の速度は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボの４８週間の処置群において観察される全体的な応答の速度よりも、有意に大きかった（＜０．００１）。ＭＬＥおよび完全生検により測定した場合、４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法処置と比較して、４８週間の併用療法処置に対する全体的応答において、統計学的に有意な改善が存在した。２４週間および４８週間の併用療法処置に対する全体的応答速度は、それぞれ、２４週間および４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法よりも、有意により高かった。
【００８２】
ロジスティック回帰分析を、すべての基準の人口統計学変動および疾患の特徴に対して行った。基準の統計学的に有意な患者および持続した応答の追跡終了の予期された疾患の特徴のみが、１以外の遺伝子型で、かつ二百万以下のウイルス負荷であった。
【００８３】
ウイルスの複製の数（≦二百万、＞二百万）について、差異は、二百万以下のコピーを有する患者におけるより高い応答速度のため、統計学的に有意であった（表６）。
【００８４】
遺伝子型および基準のウイルス負荷を組み合せた場合、応答の階層が観察される。２４週間および４８週間の併用療法を受けた、１以外の遺伝子型および二百万以下の基準のウイルス負荷のコピーを有する患者は、最も良好な追跡終了の応答を有し；４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａおよびリバビリンの併用療法を受けた、遺伝子型１および二百万より多いコピーを有する患者について持続性ウイルス学的応答は、この併用療法を２４週間のみ受けた、同じ型の患者についての持続性ウイルス学的応答よりも２倍良好であった（表６を参照のこと）。
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
表７は、４８週間の併用療法を受けた各遺伝子型の患者について、持続性ウイルス学的応答速度が、２４週間および４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａおよびプラシーボで処置された持続性ウイルス学的応答速度より、大きかったことを例示する。ＨＣＶ遺伝子型２の患者を除いて、併用療法の持続期間の延長は、持続性ウイルス学的応答を有する患者の割合を増大させた。しかし、研究１および２に関して組み合せたウイルス学的応答については表１５を参照のこと。持続性ウイルス学的応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加え、１以外のＨＣＶ遺伝子型および基準の１ｍｌあたり２百万以下のＨＣＶウイルスのコピーが、持続したウイルス学的応答の有意な予測値（ｐ値≦０．０１１１）であることを実証した。最も顕著には、４８週間の併用療法による処置は、最も低い応答速度を有すると予測される患者、すなわち、ＨＣＶ遺伝子型１および１ｍＬあたり二百万より多いＨＣＶウイルスのコピーを有する患者についての持続性ウイルス学的応答の速度を改善した。これらの患者は、２４週間の併用療法による処置を有した患者の持続性ウイルス学的応答よりも、２倍以上の持続性ウイルス学的応答を有した。意味ありげに、４８週間の併用療法を受けたＨＣＶ遺伝子型１の患者についての持続性ウイルス学的応答は、２４週間の併用療法を受けた患者についての持続性ウイルス学的応答よりも１．７５倍大きかった。
【００８７】
（研究２）： 研究１において、上記と基本的に同じ方法論によって、研究２はまた、４３の国際的なサイト（８２３人の患者）において、以下の３つの処置レジメを用いて行われた： 結果を以下に要約する：
１．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ 三百万 ＩＵ ＳＣ ＴＩＷおよびリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日 ２つに分配した用量における２４週間のＰＯ；あるいは
２．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ 三百万 ＩＵ ＳＣ ＴＩＷおよびリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日 ２つに分配した用量における４８週間のＰＯ；あるいは
３．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ 三百万 ＩＵ ＳＣ ＴＩＷおよびリバビリンに一致するプラシーボ
２つに分配した用量における４８週間のＰＯ。
【００８８】
（効力）
一次効力の目的物は、追跡終了時（処置の終了２４週間後）に測定される検出可能な血清ＨＣＶ−ＲＮＡ（ｑＰＣＲ）の損失により定義されるような持続性ウイルス学的応答である。患者を、ＨＣＶ−ＲＮＡ（ＰＣＲ）が処置の２４週間後の評価がネガティブであった場合、全体的な応答者として分類し、そして処置後のＫｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）は処置前のスコアと比較して、２つ以上の単位を改善した（減少した）。最初のネガティブなＨＣＶ−ＲＮＡに対する持続性ウイルス学的応答者の倍数のパーセント、ウイルス学的応答の追跡終了、組織学的応答、および全体的な応答速度を、表９、１０、１１および１２に要約する。
【００８９】
研究２における全ての患者についての、患者の体重およびそれらの基準の疾患の特徴（ＨＣＶ遺伝子型および最初のウイルスの負荷）は、以下の表８中に与えられる。
【００９０】
【表８】
【００９１】
【表９】
表９にまとめられるように、持続性ウイルス学的応答者となった患者の大部分は、処置の４週までにネガティブなＨＣＶ−ＲＮＡレベルを有した。しかし、２４週および４８週の併用療法処置群の患者のかなりの割合（この患者らは、第４週でＨＣＶ−ＲＮＡポジティブであった）が１２週で初めて応答した；２４週処置群の患者の４７％および４８週処置群の患者の６９％が持続性応答者となった。重要なことには、４８週併用療法処置群の患者の４５％（９／２０）（この患者らは、２４週で初めてネガティブになった）が、持続的なウイルス学的応答者になった。２４週後に生じた応答は、３つの処置群のいずれにおいても全く持続性にならなかった。
【００９２】
（追跡調査終了時のＨＣＶ−ＲＮＡ応答：処置終了２４週後のＨＣＶ−ＲＮＡの持続性喪失）
併用療法処置が終了して２４週後の血清中のＨＣＶ−ＲＮＡが根絶した患者の割合は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法を受けた患者と比較して、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ＋リバビリンの併用療法を用いて処置した患者で有意に高かった。表１０は、血清ＨＣＶ−ＲＮＡによって示された、追跡調査終了時の患者応答をまとめる。
【００９３】
【表１０】
表１０は、以下を示す：（１）２４週および４８週の併用療法は、ＩｎｔｒｏｎＡの単独療法についての持続性ウイルス学的応答と比較して、処置終了時の持続性ウイルス学的応答を有意に増加させた（ｐ値は共に＜０．００１）および（２）２４週から４８週へ併用療法の長さを増加させると、再発率に対して最も効果が高かった（２４週の２３％に対して４８週の１０％、ｐ値は０．０５５である）。
【００９４】
（肝臓組織学の追跡調査終了時：Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学的活性指数（ＨＡＩ）スコア（Ｉ＋ＩＩ＋ＩＩＩ）に基づく、処置終了２４週後の肝臓組織学の改善）
処置前および処置後の生検は２４週間および４８週間の間、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ＋リバビリンで処置した患者の、それぞれ、７４％（２０４／２７７）および６０％（１６７／２７７）について、ならびにＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ＋プラシーボを受けた患者の６９％（１９１／２７８）について利用可能であった。表１１は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を伴う患者についての肝臓炎症に対する処置の効果をまとめる。ＨＣＶ−ＲＮＡ複製の持続性の損失を伴うように、肝臓炎症が改善した患者の割合は、４８週の間ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法を受けた患者と比較して、４８週の間併用療法を受けた患者において有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。併用療法を２４週から４８週に延長することによってもまた、肝臓炎症が改善した患者の割合が有意に増加した（ｐ値＝０．０４６）。
【００９５】
【表１１】
（全体的な応答）
全体的な応答は、以下の分析に基づいて、表１２にまとめられる：
・最尤推定（ＭＬＥ）；
・完全なデータを有する患者（処置前および処置後の両方の生検についての結果）；
・データが不足していた患者（ＨＣＶ−ＲＮＡ／生検のいずれかまたは両方）を失敗として処理した。
【００９６】
【表１２】
追跡調査終了時でのＨＣＶ−ＲＮＡの根絶および肝臓炎症の改善に対する処置の効果についての個々の結果から予測されるように、ＩＮＴＲＯＮ Ａ＋リバビリン群の全体的な応答率は有意に高く、全ての評価方法について、ＩＮＴＲＯＮ Ａ＋プラシーボ群で観察された応答率に対して２倍以上改善した。
【００９７】
論理回帰分析を、全ての基底の集団動態変数（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｖａｒｉａｂｌｅ）および疾患の特徴に対して行った。追跡調査終了時の持続性応答の予測的な基底の統計学的に有意な特徴は、１以外の遺伝子型のみであった。
【００９８】
【表１３】
併用療法は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ＋プラシーボと比較して、全ての遺伝子型についてより高い持続性のウイルス学的応答率を与えた。併用療法の持続期間を４８週まで延長すると、３型を除く全ての遺伝子型について持続性のウイルス学的応答の割合が増加した（研究１および２についての組み合わせウイルス学的応答については表１３および表１５を参照のこと）。
【００９９】
ウイルスコピーの数について（≦２００万、＞２００万）、≦２００万のコピーを有する患者においてより高い持続性ウイルス学的応答率のために多くの差異が存在した（表１４）。遺伝子型および基底ウイルス負荷が組み合わせられる場合、応答の階層が観察される。１以外の遺伝子型および基底のウイルス負荷である≦２００万コピーを有する患者は、最良の追跡調査終了時応答を有した；遺伝子型１および＞２００万コピーを有する患者（これらの患者は併用療法での処置を４８週より長く受けた）は、全ての群の持続性ウイルス学適応答において最も有意な改善を有した。
【０１００】
【表１４】
表１４は、４８週まで併用療法を延長すると、一般に、持続性のウイルス学的応答率を改善したことを示す。最も高い持続性ウイルス学的応答率は、１以外の遺伝子型および≦２００万コピー／ｍＬの最初のＨＣＶレベルを有する４８週間の併用療法を受けた患者で観察された。重要なことには、遺伝子型１および＞２００万のＨＣＶレベルを有する患者については、４８週の併用療法での持続性ウイルス学的応答率は、２４週のみの組み合わせでの割合より３倍高かった。
【０１０１】
（研究１および２における全ての患者についての併用結果に関する有効性の結論）
併用療法は、慢性Ｃ型肝炎の開始処置に関しては、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ単独療法よりも有意により有効であった。これらの抗ウイルス処置の未処置の患者のおける持続性のウイルス学的応答率は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａでの４８週間の単独療法と比較した４８週間の併用療法ではほぼ３倍高く、そして４８週間の併用療法では２４週間の併用療法と比較して有意により高かった。持続性応答における改善は、以下の２つの処置効果によって説明され得る：処置終了時でのより高い応答率および減少された再発率。これらの両方の効果の最終結果は、４８週間の単独療法または短いレジメの併用療法と比較して、４８週間の併用療法が最も高い持続応答率を有したことであった。４８週間の併用療法による有効性の増強はまた、他の応答（例えば、生化学的指標（ＡＬＴ）および組織学的指標）の測定を含んだ。
【０１０２】
実際、血清ＨＣＶ−ＲＮＡの持続性の減少は、他の臨床的な指標と高度に相関した−ＡＬＴの正規化および肝炎の改善または消散。追跡調査終了時での検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの減少は、全ての処置群おいてＡＬＴの正規化と関連したが、併用療法のものよりもいくらか高かった。正常なＡＬＴである併用療法患者のほとんどがまた、ＨＣＶ−ＲＮＡ陰性であった（８３〜８７％）。
【０１０３】
処置期間の増大は、再発率に対して最も優れた効果を有した。追跡研究の終了時での、４８週間の併用療法処置群および単独療法処置群の両方についての再発率は、２４週間の併用療法処置群の再発率よりも低かった。２４週間および４８週間の併用療法から得られた処置応答のハイエンドの併用療法を、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法と比較し、そして最も高く持続した応答率を生じた再発率を減少した。持続した応答率は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａの単独療法（４８）（ｐ＜０．００１）と比較して、４８週間の併用療法では高さの２倍であった。持続したウイルス学的応答率もまた、２４週間のみの併用療法と比較して、４８週間の併用療法がより高かった（ｐ＝０．００８）。
【０１０４】
併用療法の利点は、再発患者におけるＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法および２４週間の併用療法に対する応答の無関係な標準的な予測子を維持した。これらの試行の開始時に、患者を以下の疾患特徴によって階層化した：ＨＣＶ遺伝子型（１型または他の遺伝子型）；ＨＣＶウイルスレベルの程度（２百万／ｍＬ以下または２百万ｍＬを超える血清中のウイルスコピーの数）；および肝硬変（存在または非存在）。持続したウイルス応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加えて、ＨＣＶ遺伝子型のみが、持続したウイルス応答の有意な予測子であることを実証した。予備処置したＨＣＶウイルスレベルも肝硬変の存在も、以前には未処置の患者の、併用療法にに対する持続したウイルス応答を達成する能力に影響するようであった。
【０１０５】
４８週間の併用療法での、持続した応答率は、遺伝子型に関わらず、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法の割合よりも一貫して高く、そして一般的には２４週間の併用療法よりも高い。ある群の場合、遺伝子型１に感染した患者は、他の遺伝子型に感染した患者よりも、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法により少なく応答することを示した。これにも関わらず、遺伝子型１についての持続したウイルス応答率は、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単特療法と比較して、４８週間の併用療法では約３倍高く、そして２４週間の併用療法と比較して、４８週間ではほぼ２倍高かった。併用療法は、一貫して、他の遺伝子型に感染した患者において、より高い持続したウイルス応答率を生じた。２４週間と４８週間の両方の併用療法での応答率は、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法での割合より高く、そして遺伝子型が同じ応答率（すなわち、２４週間の併用療法の終了時および４８週間の併用療法の後に約６４％）を有する２および３遺伝子型を除いた全ての遺伝子型は、併用療法の持続性を４８週間まで延長し、持続したウイルス応答を有する患者の比率を増加した（表１５を参照のこと）。
【０１０６】
併用療法はまた、基線でのウイルスレベルにかかわらず、持続したウイルス応答の生成において、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法よりも有効であった。４８週間の併用療法は一貫して、全てのレベルのウイルス感染で、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法よりも高い持続したウイルス応答率を生成した。持続した応答率は、２４週間と４８週間の両方の併用療法処置群におけるほとんどのウイルスレベル（最高ウイルスレベル（５〜６×１０6未満および６×１０6以上コピー／ｍＬ）を除く）と同様であり、ここでは、４８週間の併用療法群での持続した応答率は、２４週間の併用療法群の約２倍の高さであった。
【０１０７】
以前に注記したように、１型以外の遺伝子型を有する患者は、１型の応答率よりも高い持続したウイルス応答率を有し、そして２百万／ｍＬ以下のウイルスレベルは、２百万／ｍＬより多いウイルスレベルよりも優れた応答率と関連した。併用療法処置を４８週まで延長することは、最低の応答率を有すると予測された患者（すなわち、遺伝子型１および２百万より多いのコピーのＨＣＶ−ＲＮＡ／ｍＬを有する患者）の持続した応答率を改善したことに注目すべきである。この群の患者における併用療法の４８週間までの延長は、持続したウイルス応答率を生成し、この割合は、２４週間のみの併用療法での割合より４倍高かった。
【０１０８】
他の人口統計学／疾患歴特徴は、併用療法を用いた結果に対してあまり効果がなかった。対照的に、かなり低い持続した応答率は、５５歳より年上の患者、７５ｋｇを超える患者、または輸血中に感染した患者における４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法で注目した。全てが、１０〜１２％の範囲で持続した応答率を有した。
【０１０９】
対の生検の利用能は、慢性Ｃ型肝炎患者における類似の型の研究と比較して高かった。予期されたように、処置前および／または処置後の肝臓生検は、種々の理由のために、患者の一部分について利用できなかった。しかし、対の生検は、７１％の患者から得られた。改善は、追跡の終了時に４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法の患者と比較して、４８週間の併用療法の患者の有意により高い部分において注目された（ｐ＜０．００１）。２４週間の併用療法はまた、肝炎の改善において、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法よりも有意に効果的であった。以前に注記したように、ウイルス応答との相関は、生検が改善または壊死炎症性（ｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）スコアにおける基線からの平均変化によって評価されようとも維持された；患者の６４〜６９％は、−３．８〜−５．０の基線からの平均変化を有する肝炎において改善を有した。最も実質的な平均変化は、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法の患者においてであった。
【０１１０】
予期されたように、全ての処置群における持続したウイルス応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）は、肝臓生検炎症スコアにおいて、ＨＣＶ−ＲＮＡ陽性を維持した患者よりも良い改善を経験し、そして改善の程度は全ての群において同様であったが、組織学的改善を有するウイルス応答者の比率は、２４週間および４８週間の療法の併用療法の両方では、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法における比率よりも少なくとも２倍高かった。併用療法の延長は、肝炎において、より高い平均改善を生じた。４８週間の併用療法から再発した患者は、炎症においてかなりの平均改善を有したことに注目することも興味深い。組み合わせた結果を、表１５〜２０に要約する。
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】
【表１６】
併用療法で２４週間および４８週間処置した全てのＨＣＶ遺伝子型１患者についての持続したウイルス応答は、ＩＮＴＲＯＮ Ａおよびプラシーボで２４週間および４８週間処置した全てのＨＣＶ遺伝子型１患者で観察された応答に対して、統計学的に有意に優れていた。２百万コピー／ｍＬを超える基線ＨＣＶウイルス負荷を有するＨＣＶ遺伝子型１患者についての持続したウイルス応答は、２４週間および４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａおよびプラシーボと比較して、２４週間および４８週間の併用療法では統計学的に有意に優れていた。
【０１１３】
【表１７】
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】
【表１９】
【０１１６】
【表２０】
当業者に明らかであるように、本発明の多くの改変物および変動物は、本発明の精神および範囲を逸脱せずなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施態様は、例示のみの目的で提供され、そして、本発明は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ制限される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調製するためのリバビリンおよびインターフェロンαの使用に関し、この使用は、２０〜５０週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスでの慢性感染は、生活の質に重大な影響を有する、潜行性でかつ進行の遅い疾患である。これは、最終的に肝硬変、代償不全性の肝疾患、および／または肝細胞癌を生じ得る。
【０００３】
インターフェロンαの単独療法が、通常、慢性Ｃ型肝炎感染を処置するために用いられる。しかし、この処置は、常に有効というわけではなく、そして時に、治療の投薬量および期間に関連して耐えがたい副作用を生じる。リバビリンは、慢性Ｃ型肝炎感染の単独療法として推奨されてきた（Ｔｈｏｍａｓら、ＡＡＳＬＤ要約、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ 第２０巻、第４号、第２部、４４０号、１９９４）。しかし、この単独療法は、通常、無効であることが見出されている。インターフェロンαおよびリバビリンの併用療法が提唱されている：（Ｌａｉら、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｔｏ ｔｈｅ ９ｔｈ Ｂｉｅｎｎｉａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ．１９９４）；「インターフェロン単独では持続した反応を得ることができなかった患者における慢性Ｃ型肝炎のためのインターフェロンα−２ｂおよびリバビリンでの併用療法」：Ｓｗｅｄｉｓｈ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９５；２３２（補遺２）：１７〜２１．Ｂｒｏｕｗｅｒ ＪＴ，Ｎｅｖｅｎｓ Ｆ，Ｍｉｃｈｉｅｌｓｅｎ Ｐら、；「Ｃ型肝炎がインターフェロンに無反応の場合、どのような選択が残っているというのか？リバビリン単独対インターフェロンとの併用に対する、プラシーボコントロールのＢｅｎｅｌｕｘ多施設再処置試験」Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９４；２１２（補遺１）：Ｓ１７．要約 ＷＰ２／０８。Ｃｈｅｍｅｌｌｏ Ｌ，Ｃａｖａｌｌｅｔｔｏ Ｌ．Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｏ Ｅら、「慢性Ｃ型肝炎およびその関連のＨＣＶ遺伝子型を有する患者における、リバビリン、インターフェロン、および両方の併用に対する反応」Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９４；２１２（補遺１）：Ｓ１２．要約ＧＳ５／２９；および「慢性Ｃ型肝炎を有する処置を受けていない患者におけるインターフェロンαおよびリバビリンの併用療法の効果」Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９５；２３（補遺２）８〜１２．Ｒｅｉｃｈａｒｄら、ＬＡＮＣＥＴ １９９８；３５１；８３〜８７は、２４週間インターフェロンα２ｂおよびリバビリンの併用療法で、インターフェロン２ｂ単独よりも、より多くの慢性Ｃ型肝炎患者が持続したウイルス学的応答を有することを開示した。Ｒｅｉｃｈａｒｄらはまた、３百万コピー／ｍＬを超えるＨＣＶ−ＲＮＡの血清価を有するような患者において、インターフェロンα２ｂ単独が、持続する反応を得るのに十分であることを開示した。しかし、特定のＨＣＶ遺伝子型感染を有する抗ウイルス的処置を受けていない患者に、有効な様式で、どんな長期でも、ＨＣＶ−ＲＮＡを根絶する、インターフェロンαおよびリバビリンを使用する方法を記載したものはいない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置をうけていない患者を、どんな長期でも、有効な様式で、ＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するインターフェロンαおよびリバビリンの併用療法を用いて、処置する方法の明確な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を調製するためのリバビリンおよびインターフェロンαの改良された使用を包含し、この使用は、２０〜５０週の期間の間、治療的有効量のリバビリンおよび治療的有効量のインターフェロンαを用いる併用療法を包含する。
【０００６】
本発明者らは、抗ウイルス治療を受けていない患者がＨＣＶ遺伝子型１感染を有する場合、または抗ウイルス治療を受けていない患者がＨＣＶ遺伝子型１感染および定量ＰＣＲにより１ｍｌあたり２百万コピー数を超えるＨＣＶ−ＲＮＡのウイルス負荷を有する場合、併用療法の投与が４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的であること発見した。
【０００７】
本発明者らはまた、抗ウイルス処置を受けていない患者がＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する場合、併用療法の投与が２０〜３０週、好ましくは２４週の期間、効果的であること発見した。
【０００８】
本発明は、２０〜５０週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関し；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、２０〜３０週、効果的であり；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的である。
【０００９】
本発明は、２０〜５０週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関し；ここで該抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的であり、ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間、効果的である。
【００１０】
本発明は、２０〜５０週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関し；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型１の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間、効果的であり；ここでこの抗ウイルス処置を受けていない患者は、ＨＣＶ遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有し、インターフェロンαと組み合わせたリバビリンの投与は、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間、効果的である。
【００１１】
本発明は、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。
【００１２】
本発明はまた、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。
【００１３】
本発明の好ましい局面はさらに、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−１−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。
【００１４】
従って、本発明の別の好ましい局面はさらに、４０〜５０週、好ましくは４８週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型１の感染、およびＨＣＶ−ＲＮＡの定量ＰＣＲで測定して１ｍｌあたり２百万コピー数より多いＨＣＶ−１ ＲＮＡのウイルス負荷を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。
【００１５】
本発明の別の好ましい局面はさらに、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンの使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間の間、有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのインターフェロンαの使用に関する。
【００１７】
本発明はさらに、２０〜３０週、好ましくは２４週の期間の間、有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与する工程を包含する方法によって、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するために、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型２または遺伝子型３の感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者を処置するための薬学的組成物を製造するためのリバビリンおよびインターフェロンαの両方の使用に関する。
【００１８】
投与されるインターフェロンαは、好ましくは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα製品、またはペグ化された（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ：ペギレートされた）インターフェロンα２ａもしくはペグ化されたインターフェロンα２ｂから選択される。より好ましくは、インターフェロンαは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、または精製されたインターフェロンα製品から選択され、そして投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２百万〜１千万ＩＵである。好ましい実施態様では、投与されるインターフェロンαは、インターフェロンα２ｂであり、そしてこのインターフェロンαの量は、ＴＩＷ（週３回）で、３百万ＩＵで投与される。
【００１９】
あるいは、投与されるインターフェロンαは、コンセンサスインターフェロンであり、そしてこの投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり１〜２０μｇである。別の実施態様では、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα２ｂであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェロンα２ｂの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり０．５〜２．０μｇ／Ｋｇである。あるいは、投与されるインターフェロンαは、ペグ化されたインターフェロンα２ａであり、そしてこの投与されるペグ化されたインターフェロンα２ａの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２０〜２５０μｇ／Ｋｇである。
【００２０】
インターフェロンα２ａもしくはペグ化されたインターフェロンα２ａまたはインターフェロンα２ｂもしくはペグ化されたインターフェロンα２ｂの使用が好ましい。
【００２１】
２０〜３０週の期間の間、および４０〜５０週の期間の間、投与されるリバビリンの量は、１日あたり８００〜１２００ｍｇ、好ましくは、１日あたり８００、１０００または１２００ｍｇであり、そして投与されるインターフェロンα２ａまたはインターフェロンα２ｂの量は、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２百万〜１千万ＩＵ、より好ましくはＴＩＷ（週３回）で３百万ＩＵである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（詳細な説明）
驚くべきことに、慢性Ｃ型肝炎感染を有しかつＨＣＶ遺伝子型１を有する抗ウイルス処置を受けていない患者、またはＨＣＶ遺伝子型１および定量的ＰＣＲ（「ＰＣＲ」）によって１ｍｌのＨＣＶ−ＲＮＡあたり２００万コピー数より多いウイルス負荷を有する処置を受けていない患者の場合、少なくとも２０〜３０週の期間の間の、治療的有効量のリバビリンと治療的有効量のインターフェロンαとの併用療法は、治療の終了の少なくとも２４週後で、インターフェロンα単独療法と比較して、その患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡを有する患者を１０倍以上生じた。この併用療法が４０〜５０週の期間まで延長される場合、併用療法の終了の少なくとも２４週後で、２４週間の併用療法で処置された患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡを有する患者を２〜３倍多く生じ、そして、併用療法の終了の少なくとも２４週後で、４８週間のインターフェロンα単独療法で処置された患者と比較して、その患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡを有する患者を８〜９倍多く生じる。表６、１４、１６および１７を参照のこと。本発明の併用療法の使用後に見出される持続したウイルス学的応答の速度は、ＨＣＶ遺伝子型およびＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲによって測定されるような基線のウイルス負荷ならびにＨＣＶ遺伝子型１についての併用療法の処置期間に依存する。表１３および１５を参照のこと。慢性ＨＣＶ遺伝子型４、５、および６感染を有する抗ウイルス処置を受けていない患者についての併用療法の処置期間は、慢性ＨＣＶ遺伝子型１を有する慢性の処置を受けていない患者を含む抗ウイルス処置を受けていない患者と同じである。ＨＣＶ遺伝子型２および／または３を有する抗ウイルス処置を受けていない患者のための併用療法の処置期間は、より短い。すなわち、２０〜３０週であり、好ましくは２４週である。表７、１３および１５を参照のこと。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「インターフェロンα」は、ウイルス複製および細胞性増殖を阻害し、そして免疫応答を調節する、高度に相同的である種特異的タンパク質のファミリーを意味する。代表的に適切なインターフェロンαとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：組換えインターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なイントロン−Ａインターフェロン）、組換えインターフェロンα−２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、組換えインターフェロンα−２ｃ（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、ＣＴ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ α２インターフェロン）、天然のαインターフェロンの精製混合物であるインターフェロンα−ｎ１（例えば、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎもしくはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎインターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ））、または米国特許第４，８９７，４７１号および同第４，６９５，６２３号（特に、それらの実施例７、８もしくは９）に記載されるようなコンセンサスαインターフェロンおよびＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ、ＣＡから入手可能な特定の製品、あるいは天然のαインターフェロンの混合物であるインターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅによって作製され、そしてＡｌｆｅｒｏｎ Ｔｒａｄｅｎａｍｅの下でＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴから入手可能である）。インターフェロンα−２ａまたはインターフェロンα ２ｂの使用が好ましい。全てのインターフェロンのうちで、インターフェロンα ２ｂは慢性Ｃ型肝炎感染の処置のために世界中で最も広範に認可されているので、これが最も好ましい。インターフェロンα ２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０１号に記載される。
【００２４】
投与されるインターフェロンαは、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、コンセンサスインターフェロン、精製されたインターフェロンα製品、またはペグ化インターフェロン−α−２ａもしくはペグ化インターフェロン α−２ｂから選択される。
【００２５】
リバビリンと合わせて投与される治療的有効量のインターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、または精製されたインターフェロンαは、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）または毎日を基準として、１週間あたり２００万〜１０００万ＩＵである。
【００２６】
投与される治療的有効量のインターフェロンα−２ｂは、ＴＩＷ（週３回）で３００万ＩＵである。
【００２７】
リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがコンセンサスインターフェロンである場合、投与される治療的有効量のインターフェロンαは、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準として、１週間あたり１〜２０マイクログラムである。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ペグ化インターフェロンα」は、インターフェロンα、好ましくはインターフェロンα−２ａおよびインターフェロンα−２ｂの、ポリエチレングリコール改変化結合体を意味する。好ましいポリエチレングリコール−インターフェロンα−２ｂ結合体は、ＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂである。本明細書中で使用される場合、句「分子量１２，０００のポリエチレングリコール結合体化インターフェロンα」および「ＰＥＧ12000−ＩＦＮα」は、例えば、国際出願第ＷＯ９５／１３０９０号の方法に従って調製され、そしてインターフェロンα−２ａまたはインターフェロン−２ｂのアミノ基と、平均分子量１２０００を有するポリエチレングリコールとの間のウレタン結合を有するような結合体を意味する。ペグ化インターフェロンαである、ＰＥＧ12000−ＩＦＮ−α−２ｂは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能である。
【００２９】
好ましいＰＥＧ12000−インターフェロンα−２ｂは、ＰＥＧポリマーを、インターフェロンα−２ｂ分子中のリジン残基のεアミノ基に付着することによって調製される。単一のＰＥＧ12000分子は、ウレタン結合を介してＩＦＮα−２ｂ分子上の遊離のアミノ基に結合体化される。この結合体は、付着されるＰＥＧ12000の分子量によって特徴付けられる。ＰＥＧ12000−ＩＦＮα−２ｂ結合体は、注射のために、凍結乾燥した粉末として処方される。インターフェロンαとＰＥＧとの結合体の目的は、そのタンパク質の送達を、その血漿半減期を有意に延長することによって改善することであり、それによってインターフェロンαの持久的な活性を提供する。
【００３０】
他のインターフェロンα結合体は、インターフェロンαの水溶性ポリマーへのカップリングによって調製され得る。このようなポリマーの非限定的列挙は、例えば、以下のような他のポリアルキレンオキシドホモポリマーを含む：ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎａｔｅｄ）ポリオール、それらのコポリマーおよびそれらのブロックコポリマー。ポリアルキレンオキシドベースのポリマーに対する代替として、有効に非抗原性の材料（例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、炭水化物ベースのポリマーなど）が、使用され得る。このようなインターフェロンα−ポリマー結合体は、米国特許第４，７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、欧州特許出願第０ ２３６ ９８７号、欧州特許出願第０ ５１０ ３５６号、同第０ ５９３ ８６８号および同第０ ８０９ ９９６号（ペグ化インターフェロンα−２ａ）および国際出願第ＷＯ９５／１３０９０号に記載される。
【００３１】
非経口投与のために適切なペグ化インターフェロンαの薬学的組成物は、注射のために、滅菌水中において、適切な緩衝液（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテートまたはホスフェート（例えば、二塩基酸のリン酸ナトリウム／一塩基酸のリン酸ナトリウム緩衝液））、および薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、スクロース）、キャリア（例えば、ヒト血漿アルブミン）、毒性薬剤（例えば、ＮａＣｌ）、防腐剤（例えば、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、クレゾールまたはベニルアルコール（ｂｅｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ））、ならびに界面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）と共に処方され得る。ペグ化インターフェロンαは、２〜８℃で冷蔵下において凍結乾燥した粉末として保存され得る。２〜８℃の間で保存される場合、再構成した水溶液は安定であり、そして再構成の２４時間以内に使用される。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号を参照のこと。再構成した水溶液はまた、インスリンのような薬物の送達のために有用なように、予め満たされた複数用量のシリンジ中で保存され得る。代表的に適切なシリンジとしては、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ Ｐｅｎのようなペン型のシリンジに付着される、予め満たされたバイアル、ならびに使用者による容易な自己注射を可能にする、予め満たされたペン型のシリンジを備えるシステムが挙げられる。他のシリンジシステムとしては、別々の区画中に希釈剤および凍結乾燥したペグ化インターフェロンαの粉末を含むガラスカートリッジを備えるペン型シリンジが挙げられる。
【００３２】
リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがペグ化インターフェロンα−２ｂである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準として、１週間あたり０．５〜２．０マイクログラム／キログラムである。
【００３３】
リバビリンと合わせて投与されるインターフェロンαがペグ化インターフェロンα−２ａである場合、投与されるインターフェロンαの量は、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準として、１週間あたり２０〜２５０マイクログラム／キログラムである。
【００３４】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）は、ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｒｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能であり、これは、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、化合物番号８１９９、第１１版に記載される。その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載される。
【００３５】
慢性Ｃ型肝炎感染に罹患している人は、１つ以上の、以下の兆候または症状を示し得る：
（ａ）ＡＬＴの上昇、
（ｂ）抗ＨＣＶ抗体についての陽性試験、
（ｃ）ＨＣＶ−ＲＮＡについての陽性試験によって実証されるようなＨＣＶの存在、
（ｄ）慢性肝臓疾患の臨床的徴候、
（ｅ）肝細胞の損傷。
【００３６】
本発明を実施するために、インターフェロンαおよびリバビリンの併用療法は、１つ以上の上記の兆候または症状を排除するため、あるいは少なくとも緩和するために十分な量において、１つ以上のこの兆候または症状を示す患者に投与される。インターフェロンα処方物（ペグ化インターフェロンα処方物を含む）は、経口的に投与される場合に効果的ではないので、インターフェロンα処方物またはペグ化インターフェロンα処方物の投与の好ましい方法は、非経口的であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射である。リバビリンは、インターフェロンαと合わせて患者に投与され、すなわち、このインターフェロンα用量は、この患者がリバビリンの用量を受ける同じ期間の間に投与される。リバビリンは、ペグ化インターフェロンαの非経口投与と合わせて、カプセル、錠剤または液体形態中で経口的に投与され得る。当然のことながら、両方の薬剤の他の型の投与（例えば、鼻スプレーによって、経皮的に、坐剤によって、徐放性投薬量形態によって、および肺吸入によって）は、これらが利用可能な場合、企図される。適切な投薬量がその活性成分を破壊することなく送達される限り、任意の形態の投与が作用する。
【００３７】
本発明に関して、用語「抗ウイルス処置を受けていない患者」は、リバビリンまたは任意のインターフェロン（インターフェロンαを含むがこれに限定されない）で処置されたことがない患者を意味する。
【００３８】
本発明に関して、用語「検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡ」は、定量的な複数サイクルの逆転写酵素ＰＣＲ方法論によって測定される場合に、患者の血清１ｍｌあたり１００コピー未満のＨＣＶ−ＲＮＡが存在することを意味する。ＨＣＶ−ＲＮＡは、好ましくは、以下に記載される方法論により本発明において測定される。この方法論は、本明細書中でＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲといわれる。
【００３９】
ＲＮＡを、グアニジウムチオシアネート−フェノール−クロロホルムミスター（ｍｉｓｔｅｒ）に続いてエタノール−酢酸アンモニウム沈殿を使用して患者の血清から抽出する。沈殿したＲＮＡを遠心分離し、そして得られたペレットを、Ｃｅｎｔｒｉｖａｐコンソール（Ｌａｂｃｏｎｃｏ，Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、Ｍｏ．）中で乾燥した。次いで、この乾燥ペレットを、Ｒｎａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、ジチオスレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｉｔｏｌ）、およびジエチルピロカルボネート処理水の混合物３０マイクロリットルの中に再懸濁する。サンプルを、ＲＮＡ逆転写（ＲＴ）およびＰＣＲまで、−２０℃以下（好ましくは、−７０℃未満）で保存する。
【００４０】
ＲＴ反応において、ＲＮＡ配列全体をｃＤＮＡへ変換するために、ランダムヘキサデオキシリボヌクレオチド（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を、第１鎖のｃＤＮＡ合成の間、プライマーとして使用する。３マイクロリットルの再懸濁したサンプルの２つのアリコートを、３マイクロリットルの１００ｎｇ／μｌ ランダムプライマーに添加し、そして７０℃で変性させた。次いで、４０℃で１時間、５ｍＭ ＭｇＣｌ2を含む標準緩衝液中で、Ｍ−ＭＬＶ逆転写酵素（ＵＳＢ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）を使用して逆転写する。最終ＲＴ反応容量は２６μｌである。逆転写の直後に、ＰＣＲを開始する。
【００４１】
ＰＣＲ方法の改変バージョンは、熱安定Ｔａｑポリメラーゼを使用して実施されて、ｃＤＮＡを増幅する。７５マイクロリットルのＰＣＲ混合物をＲＴ反応容量全体（２６μｌ）に添加すると、総量１０１μｌ中で１．５ｍＭの最終ＭｇＣｌ2濃度になる。次いで、各１０１μｌのサンプルを、５０．５μｌに分け、そして蒸発を防ぐために鉱油の層を上に置く。
【００４２】
ＰＣＲサイクルは、９０秒間のアニーリング、９０秒間の伸長、および９０秒間の変性（それぞれ、５５℃、７４℃および９４℃）からなる。熱サイクルサンプルは、１０分間、最後の７４℃の伸長を受ける。４つの異なるサイクルセットを使用する。サンプルを二連でローディングし、そしてＲＴ後、一様にこれらのサンプルを分割することによって、１つのサンプルから４つのチューブを存在させる。４つのチューブの各々に、異なるサイクル数を与え、そして定量プロセスにおいて感度および正確性を増強する。熱サイクル効率を、６０個のチューブの各セットに含まれる既知のコピー数のＲＮＡ標準物の十分な増幅によって評価する。２つのプライマーセット（両方ともＨＣＶゲノムの５’非翻訳領域由来）を、増幅のために使用する。これらのプライマーセットの両方は高度に保存され、そしてＨＣＶの全て公知のサブタイプを検出する。プライマーセット１：上流５’−ＧＴＧ ＧＴＣ ＴＧＣ ＧＧＡ ＡＣＣ ＧＧＴ ＧＡＧ Ｔ−３’、下流５’−ＴＧＣ ＡＣＧ ＧＴＣ ＴＡＣ ＧＡＧ ＡＣＣ ＴＣ−３’（これは、１９０ｂｐの産物を生成した）。プライマーセット２：上流５’−ＣＴＧ ＴＧＡ ＧＧＡ ＡＣＴ ＡＣＴ ＧＴＣ ＴＴＣ−３’、下流５’−ＣＣＣ ＴＡＴ ＣＡＧ ＧＣＡ ＧＴＡ ＣＣＡ ＣＡＡ−３’（これは、２５６ｂｐの産物を生成した）。
【００４３】
次いで、増幅したｃＤＮＡを、３％アガロースゲルにおいて電気泳動し、そしてナイロンメンブレンに転移する。標的ＤＮＡを、サザンブロットによって検出し、そして非放射性ジゴキシゲニン標識化ＤＮＡプローブを使用して免疫染色する。これらの手順を、ＰＣＲ熱サイクル、アガロースゲル電気泳動、真空転移サザンブロット、ハイブリダイゼーション、および免疫染色についての自動化装置を使用して実施した。各メンブレンは、検体バンドの定量測定のための標準曲線を構築するために使用される、既知のコピー数の連続希釈した標準物を含む。元々、標準曲線は、転写したクローン由来の注意深く希釈したＨＣＶ−ＲＮＡから作製される。放射性取り込みの研究、ゲル電気泳動、およびＯＤ２６０を、これらが予測された長さであることを決定するために転写物上で実施する。ＲＮＡ転写物の生成がクローン標準物を定量化した後、天然の感染において遭遇するＨＣＶの異質性をより良好に示す「プールした」クローン標準物が生成される。これらのプールを、既知の感染個体由来の大量の血清または血漿を混合することにより作製する。血清／血漿のプールを、ＰＣＲを用いてクローン転写物に対して校正し、そして公知のＰＣＲ陰性流体で希釈する。最終的に、このプールのより高いコピー数のサンプルを、Ｃｈｉｒｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）からのｃＤＮＡ Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ核酸検出システムに対してチェックする。これらの「二重定量化」プールを等分し、そして−７０℃で保存する。５，０００，０００、１，０００，０００、５００，０００、１００，０００、１０，０００、および１０００コピー／ｍｌの希釈物を、各実験において使用する。
【００４４】
各々のサザンブロットメンブレンを、自動化スキャナー／濃度計を使用してコンピュータへスキャンして、発生の間の間隔で、標準曲線が最も直線である時点を決定する。次いで、得られた電子画像を、バンド領域および平均バンド密度について測定する。すべての記録を標準化してバンド密度を積分し、そして各バンドについてのウイルスコピー数の数値を得るために標準曲線と比較する。
【００４５】
本発明に関して使用される場合、用語「持続したウイルス学的応答」は、併用療法の処置終了の少なくとも２４週間、本発明に従って処置された患者の血清において検出可能でないＨＣＶ−ＲＮＡが存在することを意味する。好ましくは、持続したウイルス学的応答の期間は、処置終了後、少なくとも１年、または、それより長い。
【００４６】
以下の臨床的プロトコールを実施した。
【実施例】
【００４７】
（研究１）
（この研究の全体的なデザインおよび計画）
これは、プロスペクティブで、多施設で、無作為化され、二重盲検の、平行群であった。この研究では、任意のインターフェロンでの以前の処置（インターフェロンα（ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ，Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ、コンセンサスインターフェロン、またはＷｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）での治療を含むが、これに限定されない）を受けておらず、そしてリバビリンでの以前の処置も受けていない、代償性慢性Ｃ型肝炎を有する、抗ウイルス性処置を未処置の患者において、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンでの処置を、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボでの処置に対して、２４週間または４８週間比較した。以前の２年間に、任意の他の抗ウイルス薬または免疫調節薬物を用いて肝炎に対する以前の処置を受けた患者もまた、この研究から除外した。慢性Ｃ型肝炎を有する適格な患者を、陽性血清ＨＣＶ−ＲＮＡ、肝臓生検、および臨床検査で確認した。
【００４８】
患者を、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリン、またはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）およびプラシーボのいずれかを用いての処置に対して無作為化した。ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの用量は、３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷであり；リバビリンの用量は、２分割された用量において一日あたり１０００または１２００ｍｇ ＰＯ（重量に基づく）であった。処置群の割り当ては、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒによって、等比率でなされた。無作為化手順は、前処置の肝臓生検、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲレベル、およびＨＣＶ遺伝子型における肝硬変の存在または非存在に関して、部位内および部位間で処置群が均衡となることを試みるように設計された。
【００４９】
研究での処置を、２４週間または４８週間投与した。この研究の全経過は、処置の長期間の効果を決定するために、４８週間または７２週間であった。処置期間を、無作為な時間に設定した。
【００５０】
処置および処置後の追跡の間、生化学（ＡＬＴ）試験、ウイルス学（ＨＣＶ−ＲＮＡ）試験、および組織学的（肝臓生検）試験を使用して、研究処置に対する応答の性質および期間を評価した。一次有効性変数は、治療終了後の２４週間目で測定される、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ（１００コピー／ｍＬ未満）の損失として規定される全体的応答であった。さらに、Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学的活性指標（ＨＡＩ）およびＡＬＴの正常化によって測定されるような、肝性炎症における減少、処置後肝臓生検における改善もまた、二次有効性終点として試験した。研究処置の安全性を、選択された研究室パラメーターをモニタリングすることによって、および任意の有害事象の発生もまた記録および評価することによって、評価した。
【００５１】
（処置レジメン）
以下の４つの研究処置レジメンを行った：
１．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日ＰＯを、２４週間；または、
２．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてプラシーボ整合リバビリンＰＯを、２４週間；または、
３．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日ＰＯを、４８週間；または、
４．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ ３００万ＩＵ ＳＣ ＴＩＷ、および２分割された用量においてプラシーボ整合リバビリンＰＯを、４８週間。
【００５２】
研究処置１および２を、２４週間投与し；研究処置３および４を、４８週間投与した。Ｃ型肝炎についての、標準ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ）、組換え型）レジメンを、３００万ＩＵ ＴＩＷの一定用量として投与した。各患者は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの調製および皮下投与に関して指示を受けた。リバビリンを、一日に２度、朝および晩に投与した。この用量は、参加のための来院時の患者の体重によって決定した。７５ｋｇ以下の患者は、朝に２００ｍｇのカプセルを２つ、そして晩に２００ｎｇのカプセルを３つとして、１日あたり１０００ｍｇを受けた。７５ｋｇより重い体重の患者は、朝および晩に３つの２００ｍｇカプセルとして一日あたり１２００ｍｇを受けた。
【００５３】
無作為化手順を、以下の基線特徴に関して、群を均衡にするように設計した：
・前処置肝臓生検（肝硬変または肝硬変なし）
・血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ状態（ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが２，０００，０００コピー／ｍＬ以下、またはＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが２，０００，０００コピー／ｍＬを上回る）；および
・ＨＣＶ遺伝子型（１またはその他）。混合遺伝子型（１型を含む）を有する患者は、均衡化の目的のために１型として分類する。
【００５４】
（有効性）
一次有効性の目標は、検出不可能なレベルまたは１００コピー／ｍＬ未満のレベルに対する、治療後２４週間目に測定される（検出可能な）血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲの損失として規定される持続性ウイルス応答速度に関する、処置群１および２および３および４の比較であった。以下の二次有効性終点もまた試験した。
【００５５】
二次有効性終点：
・追跡の２４週間目に正常化したＡＬＴを有する患者の割合；
・生検において改善（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩを組合わせたスコア）
を有する患者の割合；
・生検スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩを組合わせたスコア）における、基線からの変化；
・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基づいた処置終点での応答速度；
・処置終点で正常化したＡＬＴを有する患者の割合；
・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基づいた追跡の２４週間目の応答速度。
【００５６】
（ウイルス学：参加時の状態および参加時からの変化）
血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験を、中央研究所で実施した。陽性ＨＣＶ−ＲＮＡアッセイ結果は、基線で必要とされた；ＨＣＶ−ＲＮＡについて陽性な患者のみ、参加に適格であった。反復アッセイは、４、１２、２４週間目に予定され、そして４８週間の処置群である患者の場合、３６および４８週間目に予定された。すべての患者は、追跡の１２週間および２４週間の間に予定された反復アッセイを受けた。
【００５７】
応答を、以下に規定されるようにアッセイした：応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）：患者を、所定の時点でのＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが陰性（１００コピー／ｍＬ未満）であった場合に、その時点での応答者として分類分けした。
【００５８】
持続性応答者：患者が追跡の２４週間目に応答者であった場合に、その患者を持続性応答者として分類分けした。
【００５９】
これらの判断基準に合致しない患者（必要とされるＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ評価が得られる前に中断した患者を含む）は、非応答者として分類分けされたことに留意のこと。
【００６０】
全体的応答者：血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲおよびＫｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコアによって評価される肝臓組織学における変化の両方に基づいた。患者が持続性応答者であり、かつ患者の処置後Ｋｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）が、前処置スコアと比較して２ユニット以上改善された場合に、その患者を、処置に対する全体的応答者として分類分けした。
【００６１】
（肝臓組織学）
肝臓生検を、すべての患者に対して、患者登録の前６ヶ月以内および追跡の２４週間内に必要とした。生検の評価は、Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学活性スコアを使用して、単一の病理学者によって実施された。中心の病理学者は、患者の同定、処置群、および時間に関して盲検され、生検は処置（前処置または処置後）に対して得られた。研究処置の有効性を、追跡２４週間目に存在する炎症活性の程度と、基線で観察される炎症活性の程度を比較することによって評価した。
【００６２】
（結果）
９１２人の患者を、４２のＵＳセンターで登録し、そしてＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリン（Ｎ＝２２８）、もしくはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボ（Ｎ＝２３）のいずれかでの２４週間の処置、またはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリン（「Ｉ＋Ｒ」）（Ｎ＝２２８）、もしくはＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボ（「Ｉ＋Ｐ」）（Ｎ＝２２５）のいずれかでの４８週間の処置に対して無作為化した。
【００６３】
全体として、８１％（７３４／９１２）の患者が、処置および２４週間の追跡を完了した。２４週間のＩ＋Ｒ群の８９％（２０３／２２８）の患者、２４週間のＩ＋Ｐ群の９０％（２０７／２３１）の患者、４８週間のＩ＋Ｒ群の７０％（１５９／２２８）の患者、および４８週間のＩ＋Ｐ群の７３％（１６５／２５）の患者が、この研究を完了した。
【００６４】
２０％（１７８／９１２）の患者が、処置の間に中断した：２４週間のＩ＋Ｒ群の１１％（２５／２２８）、２４週間のＩ＋Ｐ群の１０％（２４／２３１）、４８週間のＩ＋Ｒ群の３０％（６９／２２８）、および４８週間のＩ＋Ｐ群の２７％（６０／２２５）。有害事象が、すべての群において患者が処置を中断した最も頻繁な理由であった（２４週間のＩ＋Ｒでの８％［１９／２２８］、２４週間のＩ＋Ｐでの９％［２０／２３１］、４８週間のＩ＋Ｒでの２０％［４５／２２８］、および４８週間のＩ＋Ｐでの１４％［３２／２２５］）。
【００６５】
処置を完了し、そして追跡に入った患者の少なくとも９６％が、この研究を完了した。Ｉ＋Ｒの２４週間の群における２人の患者、２４週間のＩ＋Ｐ群における８人の患者、Ｉ＋Ｒの４８週間の群における７人の患者、および４８週間のＩ＋Ｐ群における４人の患者のみが、追跡の間に中断した。
【００６６】
研究１におけるすべての患者についての、患者の体重および患者の基線疾患特徴（ＨＣＶ遺伝子型および初期ウイルス負荷（ｉｎｉｔｉａｌ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄ））を、以下の表１に提供する。ＨＣＶ遺伝子型は、ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験に供された患者の血清サンプルに対してなされた。
【００６７】
【表１】
この報告における有効性および安全性のすべての議論は、すべての処置群についてのデータに基づく。
【００６８】
（有効性）
この研究の目的は、全体的応答速度およびウイルス応答速度（ＨＣＶ−ＲＮＡ（ｑＰＣＲ）に基づく）に関して２４週間および４８週間、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンを、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボと比較することであった。この研究についての一次有効性変数は、全体的応答速度である。
【００６９】
有効性に関する、これからの結論は、以下の通りである： ４８週間投与されるＩＮＴＲＯＮ Ａおよびリバビリンの併用療法は、抗ウイルス処置を未処置の患者における慢性Ｃ型肝炎の処置のための、ＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法の有効性を、２〜３倍増大させた。４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａおよびリバビリンの併用療法は、処置終了時の応答速度を増大させ、そして再発速度を低減した。これは、４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ＋プラシーボよりも、より優れて持続性のウイルス応答を生じた。この有効性の増強は、この疾患のすべての局面を含み、そして以下を生じた：
・検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの持続性根絶；
・肝性炎症における改善；
・ＡＬＴの正常化；
・Ｋｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコアにおける改善。
【００７０】
血清ＨＣＶ−ＲＮＡの持続性喪失は、肝性炎症の改善または消炎と相関した。結果は、持続性ウイルス応答と、肝性炎症における改善と、ＡＬＴの正常化と、ＨＱＬにおける改善との間の相関を実証した。
【００７１】
追跡終了時の全体的応答性速度とは、追跡終了時（処置終了後の２４週間）での、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ（ｑＰＣＲ）の損失および肝臓組織学における変化の合成である。処置後２４週間でのＨＣＶ−ＲＮＡ（ＰＣＲ）が陰性であり、かつ前処置スコアと比較して、処置後の値が２ユニット以上減少した場合に、処置後Ｋｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）が改善された場合に、患者を全体的応答者として分類分けした。第１の陰性ＨＣＶ−ＲＮＡに対する時間ごとの持続性ウイルス応答者の割合、追跡終了時の（持続性）ウイルス応答、組織学的応答、および全体的応答速度を、表２、３、４および５に要約する。
【００７２】
（追跡終了時のＨＣＶ−ＲＮＡ持続性ウイルス応答：処置終了後２４週間でのＨＣＶ−ＲＮＡの持続性喪失）
処置の終了後２４週間で血清中のＨＣＶ−ＲＮＡを根絶した患者の割合は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボを受けた患者の群と比較して、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンの組合わせで処置された患者の群において２〜３倍大きかった（４１％対１６％）。
【００７３】
併用療法の長さの増加は、再発速度に対して最大の効果を有した。処置終了後２４週間目で、４８週間の併用療法および４８週間のＩｎｔｒｏｎＡおよびプラシーボについての再発速度は同じであった（１２％）。併用療法でのより長い処置（４８週間）および低減された再発速度は、最高の持続性ウイルス応答速度を生じた。持続性ウイルス応答速度はまた、２４週間の併用療法と比較して、４８週間の併用療法で有意により高かった（３８％対３１％、ｐ値＝０．０５３）。
【００７４】
２４週間から４８週間へと併用療法を延長することは、１２週間目および２４週間目にまずＨＣＶ−ＲＮＡ陰性となった患者における持続性ウイルス応答を、実質的に増大させた。持続性ウイルス応答者になった患者の大半は、４週間目までＨＣＶ−ＲＮＡ陰性であった。表２に要約されるように、持続性ウイルス応答は、２４週間処置の４週間目に、２４週間の併用療法（Ｉ＋Ｒ）における患者の８１％（３５／４４）について、および４８週間処置の４週間目に、４８週間の併用療法における患者の８１％（３６／４５）について観察された。１２週間目に最初に応答した、２４および４８週間の併用療法に対するこれらの患者の実質的に一部が、持続性ウイルス応答者となったことに留意のこと。２４週間の併用療法群におけるこれらの患者の４２％、および４８週間の併用療法群におけるこれらの患者の６３％において、これらの応答は持続された。さらに、２４週間目に最初にＨＣＶ−ＲＮＡ陰性となった、４８週間の併用療法処置群における患者の４４％が、持続性ウイルス応答を達成した。２４週間後に発生した応答はいずれも、いかなる処置群においても持続性応答者にはならなかった。
【００７５】
処置終了後２４週間で持続性ウイルス応答者となる、１２および２４週間目の最初の応答者の数は、４８週間の併用療法を受けた患者について最も高かった（以下の表２を参照のこと）。
【００７６】
【表２】
表３は、血清ＨＣＶ−ＲＮＡにより示される、追跡終了時の患者の応答を要約する。
【００７７】
【表３】
併用療法は、ＩＮＴＲＯＮ Ａの単独療法と比較して、処置終了時にウイルス学的応答を有意に増大させた。表３を参照のこと。４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法と、４８週間の併用療法との比較についてのＰ値、ならびに２４週間および４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法と、２４週間の併用療法との比較についてのＰ値は、それぞれ０．００１未満である。２４から４８週間への併用療法の延長は、５０％再発率を減少させた（２４％から１２％）。従って、４８週間の併用療法は、２４週間の併用療法より有効であった（ｐ＝０．０５３）。
【００７８】
処置前および処置後の生検として、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびリバビリンで２４および４８週間、それぞれ処置した患者の７９％（１７９／２２８）および６９％（１５７／２２８）が、利用可能であり、そしてＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボをそれぞれ２４週間および４８週間受けた患者の７６％（１７６／２３１）および７０％（１５８／２２５）が、それぞれ利用可能であった。表４は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を有する患者についての肝臓の炎症に対する処置の効果を要約する。ＨＣＶ−ＲＮＡの複製の持続性欠損が確認されているので、肝臓の炎症において改善した患者の割合は、４８週間のＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ単独療法を受けている患者と比較して、併用療法を受けている患者において有意により大きかった（ｐ＜０．００１）。
【００７９】
検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの根絶は、血清ＡＬＴの正規化と高く相関した。追跡終了時において、ＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法と比較して、併用療法では、２〜３倍より多い患者が、ＡＬＴが正常であった。持続性の正規化したＡＬＴを有する患者の間では、２４週間の併用療法および２４週間または４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法を受けた患者と比較して、より高い割合の、４８週間の併用療法の患者が、持続性のウイルス応答者であった。
【００８０】
【表４】
（全体的応答）
研究を設計した場合、肝臓生検は、侵襲性手順であるので、処置後の肝臓生検が全ての患者に対して得られそうでないことが認識された。従って、このプロトコルおよび統計学的分析計画は、全体的応答についての分析が、全ての処置された患者についてのデータに基づき、そして全体的応答状態が決定され得なかった患者（すなわち、ネガティブなＨＣＶ−ＲＮＡおよび不足した（処置後の）生検評価を有する患者）については最大尤度方法（ＭＬＥ）により見積もられることを明示した。このプロトコルはまた、さらなる分析が、処置前および処置後の両方の生検結果を有する患者（すなわち、完全なデータを有する患者）において実行されることを明示した。全体的応答は、追跡終了時での検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの持続性損失および肝臓組織学における改善の複合である。全体的応答は、以下の分析に基づく表５に要約される：
・最大尤度推定値（ＭＬＥ）；
・完全なデータ（処置前および処置後の生検の両方の結果）を有する患者；
・失敗として処理される不足データ（ＨＣＶ／生検のいずれかまたは両方）を有する患者。
【００８１】
【表５】
追跡終了時のＨＣＶ−ＲＮＡの根絶および肝臓の炎症における改善に対する処置の効果について個々の結果から予測する場合、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびラバビリンの４８週間の処置群における全体的な応答の速度は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａおよびプラシーボの４８週間の処置群において観察される全体的な応答の速度よりも、有意に大きかった（＜０．００１）。ＭＬＥおよび完全生検により測定した場合、４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法処置と比較して、４８週間の併用療法処置に対する全体的応答において、統計学的に有意な改善が存在した。２４週間および４８週間の併用療法処置に対する全体的応答速度は、それぞれ、２４週間および４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａ単独療法よりも、有意により高かった。
【００８２】
ロジスティック回帰分析を、すべての基準の人口統計学変動および疾患の特徴に対して行った。基準の統計学的に有意な患者および持続した応答の追跡終了の予期された疾患の特徴のみが、１以外の遺伝子型で、かつ二百万以下のウイルス負荷であった。
【００８３】
ウイルスの複製の数（≦二百万、＞二百万）について、差異は、二百万以下のコピーを有する患者におけるより高い応答速度のため、統計学的に有意であった（表６）。
【００８４】
遺伝子型および基準のウイルス負荷を組み合せた場合、応答の階層が観察される。２４週間および４８週間の併用療法を受けた、１以外の遺伝子型および二百万以下の基準のウイルス負荷のコピーを有する患者は、最も良好な追跡終了の応答を有し；４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａおよびリバビリンの併用療法を受けた、遺伝子型１および二百万より多いコピーを有する患者について持続性ウイルス学的応答は、この併用療法を２４週間のみ受けた、同じ型の患者についての持続性ウイルス学的応答よりも２倍良好であった（表６を参照のこと）。
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
表７は、４８週間の併用療法を受けた各遺伝子型の患者について、持続性ウイルス学的応答速度が、２４週間および４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａおよびプラシーボで処置された持続性ウイルス学的応答速度より、大きかったことを例示する。ＨＣＶ遺伝子型２の患者を除いて、併用療法の持続期間の延長は、持続性ウイルス学的応答を有する患者の割合を増大させた。しかし、研究１および２に関して組み合せたウイルス学的応答については表１５を参照のこと。持続性ウイルス学的応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加え、１以外のＨＣＶ遺伝子型および基準の１ｍｌあたり２百万以下のＨＣＶウイルスのコピーが、持続したウイルス学的応答の有意な予測値（ｐ値≦０．０１１１）であることを実証した。最も顕著には、４８週間の併用療法による処置は、最も低い応答速度を有すると予測される患者、すなわち、ＨＣＶ遺伝子型１および１ｍＬあたり二百万より多いＨＣＶウイルスのコピーを有する患者についての持続性ウイルス学的応答の速度を改善した。これらの患者は、２４週間の併用療法による処置を有した患者の持続性ウイルス学的応答よりも、２倍以上の持続性ウイルス学的応答を有した。意味ありげに、４８週間の併用療法を受けたＨＣＶ遺伝子型１の患者についての持続性ウイルス学的応答は、２４週間の併用療法を受けた患者についての持続性ウイルス学的応答よりも１．７５倍大きかった。
【００８７】
（研究２）： 研究１において、上記と基本的に同じ方法論によって、研究２はまた、４３の国際的なサイト（８２３人の患者）において、以下の３つの処置レジメを用いて行われた： 結果を以下に要約する：
１．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ 三百万 ＩＵ ＳＣ ＴＩＷおよびリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日 ２つに分配した用量における２４週間のＰＯ；あるいは
２．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ 三百万 ＩＵ ＳＣ ＴＩＷおよびリバビリン１０００または１２００ｍｇ／日 ２つに分配した用量における４８週間のＰＯ；あるいは
３．ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ 三百万 ＩＵ ＳＣ ＴＩＷおよびリバビリンに一致するプラシーボ
２つに分配した用量における４８週間のＰＯ。
【００８８】
（効力）
一次効力の目的物は、追跡終了時（処置の終了２４週間後）に測定される検出可能な血清ＨＣＶ−ＲＮＡ（ｑＰＣＲ）の損失により定義されるような持続性ウイルス学的応答である。患者を、ＨＣＶ−ＲＮＡ（ＰＣＲ）が処置の２４週間後の評価がネガティブであった場合、全体的な応答者として分類し、そして処置後のＫｎｏｄｅｌｌ ＨＡＩ炎症スコア（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩの合計）は処置前のスコアと比較して、２つ以上の単位を改善した（減少した）。最初のネガティブなＨＣＶ−ＲＮＡに対する持続性ウイルス学的応答者の倍数のパーセント、ウイルス学的応答の追跡終了、組織学的応答、および全体的な応答速度を、表９、１０、１１および１２に要約する。
【００８９】
研究２における全ての患者についての、患者の体重およびそれらの基準の疾患の特徴（ＨＣＶ遺伝子型および最初のウイルスの負荷）は、以下の表８中に与えられる。
【００９０】
【表８】
【００９１】
【表９】
表９にまとめられるように、持続性ウイルス学的応答者となった患者の大部分は、処置の４週までにネガティブなＨＣＶ−ＲＮＡレベルを有した。しかし、２４週および４８週の併用療法処置群の患者のかなりの割合（この患者らは、第４週でＨＣＶ−ＲＮＡポジティブであった）が１２週で初めて応答した；２４週処置群の患者の４７％および４８週処置群の患者の６９％が持続性応答者となった。重要なことには、４８週併用療法処置群の患者の４５％（９／２０）（この患者らは、２４週で初めてネガティブになった）が、持続的なウイルス学的応答者になった。２４週後に生じた応答は、３つの処置群のいずれにおいても全く持続性にならなかった。
【００９２】
（追跡調査終了時のＨＣＶ−ＲＮＡ応答：処置終了２４週後のＨＣＶ−ＲＮＡの持続性喪失）
併用療法処置が終了して２４週後の血清中のＨＣＶ−ＲＮＡが根絶した患者の割合は、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法を受けた患者と比較して、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ＋リバビリンの併用療法を用いて処置した患者で有意に高かった。表１０は、血清ＨＣＶ−ＲＮＡによって示された、追跡調査終了時の患者応答をまとめる。
【００９３】
【表１０】
表１０は、以下を示す：（１）２４週および４８週の併用療法は、ＩｎｔｒｏｎＡの単独療法についての持続性ウイルス学的応答と比較して、処置終了時の持続性ウイルス学的応答を有意に増加させた（ｐ値は共に＜０．００１）および（２）２４週から４８週へ併用療法の長さを増加させると、再発率に対して最も効果が高かった（２４週の２３％に対して４８週の１０％、ｐ値は０．０５５である）。
【００９４】
（肝臓組織学の追跡調査終了時：Ｋｎｏｄｅｌｌ組織学的活性指数（ＨＡＩ）スコア（Ｉ＋ＩＩ＋ＩＩＩ）に基づく、処置終了２４週後の肝臓組織学の改善）
処置前および処置後の生検は２４週間および４８週間の間、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ＋リバビリンで処置した患者の、それぞれ、７４％（２０４／２７７）および６０％（１６７／２７７）について、ならびにＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ＋プラシーボを受けた患者の６９％（１９１／２７８）について利用可能であった。表１１は、処置前および処置後の両方の肝臓生検の結果を伴う患者についての肝臓炎症に対する処置の効果をまとめる。ＨＣＶ−ＲＮＡ複製の持続性の損失を伴うように、肝臓炎症が改善した患者の割合は、４８週の間ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法を受けた患者と比較して、４８週の間併用療法を受けた患者において有意に大きかった（ｐ＜０．００１）。併用療法を２４週から４８週に延長することによってもまた、肝臓炎症が改善した患者の割合が有意に増加した（ｐ値＝０．０４６）。
【００９５】
【表１１】
（全体的な応答）
全体的な応答は、以下の分析に基づいて、表１２にまとめられる：
・最尤推定（ＭＬＥ）；
・完全なデータを有する患者（処置前および処置後の両方の生検についての結果）；
・データが不足していた患者（ＨＣＶ−ＲＮＡ／生検のいずれかまたは両方）を失敗として処理した。
【００９６】
【表１２】
追跡調査終了時でのＨＣＶ−ＲＮＡの根絶および肝臓炎症の改善に対する処置の効果についての個々の結果から予測されるように、ＩＮＴＲＯＮ Ａ＋リバビリン群の全体的な応答率は有意に高く、全ての評価方法について、ＩＮＴＲＯＮ Ａ＋プラシーボ群で観察された応答率に対して２倍以上改善した。
【００９７】
論理回帰分析を、全ての基底の集団動態変数（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｖａｒｉａｂｌｅ）および疾患の特徴に対して行った。追跡調査終了時の持続性応答の予測的な基底の統計学的に有意な特徴は、１以外の遺伝子型のみであった。
【００９８】
【表１３】
併用療法は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ＋プラシーボと比較して、全ての遺伝子型についてより高い持続性のウイルス学的応答率を与えた。併用療法の持続期間を４８週まで延長すると、３型を除く全ての遺伝子型について持続性のウイルス学的応答の割合が増加した（研究１および２についての組み合わせウイルス学的応答については表１３および表１５を参照のこと）。
【００９９】
ウイルスコピーの数について（≦２００万、＞２００万）、≦２００万のコピーを有する患者においてより高い持続性ウイルス学的応答率のために多くの差異が存在した（表１４）。遺伝子型および基底ウイルス負荷が組み合わせられる場合、応答の階層が観察される。１以外の遺伝子型および基底のウイルス負荷である≦２００万コピーを有する患者は、最良の追跡調査終了時応答を有した；遺伝子型１および＞２００万コピーを有する患者（これらの患者は併用療法での処置を４８週より長く受けた）は、全ての群の持続性ウイルス学適応答において最も有意な改善を有した。
【０１００】
【表１４】
表１４は、４８週まで併用療法を延長すると、一般に、持続性のウイルス学的応答率を改善したことを示す。最も高い持続性ウイルス学的応答率は、１以外の遺伝子型および≦２００万コピー／ｍＬの最初のＨＣＶレベルを有する４８週間の併用療法を受けた患者で観察された。重要なことには、遺伝子型１および＞２００万のＨＣＶレベルを有する患者については、４８週の併用療法での持続性ウイルス学的応答率は、２４週のみの組み合わせでの割合より３倍高かった。
【０１０１】
（研究１および２における全ての患者についての併用結果に関する有効性の結論）
併用療法は、慢性Ｃ型肝炎の開始処置に関しては、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ単独療法よりも有意により有効であった。これらの抗ウイルス処置の未処置の患者のおける持続性のウイルス学的応答率は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａでの４８週間の単独療法と比較した４８週間の併用療法ではほぼ３倍高く、そして４８週間の併用療法では２４週間の併用療法と比較して有意により高かった。持続性応答における改善は、以下の２つの処置効果によって説明され得る：処置終了時でのより高い応答率および減少された再発率。これらの両方の効果の最終結果は、４８週間の単独療法または短いレジメの併用療法と比較して、４８週間の併用療法が最も高い持続応答率を有したことであった。４８週間の併用療法による有効性の増強はまた、他の応答（例えば、生化学的指標（ＡＬＴ）および組織学的指標）の測定を含んだ。
【０１０２】
実際、血清ＨＣＶ−ＲＮＡの持続性の減少は、他の臨床的な指標と高度に相関した−ＡＬＴの正規化および肝炎の改善または消散。追跡調査終了時での検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの減少は、全ての処置群おいてＡＬＴの正規化と関連したが、併用療法のものよりもいくらか高かった。正常なＡＬＴである併用療法患者のほとんどがまた、ＨＣＶ−ＲＮＡ陰性であった（８３〜８７％）。
【０１０３】
処置期間の増大は、再発率に対して最も優れた効果を有した。追跡研究の終了時での、４８週間の併用療法処置群および単独療法処置群の両方についての再発率は、２４週間の併用療法処置群の再発率よりも低かった。２４週間および４８週間の併用療法から得られた処置応答のハイエンドの併用療法を、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法と比較し、そして最も高く持続した応答率を生じた再発率を減少した。持続した応答率は、Ｉｎｔｒｏｎ Ａの単独療法（４８）（ｐ＜０．００１）と比較して、４８週間の併用療法では高さの２倍であった。持続したウイルス学的応答率もまた、２４週間のみの併用療法と比較して、４８週間の併用療法がより高かった（ｐ＝０．００８）。
【０１０４】
併用療法の利点は、再発患者におけるＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法および２４週間の併用療法に対する応答の無関係な標準的な予測子を維持した。これらの試行の開始時に、患者を以下の疾患特徴によって階層化した：ＨＣＶ遺伝子型（１型または他の遺伝子型）；ＨＣＶウイルスレベルの程度（２百万／ｍＬ以下または２百万ｍＬを超える血清中のウイルスコピーの数）；および肝硬変（存在または非存在）。持続したウイルス応答のロジスティック回帰分析は、処置群に加えて、ＨＣＶ遺伝子型のみが、持続したウイルス応答の有意な予測子であることを実証した。予備処置したＨＣＶウイルスレベルも肝硬変の存在も、以前には未処置の患者の、併用療法にに対する持続したウイルス応答を達成する能力に影響するようであった。
【０１０５】
４８週間の併用療法での、持続した応答率は、遺伝子型に関わらず、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法の割合よりも一貫して高く、そして一般的には２４週間の併用療法よりも高い。ある群の場合、遺伝子型１に感染した患者は、他の遺伝子型に感染した患者よりも、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａの単独療法により少なく応答することを示した。これにも関わらず、遺伝子型１についての持続したウイルス応答率は、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単特療法と比較して、４８週間の併用療法では約３倍高く、そして２４週間の併用療法と比較して、４８週間ではほぼ２倍高かった。併用療法は、一貫して、他の遺伝子型に感染した患者において、より高い持続したウイルス応答率を生じた。２４週間と４８週間の両方の併用療法での応答率は、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法での割合より高く、そして遺伝子型が同じ応答率（すなわち、２４週間の併用療法の終了時および４８週間の併用療法の後に約６４％）を有する２および３遺伝子型を除いた全ての遺伝子型は、併用療法の持続性を４８週間まで延長し、持続したウイルス応答を有する患者の比率を増加した（表１５を参照のこと）。
【０１０６】
併用療法はまた、基線でのウイルスレベルにかかわらず、持続したウイルス応答の生成において、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａの単独療法よりも有効であった。４８週間の併用療法は一貫して、全てのレベルのウイルス感染で、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法よりも高い持続したウイルス応答率を生成した。持続した応答率は、２４週間と４８週間の両方の併用療法処置群におけるほとんどのウイルスレベル（最高ウイルスレベル（５〜６×１０6未満および６×１０6以上コピー／ｍＬ）を除く）と同様であり、ここでは、４８週間の併用療法群での持続した応答率は、２４週間の併用療法群の約２倍の高さであった。
【０１０７】
以前に注記したように、１型以外の遺伝子型を有する患者は、１型の応答率よりも高い持続したウイルス応答率を有し、そして２百万／ｍＬ以下のウイルスレベルは、２百万／ｍＬより多いウイルスレベルよりも優れた応答率と関連した。併用療法処置を４８週まで延長することは、最低の応答率を有すると予測された患者（すなわち、遺伝子型１および２百万より多いのコピーのＨＣＶ−ＲＮＡ／ｍＬを有する患者）の持続した応答率を改善したことに注目すべきである。この群の患者における併用療法の４８週間までの延長は、持続したウイルス応答率を生成し、この割合は、２４週間のみの併用療法での割合より４倍高かった。
【０１０８】
他の人口統計学／疾患歴特徴は、併用療法を用いた結果に対してあまり効果がなかった。対照的に、かなり低い持続した応答率は、５５歳より年上の患者、７５ｋｇを超える患者、または輸血中に感染した患者における４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法で注目した。全てが、１０〜１２％の範囲で持続した応答率を有した。
【０１０９】
対の生検の利用能は、慢性Ｃ型肝炎患者における類似の型の研究と比較して高かった。予期されたように、処置前および／または処置後の肝臓生検は、種々の理由のために、患者の一部分について利用できなかった。しかし、対の生検は、７１％の患者から得られた。改善は、追跡の終了時に４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法の患者と比較して、４８週間の併用療法の患者の有意により高い部分において注目された（ｐ＜０．００１）。２４週間の併用療法はまた、肝炎の改善において、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法よりも有意に効果的であった。以前に注記したように、ウイルス応答との相関は、生検が改善または壊死炎症性（ｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）スコアにおける基線からの平均変化によって評価されようとも維持された；患者の６４〜６９％は、−３．８〜−５．０の基線からの平均変化を有する肝炎において改善を有した。最も実質的な平均変化は、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法の患者においてであった。
【０１１０】
予期されたように、全ての処置群における持続したウイルス応答者（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）は、肝臓生検炎症スコアにおいて、ＨＣＶ−ＲＮＡ陽性を維持した患者よりも良い改善を経験し、そして改善の程度は全ての群において同様であったが、組織学的改善を有するウイルス応答者の比率は、２４週間および４８週間の療法の併用療法の両方では、４８週間のＩｎｔｒｏｎ Ａ単独療法における比率よりも少なくとも２倍高かった。併用療法の延長は、肝炎において、より高い平均改善を生じた。４８週間の併用療法から再発した患者は、炎症においてかなりの平均改善を有したことに注目することも興味深い。組み合わせた結果を、表１５〜２０に要約する。
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】
【表１６】
併用療法で２４週間および４８週間処置した全てのＨＣＶ遺伝子型１患者についての持続したウイルス応答は、ＩＮＴＲＯＮ Ａおよびプラシーボで２４週間および４８週間処置した全てのＨＣＶ遺伝子型１患者で観察された応答に対して、統計学的に有意に優れていた。２百万コピー／ｍＬを超える基線ＨＣＶウイルス負荷を有するＨＣＶ遺伝子型１患者についての持続したウイルス応答は、２４週間および４８週間のＩＮＴＲＯＮ Ａおよびプラシーボと比較して、２４週間および４８週間の併用療法では統計学的に有意に優れていた。
【０１１３】
【表１７】
【０１１４】
【表１８】
【０１１５】
【表１９】
【０１１６】
【表２０】
当業者に明らかであるように、本発明の多くの改変物および変動物は、本発明の精神および範囲を逸脱せずなされ得る。本明細書中に記載される特定の実施態様は、例示のみの目的で提供され、そして、本発明は、このような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲とともに、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ制限される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物がリバビリンを含有し有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与するためのものであり、該インターフェロンαと組み合わせたリバビリンが４８週の期間の投与のためのものであり、該患者が抗ウイルス処置を受けていない患者であり、該患者がＨＣＶの遺伝子型１感染およびＨＣＶ−ＲＮＡの定量ＰＣＲで測定して血清１ｍｌあたり２百万コピー数より多いウイルス負荷を有するものであることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物がインターフェロンαを含有し有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与するためのものであり、該リバビリンと組み合わせたインターフェロンαが４８週の期間の投与のためのものであり、該患者が抗ウイルス処置を受けていない患者であり、該患者がＨＣＶの遺伝子型１感染およびＨＣＶ−ＲＮＡの定量ＰＣＲで測定して血清１ｍｌあたり２百万コピー数より多いウイルス負荷を有するものであることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項３】
前記インターフェロンαが、インターフェロンα−２ｂである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記インターフェロンαが、インターフェロンα−２ａである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記インターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンαである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ペグ化されたインターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンα−２ｂである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ペグ化されたインターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンα−２ａである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記リバビリンの投与量が１日あたり８００〜１２００ｍｇである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記インターフェロンαの投与量が、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２百万〜１千万ＩＵである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物がリバビリンを含有し有効量のインターフェロンαと組み合わせて有効量のリバビリンを投与するためのものであり、該インターフェロンαと組み合わせたリバビリンが４８週の期間の投与のためのものであり、該患者が抗ウイルス処置を受けていない患者であり、該患者がＨＣＶの遺伝子型１感染およびＨＣＶ−ＲＮＡの定量ＰＣＲで測定して血清１ｍｌあたり２百万コピー数より多いウイルス負荷を有するものであることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項２】
慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者を処置して検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物がインターフェロンαを含有し有効量のリバビリンと組み合わせて有効量のインターフェロンαを投与するためのものであり、該リバビリンと組み合わせたインターフェロンαが４８週の期間の投与のためのものであり、該患者が抗ウイルス処置を受けていない患者であり、該患者がＨＣＶの遺伝子型１感染およびＨＣＶ−ＲＮＡの定量ＰＣＲで測定して血清１ｍｌあたり２百万コピー数より多いウイルス負荷を有するものであることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項３】
前記インターフェロンαが、インターフェロンα−２ｂである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記インターフェロンαが、インターフェロンα−２ａである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記インターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンαである、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ペグ化されたインターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンα−２ｂである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記ペグ化されたインターフェロンαが、ペグ化されたインターフェロンα−２ａである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記リバビリンの投与量が１日あたり８００〜１２００ｍｇである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記インターフェロンαの投与量が、毎週、ＴＩＷ（週３回）、ＱＯＤ（１日おき）、または毎日を基準として、１週あたり２百万〜１千万ＩＵである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【公開番号】特開２０１１−１７３８９８（Ｐ２０１１−１７３８９８Ａ）
【公開日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−８５６０６（Ｐ２０１１−８５６０６）
【出願日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【分割の表示】特願２０００−５４９２８５（Ｐ２０００−５４９２８５）の分割
【原出願日】平成１１年５月１３日（１９９９．５．１３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月８日（２０１１．９．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８５６０６（Ｐ２０１１−８５６０６）
【出願日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【分割の表示】特願２０００−５４９２８５（Ｐ２０００−５４９２８５）の分割
【原出願日】平成１１年５月１３日（１９９９．５．１３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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