新規化合物
【課題】 抗癌剤として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】リソクリバディン８（Ｉ）、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【解決手段】リソクリバディン８（Ｉ）、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌細胞増殖抑制活性を有する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗癌剤としてはアドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン等が知られているが、これらの抗癌剤に対して耐性を示す多剤耐性癌も多く認められており治療上の問題となっている。
一方、非特許文献１には海洋生物などより得られた環状含硫芳香族アルカロイド化合物が記載され、プロテインキナーゼＣ阻害作用、抗菌・抗カビ作用を有することが示されている。又、非特許文献２にはリソクリノトキシン類のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する増殖抑制効果が記載されている。
【０００３】
本発明者らは、リソクリバディン１、２の細胞増殖抑制活性、抗菌活性を報告している（特許文献１）。また、リソクリバディン類縁化合物の抗菌活性について報告している（非特許文献３）。
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２３２７３８号公報
【非特許文献１】Ｒｅｉｎａｌｄ Ｓ．Ｃｏｍｐａｇｎｏｎｅら、Ｐｅｎｔａｔｈｉｅｐｉｎｓ ａｎｄ ｔｒｉｔｈｉａｎｅｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ａ Ｅｕｄｉｓｔｏｍａ ｓｐ．：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、（４５）、１２７８５−１２７９２（１９９４）
【非特許文献２】Ｒｏｈａｎ Ａ．Ｄａｖｉｄら、Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｏｔｏｘｉｎｓ Ｅ ａｎｄ Ｆ、ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ ｄｉｄｅｍｎｉｄ ａｓｃｉｄｉａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５９、（１６）、２８５５−２８５９（２００３）
【非特許文献３】Ｎａｋａｚａｗａ Ｔ．ら、Ｌｉｓｓｃｌｉｂａｄｉｎｓ ４−７、ｐｏｌｙｓｕｌｆｕｒ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｄｏｎｅｓｉａｎ ａｓｃｉｄｉａｎ Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ． ｂａｄｉｕｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、７０、４３９−４４２（２００７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗癌剤をはじめとした医薬品、医薬部外品等の分野等で有用な新規リソクリバディン類縁化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本研究者らは、上記のような課題に対して鋭意研究を行った結果、新規なリソクリバディン類縁化合物を見出し本発明を完成させるに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のリソクリバディン類縁化合物は、マウス白血病細胞Ｌ１２１０の細胞増殖抑制活性を有することから、医薬品又は医薬部外品等に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の（１）から（４）に関する。
（１）下記式（Ｉ）で表されるリソクリバディン８、若しくは下記式（ＩＩ）で表されるリソクリバディン９、下記式（ＩＩＩ）で表されるリソクリバディン１０、下記式（ＩＶ）で表されるリソクリバディン１１、下記式（Ｖ）で表されるリソクリバディン１２、下記式（ＶＩ）で表されるリソクリバディン１３、下記式（ＶＩＩ）で表されるリソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩。
【０００９】
【化１】
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
【化７】
【００１６】
（２）下記の理化学的性質をもつリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン８
１）分子式：Ｃ５２Ｈ７６Ｎ４Ｏ８Ｓ１２
２）分子量：１２６８（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２６９．２３５６
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）４．０９（ｓ）、４．０４（ｓ）、４．０１（ｍ）、３．９６（ｓ）、８２（ｍ）、３．４９（ｍ）、３．３８（ｍ）、３．１７（ｓ）、３．１３（ｂｒ ｓ）、３．０５（ｍ）、２．８４（ｍ）、２．７３(ｂｒ ｓ）、２．６４（ｍ）、２．６２（ｍ）、２．６０（ｓ）、２．４５（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５９．１、１５８．５、１５８．１、１５５．８、１４３．５、１４０．０、１３９．９、１３９．５、１３７．０、１３６．９、１３６．５、１３４．８、６２．２、６１．９、６１．４、６０．７、５８．２、５７．５、４３．６、４２．９、３０．６、２９．５、１９．５、１９．３
ｂ）リソクリバディン９
１）分子式：Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ６Ｓ６
２）分子量：７９９（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８００．１９９８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）７．０１（ｓ）、６．９４（ｓ）、４．０４（ｓ）、３．９６（ｓ）、３．８４（ｓ）、３．６８（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．９１（ｓ）、３．１２（ｍ）、３．０４（ｓ）、２．９６（ｓ）、２．８６（ｓ）、２．７８（ｍ）、２．６５（ｍ）、２．３４（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．８、１５６．１、１５１．６、１５０．３、１４９．１、１４５．６、１４２．８、１３９．８、１３６．１、１３５．０、１３３．９、１３３．８、１３２．４、１３０．０、１２７．６、１２３．７、１１６．２、１１２．８、６１．３、５９．８、５８．５、５７．８、５６．９、５６．６、４３．７、４３．６、４３．５、３１．６、３１．３、２８．８、１９．６
ｃ）リソクリバディン１０
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ６
２）分子量：６３４（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５．１２１９
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）３．９６（ｓ）、３．９２（ｓ）、３．８１（ｍ）、３．７１（ｍ）、３．１９（ｂｒｓ）、３．００（ｂｒｓ）、２．４８（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．１、１５４．９、１３９．７、１３８．６、１３７．５、１３５．１、６２．０、５７．５、４３．４、３０．１、１９．０
ｄ）リソクリバディン１１
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５０（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７２１
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９４（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３３（ｍ）、３．３１（ｍ）、２．９９（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｅ）リソクリバディン１２
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５０（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７４８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９５（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３５（ｍ）、３．２３（ｍ）、３．０１（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．７、１４５．７、１２７．３、１２５．５、１２５．４、１１３．６、５８．７、５６．９、４３．６、３０．３
ｆ）リソクリバディン１３
１）分子式：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２Ｓ３
２）分子量：３１７（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．０６４０
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９０（ｓ）、４．９４（ｑ）、３．９０（ｓ）、３．３４（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）、１．７０（ｄ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｇ）リソクリバディン１４
１）分子式：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２Ｓ５
２）分子量：３５３（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．９７９９）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９８（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．３０（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５１．６、１５０．３、１３６．６、１３３．８、１３１．８、１１５．３、５９．６、５７．０、４３．６、３２．０
【００１７】
（３）上記（１）又は（２）に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を生産する能力を有する海洋生物より、リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を採取することを特徴とするリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の製造法。
【００１８】
（４）上記（１）又は（２）に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬又は医薬部外品。
【００１９】
本発明のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４は、リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を生産する海洋動物より採取することが可能である。リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を生産する海洋生物としては、主に熱帯及び亜熱帯（例えば、インドネシアや沖縄等）に棲息する海洋原索生物の一種であるホヤ、特にＬｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ．ｂａｄｉｕｍが挙げられる。
【００２０】
リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４は、通常行われる物質の採取に用いられる方法により精製・単離される。例えば、ホヤをそのままあるいは小さく切り、メタノール、エタノール又はプロパノール等の水親和性有機溶媒で抽出し、濃縮後に含水メタノール等の含水有機溶媒等を用いて溶液とし、必要であれば脱脂処理を行い、次いで水飽和１−ブタノール等の有機溶媒で抽出する。濃縮して得られる残渣を、吸着クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じてそれらを繰り返すことによってリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を単離することができる。
【００２１】
本発明において薬理学上許容される塩とは、通常取りうる塩であれば特に限定されないが、例えば、鉱酸や有機酸との塩、即ち、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が好ましい。
【００２２】
本発明には上記のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬又は医薬部外品も含まれる。
医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方法としては、例えば、注射、経口又は直腸投与等が可能である。製剤形態としては、例えば、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤又はカプセル剤等の形態を取り得る。
【００２３】
試験例
以下にリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の細胞増殖抑制活性について述べる。
【００２４】
実験１
１０％中牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ社製）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、マウス白血病細胞Ｌ１２１０を３７。Ｃ、５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を予めリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を添加した９６穴プレートに播種し、２４時間培養した後、ＸＴＴ試薬（Ｒｏｃｈｅ社製）を加え、さらに１２時間培養の後、４５０ｎｍの吸光度から５９５ｎｍの吸光度を減じた値を算出した。
【００２５】
結果
Ｌ１２１０細胞に対するリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４のＩＣ５０値は、それぞれ２．００ ｕＭ、０．３８ｕＭ、２．２０ｕＭ、１．８０ｕＭであった。リソクリバディン１１、若しくはリソクリバディン１２でのＩＣ５０値は、２０ ｕＭ以上で活性は見られなかった。
【実施例】
【００２６】
以下に本発明の実施例を示すが、これは単なる一例示であって本発明を限定するものではなく、種々の変法が可能である。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである。
リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の単離
（ａ）沖縄県の西表島近海の海面下１５から２０ｍに棲息するホヤ（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐ．）を約６００ｇ採集して小さく切り、採取の後直ちに約８００ｍＬのエタノールを加え、時々振り混ぜながら２０から２４時間抽出した。デカンテーションで抽出液を回収し、残ったホヤに６００ｍＬの新しいエタノールを加えて２回目の抽出を行った。更に同様の操作を行って、全ての抽出液を合わせ、ロータリーエバポレーターでエタノールを除去し、抽出物１３．２ｇを得た。
【００２７】
（ｂ）これをＯＤＳカラム（センシュー科学社製ＯＤＳ−ＳＳ−１０２０Ｔ）に供し、１％水酸化アンモニウム含有５０％メタノール、メタノール、０．１％ＴＦＡ含有２５％メタノール、０．１％ＴＦＡ含有５０％メタノール−水、０．１％ＴＦＡ含有メタノールで溶出を行って５つのフラクションに分離した。
【００２８】
（ｃ）０．１％ＴＦＡ含有メタノール溶出フラクション０．６３ｇをＯＤＳカラム（センシュー科学社製ＯＤＳ−ＳＳ−１０２０Ｔ）にて、０．１％ＴＦＡ含有水−メタノールの混合溶媒系で、メタノール含量を順次増やすグラジエント溶出で１３のフラクションに分離した。
【００２９】
（ｄ）このうち８つ目のフラクション４５ｍｇをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％ＴＦＡ含有４５％アセトニトリル−水で溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して６ｍｇのリソクリバディン８を得た。
【００３０】
（ｅ）１３のフラクションのうち、４つ目のフラクション５５ｍｇをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でアセトニトル１８％から３５％でグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して３ｍｇのリソクリバディン１１と２ｍｇのリソクリバディン１３を得た。
【００３１】
（ｆ）１３のフラクションのうち、１３番目のフラクション１００ｍｇをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でアセトニトリル２５％から５０％でグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して１６ｍｇのリソクリバディン１０を得た。
【００３２】
（ｇ）（ｂ）のメタノール溶出フラクション１．９５ｇをゲルろ過カラム（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製セファデックスＬＨ−２０、０．１％ＴＦＡ含有水−メタノールでグラジエント溶出）で分離し、４つのフラクションを得た。
【００３３】
（ｈ）このうち２つ目のフラクション７０ｍｇを、ＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でアセトニトリル１０％から５０％のグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して３ｍｇのリソクリバディン１２を得た。
【００３４】
（ｉ）（ｈ）の操作において得られた別のフラクションをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でメタノール３０％から４５％のグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して２ｍｇのリソクリバディン９を得た。
【００３５】
（ｊ）（ｇ）の４つ目のフラクションをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、メタノール−０．１％ＴＦＡ含有水でメタノール３０％から４５％のグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して４．５ｍｇのリソクリバディン１４を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌細胞増殖抑制活性を有する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、抗癌剤としてはアドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン等が知られているが、これらの抗癌剤に対して耐性を示す多剤耐性癌も多く認められており治療上の問題となっている。
一方、非特許文献１には海洋生物などより得られた環状含硫芳香族アルカロイド化合物が記載され、プロテインキナーゼＣ阻害作用、抗菌・抗カビ作用を有することが示されている。又、非特許文献２にはリソクリノトキシン類のヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８に対する増殖抑制効果が記載されている。
【０００３】
本発明者らは、リソクリバディン１、２の細胞増殖抑制活性、抗菌活性を報告している（特許文献１）。また、リソクリバディン類縁化合物の抗菌活性について報告している（非特許文献３）。
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２３２７３８号公報
【非特許文献１】Ｒｅｉｎａｌｄ Ｓ．Ｃｏｍｐａｇｎｏｎｅら、Ｐｅｎｔａｔｈｉｅｐｉｎｓ ａｎｄ ｔｒｉｔｈｉａｎｅｓ ｆｒｏｍ ｔｗｏ Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐｅｃｉｅｓ ａｎｄ ａ Ｅｕｄｉｓｔｏｍａ ｓｐ．：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、（４５）、１２７８５−１２７９２（１９９４）
【非特許文献２】Ｒｏｈａｎ Ａ．Ｄａｖｉｄら、Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｏｔｏｘｉｎｓ Ｅ ａｎｄ Ｆ、ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ ａ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ ｄｉｄｅｍｎｉｄ ａｓｃｉｄｉａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５９、（１６）、２８５５−２８５９（２００３）
【非特許文献３】Ｎａｋａｚａｗａ Ｔ．ら、Ｌｉｓｓｃｌｉｂａｄｉｎｓ ４−７、ｐｏｌｙｓｕｌｆｕｒ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｄｏｎｅｓｉａｎ ａｓｃｉｄｉａｎ Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ． ｂａｄｉｕｍ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、７０、４３９−４４２（２００７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗癌剤をはじめとした医薬品、医薬部外品等の分野等で有用な新規リソクリバディン類縁化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本研究者らは、上記のような課題に対して鋭意研究を行った結果、新規なリソクリバディン類縁化合物を見出し本発明を完成させるに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のリソクリバディン類縁化合物は、マウス白血病細胞Ｌ１２１０の細胞増殖抑制活性を有することから、医薬品又は医薬部外品等に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の（１）から（４）に関する。
（１）下記式（Ｉ）で表されるリソクリバディン８、若しくは下記式（ＩＩ）で表されるリソクリバディン９、下記式（ＩＩＩ）で表されるリソクリバディン１０、下記式（ＩＶ）で表されるリソクリバディン１１、下記式（Ｖ）で表されるリソクリバディン１２、下記式（ＶＩ）で表されるリソクリバディン１３、下記式（ＶＩＩ）で表されるリソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩。
【０００９】
【化１】
【００１０】
【化２】
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
【化７】
【００１６】
（２）下記の理化学的性質をもつリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン８
１）分子式：Ｃ５２Ｈ７６Ｎ４Ｏ８Ｓ１２
２）分子量：１２６８（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２６９．２３５６
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）４．０９（ｓ）、４．０４（ｓ）、４．０１（ｍ）、３．９６（ｓ）、８２（ｍ）、３．４９（ｍ）、３．３８（ｍ）、３．１７（ｓ）、３．１３（ｂｒ ｓ）、３．０５（ｍ）、２．８４（ｍ）、２．７３(ｂｒ ｓ）、２．６４（ｍ）、２．６２（ｍ）、２．６０（ｓ）、２．４５（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５９．１、１５８．５、１５８．１、１５５．８、１４３．５、１４０．０、１３９．９、１３９．５、１３７．０、１３６．９、１３６．５、１３４．８、６２．２、６１．９、６１．４、６０．７、５８．２、５７．５、４３．６、４２．９、３０．６、２９．５、１９．５、１９．３
ｂ）リソクリバディン９
１）分子式：Ｃ３５Ｈ４９Ｎ３Ｏ６Ｓ６
２）分子量：７９９（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８００．１９９８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）７．０１（ｓ）、６．９４（ｓ）、４．０４（ｓ）、３．９６（ｓ）、３．８４（ｓ）、３．６８（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．９１（ｓ）、３．１２（ｍ）、３．０４（ｓ）、２．９６（ｓ）、２．８６（ｓ）、２．７８（ｍ）、２．６５（ｍ）、２．３４（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．８、１５６．１、１５１．６、１５０．３、１４９．１、１４５．６、１４２．８、１３９．８、１３６．１、１３５．０、１３３．９、１３３．８、１３２．４、１３０．０、１２７．６、１２３．７、１１６．２、１１２．８、６１．３、５９．８、５８．５、５７．８、５６．９、５６．６、４３．７、４３．６、４３．５、３１．６、３１．３、２８．８、１９．６
ｃ）リソクリバディン１０
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ６
２）分子量：６３４（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５．１２１９
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）３．９６（ｓ）、３．９２（ｓ）、３．８１（ｍ）、３．７１（ｍ）、３．１９（ｂｒｓ）、３．００（ｂｒｓ）、２．４８（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．１、１５４．９、１３９．７、１３８．６、１３７．５、１３５．１、６２．０、５７．５、４３．４、３０．１、１９．０
ｄ）リソクリバディン１１
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５０（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７２１
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９４（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３３（ｍ）、３．３１（ｍ）、２．９９（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｅ）リソクリバディン１２
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５０（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７４８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９５（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３５（ｍ）、３．２３（ｍ）、３．０１（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．７、１４５．７、１２７．３、１２５．５、１２５．４、１１３．６、５８．７、５６．９、４３．６、３０．３
ｆ）リソクリバディン１３
１）分子式：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２Ｓ３
２）分子量：３１７（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．０６４０
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９０（ｓ）、４．９４（ｑ）、３．９０（ｓ）、３．３４（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）、１．７０（ｄ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｇ）リソクリバディン１４
１）分子式：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２Ｓ５
２）分子量：３５３（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．９７９９）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９８（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．３０（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５１．６、１５０．３、１３６．６、１３３．８、１３１．８、１１５．３、５９．６、５７．０、４３．６、３２．０
【００１７】
（３）上記（１）又は（２）に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を生産する能力を有する海洋生物より、リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を採取することを特徴とするリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の製造法。
【００１８】
（４）上記（１）又は（２）に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬又は医薬部外品。
【００１９】
本発明のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４は、リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を生産する海洋動物より採取することが可能である。リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を生産する海洋生物としては、主に熱帯及び亜熱帯（例えば、インドネシアや沖縄等）に棲息する海洋原索生物の一種であるホヤ、特にＬｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｃｆ．ｂａｄｉｕｍが挙げられる。
【００２０】
リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４は、通常行われる物質の採取に用いられる方法により精製・単離される。例えば、ホヤをそのままあるいは小さく切り、メタノール、エタノール又はプロパノール等の水親和性有機溶媒で抽出し、濃縮後に含水メタノール等の含水有機溶媒等を用いて溶液とし、必要であれば脱脂処理を行い、次いで水飽和１−ブタノール等の有機溶媒で抽出する。濃縮して得られる残渣を、吸着クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ、あるいは必要に応じてそれらを繰り返すことによってリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を単離することができる。
【００２１】
本発明において薬理学上許容される塩とは、通常取りうる塩であれば特に限定されないが、例えば、鉱酸や有機酸との塩、即ち、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が好ましい。
【００２２】
本発明には上記のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬又は医薬部外品も含まれる。
医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方法としては、例えば、注射、経口又は直腸投与等が可能である。製剤形態としては、例えば、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤又はカプセル剤等の形態を取り得る。
【００２３】
試験例
以下にリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の細胞増殖抑制活性について述べる。
【００２４】
実験１
１０％中牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ社製）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）を用いて、マウス白血病細胞Ｌ１２１０を３７。Ｃ、５％ＣＯ２下で培養した。この細胞を予めリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を添加した９６穴プレートに播種し、２４時間培養した後、ＸＴＴ試薬（Ｒｏｃｈｅ社製）を加え、さらに１２時間培養の後、４５０ｎｍの吸光度から５９５ｎｍの吸光度を減じた値を算出した。
【００２５】
結果
Ｌ１２１０細胞に対するリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４のＩＣ５０値は、それぞれ２．００ ｕＭ、０．３８ｕＭ、２．２０ｕＭ、１．８０ｕＭであった。リソクリバディン１１、若しくはリソクリバディン１２でのＩＣ５０値は、２０ ｕＭ以上で活性は見られなかった。
【実施例】
【００２６】
以下に本発明の実施例を示すが、これは単なる一例示であって本発明を限定するものではなく、種々の変法が可能である。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである。
リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の単離
（ａ）沖縄県の西表島近海の海面下１５から２０ｍに棲息するホヤ（Ｌｉｓｓｏｃｌｉｎｕｍ ｓｐ．）を約６００ｇ採集して小さく切り、採取の後直ちに約８００ｍＬのエタノールを加え、時々振り混ぜながら２０から２４時間抽出した。デカンテーションで抽出液を回収し、残ったホヤに６００ｍＬの新しいエタノールを加えて２回目の抽出を行った。更に同様の操作を行って、全ての抽出液を合わせ、ロータリーエバポレーターでエタノールを除去し、抽出物１３．２ｇを得た。
【００２７】
（ｂ）これをＯＤＳカラム（センシュー科学社製ＯＤＳ−ＳＳ−１０２０Ｔ）に供し、１％水酸化アンモニウム含有５０％メタノール、メタノール、０．１％ＴＦＡ含有２５％メタノール、０．１％ＴＦＡ含有５０％メタノール−水、０．１％ＴＦＡ含有メタノールで溶出を行って５つのフラクションに分離した。
【００２８】
（ｃ）０．１％ＴＦＡ含有メタノール溶出フラクション０．６３ｇをＯＤＳカラム（センシュー科学社製ＯＤＳ−ＳＳ−１０２０Ｔ）にて、０．１％ＴＦＡ含有水−メタノールの混合溶媒系で、メタノール含量を順次増やすグラジエント溶出で１３のフラクションに分離した。
【００２９】
（ｄ）このうち８つ目のフラクション４５ｍｇをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、０．１％ＴＦＡ含有４５％アセトニトリル−水で溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して６ｍｇのリソクリバディン８を得た。
【００３０】
（ｅ）１３のフラクションのうち、４つ目のフラクション５５ｍｇをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でアセトニトル１８％から３５％でグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して３ｍｇのリソクリバディン１１と２ｍｇのリソクリバディン１３を得た。
【００３１】
（ｆ）１３のフラクションのうち、１３番目のフラクション１００ｍｇをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でアセトニトリル２５％から５０％でグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して１６ｍｇのリソクリバディン１０を得た。
【００３２】
（ｇ）（ｂ）のメタノール溶出フラクション１．９５ｇをゲルろ過カラム（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製セファデックスＬＨ−２０、０．１％ＴＦＡ含有水−メタノールでグラジエント溶出）で分離し、４つのフラクションを得た。
【００３３】
（ｈ）このうち２つ目のフラクション７０ｍｇを、ＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でアセトニトリル１０％から５０％のグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して３ｍｇのリソクリバディン１２を得た。
【００３４】
（ｉ）（ｈ）の操作において得られた別のフラクションをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ含有水でメタノール３０％から４５％のグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して２ｍｇのリソクリバディン９を得た。
【００３５】
（ｊ）（ｇ）の４つ目のフラクションをＯＤＳＨＰＬＣ（センシュー科学社製Ｓｅｎｓｈｕ Ｐａｋ Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ、１０ｍｍ ｘ ２５ｃｍ、メタノール−０．１％ＴＦＡ含有水でメタノール３０％から４５％のグラジエント溶出、ＵＶ２１０ｎｍ検出）で精製して４．５ｍｇのリソクリバディン１４を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるリソクリバディン８、若しくは下記式（ＩＩ）で表されるリソクリバディン９、下記式（ＩＩＩ）で表されるリソクリバディン１０、下記式（ＩＶ）で表されるリソクリバディン１１、下記式（Ｖ）で表されるリソクリバディン１２、下記式（ＶＩ）で表されるリソクリバディン１３、下記式（ＶＩＩ）で表されるリソクリバディン１４、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【請求項２】
下記の理化学的性質をもつリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン８
１）分子式：Ｃ５２Ｈ７７Ｎ４Ｏ８Ｓ１２
２）分子量：１２６８（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２６９．２３５６
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）４．０９（ｓ）、４．０４（ｓ）、４．０１（ｍ）、３．９６（ｓ）、８２（ｍ）、３．４９（ｍ）、３．３８（ｍ）、３．１７（ｓ）、３．１３（ｂｒ ｓ）、３．０５（ｍ）、２．８４（ｍ）、２．７３(ｂｒ ｓ）、２．６４（ｍ）、２．６２（ｍ）、２．６０（ｓ）、２．４５（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５９．１、１５８．５、１５８．１、１５５．８、１４３．５、１４０．０、１３９．９、１３９．５、１３７．０、１３６．９、１３６．５、１３４．８、６２．２、６１．９、６１．４、６０．７、５８．２、５７．５、４３．６、４２．９、３０．６、２９．５、１９．５、１９．３
ｂ）リソクリバディン９
１）分子式：Ｃ３５Ｈ５０Ｎ３Ｏ６Ｓ６
２）分子量：８００（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８００．１９９８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）７．０１（ｓ）、６．９４（ｓ）、４．０４（ｓ）、３．９６（ｓ）、３．８４（ｓ）、３．６８（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．９１（ｓ）、３．１２（ｍ）、３．０４（ｓ）、２．９６（ｓ）、２．８６（ｓ）、２．７８（ｍ）、２．６５（ｍ）、２．３４（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．８、１５６．１、１５１．６、１５０．３、１４９．１、１４５．６、１４２．８、１３９．８、１３６．１、１３５．０、１３３．９、１３３．８、１３２．４、１３０．０、１２７．６、１２３．７、１１６．２、１１２．８、６１．３、５９．８、５８．５、５７．８、５６．９、５６．６、４３．７、４３．６、４３．５、３１．６、３１．３、２８．８、１９．６
ｃ）リソクリバディン１０
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ４Ｓ６
２）分子量：６３５（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５．１２１９
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）３．９６（ｓ）、３．９２（ｓ）、３．８１（ｍ）、３．７１（ｍ）、３．１９（ｂｒｓ）、３．００（ｂｒｓ）、２．４８（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．１、１５４．９、１３９．７、１３８．６、１３７．５、１３５．１、６２．０、５７．５、４３．４、３０．１、１９．０
ｄ）リソクリバディン１１
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５１（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７２１
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９４（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３３（ｍ）、３．３１（ｍ）、２．９９（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｅ）リソクリバディン１２
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５１（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７４８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９５（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３５（ｍ）、３．２３（ｍ）、３．０１（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．７、１４５．７、１２７．３、１２５．５、１２５．４、１１３．６、５８．７、５６．９、４３．６、３０．３
ｆ）リソクリバディン１３
１）分子式：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ１Ｏ２Ｓ３
２）分子量：３１８（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．０６４０
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９０（ｓ）、４．９４（ｑ）、３．９０（ｓ）、３．３４（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）、１．７０（ｄ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｇ）リソクリバディン１４
１）分子式：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２Ｓ５
２）分子量：３５３（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．９７９９）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９８（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．３０（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５１．６、１５０．３、１３６．６、１３３．８、１３１．８、１１５．３、５９．６、５７．０、４３．６、３２．０
【請求項３】
請求項１又は２に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３を生産する能力を有する海洋生物より、リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を採取することを特徴とするリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の製造法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬又は医薬部外品。
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるリソクリバディン８、若しくは下記式（ＩＩ）で表されるリソクリバディン９、下記式（ＩＩＩ）で表されるリソクリバディン１０、下記式（ＩＶ）で表されるリソクリバディン１１、下記式（Ｖ）で表されるリソクリバディン１２、下記式（ＶＩ）で表されるリソクリバディン１３、下記式（ＶＩＩ）で表されるリソクリバディン１４、又はそれらの薬理学上許容される塩。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【請求項２】
下記の理化学的性質をもつリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３又はそれらの薬理学上許容される塩。
ａ）リソクリバディン８
１）分子式：Ｃ５２Ｈ７７Ｎ４Ｏ８Ｓ１２
２）分子量：１２６８（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２６９．２３５６
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）４．０９（ｓ）、４．０４（ｓ）、４．０１（ｍ）、３．９６（ｓ）、８２（ｍ）、３．４９（ｍ）、３．３８（ｍ）、３．１７（ｓ）、３．１３（ｂｒ ｓ）、３．０５（ｍ）、２．８４（ｍ）、２．７３(ｂｒ ｓ）、２．６４（ｍ）、２．６２（ｍ）、２．６０（ｓ）、２．４５（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５９．１、１５８．５、１５８．１、１５５．８、１４３．５、１４０．０、１３９．９、１３９．５、１３７．０、１３６．９、１３６．５、１３４．８、６２．２、６１．９、６１．４、６０．７、５８．２、５７．５、４３．６、４２．９、３０．６、２９．５、１９．５、１９．３
ｂ）リソクリバディン９
１）分子式：Ｃ３５Ｈ５０Ｎ３Ｏ６Ｓ６
２）分子量：８００（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝８００．１９９８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）７．０１（ｓ）、６．９４（ｓ）、４．０４（ｓ）、３．９６（ｓ）、３．８４（ｓ）、３．６８（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．９１（ｓ）、３．１２（ｍ）、３．０４（ｓ）、２．９６（ｓ）、２．８６（ｓ）、２．７８（ｍ）、２．６５（ｍ）、２．３４（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．８、１５６．１、１５１．６、１５０．３、１４９．１、１４５．６、１４２．８、１３９．８、１３６．１、１３５．０、１３３．９、１３３．８、１３２．４、１３０．０、１２７．６、１２３．７、１１６．２、１１２．８、６１．３、５９．８、５８．５、５７．８、５６．９、５６．６、４３．７、４３．６、４３．５、３１．６、３１．３、２８．８、１９．６
ｃ）リソクリバディン１０
１）分子式：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ４Ｓ６
２）分子量：６３５（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３５．１２１９
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）３．９６（ｓ）、３．９２（ｓ）、３．８１（ｍ）、３．７１（ｍ）、３．１９（ｂｒｓ）、３．００（ｂｒｓ）、２．４８（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５７．１、１５４．９、１３９．７、１３８．６、１３７．５、１３５．１、６２．０、５７．５、４３．４、３０．１、１９．０
ｄ）リソクリバディン１１
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５１（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７２１
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９４（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３３（ｍ）、３．３１（ｍ）、２．９９（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｅ）リソクリバディン１２
１）分子式：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ４Ｓ２
２）分子量：４５１（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．１７４８
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９５（ｓ）、３．８８（ｓ）、３．３５（ｍ）、３．２３（ｍ）、３．０１（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．７、１４５．７、１２７．３、１２５．５、１２５．４、１１３．６、５８．７、５６．９、４３．６、３０．３
ｆ）リソクリバディン１３
１）分子式：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ１Ｏ２Ｓ３
２）分子量：３１８（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．０６４０
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９０（ｓ）、４．９４（ｑ）、３．９０（ｓ）、３．３４（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）、１．７０（ｄ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１４８．８、１４５．５、１２７．６、１２６．８、１２５．１、１１３．２、５９．４、５６．９、４３．７、３０．５
ｇ）リソクリバディン１４
１）分子式：Ｃ１１Ｈ１６ＮＯ２Ｓ５
２）分子量：３５３（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．９７９９）
３）水素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）６．９８（ｓ）、３．９４（ｓ）、３．３０（ｍ）、３．２８（ｍ）、２．９６（ｓ）
４）炭素核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤ３ＯＤ）
δ（ｐｐｍ）１５１．６、１５０．３、１３６．６、１３３．８、１３１．８、１１５．３、５９．６、５７．０、４３．６、３２．０
【請求項３】
請求項１又は２に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３を生産する能力を有する海洋生物より、リソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４を採取することを特徴とするリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４の製造法。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のリソクリバディン８、若しくはリソクリバディン９、リソクリバディン１０、リソクリバディン１１、リソクリバディン１２、リソクリバディン１３、リソクリバディン１４又はそれらの薬理学上許容される塩を有効成分とする医薬又は医薬部外品。
【公開番号】特開２００９−３５４８５（Ｐ２００９−３５４８５Ａ）
【公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１９８４０４（Ｐ２００７−１９８４０４）
【出願日】平成１９年７月３１日（２００７．７．３１）
【出願人】（３０７０１９６５３）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月１９日（２００９．２．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月３１日（２００７．７．３１）
【出願人】（３０７０１９６５３）
【Ｆターム（参考）】
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