抗ガン剤の効力増強方法
【課題】 副作用なしに抗ガン剤の効力を増強する方法を確立すること。
【解決手段】 抗ガン剤に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することを特徴とする抗ガン剤の効力増強方法。
【解決手段】 抗ガン剤に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することを特徴とする抗ガン剤の効力増強方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ガン剤の効力増強方法に関し、詳しくは抗ガン剤の投与時に茶カテキン類および／またはテアフラビン類と組み合わせて投与することにより、抗ガン剤の効力を増強させる方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】患者に抗ガン剤を投与した場合、生体内で酸化作用を受け、その活性を減じたり、失ったりすることがある。また、ある種の抗ガン剤は、生体内代謝過程で活性酸素を発生し、これが正常な臓器組織に障害を与え、副作用として患者を苦しめる場合がある。このような理由から、抗ガン剤の効果を高め、副作用を減ずる方法について研究され、その一つとして、抗ガン剤の投与と同時に抗酸化剤を投与することが検討されてきた。しかしながら、これらの試みは、これまで十分に満足し得る程度に成功しているとは言えない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、茶カテキン類やカテキン２量体であるテアフラビン類等の茶ポリフェノール類について研究を重ね、茶ポリフェノール類が強い抗酸化作用、活性酸素消去作用を有していることを見出し、報告している。そこで、茶ポリフェノール類が有する、これら機能に着目し、これを活用すべく鋭意研究を進めた結果、抗ガン剤の１種である代謝拮抗剤の投与時に、茶ポリフェノール類を同時に投与することによって、抗ガン剤の作用が増強されることを知見し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち、本発明は抗ガン剤に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することを特徴とする抗ガン剤の効力増強方法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明が適用される抗ガン剤としては、特に化学抗ガン剤を挙げることができるが、その中でも代謝拮抗剤が好適である。代謝拮抗剤は、プリン塩基やピリミジン塩基の代謝を拮抗的に阻害する物質であり、シタラビン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシルなどがあるが、これらの中ではシタラビン（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン：Ara-C)やメトトレキセート（４−アミノ−４−デオキシ−１０メチル葉酸：MTX)等が好ましいものである。
【０００６】次に、本発明に用いる茶ポリフェノール類は、緑茶、紅茶などの茶葉から水や低級アルコール、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて抽出するすることにより得られる茶カテキン類やテアフラビン類、さらにはこれらを分画、精製したものを意味し、これらを単独で用いる他、２種以上を組み合わせて使用することができる。
【０００７】茶カテキン類は、下記の一般式Ｉで表されるものである。
【化１】
【０００８】（式中、Ｒ1 はＨまたはＯＨを示し、Ｒ2 はＨまたは
【化２】
を示す。）
【０００９】茶カテキン類を具体的に示すと、エピカテキン，エピカテキンガレート，エピガロカテキン，エピガロカテキンガレート，ガロカテキンなど（異性体を含む）があり、これらを単独でもしくは２種以上組み合わせて用いることができる。これらの中で好ましいものは、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレートおよびエピガロカテキンのうちの少なくとも１種を含むものである。特に、好適なものはエピガロカテキンガレートを主成分として含む茶カテキンであり、例えば商品名：ポリフェノン１００（三井農林株式会社製、組成：（−）エピカテキン １０．８％，（−）エピガロカテキン ９．２％，（−）エピカテキンガレート ６．５％，（−）エピガロカテキンガレート ５４．８％，（−）ガロカテキンガレート ４．０％）、ポリフェノン６０（三井農林株式会社製、組成：（−）エピガロカテキン ２１．０％，（−）エピカテキン ７．３％，（−）エピガロカテキンガレート ２９．２％，（−）エピカテキンガレート ７．９％）等がある。
【００１０】本発明に用いるテアフラビン類は、下記の一般式IIで表されるものである。
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ3 およびＲ4 はＨまたは
【化４】
を示し、Ｒ3 およびＲ4 は同じであっても異なっていてもよい。）
【００１２】テアフラビン類を具体的に示すと、遊離型テアフラビン，テアフラビンモノガレートＡ，テアフラビンモノガレートＢ，テアフラビンジガレートなど（異性体を含む）があり、これらを単独もしくは２種以上組み合わせて用いることができる。これらの中で好ましいものは、テアフラビンジガレートを主成分として含有するものであり、例えば商品名：ポリフェノン ＴＦ（三井農林株式会社製、組成：テアフラビン １６．８％，テアフラビンモノガレートＡ １９．５％，テアフラビンモノガレートＢ １６．１％，テアフラビンジガレート ３１．４％）がある。
【００１３】本発明では、前記の抗ガン剤の投与時に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を同時に添加することにより、抗ガン剤の効力を増強する。抗ガン剤と茶カテキン類および／またはテアフラビン類の配合量は、使用目的や薬剤の投与方法、さらには抗ガン剤の種類等を考慮して適宜決定すべきであるが、一般的には抗ガン剤の量が１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜１５ｍｇ／ｋｇであり、茶カテキン類および／またはテアフラビン類の量が１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００１４】本発明の方法によって抗ガン剤の効力を増強するには、抗ガン剤と茶カテキン類および／またはテアフラビン類を、それぞれ上記したような配合量で混ぜ合わせたものを患者に投与する。これら混合物は様々な剤形として投与することができる。例えば、賦形剤と共に製剤化して経口投与剤および／または非経口投与剤として用いることができる。なお、潤滑剤，乳化剤，分散剤のような補助的成分を適宜配合することもできる。経口投与剤としては、液剤，散剤，錠剤，カプセル剤，顆粒剤等の形態が可能であり、このような場合に使用される賦形剤としては、水の他に糖類，澱粉，デキストリン，リン酸カルシウム，炭酸カルシウム，酸化マグネシウム，ステアリン酸マグネシウム，ケイ酸アルミニウム，水酸化アルミニウム，重炭酸ナトリウム，グリセリンなどが挙げられる。また、非経口投与剤として用いる場合は、注射剤，点滴剤，軟膏等の形態があり、蒸留水，生理食塩水，オリーブ等の植物油，エタノール等のアルコール類，ポリエチレングリコール等の常用の成分と共に製剤化される。
【００１５】
【実施例】次に、本発明を実施例により詳しく説明する。
実施例１Balb/cマウス（１８〜２０ｇ）に腫瘍細胞 Leukemia Ｌ−１２１０を１匹あたり１．５×１０6 個腹腔内投与し、該マウスを６群（１群各１０匹）に分け、２４時間後に１日１回の割合で７日間連続して各種薬剤を腹腔内投与にて所定量投与した。各群の平均生存日数並びに薬剤投与群と無投与の対照との生存日数の比（Ｔ／Ｃ (%)) 、長期生存記録（６０日後）を調べた。結果を第１表に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】表から明らかなように、シタラビン(AraC)とエピガロカテキンガレート(EGCg)を組み合わせて投与することによって、マウスの生存日数が有意に延長され、しかも６０日後の生存数も多いことが分かる。また、副作用も認められなかった。
【００１８】実施例２実施例１において、EGCgの添加量を変えたこと以外は実施例１と同様に実施した。その結果、第２表に示したように、この場合もシタラビンとエピガロカテキンガレートを組み合わせて投与することによって、マウスの生存日数が伸び、６０日後の生存数も有意に多いことが分かった。
【００１９】
【表２】
【００２０】実施例３実施例２において、腫瘍細胞として Leukemia Ｐ３８８を使用したこと以外は実施例１と同様に実施した。結果を第３表に示す。表から明らかなように、シタラビンとエピガロカテキンガレートを組み合わせて投与することによって、マウスの生存日数が伸び、６０日後の生存数も有意に多いことが分かる。
【００２１】
【表３】
【００２２】実施例４ＫＭマウス（２６〜２８ｇ）に腫瘍細胞 ザルコーマ Ｓ−１８０を１匹あたり５×１０6 個皮下投与し、該マウスを５群（１群各１０匹）に分け、２４時間後に１日１回の割合で７日間連続して各種薬剤を投与した。なお、メトトレキセート(MTX) は腹腔内投与により３ｍｇ／ｋｇの量を、またエピガロカテキンガレート(EGCg)は経口投与により２３０ｍｇ／ｋｇまたは４６０ｍｇ／ｋｇの量を与えた。最後の薬剤を投与してから２４時間後にマウスを屠殺し、腫瘍の重量を測定すると共に薬剤の効果を代謝阻害率を求めた。結果を第４表に示す。表から明らかなように、メトトレキセートとエピガロカテキンガレートを組み合わせて投与することにより、腫瘍重量が有意に減少することが分かる。
【００２３】
【表４】
【００２４】
【発明の効果】本発明の方法により、抗ガン剤、特に代謝拮抗剤を茶カテキン類および／またはテアフラビン類と組み合わせて投与すると、副作用を及ぼすことなく抗ガン剤の効力を増強させることができる。
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ガン剤の効力増強方法に関し、詳しくは抗ガン剤の投与時に茶カテキン類および／またはテアフラビン類と組み合わせて投与することにより、抗ガン剤の効力を増強させる方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】患者に抗ガン剤を投与した場合、生体内で酸化作用を受け、その活性を減じたり、失ったりすることがある。また、ある種の抗ガン剤は、生体内代謝過程で活性酸素を発生し、これが正常な臓器組織に障害を与え、副作用として患者を苦しめる場合がある。このような理由から、抗ガン剤の効果を高め、副作用を減ずる方法について研究され、その一つとして、抗ガン剤の投与と同時に抗酸化剤を投与することが検討されてきた。しかしながら、これらの試みは、これまで十分に満足し得る程度に成功しているとは言えない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、茶カテキン類やカテキン２量体であるテアフラビン類等の茶ポリフェノール類について研究を重ね、茶ポリフェノール類が強い抗酸化作用、活性酸素消去作用を有していることを見出し、報告している。そこで、茶ポリフェノール類が有する、これら機能に着目し、これを活用すべく鋭意研究を進めた結果、抗ガン剤の１種である代謝拮抗剤の投与時に、茶ポリフェノール類を同時に投与することによって、抗ガン剤の作用が増強されることを知見し、本発明を完成した。
【０００４】すなわち、本発明は抗ガン剤に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することを特徴とする抗ガン剤の効力増強方法に関する。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明が適用される抗ガン剤としては、特に化学抗ガン剤を挙げることができるが、その中でも代謝拮抗剤が好適である。代謝拮抗剤は、プリン塩基やピリミジン塩基の代謝を拮抗的に阻害する物質であり、シタラビン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシルなどがあるが、これらの中ではシタラビン（１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン：Ara-C)やメトトレキセート（４−アミノ−４−デオキシ−１０メチル葉酸：MTX)等が好ましいものである。
【０００６】次に、本発明に用いる茶ポリフェノール類は、緑茶、紅茶などの茶葉から水や低級アルコール、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて抽出するすることにより得られる茶カテキン類やテアフラビン類、さらにはこれらを分画、精製したものを意味し、これらを単独で用いる他、２種以上を組み合わせて使用することができる。
【０００７】茶カテキン類は、下記の一般式Ｉで表されるものである。
【化１】
【０００８】（式中、Ｒ1 はＨまたはＯＨを示し、Ｒ2 はＨまたは
【化２】
を示す。）
【０００９】茶カテキン類を具体的に示すと、エピカテキン，エピカテキンガレート，エピガロカテキン，エピガロカテキンガレート，ガロカテキンなど（異性体を含む）があり、これらを単独でもしくは２種以上組み合わせて用いることができる。これらの中で好ましいものは、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレートおよびエピガロカテキンのうちの少なくとも１種を含むものである。特に、好適なものはエピガロカテキンガレートを主成分として含む茶カテキンであり、例えば商品名：ポリフェノン１００（三井農林株式会社製、組成：（−）エピカテキン １０．８％，（−）エピガロカテキン ９．２％，（−）エピカテキンガレート ６．５％，（−）エピガロカテキンガレート ５４．８％，（−）ガロカテキンガレート ４．０％）、ポリフェノン６０（三井農林株式会社製、組成：（−）エピガロカテキン ２１．０％，（−）エピカテキン ７．３％，（−）エピガロカテキンガレート ２９．２％，（−）エピカテキンガレート ７．９％）等がある。
【００１０】本発明に用いるテアフラビン類は、下記の一般式IIで表されるものである。
【化３】
【００１１】（式中、Ｒ3 およびＲ4 はＨまたは
【化４】
を示し、Ｒ3 およびＲ4 は同じであっても異なっていてもよい。）
【００１２】テアフラビン類を具体的に示すと、遊離型テアフラビン，テアフラビンモノガレートＡ，テアフラビンモノガレートＢ，テアフラビンジガレートなど（異性体を含む）があり、これらを単独もしくは２種以上組み合わせて用いることができる。これらの中で好ましいものは、テアフラビンジガレートを主成分として含有するものであり、例えば商品名：ポリフェノン ＴＦ（三井農林株式会社製、組成：テアフラビン １６．８％，テアフラビンモノガレートＡ １９．５％，テアフラビンモノガレートＢ １６．１％，テアフラビンジガレート ３１．４％）がある。
【００１３】本発明では、前記の抗ガン剤の投与時に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を同時に添加することにより、抗ガン剤の効力を増強する。抗ガン剤と茶カテキン類および／またはテアフラビン類の配合量は、使用目的や薬剤の投与方法、さらには抗ガン剤の種類等を考慮して適宜決定すべきであるが、一般的には抗ガン剤の量が１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜１５ｍｇ／ｋｇであり、茶カテキン類および／またはテアフラビン類の量が１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００１４】本発明の方法によって抗ガン剤の効力を増強するには、抗ガン剤と茶カテキン類および／またはテアフラビン類を、それぞれ上記したような配合量で混ぜ合わせたものを患者に投与する。これら混合物は様々な剤形として投与することができる。例えば、賦形剤と共に製剤化して経口投与剤および／または非経口投与剤として用いることができる。なお、潤滑剤，乳化剤，分散剤のような補助的成分を適宜配合することもできる。経口投与剤としては、液剤，散剤，錠剤，カプセル剤，顆粒剤等の形態が可能であり、このような場合に使用される賦形剤としては、水の他に糖類，澱粉，デキストリン，リン酸カルシウム，炭酸カルシウム，酸化マグネシウム，ステアリン酸マグネシウム，ケイ酸アルミニウム，水酸化アルミニウム，重炭酸ナトリウム，グリセリンなどが挙げられる。また、非経口投与剤として用いる場合は、注射剤，点滴剤，軟膏等の形態があり、蒸留水，生理食塩水，オリーブ等の植物油，エタノール等のアルコール類，ポリエチレングリコール等の常用の成分と共に製剤化される。
【００１５】
【実施例】次に、本発明を実施例により詳しく説明する。
実施例１Balb/cマウス（１８〜２０ｇ）に腫瘍細胞 Leukemia Ｌ−１２１０を１匹あたり１．５×１０6 個腹腔内投与し、該マウスを６群（１群各１０匹）に分け、２４時間後に１日１回の割合で７日間連続して各種薬剤を腹腔内投与にて所定量投与した。各群の平均生存日数並びに薬剤投与群と無投与の対照との生存日数の比（Ｔ／Ｃ (%)) 、長期生存記録（６０日後）を調べた。結果を第１表に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】表から明らかなように、シタラビン(AraC)とエピガロカテキンガレート(EGCg)を組み合わせて投与することによって、マウスの生存日数が有意に延長され、しかも６０日後の生存数も多いことが分かる。また、副作用も認められなかった。
【００１８】実施例２実施例１において、EGCgの添加量を変えたこと以外は実施例１と同様に実施した。その結果、第２表に示したように、この場合もシタラビンとエピガロカテキンガレートを組み合わせて投与することによって、マウスの生存日数が伸び、６０日後の生存数も有意に多いことが分かった。
【００１９】
【表２】
【００２０】実施例３実施例２において、腫瘍細胞として Leukemia Ｐ３８８を使用したこと以外は実施例１と同様に実施した。結果を第３表に示す。表から明らかなように、シタラビンとエピガロカテキンガレートを組み合わせて投与することによって、マウスの生存日数が伸び、６０日後の生存数も有意に多いことが分かる。
【００２１】
【表３】
【００２２】実施例４ＫＭマウス（２６〜２８ｇ）に腫瘍細胞 ザルコーマ Ｓ−１８０を１匹あたり５×１０6 個皮下投与し、該マウスを５群（１群各１０匹）に分け、２４時間後に１日１回の割合で７日間連続して各種薬剤を投与した。なお、メトトレキセート(MTX) は腹腔内投与により３ｍｇ／ｋｇの量を、またエピガロカテキンガレート(EGCg)は経口投与により２３０ｍｇ／ｋｇまたは４６０ｍｇ／ｋｇの量を与えた。最後の薬剤を投与してから２４時間後にマウスを屠殺し、腫瘍の重量を測定すると共に薬剤の効果を代謝阻害率を求めた。結果を第４表に示す。表から明らかなように、メトトレキセートとエピガロカテキンガレートを組み合わせて投与することにより、腫瘍重量が有意に減少することが分かる。
【００２３】
【表４】
【００２４】
【発明の効果】本発明の方法により、抗ガン剤、特に代謝拮抗剤を茶カテキン類および／またはテアフラビン類と組み合わせて投与すると、副作用を及ぼすことなく抗ガン剤の効力を増強させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 抗ガン剤に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することを特徴とする抗ガン剤の効力増強方法。
【請求項２】 抗ガン剤が、代謝拮抗剤である請求項１記載の方法。
【請求項３】 抗ガン剤が、シタラビンまたはメトトレキセートである請求項１記載の方法。
【請求項４】 茶カテキン類が、エピガロカテキンガレートを主成分として含むものである請求項１記載の方法。
【請求項５】 茶カテキン類が、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレートおよびエピガロカテキンのうちの少なくとも１種を含むものである請求項１記載の方法。
【請求項６】 テアフラビン類が、テアフラビンジガレートを主成分として含有するものである請求項１記載の方法。
【請求項７】 茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することにより、効力が増強された抗ガン剤。
【請求項８】 抗ガン剤の量が１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、茶カテキン類の量が５〜２０ｍｇ／ｋｇである請求項７記載の抗ガン剤。
【請求項９】 抗ガン剤の量が１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、テアフラビン類の量が５〜２０ｍｇ／ｋｇである請求項７記載の抗ガン剤。
【請求項１】 抗ガン剤に茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することを特徴とする抗ガン剤の効力増強方法。
【請求項２】 抗ガン剤が、代謝拮抗剤である請求項１記載の方法。
【請求項３】 抗ガン剤が、シタラビンまたはメトトレキセートである請求項１記載の方法。
【請求項４】 茶カテキン類が、エピガロカテキンガレートを主成分として含むものである請求項１記載の方法。
【請求項５】 茶カテキン類が、エピガロカテキンガレート、エピカテキンガレートおよびエピガロカテキンのうちの少なくとも１種を含むものである請求項１記載の方法。
【請求項６】 テアフラビン類が、テアフラビンジガレートを主成分として含有するものである請求項１記載の方法。
【請求項７】 茶カテキン類および／またはテアフラビン類を添加することにより、効力が増強された抗ガン剤。
【請求項８】 抗ガン剤の量が１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、茶カテキン類の量が５〜２０ｍｇ／ｋｇである請求項７記載の抗ガン剤。
【請求項９】 抗ガン剤の量が１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、テアフラビン類の量が５〜２０ｍｇ／ｋｇである請求項７記載の抗ガン剤。
【公開番号】特開平１０−３６２６０
【公開日】平成１０年（１９９８）２月１０日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平８−２０６３６１
【出願日】平成８年（１９９６）７月１８日
【出願人】（５９１０３９１３７）三井農林株式会社 (7)
【出願人】（５９６１１５１５９）キャンサー インスティテュート （ホスピタル）、チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンス (1)
【出願人】（５９６１１５１６０）インスティテュート オブ メディシナル バイオテクノロジー、 チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンス (1)
【公開日】平成１０年（１９９８）２月１０日
【国際特許分類】
【出願日】平成８年（１９９６）７月１８日
【出願人】（５９１０３９１３７）三井農林株式会社 (7)
【出願人】（５９６１１５１５９）キャンサー インスティテュート （ホスピタル）、チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンス (1)
【出願人】（５９６１１５１６０）インスティテュート オブ メディシナル バイオテクノロジー、 チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンス (1)
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