新規三環系スピロピペリジン化合物、それらの合成およびケモカイン受容体活性モジュレーターとしてのそれらの使用
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は明細書に定義の通りである。〕
の化合物を記載する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物および該化合物の治療における使用にも関する。本発明は、さらに該化合物の製造方法およびその製造に有用な新規中間体に関する。その他、本発明は、新規化合物の塩および多形形態ならびにその製造方法に関する。
【化１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０は明細書に定義の通りである。〕
の化合物を記載する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物および該化合物の治療における使用にも関する。本発明は、さらに該化合物の製造方法およびその製造に有用な新規中間体に関する。その他、本発明は、新規化合物の塩および多形形態ならびにその製造方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系であり、この各々は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル(alky)カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アミノまたはフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基を形成する。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が塩素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が請求項１で定義の通りである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８およびＲ９が水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよい４−７員ヘテロ環式環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１が請求項１で定義の通りである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素または塩素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であるかまたは両方ともメチルのいずれかである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式(ＩＡ)
【化２】
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式(ＩＢ)
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式(ＩＣ)
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
双性イオン形態である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
または薬学的に許容されるその塩から選択される、化合物。
【請求項１８】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
から選択される化合物。
【請求項１９】
化合物２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項２０】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項２１】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す請求項２０に記載の化合物：
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す請求項１８に記載の化合物(形態Ａ)：
(１) ５.１、１０.２および１２.９、または
(２) ５.１、８.９および１３.２。
【請求項２２】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｃ)：
(１) ４.５、８.９および１２.８、または
(２) ４.５、８.６および１０.６。
【請求項２３】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｆ)：
(１) ７.５、９.２および１０.７、または
(２) ７.５、８.９および１１.１。
【請求項２４】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｇ)：
(１) ４.８、１２.２および１５.４、または
(２) ４.８、９.７および１３.７。
【請求項２５】
図１〜７に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の実質的に純粋な化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
付加的治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または請求項２６または２７に記載の組成物を含む、医薬デバイス。
【請求項２９】
治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３１】
気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息に罹患しているまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の治療的有効量の、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を吸入により投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
活性成分として、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息の処置用医薬。
【請求項３５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって；
(ａ) Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(II)
【化５】
〔式中、Ｒ１は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ) Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(IV)
【化７】
〔式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体ある。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させるか：または
(ｃ) 上記で定義の式(II)の化合物と、式(VI)
【化９】
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義のＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか、
(ｄ) 式(VII)
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である。〕
の化合物と、上記で定義の式(Ｖ)を適当な塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ) Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であるとき、式(IX)
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化１２】
〔式中、Ｒ１１は請求項１において定義の通りであり、そしてＬ３は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；
(ｆ) Ｒ４が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９であるとき、式(XI)
【化１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
ＨＮＲ８Ｒ９ (XII)
〔式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
(ｇ) 式(XIII)
【化１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIV)
【化１５】
〔式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させ；
そしてその後に、望むならばまたは必要であるならば、以下の工程の１個以上を行う
(ｉ) 得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii) 任意の保護基を除去する；および
(iii) 式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項３６】
式(III)
【化１６】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りまたはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
式(Ｖ)
【化１７】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物。
【請求項３８】
式(VI)
【化１８】
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義の通りのＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは保護基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
式(IX)
【化１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４０】
式(XI)
【化２０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
以下の工程を含む、スピロピペリジンの製造方法；
ｈ) ｂｏｃピペリドンとトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドを塩基の存在下反応させてエポキシピペリジンを形成し、
ｉ) ２−ブロモ−４−クロロアニソールとイソプロピルマグネシウムクロライドを反応させてアリールグリニャール試薬を形成し、次いでそれを触媒の存在下エポキシピペリジンと反応させてピペリジノールを形成し、そして
ｊ) ピペリジノールと臭化水素酸を反応させて、スピロピペリジンを得る。
【請求項４２】
以下の工程を含む、グリシジルエーテルの製造方法；
ｋ) Ｏ−Ｒｗエステルとメチルアミンを反応させて、式XXXIII、
【化２１】
〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、Ｒｔは、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどのようなエステル官能性を提供する置換基であり、そしてＲｗは、例えばＰＭＢのような適当な保護基である。〕
の化合物を得て、
ｌ) 式XXXIIIとエポキシドを反応させて、式XXXV
【化２２】
〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、Ｒｗは、例えばＰＭＢのような適当な保護基であり、そしてＬＧはハロゲン、ＳＯ２Ｒｕ(ここで、Ｒｕ＝Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどである)、または所望により置換されていてよいアリール、例えばフェニル、トシルまたは３−ニトロフェニルである。〕
の化合物を得る。
【請求項４３】
以下の工程を含む、式ＩＤの化合物の製造方法；
【化２３】
ｍ) スピロピペリジンＨＢｒ塩溶液を水性水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基を放出させ、次いでこれと式XXXVの化合物を適当な溶媒中で反応させ、その後脱保護して、式XXXVIIIの化合物を所望により塩として得て、
ｎ) 式XXXVIIIの化合物とα−ブロモカルボン酸エステルを、適当な溶媒中、塩基の存在下および高温で反応させ、続いて塩基の溶液で脱エステル化し、その後ｐＨ調節した後に濾過により単離する。
【請求項４４】
Ｒ１が請求項１で定義の通りである、式XXXI
【化２４】
の化合物。
【請求項４５】
化合物４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項４６】
Ｒ５が請求項１で定義の通りである、式XXXII
【化２５】
の化合物。
【請求項４７】
化合物５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド。
【請求項４８】
Ｒ５が請求項１で定義の通りであり、Ｒｗが水素または任意の適当な保護基である、式XXXIII
【化２６】
の化合物、またはその塩。
【請求項４９】
Ｒ５が請求項１で定義の通りである、式XXXIV
【化２７】
の化合物。
【請求項５０】
化合物５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド。
【請求項５１】
Ｒ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲｗが水素または適当な保護基である、式XXXV
【化２８】
の化合物、またはその塩。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りである、式XXXVI
【化２９】
の化合物。
【請求項５３】
化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲｗが水素または適当な保護基である、式XXXVII
【化３０】
の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りである、式XXXVIII
【化３１】
の化合物。
【請求項５６】
化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
【請求項５７】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、Ｒｐが水素または例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルようなエステル官能性を提供する置換基である、式ＩＤ
【化３２】
の化合物。
【請求項５８】
以下の工程を含む、ＲｅおよびＲＪが独立してＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルであるか、またはＲＪが水素である、式ＩＥの化合物の製造方法；
【化３３】
ｏ) 安息香酸エステルとα−ブロモカルボン酸エステルまたはα−ブロモカルボン酸を塩基の存在下で反応させて、式XXXIXの化合物を形成し、
【化３４】
ｐ) 式XXXIXの化合物とメチルアミン溶液を反応させて、式XXXXの化合物を得て、
【化３５】
ｑ) 式XXXXの化合物とエポキシドを反応させて、式XXXXIの化合物の化合物を得て、
【化３６】
ｒ) スピロ環と式XXXXIの化合物を反応させて、式ＩＤの化合物を得て、そして
【化３７】
ｓ) Ｒｐが水素以外である場合、式ＩＤの化合物を脱エステル化して、式ＩＥの化合物を得る。
【請求項５９】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、ＲｅおよびＲＪが、独立してＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルであるか、またはＲｊが水素である、式XXXIX
【化３８】
の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
化合物４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル。
【請求項６１】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、そしてＲＪが水素またはＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルである、式XXXX
【化３９】
の化合物、またはその塩。
【請求項６２】
化合物２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６３】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、そしてＲＪが水素またはＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルである、式XXXXI
【化４０】
の化合物、またはその塩。
【請求項６４】
化合物２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６５】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６６】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りである、式ＩＥ
【化４１】
の化合物、またはその塩。
【請求項６７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての、、式(III)、(Ｖ)、(VI)、(IX)、(XI)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(ＩＤ)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)、(ＩＥ)およびその塩、または
４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸、４−(ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、
２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から選択される化合物の使用。
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ３は水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４−７員ヘテロ環式環を形成し、それは、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよく；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−６シクロアルケニル、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５−１０員ヘテロ環式環系であり、この各々は、所望によりニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル(alky)カルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、アミノまたはフェニルであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって３−７員飽和シクロアルキル基を形成する。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が塩素およびフッ素から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＯＮＲ８Ｒ９または−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９が請求項１で定義の通りである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８およびＲ９が水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により１個以上のヒドロキシ基で置換されていてよい４−７員ヘテロ環式環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１が請求項１で定義の通りである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素または塩素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が、独立して水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が両方とも水素であるかまたは両方ともメチルのいずれかである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式(ＩＡ)
【化２】
〔式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式(ＩＢ)
【化３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式(ＩＣ)
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
双性イオン形態である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−３−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
(２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−{[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｒ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸、
または薬学的に許容されるその塩から選択される、化合物。
【請求項１８】
(４−(アセチルアミノ)−２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−フルオロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}フェノキシ)酢酸、ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸水酸化ナトリウム；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸ヒドロクロライド；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸ｐ−トルエンスルホネート；
２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチル−プロパン酸トリフルオロアセテート；および
２−[５−{[(２Ｓ)−３−(７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−２−クロロ−４−(メチルカルバモイル)フェノキシ]−２−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート
から選択される化合物。
【請求項１９】
化合物２−{２−クロロ−５−{３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項２０】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−１'Ｈ,３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸。
【請求項２１】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す請求項２０に記載の化合物：
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す請求項１８に記載の化合物(形態Ａ)：
(１) ５.１、１０.２および１２.９、または
(２) ５.１、８.９および１３.２。
【請求項２２】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｃ)：
(１) ４.５、８.９および１２.８、または
(２) ４.５、８.６および１０.６。
【請求項２３】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｆ)：
(１) ７.５、９.２および１０.７、または
(２) ７.５、８.９および１１.１。
【請求項２４】
少なくとも以下の特徴的Ｘ線粉末回折ピーク(２θ度で示す)を示す、請求項２０に記載の化合物(形態Ｇ)：
(１) ４.８、１２.２および１５.４、または
(２) ４.８、９.７および１３.７。
【請求項２５】
図１〜７に示すものと実質的に同一のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の実質的に純粋な化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
付加的治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物または請求項２６または２７に記載の組成物を含む、医薬デバイス。
【請求項２９】
治療に使用するための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３１】
気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息処置用医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息に罹患しているまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の治療的有効量の、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を吸入により投与する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３４】
活性成分として、請求項１〜２５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、呼吸器疾患、気道疾患、炎症性疾患、ＣＯＰＤおよび／または喘息の処置用医薬。
【請求項３５】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造方法であって；
(ａ) Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(II)
【化５】
〔式中、Ｒ１は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)
【化６】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであるか、またはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を反応させるか；または
(ｂ) Ｒ３がヒドロキシル基であるとき、式(IV)
【化７】
〔式中、Ｒ１およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化８】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体ある。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させるか：または
(ｃ) 上記で定義の式(II)の化合物と、式(VI)
【化９】
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義のＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは適当な保護基である。〕
の化合物を反応させるか、
(ｄ) 式(VII)
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素である。〕
の化合物と、上記で定義の式(Ｖ)を適当な塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ) Ｒ４が基−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１１であるとき、式(IX)
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
【化１２】
〔式中、Ｒ１１は請求項１において定義の通りであり、そしてＬ３は脱離基である。〕
の化合物を反応させるか；
(ｆ) Ｒ４が基−ＣＯＮＲ８Ｒ９であるとき、式(XI)
【化１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物と、式(XII)
ＨＮＲ８Ｒ９ (XII)
〔式中、Ｒ８およびＲ９は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
(ｇ) 式(XIII)
【化１４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は請求項１において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XIV)
【化１５】
〔式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物を、適当な塩基の存在下で反応させ；
そしてその後に、望むならばまたは必要であるならば、以下の工程の１個以上を行う
(ｉ) 得られた式(Ｉ)の化合物を異なる式(Ｉ)の化合物に変換する；
(ii) 任意の保護基を除去する；および
(iii) 式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む、方法。
【請求項３６】
式(III)
【化１６】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りまたはその保護された誘導体であり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
式(Ｖ)
【化１７】
〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物。
【請求項３８】
式(VI)
【化１８】
〔式中、Ｌ１は脱離基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、Ｒ３'は請求項１において定義の通りのＲ３または−Ｏ−Ｐであり、ここで、Ｐは保護基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
式(IX)
【化１９】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、そしてＲ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４０】
式(XI)
【化２０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は請求項１において定義の通りであり、Ｒ１４はカルボキシまたはその保護された誘導体であり、そしてＬ４は脱離基である。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
以下の工程を含む、スピロピペリジンの製造方法；
ｈ) ｂｏｃピペリドンとトリメチルスルフオキソニウムアイオダイドを塩基の存在下反応させてエポキシピペリジンを形成し、
ｉ) ２−ブロモ−４−クロロアニソールとイソプロピルマグネシウムクロライドを反応させてアリールグリニャール試薬を形成し、次いでそれを触媒の存在下エポキシピペリジンと反応させてピペリジノールを形成し、そして
ｊ) ピペリジノールと臭化水素酸を反応させて、スピロピペリジンを得る。
【請求項４２】
以下の工程を含む、グリシジルエーテルの製造方法；
ｋ) Ｏ−Ｒｗエステルとメチルアミンを反応させて、式XXXIII、
【化２１】
〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、Ｒｔは、例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどのようなエステル官能性を提供する置換基であり、そしてＲｗは、例えばＰＭＢのような適当な保護基である。〕
の化合物を得て、
ｌ) 式XXXIIIとエポキシドを反応させて、式XXXV
【化２２】
〔式中、Ｒ５は請求項１で定義の通りであり、Ｒｗは、例えばＰＭＢのような適当な保護基であり、そしてＬＧはハロゲン、ＳＯ２Ｒｕ(ここで、Ｒｕ＝Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチルなどである)、または所望により置換されていてよいアリール、例えばフェニル、トシルまたは３−ニトロフェニルである。〕
の化合物を得る。
【請求項４３】
以下の工程を含む、式ＩＤの化合物の製造方法；
【化２３】
ｍ) スピロピペリジンＨＢｒ塩溶液を水性水酸化アンモニウムで処理して遊離塩基を放出させ、次いでこれと式XXXVの化合物を適当な溶媒中で反応させ、その後脱保護して、式XXXVIIIの化合物を所望により塩として得て、
ｎ) 式XXXVIIIの化合物とα−ブロモカルボン酸エステルを、適当な溶媒中、塩基の存在下および高温で反応させ、続いて塩基の溶液で脱エステル化し、その後ｐＨ調節した後に濾過により単離する。
【請求項４４】
Ｒ１が請求項１で定義の通りである、式XXXI
【化２４】
の化合物。
【請求項４５】
化合物４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項４６】
Ｒ５が請求項１で定義の通りである、式XXXII
【化２５】
の化合物。
【請求項４７】
化合物５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド。
【請求項４８】
Ｒ５が請求項１で定義の通りであり、Ｒｗが水素または任意の適当な保護基である、式XXXIII
【化２６】
の化合物、またはその塩。
【請求項４９】
Ｒ５が請求項１で定義の通りである、式XXXIV
【化２７】
の化合物。
【請求項５０】
化合物５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド。
【請求項５１】
Ｒ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲｗが水素または適当な保護基である、式XXXV
【化２８】
の化合物、またはその塩。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りである、式XXXVI
【化２９】
の化合物。
【請求項５３】
化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りであり、そしてＲｗが水素または適当な保護基である、式XXXVII
【化３０】
の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ５が請求項１で定義の通りである、式XXXVIII
【化３１】
の化合物。
【請求項５６】
化合物５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
【請求項５７】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、Ｒｐが水素または例えばＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルようなエステル官能性を提供する置換基である、式ＩＤ
【化３２】
の化合物。
【請求項５８】
以下の工程を含む、ＲｅおよびＲＪが独立してＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルであるか、またはＲＪが水素である、式ＩＥの化合物の製造方法；
【化３３】
ｏ) 安息香酸エステルとα−ブロモカルボン酸エステルまたはα−ブロモカルボン酸を塩基の存在下で反応させて、式XXXIXの化合物を形成し、
【化３４】
ｐ) 式XXXIXの化合物とメチルアミン溶液を反応させて、式XXXXの化合物を得て、
【化３５】
ｑ) 式XXXXの化合物とエポキシドを反応させて、式XXXXIの化合物の化合物を得て、
【化３６】
ｒ) スピロ環と式XXXXIの化合物を反応させて、式ＩＤの化合物を得て、そして
【化３７】
ｓ) Ｒｐが水素以外である場合、式ＩＤの化合物を脱エステル化して、式ＩＥの化合物を得る。
【請求項５９】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、ＲｅおよびＲＪが、独立してＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルであるか、またはＲｊが水素である、式XXXIX
【化３８】
の化合物、またはその塩。
【請求項６０】
化合物４−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル。
【請求項６１】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、そしてＲＪが水素またはＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルである、式XXXX
【化３９】
の化合物、またはその塩。
【請求項６２】
化合物２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６３】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りであり、そしてＲＪが水素またはＣ１−６アルキルのようなエステル官能性を提供する任意の置換基、所望により置換されていてよいアリールアルキルである、式XXXXI
【化４０】
の化合物、またはその塩。
【請求項６４】
化合物２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６５】
化合物２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【請求項６６】
Ｒ１〜Ｒ８が請求項１で定義の通りである、式ＩＥ
【化４１】
の化合物、またはその塩。
【請求項６７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造における中間体としての、、式(III)、(Ｖ)、(VI)、(IX)、(XI)、(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)、(ＩＤ)、(XXXIX)、(XXXX)、(XXXXI)、(ＩＥ)およびその塩、または
４−(５−クロロ−２−メトキシベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−(４−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−４−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−Ｎ−メチル−２−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)ベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−(ｐ−メトキシベンジルオキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド、
５−クロロ−２−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、トリフルオロ酢酸、４−(ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシ)−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸、メチルエステル、
２−(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メチルカルバモイルフェノキシ)−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−[２−クロロ−４−メチルカルバモイル−５−((Ｓ)−１−オキシラニルメトキシ)−フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および
２−{２−クロロ−５−{[(２Ｓ)−３−(５−クロロ−３Ｈ−スピロ[１−ベンゾフラン−２,４'−ピペリジン]−１'−イル)−２−ヒドロキシプロピル]オキシ}−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−２−メチルプロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
から選択される化合物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００９−５４３８６０（Ｐ２００９−５４３８６０Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２０７１０（Ｐ２００９−５２０７１０）
【出願日】平成１９年７月１７日（２００７．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００６９４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１０７６５
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１７日（２００７．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００６９４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１０７６５
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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