抗菌剤組成物
【課題】広範な種類の微生物に対して抗菌活性を有する、新規な抗菌剤を提供することを目的とする。
【解決手段】モノテルペン類誘導体を有効成分として含む抗菌剤である。モノテルペン類誘導体としては、４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル等々である。
【解決手段】モノテルペン類誘導体を有効成分として含む抗菌剤である。モノテルペン類誘導体としては、４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル等々である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗菌剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
安価で安全性の高い抗菌性組成物は、微生物によってもたらされる汚れ・悪臭を防ぎ、生活環境を快適に保つ上で欠かせないものであるばかりか、感染症の予防、食中毒の予防、食品類の変敗防止において、その重要性はますます増大している。
一方、工業材料においても微生物の制御は主要な課題である。代表的なものは木材の防腐処理による腐朽菌の防除だが、木材や紙類以外にも炭素源を含む接着剤、塗料、シーリング剤、保温材などには微生物が繁殖し易く、特に接着部は細菌が感染・繁殖しやすい。また、環境によってはプラスチック、石材、コンクリート等の材質にも微生物が生息し、材料の資化による侵食や微生物が産生する代謝生成物は、その物性・強度に深刻な劣化を引き起こす。
【０００３】
天然の動植物に由来する抗菌性化合物（植物性ポリフェノール、樹液、植物精油、各種方法による抽出物、ε−ポリリジン、キトサンなど）が抗菌活性を有していることは古来より知られており、該成分を含有する組織やその加工品は種々の用法において利用され、その安全性の高さから今日においてもなお利用価値が高い。
自然界に広く存在する抗菌活性物質の中でも、テルペン化合物は天然の植物系の精油中に多く含まれ、安全性に優れた化合物である。工業的には、植物の幹、葉、実から抽出される。中でも松ヤニやオレンジの果皮から得られるものが多く利用されている。しかし、精油類を抗菌剤として適用する場合、抗菌力が低い点、及び揮発性が高いために長期にわたり充分な抗菌効果を持続させる事は困難である。また、高温の状態で樹脂等に配合を行う場合には多量の蒸気や油煙が拡散して、その結果、周辺環境ならびに作業環境の悪化につながる。
【０００４】
天然または合成のテルペノイド誘導体が生理活性を有しており、更にこれらの誘導体を原料としてアルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、ジオール、無機塩付加物、有機塩付加物などの別種の化合物に変換する技術ならびにこれを更に他の構造や生理活性物質と結合することによりその性状を操作し機能・用途を拡大する技術はこの業界に於いて広く知られているものである（特許文献１〜３）。また、ある分子を他の分子構造と結合することにより高分子量化して耐熱性を高め揮発性を低減する技術や、親水性やＳＰ値を操作する目的で配合対象に近しい構造を導入する技術は化学工業をはじめとする諸分野で常套の手段とされている。
【０００５】
このような誘導体として選択・合成しうる骨格や官能基の組合せはきわめて広範で事実上無限に存在している。しかし、一方では抗菌性化合物が対象菌に作用する機構も様々であり、菌の分子構造や生活史もまた種類ごとに異なるため、幅広い種類の菌に作用する抗菌性化合物を発見するのは、今日においてもなお容易ではなく、毒性、価格、抗菌性の全ての要求特性を満たす抗菌剤がないのが実状である。
【特許文献１】特開２００５−３１４２７５号公報
【特許文献２】特表２００２−５３８２１５号公報
【特許文献３】特開平０９−２４１１０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、広範な種類の微生物に対して抗菌活性を有する、新規な抗菌剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、モノテルペン類誘導体を有効成分として含む抗菌剤組成物である。
【０００８】
モノテルペン類を出発物質とするモノテルペン類誘導体としては、次のような化合物が挙げられる。
すなわち、４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）、４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３エンカルボン酸−２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）、４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１）、パラメンタニルフェノール（化１２）、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）、５’−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール（化１４）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）等である。
【０００９】
【化１】
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
【化７】
【００１６】
【化８】
【００１７】
【化９】
【００１８】
【化１０】
【００１９】
【化１１】
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
【００２２】
【化１４】
【００２３】
【化１５】
【００２４】
【化１６】
【発明の効果】
【００２５】
本発明で見出された抗菌剤は、広範な種類の微生物に対して抗菌活性を有するものである。また、疎水性樹脂に対して容易に配合可能であり、工業用途における加工性にも優れていることを意味している。
【発明を実施する最良の形態】
【００２６】
ここで、本発明を詳細に説明する。
本発明のモノテルペン類誘導体について説明する。
本発明のモノテルペン類誘導体は、ピネン、テルピネン、アロオシメン、リモネン、カンフェン、ミルセン、パラメンテン等のモノテルペン化合物を出発物質として、酸触媒付加反応、酸化反応、還元反応、水素添加反応等のプロセスを経て合成したものである。
具体的には、上記、化１〜化１６のような化合物である。ただし、化１〜化１６のような化合物は、他の原料からも上記のような構造式を有する化合物は化学合成することもできるが、コスト的には、モノテルペン化合物を出発物質としたほうがよい。
化１〜化１６の化合物の中で、パラメンタニルフェノール（化１２），４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）、ならびに４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノールと４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）の混合物については、ヤスハラケミカル（株）よりそれぞれＰＭＰ、ＹＰ−９０（ＥＸＰ）、ＹＰ−９０シリーズとして市販されており容易に入手できる。
また、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）、５’−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール（化１４）については、上記、ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０シリーズ品を水素添加することにより得ることが出来る。
その他の化１〜化１６の化合物の合成方法の一例は、実施例に記載する。
【００２７】
モノテルペン類誘導体の使用量は、樹脂の種類、添加方法にもよるが、材料に溶融混練する場合には、充分な抗菌活性を付与するには、基材に対して５重量％以上添加することが好ましい。
【００２８】
基材としては特に指定はないが、基材は、モノテルペン類誘導体のＳＰ値の近い樹脂および／または溶液と相溶させて用いることが望ましい。
また、モノテルペン類誘導体は、わずかに水溶性を有しており水系にも一定の範囲内で効果が及ぶことから、固体として対象に接触させたり、微分散させて用いることもできる。
【００２９】
また、これらのモノテルペン類誘導体は本発明の目的を損なわない範囲で更に別種の誘導体に変換して使用することも考えられ、また、他の抗菌剤と併用して使用することも可能である。
【００３０】
本発明の抗菌剤組成物には必要に応じて、各種の添加剤が添加されても良い。各種添加剤としては、例えば、可塑剤、軟化剤、無機充填剤（炭酸カルシウム、タルク、アルミニウム、シリカなど）、有機充填剤、顔料、染料、他の抗菌剤などが挙げられる。
【００３１】
本発明の抗菌剤組成物の調製は、特に指定はないが、固体の場合は、加熱タイプ溶融撹拌槽などの溶融溶解槽で調整する場合は、好ましくは真空下、窒素気流下、通常温度１５０℃以上２５０℃以下で、撹拌羽根の回転により、各成分を順に溶融混合する方法、ニーダーの双状回転羽根により、加熱下シェアをかけて溶融混合する方法、単軸又は２軸の押出機のスクリューにより溶融混合する方法などにより行われる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例により説明する。ただし本発明は実施例により限定されるものではない。
ここで、化１〜化１６の化合物の合成方法の一例について説明する。
【００３３】
合成例１（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製α−テルピネン（純度７６％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１６０℃の温度に保持しながら、アクリル酸（和光純薬製、純度９８％）２１７．４ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１６０℃で４時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１７０〜１７２℃で、留去させ、化１、化２の混合物からなる、白色の化合物３７４．４ｇを得た。
【００３４】
合成例２（４−イソプロビル−１−メチル−ピジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製α−テルピネン（純度７６％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１６０℃の温度に保持しながら、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（和光純薬製、純度９８％）３５０．０ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１６０℃で４時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１７８〜１９０℃で、留去させ、淡黄色の液体３４０．２ｇを得た。
得られた上記淡黄色の液体を１５０．０ｇ、シクロヘキサンを２００ｍｌ、および粉末状の５％ルテニウム担持アルミナ触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し５０℃となったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を５ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら２時間反応させ、無色の液体である化合物（化３と化４の混合物）１３６ｇを得た。
【００３５】
合成例３（３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３エンカルボン酸−２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製ミルセン（純度８４％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１９０℃の温度に保持しながら、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（和光純薬製、純度９８％）３５０．０ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１３０〜１４０℃で２時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１８５〜１９２℃で、留去させ、淡黄色の液体である化合物（化５と化６の混合物）４０１ｇを得た。
【００３６】
合成例４（３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物の合成）
合成例３で得られた上記淡黄色の液体を１５０．０ｇ、シクロヘキサンを２００ｍｌ、および粉末状の５％ルテニウム担持アルミナ触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し９０℃となったところで、水素の圧力を７ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を７ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら５時間反応させ、無色の液体である化合物（化７と化８の混合物）１４４ｇを得た。
【００３７】
合成例５（５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９）の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製アロオシメン（純度９２％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１６０℃の温度に保持しながら、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（和光純薬製、純度９８％）３５０．０ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１６０℃で４時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１７５〜１８０℃で、留去させ、淡黄色の液体である化合物（化５と化６の混合物）３６９．２ｇを得た。
【００３８】
合成例６（（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０）の合成）
冷却管、温度計、撹拌棒を備えた５００ｍｌ三つ口フラスコに、α−テルピネン１３６ｇ（１．０モル）およびブチルアクリレート１２８ｇ（１モル）を仕込み、撹拌しながら昇温して、１５０〜１７０℃で１２時間反応した。反応後、反応液を減圧蒸留（２〜４ｍｍＨｇ、１５０〜１７０℃）することによりブチルアクリレート化テルピネンを２１５ｇを得た。
続いて、電磁撹拌装置を備えた内容５００ｍ１のオートクレーブに、上記で得られたブチルアクリレート化テルピネン２００ｇ（０．７６モル）、および粉末状の５％パラジウムカーボン触媒２．０ｇを仕込んだ。次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。吸収された水素を補うことで圧力を４０〜５０ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら３時間、４０℃で反応させ、水素化ブチルアクリレート化テルピネンを２０２ｇを得た。
次に、冷却管、温度計、撹拌棒滴下ロートを備えた２Ｌ四つ口フラスコに、窒素気流下、脱水テトラヒドロフランを５００ｍｌ入れ、水素化リチウムアルミニウム２６．１ｇ（０．６８７モル）を加えた。混合液を、６５℃で３０分間環流させた後、加熱をやめ、ここに上記のようにして得られた水素化ブチルアクリレート化テルピネン１００ｇ（０．３８モル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合液を６５℃で１２時間環流させた後、０℃付近に冷却し、水を２６ｍｌ、４規定水酸化ナトリウム水溶液を２６ｍｌ、水８０ｍｌを順次加えた。灰色の部分がなくなるまで撹拌し、酢酸エチルを加え、油層と水層に分離した。油層を減圧蒸留にて溶媒を除去し、粗生成物８９ｇを得た。これを減圧蒸留（２〜４ｍｍＨｇ、１４０〜１７０℃）で精製することにより、化１０で表されるテルペンアルコール系化合物５６．３ｇを得た。
【００３９】
合成例７（４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１）の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製カンフェン（純度９８％）４００ｇ（２９．４モル相当）と、ｍ−カテコール（和光純薬製、純度９８％）３３０．０ｇ（３．００モル相当）と活性白土（水沢化学製ガレオアースＨ）を、１１０℃で４時間加熱し、攪拌した。この反応油の触媒をろ過し除去した後、３ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１８６〜１９８℃で、留去させ、淡黄色の粘着性固体である化合物（化１１）４３８．２ｇを得た。
【００４０】
合成例８（４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール（化１４）の混合物の合成）
ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０を１５０．０ｇ、イソプロパノールを２００ｍｌ、および粉末状の５％ルテニウム担持アルミナ触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し１２５℃となったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を５ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら２０時間反応させた。反応後、触媒及びイソプロパノールを除去することにより、透明な樹脂化合物（化１３と化１４の混合物）１４２ｇを得た。
【００４１】
以下の方法でペーパーディスク法及び改変フィルム密着法により抗菌性を試験比較した。
【００４２】
［ペーパーディスク法による、細菌を対象とした抗菌性試験］
実施例１
試験片の調製：４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物（上記合成例１品）をメタノールで希釈して調製した標準液にペーパーディスク（抗生物質検定用、直径８ｍｍ）を浸し、６０℃の乾熱器で３０〜６０分間乾燥し溶剤を除去することにより調製した（サンプル濃度：５０μｇ／ｄｉｓｃ）。
試験培地の調製：３％乾燥ブイヨン培地（ｐＨ７．０、寒天１．５％添加）をオートクレーブで滅菌後に室温で冷却、４０〜５０℃程度の温度になったところで菌液を２〜３滴加えて滅菌シャーレ（９０×１５ｍｍ）に流し込んで凝固させることにより調製した。調製した培地は１時間以内に試験に使用した。
試験方法：試験片を培地上に置き、蓋をしてパラフィルムで密閉する。３０℃のインキュベータ内で２４時間培養し、阻止円の直径を計測した。結果を表１に示す。
【００４３】
実施例２〜１０
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物に代えて、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（上記合成例２品、実施例２）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物（上記合成例３品、実施例３）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物（上記合成例４品、実施例４）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９、合成例５品、実施例５）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０、合成例６品、実施例６）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１、合成例７品、実施例７）、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−エチル］−２’−メチル−ビシクロヘキシル−４−オール（化１４）の混合物（合成例８品、実施例８）、パラメンタニルフェノール（化１２、ヤスハラケミカル（株）製ＰＭＰ使用（純度１００％）、実施例９）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）と４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）の混合物（ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０（純度１００％）、実施例１０）に変えた以外は実施例１と同様にして試験片を作成した。そして実施例１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
［ペーパーディスク法による、酵母を対象とした抗菌性試験］
実施例１１
試験培地を３％乾燥ブイヨン培地（ｐＨ７．０、寒天１．５％添加）に代えて２．５％マルトエキス培地（ｐＨ７．０．寒天１．５％添加）に変え、また、試験対象となる菌を細菌に代えて酵母に変えた以外は実施例１と同様にして試験片（化１と化２の混合物使用）を作成した。そして実施例１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表２に示す。
【００４６】
実施例１２〜２０
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物に代えて、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（上記合成例２品、実施例１２）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物（上記合成例３品、実施例１３）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物（上記合成例４品、実施例１４）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９、合成例５品、実施例１５）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０、合成例６品、実施例１６）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１．合成例７品、実施例１７），４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−エチル］−２’−メチル−ビシクロヘキシル−４−オール（化１４）の混合物（合成例８品、実施例１８）、パラメンタニルフェノール（化１２、ヤスハラケミカル（株）製ＰＭＰ使用（純度１００％）実施例１９）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）と４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）の混合物（ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０（純度１００％）、実施例２０）に変えた以外は実施例１１と同様にして試験片を作成した。そして実施例１１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
［ペーパーディスク法による、カビ類を対象とした抗菌性試験］
実施例２１
試験培地を３％乾燥ブイヨン培地（ｐＨ７．０、寒天１．５％添加）に代えて２．５％マルトエキス培地（ｐＨ７．０．寒天１．５％添加）に変え、また、試験対象となる菌を細菌に代えてカビ類に変えた以外は実施例１と同様にして試験片を作成した。そして実施例１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表３に示す。
【００４９】
実施例２２〜２８
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物（合成例１品）に代えて４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（合成例２品、実施例２２）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物（合成例３品、実施例２３）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物（合成例４品、実施例２４）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９、合成例５品、実施例２５）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０、合成例６品、実施例２６）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１、合成例７品、実施例２７）、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−エチル］−２’−メチル−ビシクロヘキシル−４−オール（化１４）の混合物（合成例８品、実施例２８）に変えた以外は実施例１１と同様にして試験片を作成した。そして実施例２１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表３に示す。
【００５０】
【表３】
【００５１】
［改変フィルム密着法による抗菌性試験］
実施例２９
試験片の調製：ポリ乳酸（レイシアＨ１００Ｊ：三井化学（株）製）、ならびに４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（合成例２品）を熱真空乾燥（１２時間、６０℃）することにより、水分を除去した。その後、ラボプラストミルを使用して１９０℃でポリ乳酸を３分間溶融・混練した時点でポリ乳酸の使用量に対して５重量％の試験物質を添加し、更に７分間混練を続けた。混練終了後、直ちに樹脂を剥離紙上に流し込み、室温・空気雰囲気下で冷却した。固化した樹脂組成物を２００℃でヒートプレスすることにより厚さ１５０〜２００μｍのフィルム状に予備成形し、これを１７０℃で延伸して厚さ１００μｍ前後としたものを試験片とした。
試験方法：３％乾燥ブイヨン液体培地で種菌を２４時間培養した試験菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を１０５から１０６個／ｍｌ相当になるよう滅菌水で希釈した。この菌縣濁液１００μｌをフィルム（２０ｍｍ×３０ｍｍ）に塗布し、シャーレに入れて３１．０℃で保温した。１時間後、３時間後に保温していたフィルムをそれぞれ５０ｍｌの滅菌水完全に浸し、均一に縣濁させた。上記縣濁液の１００μｌを３％乾燥ブイヨン寒天培地に塗布、３１．０℃で一晩培養後、コロニー数（生菌数）を計測した。結果を表４に示す。
【００５２】
比較例１
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルと１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルの混合物に代えて無機抗菌剤（ゼオミックＸＡＷ５０Ｄ：（株）シナネンゼオミック製）（比較例１）に変え、ポリ乳酸への添加量をポリ乳酸の使用量に対して５重量％から１重量％に変えた以外は実施例２９と同様にして試験片を作成した。そして実施例２９と同様に生菌数を計測した。結果を表４に示す。
【００５３】
比較例２
試験物質をポリ乳酸に試験物質を添加しない以外は実施例２９と同様にして試験片を作成した。そして実施例２９と同様に生菌数を計測した。結果を表４に示す。
【００５４】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００５５】
また、本発明のモノテルペン類誘導体は、他の精油類、粘着剤、抗菌、殺菌、殺虫、除草、農薬、有害動物忌避組成物から選ばれる少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。また、任意の担体に保持したり、他の天然または合成樹脂と併用してフィルム、成形体、塗料、微粉末の形態として用いることもできる。さらに、分散剤、接着剤、サイズ剤、顔料製剤、紙類、織物、織物用助剤、皮革、なめし皮用助剤、木材、被覆性組成物、石材、コンクリート、防汚ペイント、プラスティック製品、化粧品、接合封止用化合物、増粘剤を含む、微生物による感染または劣化し得る工業材料全般に対する保護を意図して用いることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な抗菌剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
安価で安全性の高い抗菌性組成物は、微生物によってもたらされる汚れ・悪臭を防ぎ、生活環境を快適に保つ上で欠かせないものであるばかりか、感染症の予防、食中毒の予防、食品類の変敗防止において、その重要性はますます増大している。
一方、工業材料においても微生物の制御は主要な課題である。代表的なものは木材の防腐処理による腐朽菌の防除だが、木材や紙類以外にも炭素源を含む接着剤、塗料、シーリング剤、保温材などには微生物が繁殖し易く、特に接着部は細菌が感染・繁殖しやすい。また、環境によってはプラスチック、石材、コンクリート等の材質にも微生物が生息し、材料の資化による侵食や微生物が産生する代謝生成物は、その物性・強度に深刻な劣化を引き起こす。
【０００３】
天然の動植物に由来する抗菌性化合物（植物性ポリフェノール、樹液、植物精油、各種方法による抽出物、ε−ポリリジン、キトサンなど）が抗菌活性を有していることは古来より知られており、該成分を含有する組織やその加工品は種々の用法において利用され、その安全性の高さから今日においてもなお利用価値が高い。
自然界に広く存在する抗菌活性物質の中でも、テルペン化合物は天然の植物系の精油中に多く含まれ、安全性に優れた化合物である。工業的には、植物の幹、葉、実から抽出される。中でも松ヤニやオレンジの果皮から得られるものが多く利用されている。しかし、精油類を抗菌剤として適用する場合、抗菌力が低い点、及び揮発性が高いために長期にわたり充分な抗菌効果を持続させる事は困難である。また、高温の状態で樹脂等に配合を行う場合には多量の蒸気や油煙が拡散して、その結果、周辺環境ならびに作業環境の悪化につながる。
【０００４】
天然または合成のテルペノイド誘導体が生理活性を有しており、更にこれらの誘導体を原料としてアルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、ジオール、無機塩付加物、有機塩付加物などの別種の化合物に変換する技術ならびにこれを更に他の構造や生理活性物質と結合することによりその性状を操作し機能・用途を拡大する技術はこの業界に於いて広く知られているものである（特許文献１〜３）。また、ある分子を他の分子構造と結合することにより高分子量化して耐熱性を高め揮発性を低減する技術や、親水性やＳＰ値を操作する目的で配合対象に近しい構造を導入する技術は化学工業をはじめとする諸分野で常套の手段とされている。
【０００５】
このような誘導体として選択・合成しうる骨格や官能基の組合せはきわめて広範で事実上無限に存在している。しかし、一方では抗菌性化合物が対象菌に作用する機構も様々であり、菌の分子構造や生活史もまた種類ごとに異なるため、幅広い種類の菌に作用する抗菌性化合物を発見するのは、今日においてもなお容易ではなく、毒性、価格、抗菌性の全ての要求特性を満たす抗菌剤がないのが実状である。
【特許文献１】特開２００５−３１４２７５号公報
【特許文献２】特表２００２−５３８２１５号公報
【特許文献３】特開平０９−２４１１０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、広範な種類の微生物に対して抗菌活性を有する、新規な抗菌剤組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、モノテルペン類誘導体を有効成分として含む抗菌剤組成物である。
【０００８】
モノテルペン類を出発物質とするモノテルペン類誘導体としては、次のような化合物が挙げられる。
すなわち、４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）、４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３エンカルボン酸−２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）、４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１）、パラメンタニルフェノール（化１２）、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）、５’−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール（化１４）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）等である。
【０００９】
【化１】
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
【化７】
【００１６】
【化８】
【００１７】
【化９】
【００１８】
【化１０】
【００１９】
【化１１】
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
【００２２】
【化１４】
【００２３】
【化１５】
【００２４】
【化１６】
【発明の効果】
【００２５】
本発明で見出された抗菌剤は、広範な種類の微生物に対して抗菌活性を有するものである。また、疎水性樹脂に対して容易に配合可能であり、工業用途における加工性にも優れていることを意味している。
【発明を実施する最良の形態】
【００２６】
ここで、本発明を詳細に説明する。
本発明のモノテルペン類誘導体について説明する。
本発明のモノテルペン類誘導体は、ピネン、テルピネン、アロオシメン、リモネン、カンフェン、ミルセン、パラメンテン等のモノテルペン化合物を出発物質として、酸触媒付加反応、酸化反応、還元反応、水素添加反応等のプロセスを経て合成したものである。
具体的には、上記、化１〜化１６のような化合物である。ただし、化１〜化１６のような化合物は、他の原料からも上記のような構造式を有する化合物は化学合成することもできるが、コスト的には、モノテルペン化合物を出発物質としたほうがよい。
化１〜化１６の化合物の中で、パラメンタニルフェノール（化１２），４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）、ならびに４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノールと４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）の混合物については、ヤスハラケミカル（株）よりそれぞれＰＭＰ、ＹＰ−９０（ＥＸＰ）、ＹＰ−９０シリーズとして市販されており容易に入手できる。
また、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）、５’−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール（化１４）については、上記、ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０シリーズ品を水素添加することにより得ることが出来る。
その他の化１〜化１６の化合物の合成方法の一例は、実施例に記載する。
【００２７】
モノテルペン類誘導体の使用量は、樹脂の種類、添加方法にもよるが、材料に溶融混練する場合には、充分な抗菌活性を付与するには、基材に対して５重量％以上添加することが好ましい。
【００２８】
基材としては特に指定はないが、基材は、モノテルペン類誘導体のＳＰ値の近い樹脂および／または溶液と相溶させて用いることが望ましい。
また、モノテルペン類誘導体は、わずかに水溶性を有しており水系にも一定の範囲内で効果が及ぶことから、固体として対象に接触させたり、微分散させて用いることもできる。
【００２９】
また、これらのモノテルペン類誘導体は本発明の目的を損なわない範囲で更に別種の誘導体に変換して使用することも考えられ、また、他の抗菌剤と併用して使用することも可能である。
【００３０】
本発明の抗菌剤組成物には必要に応じて、各種の添加剤が添加されても良い。各種添加剤としては、例えば、可塑剤、軟化剤、無機充填剤（炭酸カルシウム、タルク、アルミニウム、シリカなど）、有機充填剤、顔料、染料、他の抗菌剤などが挙げられる。
【００３１】
本発明の抗菌剤組成物の調製は、特に指定はないが、固体の場合は、加熱タイプ溶融撹拌槽などの溶融溶解槽で調整する場合は、好ましくは真空下、窒素気流下、通常温度１５０℃以上２５０℃以下で、撹拌羽根の回転により、各成分を順に溶融混合する方法、ニーダーの双状回転羽根により、加熱下シェアをかけて溶融混合する方法、単軸又は２軸の押出機のスクリューにより溶融混合する方法などにより行われる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例により説明する。ただし本発明は実施例により限定されるものではない。
ここで、化１〜化１６の化合物の合成方法の一例について説明する。
【００３３】
合成例１（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製α−テルピネン（純度７６％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１６０℃の温度に保持しながら、アクリル酸（和光純薬製、純度９８％）２１７．４ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１６０℃で４時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１７０〜１７２℃で、留去させ、化１、化２の混合物からなる、白色の化合物３７４．４ｇを得た。
【００３４】
合成例２（４−イソプロビル−１−メチル−ピジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製α−テルピネン（純度７６％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１６０℃の温度に保持しながら、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（和光純薬製、純度９８％）３５０．０ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１６０℃で４時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１７８〜１９０℃で、留去させ、淡黄色の液体３４０．２ｇを得た。
得られた上記淡黄色の液体を１５０．０ｇ、シクロヘキサンを２００ｍｌ、および粉末状の５％ルテニウム担持アルミナ触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し５０℃となったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を５ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら２時間反応させ、無色の液体である化合物（化３と化４の混合物）１３６ｇを得た。
【００３５】
合成例３（３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３エンカルボン酸−２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製ミルセン（純度８４％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１９０℃の温度に保持しながら、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（和光純薬製、純度９８％）３５０．０ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１３０〜１４０℃で２時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１８５〜１９２℃で、留去させ、淡黄色の液体である化合物（化５と化６の混合物）４０１ｇを得た。
【００３６】
合成例４（３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物の合成）
合成例３で得られた上記淡黄色の液体を１５０．０ｇ、シクロヘキサンを２００ｍｌ、および粉末状の５％ルテニウム担持アルミナ触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し９０℃となったところで、水素の圧力を７ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を７ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら５時間反応させ、無色の液体である化合物（化７と化８の混合物）１４４ｇを得た。
【００３７】
合成例５（５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９）の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製アロオシメン（純度９２％）４００ｇ（２９．４モル相当）を仕込んだのち、１６０℃の温度に保持しながら、２−ヒドロキシ−エチルアクリレート（和光純薬製、純度９８％）３５０．０ｇ（３．０２モル相当）を１時間かけて滴下した。その後、１６０℃で４時間加熱し、攪拌した。この生成物を、５ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１７５〜１８０℃で、留去させ、淡黄色の液体である化合物（化５と化６の混合物）３６９．２ｇを得た。
【００３８】
合成例６（（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０）の合成）
冷却管、温度計、撹拌棒を備えた５００ｍｌ三つ口フラスコに、α−テルピネン１３６ｇ（１．０モル）およびブチルアクリレート１２８ｇ（１モル）を仕込み、撹拌しながら昇温して、１５０〜１７０℃で１２時間反応した。反応後、反応液を減圧蒸留（２〜４ｍｍＨｇ、１５０〜１７０℃）することによりブチルアクリレート化テルピネンを２１５ｇを得た。
続いて、電磁撹拌装置を備えた内容５００ｍ１のオートクレーブに、上記で得られたブチルアクリレート化テルピネン２００ｇ（０．７６モル）、および粉末状の５％パラジウムカーボン触媒２．０ｇを仕込んだ。次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。吸収された水素を補うことで圧力を４０〜５０ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら３時間、４０℃で反応させ、水素化ブチルアクリレート化テルピネンを２０２ｇを得た。
次に、冷却管、温度計、撹拌棒滴下ロートを備えた２Ｌ四つ口フラスコに、窒素気流下、脱水テトラヒドロフランを５００ｍｌ入れ、水素化リチウムアルミニウム２６．１ｇ（０．６８７モル）を加えた。混合液を、６５℃で３０分間環流させた後、加熱をやめ、ここに上記のようにして得られた水素化ブチルアクリレート化テルピネン１００ｇ（０．３８モル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解した溶液を３時間かけて滴下した。混合液を６５℃で１２時間環流させた後、０℃付近に冷却し、水を２６ｍｌ、４規定水酸化ナトリウム水溶液を２６ｍｌ、水８０ｍｌを順次加えた。灰色の部分がなくなるまで撹拌し、酢酸エチルを加え、油層と水層に分離した。油層を減圧蒸留にて溶媒を除去し、粗生成物８９ｇを得た。これを減圧蒸留（２〜４ｍｍＨｇ、１４０〜１７０℃）で精製することにより、化１０で表されるテルペンアルコール系化合物５６．３ｇを得た。
【００３９】
合成例７（４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１）の合成）
温度計、撹拌装置、滴下ロートおよび冷却管を備えた内容積２リットルの４つ口フラスコに、ヤスハラケミカル（株）製カンフェン（純度９８％）４００ｇ（２９．４モル相当）と、ｍ−カテコール（和光純薬製、純度９８％）３３０．０ｇ（３．００モル相当）と活性白土（水沢化学製ガレオアースＨ）を、１１０℃で４時間加熱し、攪拌した。この反応油の触媒をろ過し除去した後、３ｍｍＨｇの減圧蒸留下、１８６〜１９８℃で、留去させ、淡黄色の粘着性固体である化合物（化１１）４３８．２ｇを得た。
【００４０】
合成例８（４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール（化１４）の混合物の合成）
ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０を１５０．０ｇ、イソプロパノールを２００ｍｌ、および粉末状の５％ルテニウム担持アルミナ触媒１．０ｇを仕込み、次いで、これを密閉し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、水素ガス３ｋｇ／ｃｍ２の圧力をかけながら導入した。そして攪拌しながら加熱し１２５℃となったところで、水素の圧力を５ｋｇ／ｃｍ２とし、吸収された水素を補うことで圧力を５ｋｇ／ｃｍ２に保ちながら２０時間反応させた。反応後、触媒及びイソプロパノールを除去することにより、透明な樹脂化合物（化１３と化１４の混合物）１４２ｇを得た。
【００４１】
以下の方法でペーパーディスク法及び改変フィルム密着法により抗菌性を試験比較した。
【００４２】
［ペーパーディスク法による、細菌を対象とした抗菌性試験］
実施例１
試験片の調製：４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物（上記合成例１品）をメタノールで希釈して調製した標準液にペーパーディスク（抗生物質検定用、直径８ｍｍ）を浸し、６０℃の乾熱器で３０〜６０分間乾燥し溶剤を除去することにより調製した（サンプル濃度：５０μｇ／ｄｉｓｃ）。
試験培地の調製：３％乾燥ブイヨン培地（ｐＨ７．０、寒天１．５％添加）をオートクレーブで滅菌後に室温で冷却、４０〜５０℃程度の温度になったところで菌液を２〜３滴加えて滅菌シャーレ（９０×１５ｍｍ）に流し込んで凝固させることにより調製した。調製した培地は１時間以内に試験に使用した。
試験方法：試験片を培地上に置き、蓋をしてパラフィルムで密閉する。３０℃のインキュベータ内で２４時間培養し、阻止円の直径を計測した。結果を表１に示す。
【００４３】
実施例２〜１０
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物に代えて、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（上記合成例２品、実施例２）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物（上記合成例３品、実施例３）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物（上記合成例４品、実施例４）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９、合成例５品、実施例５）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０、合成例６品、実施例６）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１、合成例７品、実施例７）、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−エチル］−２’−メチル−ビシクロヘキシル−４−オール（化１４）の混合物（合成例８品、実施例８）、パラメンタニルフェノール（化１２、ヤスハラケミカル（株）製ＰＭＰ使用（純度１００％）、実施例９）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）と４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）の混合物（ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０（純度１００％）、実施例１０）に変えた以外は実施例１と同様にして試験片を作成した。そして実施例１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
［ペーパーディスク法による、酵母を対象とした抗菌性試験］
実施例１１
試験培地を３％乾燥ブイヨン培地（ｐＨ７．０、寒天１．５％添加）に代えて２．５％マルトエキス培地（ｐＨ７．０．寒天１．５％添加）に変え、また、試験対象となる菌を細菌に代えて酵母に変えた以外は実施例１と同様にして試験片（化１と化２の混合物使用）を作成した。そして実施例１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表２に示す。
【００４６】
実施例１２〜２０
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物に代えて、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（上記合成例２品、実施例１２）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物（上記合成例３品、実施例１３）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物（上記合成例４品、実施例１４）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９、合成例５品、実施例１５）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０、合成例６品、実施例１６）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１．合成例７品、実施例１７），４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−エチル］−２’−メチル−ビシクロヘキシル−４−オール（化１４）の混合物（合成例８品、実施例１８）、パラメンタニルフェノール（化１２、ヤスハラケミカル（株）製ＰＭＰ使用（純度１００％）実施例１９）、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール（化１５）と４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノール（化１６）の混合物（ヤスハラケミカル（株）製ＹＰ−９０（純度１００％）、実施例２０）に変えた以外は実施例１１と同様にして試験片を作成した。そして実施例１１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表２に示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
［ペーパーディスク法による、カビ類を対象とした抗菌性試験］
実施例２１
試験培地を３％乾燥ブイヨン培地（ｐＨ７．０、寒天１．５％添加）に代えて２．５％マルトエキス培地（ｐＨ７．０．寒天１．５％添加）に変え、また、試験対象となる菌を細菌に代えてカビ類に変えた以外は実施例１と同様にして試験片を作成した。そして実施例１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表３に示す。
【００４９】
実施例２２〜２８
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化１）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸（化２）の混合物（合成例１品）に代えて４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（合成例２品、実施例２２）、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化５）と４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化６）の混合物（合成例３品、実施例２３）、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化７）と４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化８）の混合物（合成例４品、実施例２４）、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化９、合成例５品、実施例２５）、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール（化１０、合成例６品、実施例２６）、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール（化１１、合成例７品、実施例２７）、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール（化１３）と５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチル−エチル］−２’−メチル−ビシクロヘキシル−４−オール（化１４）の混合物（合成例８品、実施例２８）に変えた以外は実施例１１と同様にして試験片を作成した。そして実施例２１と同様に阻止円の直径を計測した。結果を表３に示す。
【００５０】
【表３】
【００５１】
［改変フィルム密着法による抗菌性試験］
実施例２９
試験片の調製：ポリ乳酸（レイシアＨ１００Ｊ：三井化学（株）製）、ならびに４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化３）と１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（化４）の混合物（合成例２品）を熱真空乾燥（１２時間、６０℃）することにより、水分を除去した。その後、ラボプラストミルを使用して１９０℃でポリ乳酸を３分間溶融・混練した時点でポリ乳酸の使用量に対して５重量％の試験物質を添加し、更に７分間混練を続けた。混練終了後、直ちに樹脂を剥離紙上に流し込み、室温・空気雰囲気下で冷却した。固化した樹脂組成物を２００℃でヒートプレスすることにより厚さ１５０〜２００μｍのフィルム状に予備成形し、これを１７０℃で延伸して厚さ１００μｍ前後としたものを試験片とした。
試験方法：３％乾燥ブイヨン液体培地で種菌を２４時間培養した試験菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を１０５から１０６個／ｍｌ相当になるよう滅菌水で希釈した。この菌縣濁液１００μｌをフィルム（２０ｍｍ×３０ｍｍ）に塗布し、シャーレに入れて３１．０℃で保温した。１時間後、３時間後に保温していたフィルムをそれぞれ５０ｍｌの滅菌水完全に浸し、均一に縣濁させた。上記縣濁液の１００μｌを３％乾燥ブイヨン寒天培地に塗布、３１．０℃で一晩培養後、コロニー数（生菌数）を計測した。結果を表４に示す。
【００５２】
比較例１
試験物質を４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルと１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステルの混合物に代えて無機抗菌剤（ゼオミックＸＡＷ５０Ｄ：（株）シナネンゼオミック製）（比較例１）に変え、ポリ乳酸への添加量をポリ乳酸の使用量に対して５重量％から１重量％に変えた以外は実施例２９と同様にして試験片を作成した。そして実施例２９と同様に生菌数を計測した。結果を表４に示す。
【００５３】
比較例２
試験物質をポリ乳酸に試験物質を添加しない以外は実施例２９と同様にして試験片を作成した。そして実施例２９と同様に生菌数を計測した。結果を表４に示す。
【００５４】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００５５】
また、本発明のモノテルペン類誘導体は、他の精油類、粘着剤、抗菌、殺菌、殺虫、除草、農薬、有害動物忌避組成物から選ばれる少なくとも１種以上の薬剤と併用することができる。また、任意の担体に保持したり、他の天然または合成樹脂と併用してフィルム、成形体、塗料、微粉末の形態として用いることもできる。さらに、分散剤、接着剤、サイズ剤、顔料製剤、紙類、織物、織物用助剤、皮革、なめし皮用助剤、木材、被覆性組成物、石材、コンクリート、防汚ペイント、プラスティック製品、化粧品、接合封止用化合物、増粘剤を含む、微生物による感染または劣化し得る工業材料全般に対する保護を意図して用いることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノテルペン類誘導体を有効成分として含む抗菌剤組成物。
【請求項２】
モノテルペン類誘導体が、４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール、５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール、パラメンタニルフェノール、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノールである請求項１記載の抗菌剤組成物。
【請求項１】
モノテルペン類誘導体を有効成分として含む抗菌剤組成物。
【請求項２】
モノテルペン類誘導体が、４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン酸、４−イソプロピル−１−メチル−ビジクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、１−イソプロピル−４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、３−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、４−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、３−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、４−（４−メチル−ペンチル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、５−イソブチル−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸２−ヒドロキシ−エチルエステル、（４−イソプロピル−１−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）−メタノール、４−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ベンゼン−１，３−ジオール、４’−イソプロピル−１’−メチル−［１，１’：３’，１”］テルシクロヘキサン−４，４”−ジオール、５’−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−１−メチルエチニル］−２’−メチル−［１，１’−ビシクロヘキシル］−４−オール、パラメンタニルフェノール、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイル）ジフェノール、４，４’−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−２，８−ジイル）ジフェノールである請求項１記載の抗菌剤組成物。
【公開番号】特開２００７−３２０９５２（Ｐ２００７−３２０９５２Ａ）
【公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１７７２２７（Ｐ２００６−１７７２２７）
【出願日】平成１８年５月３０日（２００６．５．３０）
【出願人】（０００１１７３１９）ヤスハラケミカル株式会社 (85)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月３０日（２００６．５．３０）
【出願人】（０００１１７３１９）ヤスハラケミカル株式会社 (85)
【Ｆターム（参考）】
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