本発明は、多重特異性抗ＨＥＲ抗体を含む抗ＨＥＲ抗体、これらの抗体を含んでなる組成物及びこれらの抗体を使用する方法を提供する。ここにまた提供されるものは、伝統的なＥＦＧＲアンタゴニストよりも毒性が少ないＥＧＦＲ／ＨＥＲ３多重特異性抗体である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む多重特異性抗体であって、抗体の毒性がＥＧＦＲアンタゴニストの毒性より少ない抗体。
【請求項２】
毒性が皮膚科学的毒性である請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＥＧＦＲアンタゴニストがセツキシマブである請求項１に記載の抗体。
【請求項４】
抗体がＥＧＦＲ及びＨＥＲ３の少なくとも一方の生物学的活性を阻害する請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
抗体がＥＧＦのＥＧＦＲへの結合を阻害する請求項２に記載の抗体。
【請求項６】
抗体がＴＧＦ-α誘導ＥＧＦＲリン酸化を阻害する請求項２に記載の抗体。
【請求項７】
抗体が腫瘍細胞増殖を阻害する請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
抗体はＥＧＦＲのドメインＩＩＩに結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
抗体が１０−^６Ｍ未満のＫｄでＥＧＦＲ及びＨＥＲ３に結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
抗体が１０^−６Ｍ未満のＫｄでＥＧＦＲに結合し、１０^−７Ｍ未満のＫｄでＨＥＲ３に結合する請求項９に記載の抗体。
【請求項１１】
抗体が、
（ａ）ＬＳＧＤＷＩＨ（配列番号：４８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＶＧＥＩＳＡＡＧＧＹＴＤ（配列番号：５１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）ＡＲＥＳＲＶＳＦＥＡＡＭＤＹ（配列番号：５３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；及び
（ｄ）ＮＩＡＴＤＶＡ（配列番号：５５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｅ）ＳＡＳＦ（配列番号：５６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｆ）ＳＥＰＥＰＹＴ（配列番号：５７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
（ａ）配列番号：３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号：２９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン；又は
（ｃ）（ａ）の重鎖可変ドメインと（ｂ）の軽鎖可変ドメイン
を含んでなる請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
配列番号：３０の重鎖可変ドメインを含んでなる請求項１２に記載の抗体。
【請求項１４】
配列番号：２９の軽鎖可変ドメインを含んでなる請求項１２に記載の抗体。
【請求項１５】
配列番号：３０の重鎖可変ドメイン配列と配列番号：２９の軽鎖可変ドメイン配列を含んでなる多重特異性抗体。
【請求項１６】
抗体は完全長ＩｇＧ１抗体である請求項１に記載の抗体。
【請求項１７】
請求項１に記載の抗体をコードする単離された核酸。
【請求項１８】
請求項１７に記載の核酸を含んでなる宿主細胞。
【請求項１９】
ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含んでなる多重特異性抗体であって、
（ａ）ＬＳＧＤＷＩＨ（配列番号：４８）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｂ）ＶＧＥＩＳＡＡＧＧＹＴＤ（配列番号：５１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｃ）ＡＲＥＳＲＶＳＦＥＡＡＭＤＹ（配列番号：５３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；及び
（ｄ）ＮＩＡＴＤＶＡ（配列番号：５５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｅ）ＳＡＳＦ（配列番号：５６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｆ）ＳＥＰＥＰＹＴ（配列番号：５７）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む抗体。
【請求項２０】
ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３に特異的に結合する抗原結合ドメインを含んでなる多重特異性抗体であって、
（ａ）配列番号：３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号：２９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン、又は
（ｃ）（ａ）の重鎖可変ドメイン配列と（ｂ）の軽鎖可変ドメイン
を含む抗体。
【請求項２１】
配列番号：３０の重鎖可変ドメイン配列を含んでなる請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
配列番号：２９の軽鎖可変ドメイン配列を含んでなる請求項２０に記載の抗体。
【請求項２３】
請求項１８に記載の宿主細胞を、抗体が生産されるように培養することを含んでなる抗体の生産方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の抗体と細胞傷害性剤を含んでなるイムノコンジュゲート。
【請求項２５】
請求項１に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的製剤。
【請求項２６】
癌の個体を治療する方法において、請求項１に記載の抗体の有効量を個体に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
癌が、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ３を発現する細胞を含む請求項２６に記載の抗体。
【請求項２８】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、及び非小肺細胞癌からなる群から選択される請求項２６に記載の抗体。
【請求項２９】
個体におけるＨＥＲレセプターの生物学的活性を阻害する方法において、請求項１に記載の抗体の有効量を個体に投与してＨＥＲレセプターの生物学的活性を阻害することを含んでなる方法。
【請求項３０】
医薬として使用するための請求項１に記載の抗体。
【請求項３１】
癌の治療に使用するための請求項１に記載の抗体。
【請求項３２】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、又は非小肺細胞癌である請求項３１に記載の抗体。
【請求項３３】
ＨＥＲレセプターの生物学的活性の阻害に使用するための請求項１に記載の抗体。
【請求項３４】
医薬の製造における請求項１に記載の抗体の使用。
【請求項３５】
医薬が癌の治療のためのものである請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌、又は非小肺細胞癌である請求項３５に記載の抗体。
【請求項３７】
医薬がＨＥＲレセプターの生物学的活性を阻害するためのものである請求項３４に記載の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３１Ｃ】

【図３２】

【図３３Ａ】

【図３３Ｂ】

【公表番号】特表２０１２−５２１１９６（Ｐ２０１２−５２１１９６Ａ）
【公表日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０１００４（Ｐ２０１２−５０１００４）
【出願日】平成２２年３月１９日（２０１０．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８０２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０８１２７
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック，　インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】