抗体、抗体誘導体、および抗体断片を含む、ＣＤ１５４に特異的に結合する結合タンパク質ならびにその使用
本発明は、CD154(CD40L)タンパク質に特異的に結合する結合タンパク質であって、抗体、抗体誘導体、および抗体断片を含む結合タンパク質を提供する。本発明はまた、ヒト化Fab断片が特異的に結合するエピトープに特異的に結合するキメラ抗体、ヒト化抗体、もしくは完全ヒト抗体、抗体誘導体、または抗体断片も提供し、前記ヒト化Fab断片は、SEQ ID NO：1に記載の重鎖可変配列を含み、かつSEQ ID NO：2に記載の軽鎖可変配列を含む。本発明のCD154結合タンパク質は、第2の抗CD154抗体と比べて低いエフェクター機能を引き出し得る。本発明のCD154結合タンパク質は、診断方法および治療方法において、例えば、CD154-CD40相互作用によって媒介される望ましくない免疫応答を伴うものを含む疾患の処置および予防において、有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
CDR-H1(SEQ ID NO：3)、CDR-H2(SEQ ID NO：4)、およびCDR-H3(SEQ ID NO：5)より選択される1つまたは複数の重鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２】
CDR-L1(SEQ ID NO：6)、CDR-L2(SEQ ID NO：7)、およびCDR-L3(SEQ ID NO：8)より選択される1つまたは複数の軽鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項３】
3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項1記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４】
3つの軽鎖CDR配列すべてを含む、請求項2記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５】
3つの軽鎖CDR配列すべておよび3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項1または請求項2記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６】
SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、およびSEQ ID NO：11より選択されるVH配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項７】
SEQ ID NO：2およびSEQ ID NO：14より選択されるVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項８】
SEQ ID NO：2およびSEQ ID NO：14より選択されるVL配列を含み、かつ、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、およびSEQ ID NO：11より選択されるVH配列をさらに含む、CD154結合タンパク質。
【請求項９】
SEQ ID NO：29のVH配列およびSEQ ID NO：30のVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１０】
SEQ ID NO：15の軽鎖配列と、SEQ ID NO：12およびSEQ ID NO：13より選択される重鎖配列とを含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１１】
重鎖配列がSEQ ID NO：13である、請求項10記載のCD154結合タンパク質。
【請求項１２】
ペグ化されている、請求項10または11記載のCD154結合タンパク質。
【請求項１３】
より選択される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項１４】
SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：33、およびSEQ ID NO：34より選択される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項１５】
SEQ ID NO：28またはSEQ ID NO：41に示される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項１６】
CDR-H1(SEQ ID NO：42)、CDR-H2(SEQ ID NO：43)、およびCDR-H3(SEQ ID NO：44)より選択される1つまたは複数の重鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１７】
CDR-L1(SEQ ID NO：45)、CDR-L2(SEQ ID NO：46)、およびCDR-L3(SEQ ID NO：47)より選択される1つまたは複数の軽鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１８】
3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項16記載のCD154結合タンパク質。
【請求項１９】
3つの軽鎖CDR配列すべてを含む、請求項17記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２０】
3つの軽鎖CDR配列すべておよび3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項16または請求項17記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２１】
CDR-H1(SEQ ID NO：48)、CDR-H2(SEQ ID NO：49)、およびCDR-H3(SEQ ID NO：50)より選択される1つまたは複数の重鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２２】
CDR-L1(SEQ ID NO：51)、CDR-L2(SEQ ID NO：52)、およびCDR-L3(SEQ ID NO：53)より選択される1つまたは複数の軽鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２３】
3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項21記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２４】
3つの軽鎖CDR配列すべてを含む、請求項22記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２５】
3つの軽鎖CDR配列すべておよび3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項21または請求項22記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２６】
SEQ ID NO：56のVH配列およびSEQ ID NO：54のVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２７】
SEQ ID NO：58のVH配列およびSEQ ID NO：60のVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２８】
SEQ ID NO：55に示される配列およびSEQ ID NO：57に示される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項２９】
SEQ ID NO：59に示される配列およびSEQ ID NO：61に示される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項３０】
請求項13〜15、28、および29のいずれか一項記載の単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子を含む、ベクター。
【請求項３１】
請求項30記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項３２】
免疫グロブリンFc領域を欠く、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３３】
IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、またはIgG4抗体より選択されるFc領域を含む、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３４】
Fc領域が、IgG4 Fc配列を含むか、またはIgG4抗体に由来する、請求項33記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３５】
天然Fc領域または親Fc領域と比べて低いエフェクター機能を与える変種Fc領域をさらに含む、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３６】
変種Fc領域が、複数のIg Fcドメインタイプに由来する配列を含むハイブリッドFc領域である、請求項35記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３７】
IgG1/IgG4ハイブリッドFc配列を含む、請求項35記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３８】
抗体のFc部分のCH2ドメイン中の保存されたN結合型グリコシル化部位に修飾をさらに含む、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３９】
修飾が重鎖グリコシル化部位中またはその近くに変異を含み、該変異が、該部位でのグリコシル化を低減、改変、または妨害する、請求項38記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４０】
SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：44、およびSEQ ID NO：50より選択される重鎖CDR3配列と変種Fc領域とを含むCD154結合タンパク質であって、該変種Fc領域が第1のアミノ酸残基およびN-グリコシル化部位を含み、該第1のアミノ酸残基が側鎖化学反応によって修飾されて、未修飾の第1のアミノ酸残基と比べて増大した立体容積または増加した静電荷を実現し、それによって、該N-グリコシル化部位でのグリコシル化のレベルを低下させ、該変種Fc領域が低いエフェクター機能を与える、CD154結合タンパク質。
【請求項４１】
SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：44、およびSEQ ID NO：50より選択される重鎖CDR3配列と変種Fc領域とを含むCD154結合タンパク質であって、該変種Fc領域が第1のアミノ酸残基およびN-グリコシル化部位を含み、該第1のアミノ酸残基がシステインチオールを含み、それによって、該N-グリコシル化部位でのグリコシル化のレベルを低下させ、該変種Fc領域が天然Fc領域または親Fc領域と比べて低いエフェクター機能を与える、CD154結合タンパク質。
【請求項４２】
グリコシル化されていない、請求項1〜12、16〜27、および32〜41のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４３】
低いエフェクター機能が、Fcレセプター(FcR)への減少した結合である、請求項35〜37および40〜41のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４４】
結合が、約1.5分の1もしくはそれ以下、約2分の1もしくはそれ以下、約3分の1もしくはそれ以下、約4分の1もしくはそれ以下、約5分の1もしくはそれ以下、約6分の1もしくはそれ以下、約7分の1もしくはそれ以下、約8分の1もしくはそれ以下、約9分の1もしくはそれ以下、約10分の1もしくはそれ以下、約15分の1もしくはそれ以下、約50分の1もしくはそれ以下、または約100分の1もしくはそれ以下に減少している、請求項43記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４５】
Fcレセプター(FcR)が、FcγRI、FcγRII、FcγRIIa、およびFcγRIIIより選択される、請求項43記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４６】
低いエフェクター機能が、補体タンパク質への減少した結合である、請求項35〜37および40〜41のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４７】
補体タンパク質がC1qである、請求項46記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４８】
補体タンパク質への減少した結合が、約1.5分の1もしくはそれ以下、約2分の1もしくはそれ以下、約3分の1もしくはそれ以下、約4分の1もしくはそれ以下、約5分の1もしくはそれ以下、約6分の1もしくはそれ以下、約7分の1もしくはそれ以下、約8分の1もしくはそれ以下、約9分の1もしくはそれ以下、約10分の1もしくはそれ以下、または約15分の1もしくはそれ以下である、請求項46または47記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４９】
代替の骨格を含む、請求項1〜12、16〜27、および32〜48のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５０】
普遍的な(universal)フレームワークを含む、請求項1〜12、16〜27、および32〜48のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５１】
可変重鎖および可変軽鎖より選択される単一の可変ドメインを含む、請求項1〜12、16〜27、および32〜48のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５２】
CD154結合タンパク質であって、その結合親和性に基づいたCD154結合の飽和濃度またはそれ以上で存在する場合に、最初にCD154に添加された場合にはCD154に対する抗体5c8の結合を阻止し、かつ抗体5c8を添加した後に添加された場合にはCD154に結合している抗体5c8と置き換わる、CD154結合タンパク質。
【請求項５３】
抗CD154抗体がエフェクターレセプターに結合しない、請求項1〜12、16〜27、および32〜52のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５４】
対象に投与された場合に、抗体5c8の投与が引き起こすよりも少ない血栓塞栓性作用を引き起こす、請求項1〜12、16〜27、および32〜53のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５５】
抗CD154抗体、抗体ポリペプチド、もしくはその断片を含むか、またはそれらからなる、請求項1〜12、16〜27、および32〜54のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５６】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、マウス抗体、キメラ抗体、霊長類化抗体、ヒト化抗体、および完全ヒト抗体より選択される、請求項55記載の抗CD154抗体。
【請求項５７】
多量体抗体、ヘテロ二量体抗体、ヘミ二量体(hemidimeric)抗体、四価の抗体、二重特異性抗体、および単鎖抗体、ならびにそれらの誘導体より選択される、請求項55記載の抗CD154抗体。
【請求項５８】
修飾された第1のアミノ酸残基が機能的部分に連結されている、請求項1〜12、16〜27、および32〜57のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５９】
機能的部分が、ブロッキング部分、検出可能部分、診断的部分、および治療的部分より選択される、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６０】
機能的部分が、システイン付加物、混合ジスルフィド、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールマレイミドより選択されるブロッキング部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６１】
機能的部分が、蛍光性部分、発光性部分、および同位体部分より選択される検出可能部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６２】
機能的部分が、疾患または障害の存在を明らかにすることができる診断的部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６３】
機能的部分が、抗炎症剤、抗癌剤、抗神経変性剤、CD154以外に対する抗体またはその断片、および抗感染剤より選択される治療的部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６４】
修飾された第1のアミノ酸残基においてペグ化されている、請求項1〜12、16〜27、および32〜63のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６５】
PEG-マレイミドでペグ化されている、請求項64記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６６】
請求項1〜12、16〜27、および32〜65のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質または抗CD154抗体と、適切な薬学的担体とを含む、組成物。
【請求項６７】
免疫抑制性または免疫調節性の化合物または作用物質をさらに含む、請求項66記載の組成物。
【請求項６８】
請求項1〜12、16〜27、および32〜65のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質または抗CD154抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項６９】
請求項68記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項７０】
請求項69記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項７１】
宿主細胞にCD154結合タンパク質を産生させるのに適した条件下で、請求項70記載の宿主細胞を培養する段階を含む、CD154結合タンパク質を産生させるための方法。
【請求項７２】
CD40シグナル伝達によって全部または一部が媒介されるヒトの容態、障害、疾患、または前記のもののいずれかの症状を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に請求項66記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７３】
CD40シグナル伝達によって全部または一部が媒介される1つもしくは複数の免疫応答、自己免疫応答、もしくは炎症応答、または前記のもののいずれかの症状を抑制または予防するための方法であって、それを必要とする対象に請求項66記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７４】
炎症応答が、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスより選択される、請求項72または73記載の方法。
【請求項７５】
症状が全身性エリテマトーデスに関連しているか、または疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
薬学的組成物が、抗体342または抗体338のエピトープ特異性を有するペグ化された抗CD154 Fab'抗体の治療的有効量を含む、請求項72〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
抗CD154 Fab'抗体342を含む、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
CD154への結合に関して一価であるヒト抗体ポリペプチド。
【請求項７９】
CD154への結合に関して一価であるヒト抗体ポリペプチドであって、その結合親和性に基づいたCD154結合の飽和濃度またはそれ以上で存在する場合に、最初にCD154に添加された場合にはCD154に対する抗体5c8の結合を阻止し、かつ抗体5c8を添加した後に添加された場合にはCD154に結合している抗体5c8と置き換わる、CD154への結合に関して一価であるヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８０】
請求項78または79記載のPEG結合ヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８１】
Fcドメインを含まない、請求項80記載のヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８２】
CD40に結合しているCD154とは置き換わらない、請求項1〜12、16〜27、および32〜65のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質または請求項78〜81のいずれか一項記載のヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８３】
請求項13〜15、28、および29のいずれか一項記載のDNA分子または請求項68記載の核酸の配列に少なくとも80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、または100％同一である配列を含む、単離された核酸。
【請求項８４】
の配列に少なくとも80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、または100％同一である配列を含む、単離されたタンパク質。
【請求項１】
CDR-H1(SEQ ID NO：3)、CDR-H2(SEQ ID NO：4)、およびCDR-H3(SEQ ID NO：5)より選択される1つまたは複数の重鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２】
CDR-L1(SEQ ID NO：6)、CDR-L2(SEQ ID NO：7)、およびCDR-L3(SEQ ID NO：8)より選択される1つまたは複数の軽鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項３】
3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項1記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４】
3つの軽鎖CDR配列すべてを含む、請求項2記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５】
3つの軽鎖CDR配列すべておよび3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項1または請求項2記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６】
SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、およびSEQ ID NO：11より選択されるVH配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項７】
SEQ ID NO：2およびSEQ ID NO：14より選択されるVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項８】
SEQ ID NO：2およびSEQ ID NO：14より選択されるVL配列を含み、かつ、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、およびSEQ ID NO：11より選択されるVH配列をさらに含む、CD154結合タンパク質。
【請求項９】
SEQ ID NO：29のVH配列およびSEQ ID NO：30のVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１０】
SEQ ID NO：15の軽鎖配列と、SEQ ID NO：12およびSEQ ID NO：13より選択される重鎖配列とを含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１１】
重鎖配列がSEQ ID NO：13である、請求項10記載のCD154結合タンパク質。
【請求項１２】
ペグ化されている、請求項10または11記載のCD154結合タンパク質。
【請求項１３】
より選択される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項１４】
SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26、SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：33、およびSEQ ID NO：34より選択される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項１５】
SEQ ID NO：28またはSEQ ID NO：41に示される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項１６】
CDR-H1(SEQ ID NO：42)、CDR-H2(SEQ ID NO：43)、およびCDR-H3(SEQ ID NO：44)より選択される1つまたは複数の重鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１７】
CDR-L1(SEQ ID NO：45)、CDR-L2(SEQ ID NO：46)、およびCDR-L3(SEQ ID NO：47)より選択される1つまたは複数の軽鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項１８】
3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項16記載のCD154結合タンパク質。
【請求項１９】
3つの軽鎖CDR配列すべてを含む、請求項17記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２０】
3つの軽鎖CDR配列すべておよび3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項16または請求項17記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２１】
CDR-H1(SEQ ID NO：48)、CDR-H2(SEQ ID NO：49)、およびCDR-H3(SEQ ID NO：50)より選択される1つまたは複数の重鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２２】
CDR-L1(SEQ ID NO：51)、CDR-L2(SEQ ID NO：52)、およびCDR-L3(SEQ ID NO：53)より選択される1つまたは複数の軽鎖CDR配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２３】
3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項21記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２４】
3つの軽鎖CDR配列すべてを含む、請求項22記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２５】
3つの軽鎖CDR配列すべておよび3つの重鎖CDR配列すべてを含む、請求項21または請求項22記載のCD154結合タンパク質。
【請求項２６】
SEQ ID NO：56のVH配列およびSEQ ID NO：54のVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２７】
SEQ ID NO：58のVH配列およびSEQ ID NO：60のVL配列を含む、CD154結合タンパク質。
【請求項２８】
SEQ ID NO：55に示される配列およびSEQ ID NO：57に示される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項２９】
SEQ ID NO：59に示される配列およびSEQ ID NO：61に示される配列を含む、単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子。
【請求項３０】
請求項13〜15、28、および29のいずれか一項記載の単離されたDNA分子、組換えDNA分子、または合成DNA分子を含む、ベクター。
【請求項３１】
請求項30記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項３２】
免疫グロブリンFc領域を欠く、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３３】
IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、またはIgG4抗体より選択されるFc領域を含む、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３４】
Fc領域が、IgG4 Fc配列を含むか、またはIgG4抗体に由来する、請求項33記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３５】
天然Fc領域または親Fc領域と比べて低いエフェクター機能を与える変種Fc領域をさらに含む、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３６】
変種Fc領域が、複数のIg Fcドメインタイプに由来する配列を含むハイブリッドFc領域である、請求項35記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３７】
IgG1/IgG4ハイブリッドFc配列を含む、請求項35記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３８】
抗体のFc部分のCH2ドメイン中の保存されたN結合型グリコシル化部位に修飾をさらに含む、請求項1、16、および21のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項３９】
修飾が重鎖グリコシル化部位中またはその近くに変異を含み、該変異が、該部位でのグリコシル化を低減、改変、または妨害する、請求項38記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４０】
SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：44、およびSEQ ID NO：50より選択される重鎖CDR3配列と変種Fc領域とを含むCD154結合タンパク質であって、該変種Fc領域が第1のアミノ酸残基およびN-グリコシル化部位を含み、該第1のアミノ酸残基が側鎖化学反応によって修飾されて、未修飾の第1のアミノ酸残基と比べて増大した立体容積または増加した静電荷を実現し、それによって、該N-グリコシル化部位でのグリコシル化のレベルを低下させ、該変種Fc領域が低いエフェクター機能を与える、CD154結合タンパク質。
【請求項４１】
SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：44、およびSEQ ID NO：50より選択される重鎖CDR3配列と変種Fc領域とを含むCD154結合タンパク質であって、該変種Fc領域が第1のアミノ酸残基およびN-グリコシル化部位を含み、該第1のアミノ酸残基がシステインチオールを含み、それによって、該N-グリコシル化部位でのグリコシル化のレベルを低下させ、該変種Fc領域が天然Fc領域または親Fc領域と比べて低いエフェクター機能を与える、CD154結合タンパク質。
【請求項４２】
グリコシル化されていない、請求項1〜12、16〜27、および32〜41のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４３】
低いエフェクター機能が、Fcレセプター(FcR)への減少した結合である、請求項35〜37および40〜41のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４４】
結合が、約1.5分の1もしくはそれ以下、約2分の1もしくはそれ以下、約3分の1もしくはそれ以下、約4分の1もしくはそれ以下、約5分の1もしくはそれ以下、約6分の1もしくはそれ以下、約7分の1もしくはそれ以下、約8分の1もしくはそれ以下、約9分の1もしくはそれ以下、約10分の1もしくはそれ以下、約15分の1もしくはそれ以下、約50分の1もしくはそれ以下、または約100分の1もしくはそれ以下に減少している、請求項43記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４５】
Fcレセプター(FcR)が、FcγRI、FcγRII、FcγRIIa、およびFcγRIIIより選択される、請求項43記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４６】
低いエフェクター機能が、補体タンパク質への減少した結合である、請求項35〜37および40〜41のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４７】
補体タンパク質がC1qである、請求項46記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４８】
補体タンパク質への減少した結合が、約1.5分の1もしくはそれ以下、約2分の1もしくはそれ以下、約3分の1もしくはそれ以下、約4分の1もしくはそれ以下、約5分の1もしくはそれ以下、約6分の1もしくはそれ以下、約7分の1もしくはそれ以下、約8分の1もしくはそれ以下、約9分の1もしくはそれ以下、約10分の1もしくはそれ以下、または約15分の1もしくはそれ以下である、請求項46または47記載のCD154結合タンパク質。
【請求項４９】
代替の骨格を含む、請求項1〜12、16〜27、および32〜48のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５０】
普遍的な(universal)フレームワークを含む、請求項1〜12、16〜27、および32〜48のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５１】
可変重鎖および可変軽鎖より選択される単一の可変ドメインを含む、請求項1〜12、16〜27、および32〜48のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５２】
CD154結合タンパク質であって、その結合親和性に基づいたCD154結合の飽和濃度またはそれ以上で存在する場合に、最初にCD154に添加された場合にはCD154に対する抗体5c8の結合を阻止し、かつ抗体5c8を添加した後に添加された場合にはCD154に結合している抗体5c8と置き換わる、CD154結合タンパク質。
【請求項５３】
抗CD154抗体がエフェクターレセプターに結合しない、請求項1〜12、16〜27、および32〜52のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５４】
対象に投与された場合に、抗体5c8の投与が引き起こすよりも少ない血栓塞栓性作用を引き起こす、請求項1〜12、16〜27、および32〜53のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５５】
抗CD154抗体、抗体ポリペプチド、もしくはその断片を含むか、またはそれらからなる、請求項1〜12、16〜27、および32〜54のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５６】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、マウス抗体、キメラ抗体、霊長類化抗体、ヒト化抗体、および完全ヒト抗体より選択される、請求項55記載の抗CD154抗体。
【請求項５７】
多量体抗体、ヘテロ二量体抗体、ヘミ二量体(hemidimeric)抗体、四価の抗体、二重特異性抗体、および単鎖抗体、ならびにそれらの誘導体より選択される、請求項55記載の抗CD154抗体。
【請求項５８】
修飾された第1のアミノ酸残基が機能的部分に連結されている、請求項1〜12、16〜27、および32〜57のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項５９】
機能的部分が、ブロッキング部分、検出可能部分、診断的部分、および治療的部分より選択される、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６０】
機能的部分が、システイン付加物、混合ジスルフィド、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールマレイミドより選択されるブロッキング部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６１】
機能的部分が、蛍光性部分、発光性部分、および同位体部分より選択される検出可能部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６２】
機能的部分が、疾患または障害の存在を明らかにすることができる診断的部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６３】
機能的部分が、抗炎症剤、抗癌剤、抗神経変性剤、CD154以外に対する抗体またはその断片、および抗感染剤より選択される治療的部分である、請求項58記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６４】
修飾された第1のアミノ酸残基においてペグ化されている、請求項1〜12、16〜27、および32〜63のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６５】
PEG-マレイミドでペグ化されている、請求項64記載のCD154結合タンパク質。
【請求項６６】
請求項1〜12、16〜27、および32〜65のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質または抗CD154抗体と、適切な薬学的担体とを含む、組成物。
【請求項６７】
免疫抑制性または免疫調節性の化合物または作用物質をさらに含む、請求項66記載の組成物。
【請求項６８】
請求項1〜12、16〜27、および32〜65のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質または抗CD154抗体をコードする、単離された核酸。
【請求項６９】
請求項68記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項７０】
請求項69記載の核酸を含む、宿主細胞。
【請求項７１】
宿主細胞にCD154結合タンパク質を産生させるのに適した条件下で、請求項70記載の宿主細胞を培養する段階を含む、CD154結合タンパク質を産生させるための方法。
【請求項７２】
CD40シグナル伝達によって全部または一部が媒介されるヒトの容態、障害、疾患、または前記のもののいずれかの症状を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に請求項66記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７３】
CD40シグナル伝達によって全部または一部が媒介される1つもしくは複数の免疫応答、自己免疫応答、もしくは炎症応答、または前記のもののいずれかの症状を抑制または予防するための方法であって、それを必要とする対象に請求項66記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７４】
炎症応答が、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスより選択される、請求項72または73記載の方法。
【請求項７５】
症状が全身性エリテマトーデスに関連しているか、または疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
薬学的組成物が、抗体342または抗体338のエピトープ特異性を有するペグ化された抗CD154 Fab'抗体の治療的有効量を含む、請求項72〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
抗CD154 Fab'抗体342を含む、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
CD154への結合に関して一価であるヒト抗体ポリペプチド。
【請求項７９】
CD154への結合に関して一価であるヒト抗体ポリペプチドであって、その結合親和性に基づいたCD154結合の飽和濃度またはそれ以上で存在する場合に、最初にCD154に添加された場合にはCD154に対する抗体5c8の結合を阻止し、かつ抗体5c8を添加した後に添加された場合にはCD154に結合している抗体5c8と置き換わる、CD154への結合に関して一価であるヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８０】
請求項78または79記載のPEG結合ヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８１】
Fcドメインを含まない、請求項80記載のヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８２】
CD40に結合しているCD154とは置き換わらない、請求項1〜12、16〜27、および32〜65のいずれか一項記載のCD154結合タンパク質または請求項78〜81のいずれか一項記載のヒト抗体ポリペプチド。
【請求項８３】
請求項13〜15、28、および29のいずれか一項記載のDNA分子または請求項68記載の核酸の配列に少なくとも80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、または100％同一である配列を含む、単離された核酸。
【請求項８４】
の配列に少なくとも80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、または100％同一である配列を含む、単離されたタンパク質。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７−１】
【図７−２】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４−１】
【図１４−２】
【図１５】
【図１６−１】
【図１６−２】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２５Ｅ】
【図２５Ｆ】
【図２６−１】
【図２６−２】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７−１】
【図７−２】
【図８−１】
【図８−２】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４−１】
【図１４−２】
【図１５】
【図１６−１】
【図１６−２】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２５Ｄ】
【図２５Ｅ】
【図２５Ｆ】
【図２６−１】
【図２６−２】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図２９Ｄ】
【公表番号】特表２０１０−５２１９６７（Ｐ２０１０−５２１９６７Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４５８６（Ｐ２００９−５５４５８６）
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３７３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１８３５６
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０７３４９４５５）バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド (5)
【出願人】（５０７１８８４７４）ユーシービー ファーマ エス．エー． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２１日（２００８．３．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００３７３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１８３５６
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０７３４９４５５）バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド (5)
【出願人】（５０７１８８４７４）ユーシービー ファーマ エス．エー． (1)
【Ｆターム（参考）】
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