説明

新規スピロクロマノンカルボン酸

本発明は、一般式(I):
【化1】


[式中、Aは、連結基を表し;Arは、芳香環から形成される基を表し;R及びRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、シクロ−C3−C6アルキルオキシ基、C2−C7アルカノイル基、ハロ−C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、ハロ−C2−C7アルコキシカルボニル基、シクロ−C3−C6アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−C1−C6アルコキシ基、カルボキシ−C2−C6アルケニル基、若しくは−Q−N(R)−Q−Rの基;置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基;置換基を有していてもよいアリール若しくは複素環基;又はアリール若しくは複素環基を有するC1−C6アルキル基又はC2−C6アルケニル基を表し;T及びUは、各々独立して、窒素原子又はメチン基を表し;Vは、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基を表す]で示される化合物に関する。本発明の化合物は、種々のACC関連疾患の治療薬として有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I):
【化1】

[式中、Aは、炭素環若しくは複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、若しくはイミノ基によって中断されていてもよいC1−C6炭化水素鎖から形成される連結基を表し、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、シクロ−C3−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルカルバモイル基、シクロ−C3−C6アルキルカルバモイル基、(C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル)カルバモイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよく;
Arは、Rから選択される置換基を有していてもよい芳香環から形成される基を表し;
及びRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、シクロ−C3−C6アルキルオキシ基、C2−C7アルカノイル基、ハロ−C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、ハロ−C2−C7アルコキシカルボニル基、シクロ−C3−C6アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル−C1−C6アルコキシ基、カルボキシ−C2−C6アルケニル基、又は−Q−N(R)−Q−Rの基;
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アジド基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C7アルカノイルオキシ基、カルボキシル基、カルバモイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、及びC1−C6アルキルスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基;
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C2−C7アルカノイルオキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、及び−CO−N(R)Rの基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、アリール又は複素環基;又は前記アリール若しくは複素環基を有する、C1−C6アルキル基若しくはC2−C6アルケニル基を表し;
は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C2−C6アルケニル基、シクロ−C3−C6アルキル基、又は−N(R)Rの基;ハロゲン原子又はヒドロキシル基で置換されていてもよい、フェノキシ基、C1−C6アルコキシ基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルチオ基、シクロ−C3−C6アルキルオキシ基、シクロ−C3−C6アルキルオキシカルボニル基、シクロ−C3−C6アルキル−C1−C6アルコキシ基、シクロ−C3−C6アルキルチオ基、又はシクロ−C3−C6アルキル−C1−C6アルキルチオ基(ここで、前記シクロ−C3−C6アルキルオキシ基、前記シクロ−C3−C6アルキルオキシカルボニル基、前記シクロ−C3−C6アルキル−C1−C6アルコキシ基、前記シクロ−C3−C6アルキルチオ基、又は前記シクロ−C3−C6アルキル−C1−C6アルキルチオ基中のシクロ−C3−C6アルキル基は、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基で中断されていてもよい);
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロ−C3−C6アルキル基、及びC1−C6アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基;又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、シクロ−C3−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、及びC1−C6アルキルチオ基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、1,2,4−トリアゾリル基、若しくはテトラゾリル基を表し;
及びQは、各々独立して、単結合、又は−CO−、−SO−、若しくは−C(R)(R)−の基を表し;
及びRは、各々独立して、水素原子、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、シクロ−C3−C6アルキルオキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、シクロ−C3−C6アルキル基、アラルキルオキシ基、カルバモイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、又は−N(R)Rの基;
ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、及びC2−C7アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基;又はハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、カルバモイル基、及びC2−C7アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基を表し;
、R、R、R、R、及びRは、各々独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、又はハロ−C1−C6アルキル基を表し;
及びRは、各々独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、又はハロ−C1−C6アルキル基を表し、あるいは、R及びRは、一緒になって、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよいC2−C5アルキレン基を形成してもよく;
T及びUは、各々独立して、窒素原子又はメチン基を表し;
Vは、酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基を表す]。
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項2】
一般式(I−1):
【化2】

[式中、A10は、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、1,2,4−トリアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ[b]チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環からなる群から選択される、炭素環又は複素環から形成される連結基、又は酸素原子、硫黄原子、又はイミノ基によって中断されていてもよい、C1−C6アルカン鎖、C2−C6アルケン鎖、及びC2−C6アルキン鎖から選択される炭化水素鎖から形成される連結基を表し、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、シクロ−C3−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルカルバモイル基、シクロ−C3−C6アルキルカルバモイル基、(C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル)カルバモイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよく;
Ar10は、Rから選択される置換基を有していてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、ピリジン環、インドール環、1H−インダゾール環、2H−インダゾール環、1H−フロ[2,3−c]ピラゾール環、1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール環、ベンゾ[b]フラン環、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、1,2−ベンズイソオキサゾール環、イミダゾ[1,2−a]ピリジン環、イミダゾ[1,5−a]ピリジン環、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、1,5−ナフチリジン環、1,6−ナフチリジン環、1,7−ナフチリジン環、1,8−ナフチリジン環、2,6−ナフチリジン環、2,7−ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、及びシンノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基を表し;
20は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、又はC1−C6アルコキシ基を表し;
、R、及びUは、請求項1に定義されたものと同一の意味を有する]
によって表される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項3】
が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C2−C7アルカノイルオキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、及び−CO−N(R)Rの基からなる群から選択される置換基を有していてもよい、アリール又は複素環基であり、R及びRが、請求項1に定義されたものと同一の意味を有する、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項4】
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、チオキソ基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C2−C7アルカノイルオキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、C2−C7アルカノイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、及び−CO−N(R)Rの基からなる群から選択される置換基を有してもよい、Rのアリール又は複素環基が、−CO−N(R)Rの基で置換されていてもよいフェニル基;C1−C6アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基;又は−CO−N(R)Rの基で置換されていてもよいピリジル基である、請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項5】
10が、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、1,2,4−トリアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾ[b]チオフェン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、及びチオモルホリン環からなる群から選択される炭素環、又は複素環から形成される連結基であり、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、シクロ−C3−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルカルバモイル基、シクロ−C3−C6アルキルカルバモイル基、(C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル)カルバモイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していもよい、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項6】
10が、ベンゼン環、ピリジン環、及びピペリジン環からなる群から選択される炭素環又は複素環から形成される連結基であり、ここで、前記連結基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロ−C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、シクロ−C3−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C1−C6アルコキシ基、ハロ−C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C2−C7アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルカルバモイル基、シクロ−C3−C6アルキルカルバモイル基、(C1−C6アルコキシ−C1−C6アルキル)カルバモイル基、C2−C7アルコキシカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C1−C6アルキルスルホニルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる群から選択される置換基を有していてもよく;
Ar10が、Rから選択される置換基を有していてもよい、ベンゼン環、インドール環、1H−インダゾール環、及びキノリン環からなる群から選択される芳香環から形成される基を表し;及び
が、請求項1に定義されたものと同一の意味を有する、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項7】
(1)4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−3−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−3−カルボン酸;
(2)2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1H−ピラゾール−5−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
(3)4’−({6−(4−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
(4)4’−({6−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
(5)4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
(6)4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−3−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸;
(7)4−(8−シクロプロピル−2−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}キノリン−4−イル)安息香酸;
(8)4−(3−メチル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸;
(9)3−(3−メチル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸;
(10)4−(1−シクロプロピル−3−メチル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)安息香酸;
(11)1−(1−シクロプロピル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
(12)3−(3−メチル−5−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸;
(13)4−(3−メチル−5−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インダゾール−1−イル)安息香酸;
(14)[(1−シクロプロピル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)オキシ]酢酸;
(15)2−(1−シクロプロピル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)安息香酸;
(16)3−(1−シクロプロピル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)安息香酸;
(17)4−(1−シクロプロピル−6−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}−1H−インドール−4−イル)安息香酸;
(18)2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
(19)4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−3−カルボン酸;
(20)2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−3−カルボン酸;
(21)5−(2,6−ジエトキシ−4−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}フェニル)ニコチン酸;
(22)2’,6’−ジエトキシ−3−フルオロ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸;
(23)5−[4−({6−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2,6−ジエトキシフェニル]ニコチン酸;及び
(24)2’,6’−ジエトキシ−4−フルオロ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−3−カルボン酸から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項8】
4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項9】
2’,6’−ジエトキシ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項10】
2’,6’−ジエトキシ−3−フルオロ−4’−{[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]カルボニル}ビフェニル−4−カルボン酸である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項11】
5−[4−({6−(3−カルバモイルフェニル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2,6−ジエトキシフェニル]ニコチン酸である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項12】
ナトリウム4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボキシラートである、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
メチル4’−({6−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−4−オキソスピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル}カルボニル)−2’,6’−ジエトキシビフェニル−4−カルボキシラートである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項15】
請求項14に記載の医薬組成物を含む、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患の治療のための薬剤。
【請求項16】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項17】
メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性腫瘍、又は感染性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの治療上有効な量を投与することを含む方法。

【公表番号】特表2011−526584(P2011−526584A)
【公表日】平成23年10月13日(2011.10.13)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−550957(P2010−550957)
【出願日】平成21年6月29日(2009.6.29)
【国際出願番号】PCT/JP2009/062237
【国際公開番号】WO2010/002010
【国際公開日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【出願人】(595152759)MSD株式会社 (22)
【Fターム(参考)】