抗菌薬の１／２水和物の製造方法
【課題】ニューキノロン系の抗菌薬として有用なレボフロキサシン（国際的一般名）の１／２水和物の工業的に有利な製造方法を提供する。
【解決手段】レボフロキサシンの１／２水和物結晶の製造方法として、レボフロキサシンの水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒から再結晶する方法又はレボフロキサシンの水和物結晶を実質的に水を含まない有機溶媒中に放置する方法を提供する。その方法において、実質的に水を含まない有機溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒が好適である。
【解決手段】レボフロキサシンの１／２水和物結晶の製造方法として、レボフロキサシンの水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒から再結晶する方法又はレボフロキサシンの水和物結晶を実質的に水を含まない有機溶媒中に放置する方法を提供する。その方法において、実質的に水を含まない有機溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒が好適である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューキノロン系の抗菌薬として有用な（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、すなわちレボフロキサシン（levofloxacin：国際的一般名）の１／２水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、レボフロキサシン（特許文献１）は、製造条件によって、その１／２水和物、１水和物又はそれらから脱水した無水物として得られることが知られ、なかでも１／２水和物が製剤化に最も適しており、その製剤の工業生産に用いられている（非特許文献１、特許文献２）。
レボフロキサシンの１／２水和物の製造方法として、例えば下記の特許文献２〜４の方法が知られている。
しかし、いずれの方法も使用する溶媒の調製や原料の結晶を溶解する温度条件の設定または結晶析出の温度コントロールなどを要し、必ずしも工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００３】
【特許文献１】特開平４−３６４１８５号公報
【特許文献２】特開平４−２３４８９０号公報
【特許文献３】国際公開第０３／０２６６６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０４５３２９号パンフレット
【非特許文献１】「ケミカル アンド ファームシューティカル ブリタン（Chem. Pharm. Bull.）」、第４３巻（第４号）、６４９−６５３頁（１９９５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、粗製の又は精製されたレボフロキサシンの１／２水和物結晶を含んでいてもよい１水和物結晶から、医薬の原薬とし得るレボフロキサシンの１／２水和物を工業的有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、課題解決のため鋭意検討した結果、所期の目的を達成することができ、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、
（１）レボフロキサシンの水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒から再結晶することを特徴とするレボフロキサシンの１／２水和物結晶の製法、
（２）レボフロキサシンの水和物結晶が、その１水和物結晶である前記（１）に記載の製造方法、
（３）レボフロキサシンの水和物結晶が、その１水和物結晶と１／２水和物結晶の混合物である前記（１）に記載の製造方法、
（４）実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である前記（１）、（２）又は（３）に記載の製造方法、
（５）レボフロキサシンの水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒中に放置することを特徴とするレボフロキサシンの１／２水和物結晶の製造方法、
（６）実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である前記（５）に記載の製造方法を提供することができる。
【０００７】
本発明において「レボフロキサシンの水和物結晶」とは、粗製のままの結晶又は精製された結晶のいずれでもよく、１水和物結晶のみでも１／２水和物結晶を含んでいてもよい。
また、本発明において使用する有機溶媒が、「実質的に水を含まない」とは、無水乃至２重量％程度の水を含有することを意味する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、実質的に水を含まない市販の有機溶媒をそのまま使うことができ、原料のレボフロキサシンの水和物結晶を通常の操作で加温溶解し、室温乃至氷水冷下に放置し、析出した結晶を濾取するだけで高収率でレボフロキサシンの１／２水和物結晶を得ることができる。すなわち、レボフロキサシンの１／２水和物結晶の工業的に有利な製造方法として、本発明の方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明（１）から（４）において用いるレボフロキサシンの水和物結晶としては、１水和物結晶のみでも１／２水和物結晶を含んでいても好結果が得られるが、より好ましくは、１水和物結晶である。
また、本発明において用いる有機溶媒として、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル等が挙げられ、それらの２種以上の混合溶媒でもよい。なかでもエタノール、テトラヒドロフランがより好ましい。その使用量はレボフロキサシンの水和物結晶の１重量部に対して５から１５重量部が好ましく、より好ましくは１０重量部前後である。
レボフロキサシンの水和物結晶を実質的に水を含まない有機溶媒に溶解させるには、用いる溶媒に対するその溶解度に応じ、完全溶解までにかかる時間に差はあるものの特に困難はなく、３０℃から８０℃の範囲内で、好ましくは４０℃前後で撹拌すればよい。溶解後は、室温又は氷水冷下に撹拌又は撹拌を止めて放置すればよい。析出した結晶を濾取することによって容易に目的を達成することができる。
なお、室温または氷水冷下で放置する時間は２から１２時間程度であり、通常３から５時間である。
【００１０】
本発明（５）、（６）において用いるレボフロキサシンの水和物結晶としては、前記発明の場合と同様、１水和物結晶のみでも１／２水和物結晶を含んでいても好結果が得られるが、より好ましくは、１水和物結晶である。
また、本発明で用いる実質的に水を含まない有機溶媒も、前記発明の場合と同様、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒を挙げることができるが、より好ましくはエタノール、酢酸エチル又は無水テトラヒドロフランである。その溶媒の使用量は、レボフロキサシンの水和物結晶１重量部に対し５から１５重量部でよく、好ましくは１０重量部程度である。
レボフロキサシンの水和物結晶を実質水を含まない有機溶媒中に懸濁し、好ましくは０℃から５０℃の範囲内で、より好ましくは室温下で２から１０時間、通常３時間前後撹拌することによって、レボフロキサシンの１／２水和物結晶を高収率で得ることができる。
【実施例】
【００１１】
［実施例１］
水を０．００５重量％含有するテトラヒドロフラン５５ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、室温下に４時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶３．０ｇ（収率６１％）を得た。
【００１２】
融点：２２２−２２６℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして（重量％）
計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５
実測値：Ｃ ５８．１１ Ｈ ５．６８ Ｎ １１．２８
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ２．４３
実測値 ２．６１
粉末Ｘ線回折（使用機器：ブルカー・エイエックスエス社製Ｄ８ DISCOVER with
GADDS CS. 測定条件：管球Ｃｕ 管電圧４５ＫＶ 管電流４０ｍＡ）：
【表１】
【００１３】
［実施例２］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、氷水冷却下に３時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．３ｇ（収率８７％）を得た。
【００１４】
融点：２２３−２２７℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして（重量％）
計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５
実測値：Ｃ ５８．１０ Ｈ ５．６７ Ｎ １１．２６
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ２．４３
実測値 ２．５８
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１５】
［実施例３］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌと水を０．１重量％含有する酢酸エチル１０ｍｌの混合溶媒にレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、氷水冷却下に３時間撹拌した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶３．６ｇ（収率７４％）を得た。
【００１６】
融点：２２３−２２７℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして（重量％）
計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５
実測値：Ｃ ５８．１４ Ｈ ５．６０ Ｎ １１．２６
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ２．４３
実測値 ２．６３
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１７】
［実施例４］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。次いで水を０．１重量％含有するジイソプロピルエーテル１５ｍｌを加え、氷水冷却下に３時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．３ｇ（収率８８％）を得た。融点：２２３−２２７℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１８】
［実施例５］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌと水を０．１重量％含有するジイソプロピルエーテル１０ｍｌの混合溶媒にレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、氷水冷却下に３時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶３．１ｇ（収率６４％）を得た。融点：２２３−２２７℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１９】
［実施例６］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、室温下で３時間撹拌した。次いで結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．３ｇ（収率８８％）を得た。融点：２２４−２２９℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００２０】
［実施例７］
水を０．１重量％含有する酢酸エチル５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、室温下で３時間撹拌した。次いで結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．５ｇ（収率９２％）を得た。融点：２２３−２２７℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００２１】
［参考例１］
実施例１〜７で用いたレボフロキサシンの１水和物結晶は、前記の特許文献１に記載の方法で製造した。
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ４．７４
実測値 ４．７０
粉末Ｘ線回折（使用機器：ブルカー・エイエックスエス社製Ｄ８ DISCOVER with
GADDS CS. 測定条件：管球Ｃｕ 管電圧４５ＫＶ 管電流４０ｍＡ）：
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明によれば、実質的に水を含まない市販の有機溶媒をそのまま使うことができ、原料のレボフロキサシンの水和物結晶を通常の操作で加温溶解し、室温乃至氷水冷下に放置することにより、高収率でその１／２水和物結晶を得ることができる。したがって、本発明は産業上極めて有利に利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューキノロン系の抗菌薬として有用な（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、すなわちレボフロキサシン（levofloxacin：国際的一般名）の１／２水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、レボフロキサシン（特許文献１）は、製造条件によって、その１／２水和物、１水和物又はそれらから脱水した無水物として得られることが知られ、なかでも１／２水和物が製剤化に最も適しており、その製剤の工業生産に用いられている（非特許文献１、特許文献２）。
レボフロキサシンの１／２水和物の製造方法として、例えば下記の特許文献２〜４の方法が知られている。
しかし、いずれの方法も使用する溶媒の調製や原料の結晶を溶解する温度条件の設定または結晶析出の温度コントロールなどを要し、必ずしも工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００３】
【特許文献１】特開平４−３６４１８５号公報
【特許文献２】特開平４−２３４８９０号公報
【特許文献３】国際公開第０３／０２６６６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０４５３２９号パンフレット
【非特許文献１】「ケミカル アンド ファームシューティカル ブリタン（Chem. Pharm. Bull.）」、第４３巻（第４号）、６４９−６５３頁（１９９５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、粗製の又は精製されたレボフロキサシンの１／２水和物結晶を含んでいてもよい１水和物結晶から、医薬の原薬とし得るレボフロキサシンの１／２水和物を工業的有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、課題解決のため鋭意検討した結果、所期の目的を達成することができ、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明によれば、
（１）レボフロキサシンの水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒から再結晶することを特徴とするレボフロキサシンの１／２水和物結晶の製法、
（２）レボフロキサシンの水和物結晶が、その１水和物結晶である前記（１）に記載の製造方法、
（３）レボフロキサシンの水和物結晶が、その１水和物結晶と１／２水和物結晶の混合物である前記（１）に記載の製造方法、
（４）実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である前記（１）、（２）又は（３）に記載の製造方法、
（５）レボフロキサシンの水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒中に放置することを特徴とするレボフロキサシンの１／２水和物結晶の製造方法、
（６）実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である前記（５）に記載の製造方法を提供することができる。
【０００７】
本発明において「レボフロキサシンの水和物結晶」とは、粗製のままの結晶又は精製された結晶のいずれでもよく、１水和物結晶のみでも１／２水和物結晶を含んでいてもよい。
また、本発明において使用する有機溶媒が、「実質的に水を含まない」とは、無水乃至２重量％程度の水を含有することを意味する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、実質的に水を含まない市販の有機溶媒をそのまま使うことができ、原料のレボフロキサシンの水和物結晶を通常の操作で加温溶解し、室温乃至氷水冷下に放置し、析出した結晶を濾取するだけで高収率でレボフロキサシンの１／２水和物結晶を得ることができる。すなわち、レボフロキサシンの１／２水和物結晶の工業的に有利な製造方法として、本発明の方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明（１）から（４）において用いるレボフロキサシンの水和物結晶としては、１水和物結晶のみでも１／２水和物結晶を含んでいても好結果が得られるが、より好ましくは、１水和物結晶である。
また、本発明において用いる有機溶媒として、好ましくはエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル等が挙げられ、それらの２種以上の混合溶媒でもよい。なかでもエタノール、テトラヒドロフランがより好ましい。その使用量はレボフロキサシンの水和物結晶の１重量部に対して５から１５重量部が好ましく、より好ましくは１０重量部前後である。
レボフロキサシンの水和物結晶を実質的に水を含まない有機溶媒に溶解させるには、用いる溶媒に対するその溶解度に応じ、完全溶解までにかかる時間に差はあるものの特に困難はなく、３０℃から８０℃の範囲内で、好ましくは４０℃前後で撹拌すればよい。溶解後は、室温又は氷水冷下に撹拌又は撹拌を止めて放置すればよい。析出した結晶を濾取することによって容易に目的を達成することができる。
なお、室温または氷水冷下で放置する時間は２から１２時間程度であり、通常３から５時間である。
【００１０】
本発明（５）、（６）において用いるレボフロキサシンの水和物結晶としては、前記発明の場合と同様、１水和物結晶のみでも１／２水和物結晶を含んでいても好結果が得られるが、より好ましくは、１水和物結晶である。
また、本発明で用いる実質的に水を含まない有機溶媒も、前記発明の場合と同様、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒を挙げることができるが、より好ましくはエタノール、酢酸エチル又は無水テトラヒドロフランである。その溶媒の使用量は、レボフロキサシンの水和物結晶１重量部に対し５から１５重量部でよく、好ましくは１０重量部程度である。
レボフロキサシンの水和物結晶を実質水を含まない有機溶媒中に懸濁し、好ましくは０℃から５０℃の範囲内で、より好ましくは室温下で２から１０時間、通常３時間前後撹拌することによって、レボフロキサシンの１／２水和物結晶を高収率で得ることができる。
【実施例】
【００１１】
［実施例１］
水を０．００５重量％含有するテトラヒドロフラン５５ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、室温下に４時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶３．０ｇ（収率６１％）を得た。
【００１２】
融点：２２２−２２６℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして（重量％）
計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５
実測値：Ｃ ５８．１１ Ｈ ５．６８ Ｎ １１．２８
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ２．４３
実測値 ２．６１
粉末Ｘ線回折（使用機器：ブルカー・エイエックスエス社製Ｄ８ DISCOVER with
GADDS CS. 測定条件：管球Ｃｕ 管電圧４５ＫＶ 管電流４０ｍＡ）：
【表１】
【００１３】
［実施例２］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、氷水冷却下に３時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．３ｇ（収率８７％）を得た。
【００１４】
融点：２２３−２２７℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして（重量％）
計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５
実測値：Ｃ ５８．１０ Ｈ ５．６７ Ｎ １１．２６
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ２．４３
実測値 ２．５８
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１５】
［実施例３］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌと水を０．１重量％含有する酢酸エチル１０ｍｌの混合溶媒にレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、氷水冷却下に３時間撹拌した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶３．６ｇ（収率７４％）を得た。
【００１６】
融点：２２３−２２７℃（分解）
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４・１／２Ｈ２Ｏとして（重量％）
計算値：Ｃ ５８．３７ Ｈ ５．７２ Ｎ １１．３５
実測値：Ｃ ５８．１４ Ｈ ５．６０ Ｎ １１．２６
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ２．４３
実測値 ２．６３
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１７】
［実施例４］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。次いで水を０．１重量％含有するジイソプロピルエーテル１５ｍｌを加え、氷水冷却下に３時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．３ｇ（収率８８％）を得た。融点：２２３−２２７℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１８】
［実施例５］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌと水を０．１重量％含有するジイソプロピルエーテル１０ｍｌの混合溶媒にレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、加熱下に撹拌して溶解させた。結晶が完全に溶解したところで加熱と撹拌を止め、氷水冷却下に３時間放置した。析出した結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶３．１ｇ（収率６４％）を得た。融点：２２３−２２７℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００１９】
［実施例６］
水を０．４重量％含有するエタノール５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、室温下で３時間撹拌した。次いで結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．３ｇ（収率８８％）を得た。融点：２２４−２２９℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００２０】
［実施例７］
水を０．１重量％含有する酢酸エチル５０ｍｌにレボフロキサシンの１水和物結晶５．０ｇを加え、室温下で３時間撹拌した。次いで結晶を濾取して４０℃にて３時間減圧乾燥し、レボフロキサシンの１／２水和物結晶４．５ｇ（収率９２％）を得た。融点：２２３−２２７℃（分解）。
なお、この結晶の粉末Ｘ線回折の２θ値は、実施例１に記載のデータと一致した。
【００２１】
［参考例１］
実施例１〜７で用いたレボフロキサシンの１水和物結晶は、前記の特許文献１に記載の方法で製造した。
水分測定（カールフィッシャー法：重量％）： 計算値 ４．７４
実測値 ４．７０
粉末Ｘ線回折（使用機器：ブルカー・エイエックスエス社製Ｄ８ DISCOVER with
GADDS CS. 測定条件：管球Ｃｕ 管電圧４５ＫＶ 管電流４０ｍＡ）：
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明によれば、実質的に水を含まない市販の有機溶媒をそのまま使うことができ、原料のレボフロキサシンの水和物結晶を通常の操作で加温溶解し、室温乃至氷水冷下に放置することにより、高収率でその１／２水和物結晶を得ることができる。したがって、本発明は産業上極めて有利に利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒から再結晶することを特徴とする（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１／２水和物結晶の製造方法。
【請求項２】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶が、実質的に（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１水和物結晶である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶が、（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１水和物結晶と１／２水和物結晶の混合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である請求項１、請求項２又は請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒中に放置することを特徴とする（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１／２水和物結晶の製法。
【請求項６】
実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である請求項５に記載の製造方法。
【請求項１】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒から再結晶することを特徴とする（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１／２水和物結晶の製造方法。
【請求項２】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶が、実質的に（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１水和物結晶である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶が、（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１水和物結晶と１／２水和物結晶の混合物である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である請求項１、請求項２又は請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の水和物結晶を、実質的に水を含まない有機溶媒中に放置することを特徴とする（−）−（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−de］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の１／２水和物結晶の製法。
【請求項６】
実質的に水を含まない有機溶媒がエタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の混合溶媒である請求項５に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００６−１１１５６１（Ｐ２００６−１１１５６１Ａ）
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２９９７１７（Ｐ２００４−２９９７１７）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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