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抗M−CSF抗体を使用して炎症性障害を治療する方法
説明

抗M−CSF抗体を使用して炎症性障害を治療する方法

【課題】M−CSF活性を阻害するための治療用抗M−CSF抗体の提供。
【解決手段】M−CSF、好ましくはヒトM−CSFに特異的に結合し、M−CSFを阻害するように機能する抗体およびその抗原結合部分の使用。また、ヒト抗M−CSF抗体およびその抗原結合部分。また、キメラ抗体、二重特異性抗体、誘導体化抗体、単鎖抗体である抗体、または融合タンパク質の部分について、ヒト抗M−CSF抗体に由来する単離された重鎖免疫グロブリンおよび軽鎖免疫グロブリン、ならびにそのような免疫グロブリンをコードする核酸分子。また、ヒト抗M−CSF抗体、これらの抗体を含む組成物を作製する方法、ならびに診断および治療のためにこの抗体および組成物を使用する方法であり、さらに、ヒト抗M−CSF抗体を含む、重鎖免疫グロブリン分子および/または軽鎖免疫グロブリン分子をコードする核酸分子の使用。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ループスを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、M−CSFに特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を投与するステップを含む方法。
【請求項2】
前記抗体または抗原結合部分が、
a)M−CSFのヒト分泌型アイソフォーム、およびM−CSFの膜結合型アイソフォームに結合する;
b)GM−CSFまたはG−CSFに対するその選択性より、少なくとも100倍大きいM−CSFに対する選択性を有する;
c)1.0×10−7M以下のKでM−CSFに結合する;
d)2.0×10−4−1以下のM−CSFについてのオフ速度(Koff)を有する;または
e)ヒトc−fmsの存在下でヒトM−CSFに結合する
特性のうちの少なくとも1つを有する、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記抗体または抗原結合部分が、c−fmsへの結合を遮断し、1.0×10−7M以下のKでM−CSFに結合する、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記抗体または抗原結合部分が、
a)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体と、M−CSFへの結合について交差競合する;
b)252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体と、M−CSFへの結合について競合する
c)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体と同じM−CSFのエピトープに結合する;
d)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体と実質的に同じKでM−CSFに結合する;および
e)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体と実質的に同じオフ速度でM−CSFに結合する
からなる群から選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記抗体または抗原結合部分が、
a)シグナル配列を含まない、配列番号2に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号4に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
b)シグナル配列を含まない、配列番号6に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号8に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
c)シグナル配列を含まない、配列番号10に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号12に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
d)シグナル配列を含まない、配列番号14に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号16に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
e)シグナル配列を含まない、配列番号18に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号20に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
f)シグナル配列を含まない、配列番号22に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号24に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
g)シグナル配列を含まない、配列番号26に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号28に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
h)シグナル配列を含まない、配列番号38に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号28に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
i)シグナル配列を含まない、配列番号54に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号56に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
j)シグナル配列を含まない、配列番号74に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号56に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
k)シグナル配列を含まない、配列番号78に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号56に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
l)シグナル配列を含まない、配列番号82に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号28に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
m)シグナル配列を含まない、配列番号102に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号28に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
n)シグナル配列を含まない、配列番号30に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号32に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
o)シグナル配列を含まない、配列番号30に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号44に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
p)シグナル配列を含まない、配列番号58に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号60に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
q)シグナル配列を含まない、配列番号62に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号60に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
r)シグナル配列を含まない、配列番号90に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号44に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
s)シグナル配列を含まない、配列番号94に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号60に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
t)シグナル配列を含まない、配列番号98に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号32に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
u)シグナル配列を含まない、配列番号34に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号36に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
v)シグナル配列を含まない、配列番号46に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号48に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
w)シグナル配列を含まない、配列番号50に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号52に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
x)シグナル配列を含まない、配列番号66に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号52に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;
y)シグナル配列を含まない、配列番号70に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号52に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体;ならびに
z)シグナル配列を含まない、配列番号86に示された重鎖アミノ酸配列および配列番号48に示された軽鎖アミノ酸配列を含む抗体
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記抗体または抗原結合部分が、
a)モノクローナル抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の重鎖から独立して選択される重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3;または
b)モノクローナル抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の軽鎖から独立して選択される軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
a)前記抗体もしくは抗原結合部分が、抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含み、
b)前記抗体もしくは抗原結合部分が、抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含み、
c)前記抗体が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含み、または
d)前記抗体もしくは抗原結合部分が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含み、前記重鎖および軽鎖のCDRアミノ酸配列が、同じ抗体から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項8】
前記抗体または抗原結合部分が、
a)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の重鎖のCDR1の始端からCDR3の終端までのアミノ酸配列を含む重鎖
b)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体のCDR1の始端からCDR3の終端までのアミノ酸配列を含む軽鎖
c)(a)の重鎖および(b)の軽鎖;または
d)重鎖および軽鎖の配列が同じ抗体から選択される、(a)の重鎖および(b)の軽鎖
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項9】
前記モノクローナル抗体または抗原結合部分が、
a)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の、シグナル配列を含まない重鎖可変ドメイン(VH)アミノ酸配列
b)抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体の、シグナル配列を含まない軽鎖可変ドメイン(VL)アミノ酸配列
c)(a)のVHアミノ酸配列および(b)のVLアミノ酸配列;または
d)VHおよびVLが同じ抗体に由来する、(a)のVHアミノ酸配列および(b)のVLアミノ酸配列
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項10】
前記抗体または抗原結合部分が、抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、および9.14.4G1からなる群から選択される抗体のFR1、FR2、FR3、またはFR4アミノ酸配列の1つまたは複数を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記抗体または抗原結合部分の重鎖のC末端リシンが存在しない、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記抗体が、
a)シグナル配列を含まない、モノクローナル抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、もしくは9.14.4G1の重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖アミノ酸配列;
b)シグナル配列を含まない、モノクローナル抗体252、88、100、3.8.3、2.7.3、1.120.1、9.14.4I、8.10.3F、9.7.2IF、9.14.4、8.10.3、9.7.2、9.7.2C−Ser、9.14.4C−Ser、8.10.3C−Ser、8.10.3−CG2、9.7.2−CG2、9.7.2−CG4、9.14.4−CG2、9.14.4−CG4、9.14.4−Ser、9.7.2−Ser、8.10.3−Ser、8.10.3−CG4、8.10.3FG1、もしくは9.14.4G1の軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖アミノ酸配列;または
c)(a)の重鎖アミノ酸配列および(b)の軽鎖アミノ酸配列
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記抗体または抗原結合部分が、
a)シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの重鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である重鎖アミノ酸配列;
b)モノクローナル抗体8.10.3Fの軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である軽鎖アミノ酸配列;
c)(a)の重鎖アミノ酸配列および(b)の軽鎖アミノ酸配列;または
d)一緒に、抗体8.10.3Fの重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列と少なくとも90%同一である、重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項14】
前記抗体または抗原結合部分の重鎖アミノ酸配列が、シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの重鎖アミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
前記抗体または抗原結合部分の軽鎖アミノ酸配列が、シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの軽鎖アミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
前記抗体または抗原結合部分の重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列の両方が一緒に、シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列と少なくとも95%同一である、請求項13に記載の方法。
【請求項17】
前記抗体または抗原結合部分の重鎖アミノ酸配列が、シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの重鎖アミノ酸配列と少なくとも97%同一である、請求項13に記載の方法。
【請求項18】
前記抗体または抗原結合部分の軽鎖アミノ酸配列が、シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの軽鎖アミノ酸配列と少なくとも97%同一である、請求項13に記載の方法。
【請求項19】
前記抗体または抗原結合部分の重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列の両方が一緒に、シグナル配列を含まないモノクローナル抗体8.10.3Fの重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列と少なくとも97%同一である、請求項13に記載の方法。
【請求項20】
前記抗体がモノクローナル抗M−CSF抗体8.10.3Fである、請求項1に記載の方法。
【請求項21】
前記抗体または抗原結合部分が、抗体8.10.3Fの重鎖CDR1、CDR2、CDR3、および軽鎖CDR1、CDR2、CDR3を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
前記抗体または抗原結合部分が、抗体8.10.3Fの可変重鎖および可変軽鎖部分を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項23】
前記ループスが全身性エリテマトーデス(SLE)である、請求項1に記載の方法。
【請求項24】
前記ループスがループス腎炎である、請求項1に記載の方法。
【請求項25】
前記ループスが皮膚ループスである、請求項1に記載の方法。
【請求項26】
ループスの治療における抗M−CSF抗体の効力が、症状、生物マーカー、組織学的試料、および生理的状態から選択される状態の変化について、患者を検査することによって判定される、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
前記患者が、皮膚病変、タンパク尿症、リンパ節腫脹、血清M−CSFレベル、抗dsDNA抗体レベル、CD14+CD16+単球集団、骨細胞マーカー、および腎臓の病態から選択される状態の変化について検査される、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
腎臓の病態が、マクロファージ浸潤、炎症性浸潤、タンパク質円柱、糸球体係蹄のサイズ、糸球体IgG沈着、およびC3沈着から選択される状態を検査することによって判定される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
患者を、表1C中の遺伝子、赤血球沈降速度(ESR)、C反応性タンパク質(CRP)、補体(C3/C4)、Igレベル(IgA、IgM、IgG)、抗核抗体(ANA)、可溶性核抗原(ENA)、および抗dsDNA抗体から選択される1つまたは複数の生物マーカーの変化について検査することができる、請求項26に記載の方法。
【請求項30】
ループスの治療を必要とする患者における、ループスの治療のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の抗M−CSF抗体の使用。
【請求項31】
前記ループスがSLEである、請求項30に記載の使用。
【請求項32】
前記ループスがループス腎炎である、請求項30に記載の使用。
【請求項33】
前記ループスが皮膚ループスである、請求項30に記載の使用。
【請求項34】
ループスの治療用薬物の製造における、請求項1から23のいずれか一項に記載の抗M−CSF抗体の使用。
【請求項35】
前記ループスがSLEである、請求項34に記載の使用。
【請求項36】
前記ループスがループス腎炎である、請求項34に記載の使用。
【請求項37】
前記ループスが皮膚ループスである、請求項34に記載の使用。

【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【公開番号】特開2013−100281(P2013−100281A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−244623(P2012−244623)
【出願日】平成24年11月6日(2012.11.6)
【出願人】(593141953)ファイザー・インク (302)
【Fターム(参考)】